CN100423724C

CN100423724C - 一种治疗子宫内膜异位症的药物及其制备方法

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Publication number: CN100423724C
Application number: CNB2006100664277A
Authority: CN
Inventors: 程雪翔
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2008-10-08
Anticipated expiration: 2026-03-31
Also published as: CN1887288A

Abstract

本发明提供一种用于治疗子宫内膜异位症的药物及其制备方法，该药由原料醋酸甲地孕酮及其相应的辅料制成的分散片以及其他临床可接受的药物剂型，例如，丸剂、普通片剂、颗粒剂、口服液体制剂、膏剂、胶囊剂、咀嚼剂、注射剂等。本药物制剂治疗子宫内膜异位症具有疗效显著、质量相对稳定，携带、服用方便，安全、卫生等优点，质量标准全面提高，丰富了用药品种，对进一步满足和保障人们的用药需求有重大意义。

Description

一种治疗子宫内膜异位症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及化药分散片及其他临床可接受的药物剂型的制作工艺技术领域，尤其涉及一种用于治疗子宫内膜异位症的药物制剂及其制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症，是指子宫内膜或内膜样组织不在其正常部位子宫腔内面，而是出现在子宫外其他部位异位性增生的疾病。由于子宫内膜异位症的病因不明，虽有手术切除粘连、荷尔蒙给药和镇痛剂给药等治疗，但均是对症疗法，没有一个根本治疗的方法。

醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)是美国Searle公司1959年发明的一种孕激素类药物，用于治疗妇女月经不调等妇科疾病。中国药典从1985年版开始收载其原料药，1995年版收载其片剂，但规格仅为1mg、4mg的小剂量的规格。八十年代以后，医学界发现大剂量醋酸甲地孕酮有治疗宫内膜异位症、功能性子宫出血、子宫内膜腺癌等作用，同时还具有减轻患者的慢性疼痛的功效，改善患者的生存质量。

应用醋酸甲地孕酮治疗病症，其用量每日一般160mg-320mg。使用常规片剂，每次要服用数十片，甚至上百片。使用美国施贵宝公司生产的160mg/片大规模片剂，虽每次服用粒数不多，但每粒如花生米大，病人很难吞服。特别是重病患者，体质虚弱，每日几次吞服颗粒大、总量大的片剂就更加困难，甚至做不到。

发明内容

本发明的目的是提供用于治疗子宫内膜异位症的药物及其制备方法，该药由原料醋酸甲地孕酮及其相应的辅料制成。运用现代科学技术和制药设备，辅以新的辅料，制备成使之具有释药速度快、生物利用度高、刺激性小、分剂量准确、服用、携带方便等优点的分散片及其他临床可接受的新药用制型。醋酸甲地孕酮制剂对于子宫内膜异位症具有针对性强，效果明显，在服药过程中和服药后毒副作用小等特点。且将制剂的规格控制在40mg，患者服用方便，更乐于接受。除此之外，醋酸甲地孕酮分散片的质量标准在原基础上进行了全面提高，其还克服了原产品剂型单一，远不能满足人们的用药要求的特点，并提高疗效，造福百姓，是现代制药企业理想的产品。

本发明的目的是通过以下技术方案完成的：

一、醋酸甲地孕酮制剂组成

醋酸甲地孕酮药用辅料

本发明上述组方药物，可运用现代科学技术和制药设备，制成分散片以及其他临床可接受的药物剂型，例如，丸剂、普通片剂、颗粒剂、口服液体制剂、膏剂、胶囊剂、咀嚼剂、注射剂等。

本发明的药物分散片的处方及工艺如下：

处方：

醋酸甲地孕酮80-120g 羧甲淀粉钠19-36g

交联聚维酮14-25g 预胶化淀粉14-25g

微晶纤维素144-270g 二氧化硅2.7-5.1g

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成1000片

醋酸甲地孕酮原料为白色或类白色的结晶性粉末，加入相应的辅料，设计如下处方，通过对样品外观、溶出度及分散均匀性的考察，以确定最终处方。

处方1

原辅料名称投料量

醋酸甲地孕酮 2g

淀粉 4.596g

羧甲淀粉钠 0.136g

硬酯酸镁 0.068

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成 20片

参照国家药品标准醋酸甲地孕酮分散片中溶出度及分散均匀性的检验方法，对样品进行溶出度及分散均匀性的测定，溶出度结果见表-1：

表-1：处方1的溶出度(45min)

编号	1	2	3	4	5	6
编号	1	2	3	4	5	6	溶出度(％)	13.40	13.86	14.44	12.70	14.33	14.21

结果显示：溶出度很差，在45min时溶出没有达到标示量的60％。

分散均匀性结果：没有在3分钟内完全通过2号筛。

小结：此处方应加大崩解剂用量，改变辅料的组成，且应在主药与辅料混合后过100目筛，以改善分散均匀性和溶出度。在压制过程中发现颗粒的流动性较差，因此考虑将硬酯酸镁改为二氧化硅以增加其流动性。压制片时选择12号冲头，压制的片子过薄，因此应改为10号冲头。

处方2

原辅料名称投料量

醋酸甲地孕酮 2g

微晶纤维素 4.052g

预胶化淀粉 0.34g

羧甲淀粉钠 0.34g

二氧化硅 0.068

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成 20片

溶出度及分散均匀性照处方1中的方法测定，溶出度结果见表-2

表-2：处方2的溶出度(45min)

编号	1	2	3	4	5	6
编号	1	2	3	4	5	6	溶出度(％)	40.65	39.61	40.30	39.49	38.80	39.61

结果显示：溶出度略有升高，但在45min时溶出仍没有达到标示量的60％。

分散均匀性结果：没有在3分钟内完全通过2号筛。

小结：此处方的溶出度及分散均匀性较处方1好，但仍未达到要求，应加大崩解剂用量。颗粒的流动性较好，片子外观较好。

处方3

原辅料名称投料量

醋酸甲地孕酮 2g

微晶纤维素 3.916g

预胶化淀粉 0.34g

羧甲淀粉钠 0.476g

二氧化硅 0.068

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成 20片

溶出度及分散均匀性照处方1中的方法测定，溶出度结果见表-3

表-3：处方3的溶出度(45min)

编号	1	2	3	4	5	6
编号	1	2	3	4	5	6	溶出度(％)	58.95	60.10	58.95	59.30	60.22	59.99

结果显示：溶出度虽然有达到标准的，但没有全部合格，在45min时溶出仍有没达到标示量的60％。

分散均匀性结果：没有在3分钟内完全通过2号筛。

小结：此处方的溶出度及分散均匀性较处方2好，尤其溶出度已经接近标准所要求的限度，但仍未达到要求，考虑在处方中、加入其它崩解剂。片子外观较好。

处方4

原辅料名称投料量

醋酸甲地孕酮 2g

微晶纤维素 3.576g

预胶化淀粉 0.34g

交联聚维酮 0.34g

羧甲淀粉钠 0.476g

二氧化硅 0.068

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成 20片

溶出度及分散均匀性照处方1中的方法测定，溶出度结果见表-4

表-4：处方4的溶出度(45min)

编号	1	2	3	4	5	6
编号	1	2	3	4	5	6	溶出度(％)	78.20	77.85	77.50	77.85	79.36	77.62

结果显示：45min时测定样品的溶出度，结果溶出度全部超过标示量的60％

分散均匀性结果：在3分钟内完全通过2号筛。

小结：此处方的溶出度及分散均匀性均以达到标准中的要求，且片子外观较好，因此确定处方4为最终处方。

最佳为：

醋酸甲地孕酮100g 羧甲淀粉钠23.8g

交联聚维酮17g 预胶化淀粉17g、

微晶纤维素178.8g 二氧化硅3.4g、

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

制成1000片

其中上述具有填充剂兼崩解作用的预胶化淀粉、微晶纤维素，还可选用其他常用辅料中的一种或几种混合物。

所述的具有崩解剂作用的羧甲淀粉钠、交联聚维酮，还可选用其他常用辅料中的一种或几种混合物。

所述的具有制作软材作用的5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液，还可选用其他常用辅料中的一种或几种混合物。

所述的具有抗粘作用的二氧化硅，，还可选用其他常用辅料中的一种或几种混合物。

制备工艺

(1)称取处方量的醋酸甲地孕酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素，过100目筛使之混合均匀。

(2)在原、辅料细粉中加适量5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，混匀制成软材。

(3)将软材压过20目的筛网，制成颗粒。

(4)湿颗粒制成后，立即放入烘箱60℃干燥，干燥20min后取出。

(5)用30目的筛网整粒，加入二氧化硅，混匀。压片。

(6)成品检验，包装。

附图说明

图1是本发明药物分散片的工艺流程图。

二、醋酸甲地孕酮制剂的质量控制

该发明与现有技术比较其优越性在于：生产工艺更趋完全合理、克服了原剂型服用量大难以被患者所接受的缺点，质量标准有了新的提高，使产品有科学的定性定量控制方法，使产品的质量有了保障。

三、本发明的药物经大量临床应用证实其安全有效：

近年来子宫内膜异位症发病率呈增长趋势，严重危害妇女的身体健康。目前治疗该病的新药颇多，但价格较贵，有一定的副反应。应用甲地孕酮治疗子宫内膜异位症49例，现分析如下。

临床资料

1.1一般资料49例均为已婚妇女，年龄29～51岁，平均35.8岁。临床表现为月经过多30例，痛经38例，性交痛38例，盆腔结节49例。

1.2治疗方法采用甲地孕酮递增疗法，即甲地孕酮4mg，每日2次，服用7d；甲地孕酮4mg，每日3次，服用7d；无反应再用甲地孕酮8～10mg，每日2次，持续3个月～1年。遇突破性出血加服乙酚0.5mg，每日1次至血止。合并炎症者，加服抗生素及康妇清炎栓肛塞。用药前及用药期间进行全身、盆腔及B超检查。每月测肝功能1次。

1.3疗效判断(1)有效：症状消失，无盆腔结节及包块；(2)缓解：症状消失，轻度下腹不适，盆腔结节明显缩小，压痛不明显；(3)复发：再次出现结节及包块。

1.4结果49例中有效34例，缓解15例，复发10例，其中2例于2年后手术治疗。本组患者有3例不孕症，治疗后年内妊娠1例。

总结：孕激素治疗子宫内膜异位症经历了漫长的过程。我们使用的甲地孕酮为价廉、安全的探亲避孕药。其作用原理为：(1)抑制垂体和排卵功能，造成闭经；(2)使异位的子宫内膜转变为蜕膜，随着治疗的继续，蜕膜开始变少，出现多发性坏死，吸收后，伴有多形核白细胞浸润。异位的内膜在假孕治疗下，亦发生和上述子宫内膜相似的变化，最后呈不同程度的吸收和纤维化。本组治疗结果复发10例，复发率为20％，复发者症状较轻，重复使用甲地孕酮仍有效。副反应较少，49例患者中仅1例出现肝功能异常，经口服一般保肝药物后，1个月恢复正常。子宫内膜异位症患者伴有不同程度的炎症，同时使用抗生素尤其肛门用药有利于炎症的消退及吸收，起到减轻内膜异位症症状的作用。

综上所述，本品的醋酸甲地孕酮制剂，治疗子宫内膜异位症，效果明显，在服药过程中和服药后毒副作用小，服用方便，更易于被广大患者接受，具有很好的临床使用前景。

具体实施方式

实施例1分散片的制备

配比：醋酸甲地孕酮100g

羧甲淀粉钠23.8g

交联聚维酮17g

预胶化淀粉17g、

微晶纤维素178.8g

二氧化硅3.4g、

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

称取处方量的醋酸甲地孕酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素，过100目筛使之混合均匀；在原、辅料细粉中加适量5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，混匀制成软材；将软材压过20目的筛网，制成颗粒；湿颗粒制成后，立即放入烘箱60℃干燥，干燥20min后取出；用30目的筛网整粒，加入二氧化硅，混匀。压片；成品检验，包装。

实施例2、胶囊的制备

配比：醋酸甲地孕酮100g

羧甲淀粉钠23.8g

交联聚维酮17g

预胶化淀粉17g、

微晶纤维素178.8g

硬脂酸镁适量

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量

称取处方量的醋酸甲地孕酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素，过100目筛使之混合均匀；在原、辅料细粉中加适量5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，混匀制成软材；将软材压过20目的筛网，制成颗粒；湿颗粒制成后，立即放入烘箱60℃干燥，干燥20min后取出；用30目的筛网整粒，混匀，分装入胶囊；成品检验，包装。

实施例3颗粒的制备

配比：醋酸甲地孕酮 100g

蔗糖适量

羟丙甲纤维素适量

其它适量

称取处方量的原料醋酸甲地孕酮及其他辅料过100目筛，将羟丙甲纤维素用纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，将其余的原料、辅料混合均匀，用配制好的粘合剂制粒，60～65℃干燥，整粒、过筛，分装；成品检验，包装。

Claims

1. 一种治疗子宫内膜异位症的醋酸甲地孕酮分散片，其特征在于该药由下列成分组成：

醋酸甲地孕酮100g 羧甲淀粉钠23.8g 交联聚维酮17g

预胶化淀粉17g 微晶纤维素178.8g 二氧化硅3.4g

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液适量制成1000片。

2. 一种如权利要求1所述的醋酸甲地孕酮分散片的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

称取处方量的醋酸甲地孕酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素，过100目筛使之混合均匀；在原、辅料细粉中加适量5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，混匀制成软材；将软材压过20目的筛网，制成颗粒；湿颗粒制成后，立即放入烘箱60℃干燥，干燥20min后取出；用30目的筛网整粒，加入二氧化硅，混匀，压片；成品检验，包装。