CN103446238A - 一种治疗痛经的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗痛经的药物及其制备方法，它是由黄芩总黄酮苷元、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、滑石粉和聚维酮K30制成；所述片剂工艺方法简单，易于操作，产品质量稳定可控，药效好，安全性高，副作用小，能有效治疗痛经。

Description

一种治疗痛经的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗痛经的药物及其制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术
痛经是经期妇女临床常见病，多发病，特别是青春期少女约有半数以上的人受此痛苦。痛经多发生在排卵周期，而无排卵周期的子宫出血多无疼痛，这是由于排卵后在孕激素的作用下，分泌期的子宫粘膜能合成较多的前列腺素PGF2α，其能刺激子宫肌肉收缩。痛经患者子宫前列腺素PGF2α含量增多，作用于子宫肌层和血管，引起强烈收缩产生疼痛。当前列腺素PGF2α进入血液循环后，还可以引起胃肠道平滑肌收缩，产生恶心、呕吐和腹泻诸症。随着子宫内膜的脱落，部分前列腺素PGF2α也被靶细胞吸收或破坏，症状逐步减轻至消失。我国每年约有1000万少女进入青春期，痛经发病人数将达数千万。作为治疗手段，西医临床上通常采用阿托品、复方颠茄片等解痉药缓解症状，也可以用抗前列腺素作用的药物如布洛芬、萘普生、消炎痛，以及酮洛芬、祛痛片等进行治疗。但以上药物对胃的刺激性大，且易产生耐药性及其他不良反应，很多患者由于耐受不了其副作用而不到有效的治疗。中药在治疗痛经方面有一定的优势，其中以温经化瘀者为多，如逐瘀温经汤，妇科通经丸、痛经宝、痛经灵冲剂、痛经丸等，这些药物的生产为解决广大患者疾苦，起到很好的作用。但以上药物服用量大，服用时间较长。
因此，一种服用简便，安全高效且副作用小的治疗痛经的药物是患者迫切需要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种治疗痛经的药物及其制备方法。所述治疗痛经的药物具有清热祛湿、理血止痛的作用，产品质量稳定可控，服用简便、起效快，药效好，安全性高，副作用小，能有效治疗痛经。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
    一种治疗痛经的药物，按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元150-170份、微晶纤维素 80-90份、预胶化淀粉60-70份、羧甲基淀粉钠15-25份、交联聚维酮1-10份、十二烷基硫酸钠0.1-5份、聚山梨酯80  0.5-5份、滑石粉3-5份和聚维酮 K30 1-10份制成。
    具体地，所述治疗痛经的药物按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元160份、微晶纤维素84份、预胶化淀粉62.48份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮7份、十二烷基硫酸钠1.75份、聚山梨酯80  1.22份、滑石粉4.55份和聚维酮 K30 8份制成。
    所述药物的剂型为分散片。
所述分散片的制备方法为：
A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过80-120目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于60-80℃的温度下干燥2-4小时，干燥后的颗粒用20-40目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，压片，即得。
    具体的，所述分散片的制备方法为： 
    A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸馏水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于70℃的温度下干燥3小时，干燥后的颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
    所制备的片剂每片含汉黄芩素C16H12O5不少于17.5mg。
    所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为：取黄芩药材，粉碎为粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷却至25-45℃的水，搅拌均匀，加盖密封，静置12-36小时取出于55-80℃烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入0.2-2倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，继续加至4-20倍量的乙醇渗漉，渗漉液减压回收至相对密度为1.01-1.04，趁热加入0.5-3倍量冷水静置4-18小时，抽滤，粗结晶以适量水洗涤，于55-80℃烘干即得。
中医有关痛经的记载，最早见于《金匮要略》，其曰：“带下，经水不利，少腹满痛，经一月再见”。《诸病源候论》则首立“月水来腹痛候”，认为“妇人月水来腹痛者，由劳伤血气，以至体虚，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉。”，为研究痛经奠下了理论基础。后世医家为探索痛经的辩证规律做了进一步探索，《景岳全书.妇人规》曰：“凡妇人经行做痛，挟虚者多，全实者少，即如以可按拒按及经前经后辨虚实，固其大法也，然有气血本虚而血未得行者亦拒按，故于经前亦常有此症，此以气虚血滞无力流通而然”。
黄芩是中国药典收载的常用中药之一，为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。其味苦，性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功效，用于湿温、暑温胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等。近代研究发现黄芩对子宫平滑肌收缩活动和对子宫前列腺素生成有明显影响，单味黄芩制剂对原发性痛经有明显疗效。研究发现，黄芩中所含黄芩总黄酮苷元是治疗痛经的主要有效成分，本发明以黄芩总黄酮苷元为原料，与微晶纤维素等辅料制成的分散片，具有清热祛湿、理血止痛的作用，可用于原发性痛经湿热瘀阻证。症见：经前或经期小腹刺痛或胀痛拒按，有灼热感，或伴腰部胀痛，月经不调，血色黯红、质稠有块，带下量多，色黄质稠，或伴有低热起伏，舌质红，苔黄或腻，脉弦数或滑数。
本发明鉴于黄芩生药中黄酮苷类的含量很高，其苷元的含量却很低，考虑到黄芩苷类属于葡萄糖醛类，难以用酸进行水解。为此，本发明通过黄芩自身酶的酶解作用，先将黄芩中大部分苷转化为苷元，再将酶解后黄芩用乙醇提取与精制，制备出含量达56%以上的黄芩总黄酮苷元，分离出千层纸甲素、汉黄芩素和黄芩素三个有效成分。
以下是本发明所述药物工艺及临床研究结果
实验例1：辅料筛选试验
1．辅料性质、用量的调研
由于剂型选择已确定采用分散片技术制备快崩速释型片剂，因此对制备分散片的主要辅料的特性及用量进行调研。
1.1辅料性质
制备分散片的主要辅料有三种：优质崩解剂（吸水溶胀度>5g/ml）；溶胀辅料（遇水形成高粘度）；粘合剂最好采用有粘合作用又增加释放度的多功能辅料。
1.1.1优质崩解剂：
羧甲基淀粉钠sodium carboxymethy starch （CMS-Na）：溶胀度14.8g/ml，常用量2-6%，0.5-8%，其特性是可作为片剂崩解剂及粘合剂。
交联聚维酮crospovidon（交联PVP，PVPP）：其性质是用作崩解剂，压成的片剂硬度大，外观光洁美观，崩解时限短，溶出速率高，且不会经时而变。具有较低的堆密度约0.26g/ml，易分布均匀，因吸水后不形成胶状溶液有利溶出。
低取代羟丙纤维素（L-HPC）：多用作崩解剂，并且有粘合作用。它的粗糙结构与颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度，对不易成型的药物可促进其成型，对崩解差的片剂可加速崩解，其作用是随取代基的增加而提高，取代百分比为1%时，溶胀度为500%，取代百分比为15%时，溶胀度为720%，而淀粉的溶胀度只有180%。一般用量2-5%左右，堆密度0.44g/ml。
由上可知，CMS-Na具有最大的溶胀度（14.8g/ml），交联PVP具有较低的堆密度（约0.26g/ml）易分布均匀，且吸水后不形成胶状溶液，有利溶出以及不会经时而变等特点，故以上两种辅料是本发明期望筛选的崩解剂。
1.1.2溶胀辅料：
预胶化淀粉（可压性淀粉）：预胶化淀粉的特性是在受压变形同时有一定氢键结合，致使弹性复原率在受压形成实体的压力下，迅速下降，之后趋于平缓。预胶化淀粉有自身润滑性，流动性比淀粉、微晶纤维素好，国产品休止角为36.56°，它具有粘合性，可增加片剂硬度，减少脆碎度，还能加速片剂的崩解和溶出，提高生物利用度，是新的直接压片辅料，具有粘合、崩解双重性能，在粉末直接压片不加粘合剂，无水份，加热等因素情况下药物溶出不受陈化时间的影响。用量5-75%（稀释剂），堆密度（国产）：0.5-0.6g/ml，粒度分布：无大于80目者，大于120目占5%，95%通过120目。
维晶纤维素：棒状或颗粒状的晶体，其分子间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，当水分子进入含有微晶纤维素片剂内部，氢键即刻断裂，因此可用作崩解剂，和预胶化淀粉一样在受压形成实体时弹性复原率迅速下降，趋于平稳，具有较好的塑性变形能力。休止角51.37°—60.32°微晶纤维素摩擦系数很小，故压片时一般不需加润滑剂，但当药物或其他辅料的含量超过20%时就必须加润滑剂，微晶纤维素是一种多功能辅料，可以作填充，崩解，助流，粘合剂，用作填充剂用量约10-30%，15-45%。溶胀度3.4ml/g。处方中用量在20%以上有较好的崩解作用。    
药用淀粉（玉米淀粉 溶胀度1.3ml/g，马铃薯淀粉 溶胀度3.4ml/g）：在水中加热至68-72℃则糊化，用量一般为干颗粒重20%以上，若用量多则难以干燥，特别是用流化床干燥法更为明显，压制的片剂硬度差，且有膨胀倾向，故一般少单独使用。堆密度0.57g/ml。
由上可知，可压性淀粉及微晶纤维素具有良好的可压性及成型性，与乳糖、淀粉等辅料比较，制出的片剂硬度最大，是本发明期望筛选的填充剂。
    1.1.3粘合剂：
聚维酮Palyvidoue(PVP) ：PVP为线型N- 乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，它既易溶于水又能溶于一元醇如乙醇，多元醇如丙二醇等，因此在药剂上为常用的多功能粘合剂，具吸湿性，化学上呈惰性，无毒（大鼠口服 LD50>100g/kg），对皮肤，粘膜无刺激，不产生过敏现象，对于疏水性药物以其水溶液作粘合剂，不但易于均匀湿润，还能使疏水性药物颗粒表面具有亲水性，增加药物的溶出度，PVP还可用于流化床喷雾干燥法制粒，常用2-10%PVPK30溶液作粘合剂可制得质量高的颗粒。相同浓度的溶液其粘度与PVP分子量成正比。一般采用K值将分子量分级如表1。
PVP的K值与分子量的关系见表1：
表1
K值 15 25 30 60 90
平均分子量 10000 25000 40000 160000 360000
分散片粘合剂大多采用PVP和HPMC（羟丙甲基纤维素）的稀醇溶液或水溶液，极少采用淀粉桨。
羟丙基甲基纤维素Hydroxypropyl   Methylcellulose（HPMC）：在水中溶解形成澄明至乳白色具有粘性的胶状溶液，有部分型号的产品可溶于乙醇等有机溶剂。本品低粘度者作为片剂粘合剂和崩解剂，高粘度者仅作粘合剂，用量因型号和要求不同而异，一般为2-5%。其特点崩解迅速，溶出速率高。
本发明为了考察PVPK30的浓度，拟选择3%低浓度进行初筛。因前面选择的微晶纤维素及预胶化淀粉都具粘合特性，而HPMC粘度较大且规格不易掌握，故不宜选用。
    1.1.4表面活性剂：
是辅助崩解剂，主要是增加片剂的湿润性，一般疏水性或不溶性药物对水缺乏结合力，其孔隙中不易为水所透入，当加入适量表面活性剂能较好的解决。常用的表面活性剂有聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠等。表面活性剂对固体药物的湿润作用可提高药物溶出度。
聚山梨酯80：适用于主药疏水性及水溶性差的药物或单用羧甲基淀粉钠而崩解改善不明显的药物，一般用量为0.2-0.5%。 
十二烷基硫酸钠：为水溶性润滑剂，可代替单硬脂酸镁作润滑剂，增加崩解速度，还能增强片剂的机械强度、促进片剂的崩解，提高药物的溶出及生物利用度。其用量为0.5-2.5%。
本发明拟选择聚山梨酯80为助崩剂，十二烷基硫酸钠为润滑剂。因药物为疏水性，故选择聚山梨酯80作为助崩剂，又因我们拟选用的辅料如预胶化淀粉及微晶纤维素均属韧性较强的辅料，故选择十二烷基硫酸钠为润滑剂。
1.1.5助流剂：
微粉硅胶（colloidal silicon dioxide）：比表面积大，可达100-350m2/g，有良好的流动性，对药物有较大的吸附力，其亲水性强，用量在1%以上时可加速片剂的崩解，有利药物的吸收，作助流剂用量一般仅为0.15-3%，用量在1%以上时可加速片剂的崩解。
本发明所述分散片处方的特点是联合应用大量的优质崩解剂和助悬剂；采用亲水性粘合剂的溶液；采用表面活性剂溶于粘合剂中使用；采用亲水性润滑剂。
2．药物与辅料的预处理
《药典》规定，一般中药散剂的粉碎度为“细粉”（即80目粉或药典筛5号粉），儿科用药粉碎成最细粉（100目粉或药典筛6号粉），本品是用分散片技术制备片剂，药物和辅料的粒度与溶出有一定影响，故处方筛选时粉碎细度定为100目粉。
3．片剂处方的初步筛选
本研究主要针对填充剂和崩解剂的筛选，方法是在进行填充剂筛选时，将处方中崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂四种成分固定；在进行崩解剂筛选时，其处方中的润滑剂、助流剂、粘合剂三种成分及用量与填充剂筛选处方相同，填充剂则是上述试验筛选出的辅料作为本处方的填充剂。根据文献调研的资料，填充剂筛选处方中，崩解剂是选择溶胀度最大的强崩解剂CMS-Na，用量采用8%，润滑剂选择十二烷基硫酸钠，用量为0.5%，助流剂选择微粉硅胶，用量参考文献用量，并通过试验定为1.3%，粘合剂选择3%PVPK30。
3.1填充剂的筛选
3.1.1表2中的处方是按表中各成分的百分比计算1000片用量，过30目筛及湿颗粒70℃干燥的方法制成的片剂。表中R1-R5为单一填充剂筛选，R6-R9为微晶纤维素与其他四种填充剂搭配试验，因为微晶纤维素为多功能辅料同时具有填充、崩解、助流、粘合作用。
表2：不同填充剂的处方
Figure 2012101781767100002DEST_PATH_IMAGE001
注：在预筛选方中因粘合剂用量尚不知故未计入其内。
3.1.2按表2制备的9 个处方的片剂以硬度、崩解时限、药液分散情况为指标，考察其各种单独填充剂及填充剂的配比对片剂评价指标的影响。结果见表3
表3：填充剂筛选结果
Figure 2012101781767100002DEST_PATH_IMAGE003
3.1.3试验结果讨论
3.1.3.1表3表明，R1、R3、R4、R5片剂达不到要求，R2片剂硬度好崩解最快，药液分散均匀，但微晶纤维素价格高，流动性差，休止角为51.37°，一般不单独使用。
3.1.3.2在两种填充剂搭配试验中，R6片剂顶裂，R7、R8片剂崩解缓慢，R9片剂崩解时间短且硬度在3kg以上，崩解后溶液分散均匀，R9片剂中微晶纤维素与预胶化淀粉两种填充剂均有较好的塑性变形能力，且预胶化淀粉休止角为36.56°，流动性较好，故选择处方9。
3.2崩解剂的筛选
3.2.1按表4处方中各成分的百分比计算1000片用量制成片剂（制备方法同填充剂筛选处方相同），在表4中，崩解剂除以CMS-Na，L-HPC，交联PVP，分别进行试验外，还对CMS-Na进行了搭配试验，因为文献报道CMS-Na用量在6%以上，片剂明显吸潮变软。
表4：不同崩解剂处方
Figure DEST_PATH_IMAGE005
3.2.2按表4制备的5 个处方的片剂以硬度、崩解时限、药液分散情况为指标，考察各种崩解剂的单独使用及搭配使用对片剂评价指标的影响。结果见表5。
表5：崩解剂筛选试验结果
3.2.3试验结果分析
3.2.3.1表5表明：崩解剂单独试验中R3片剂硬度较R1、R2略大，但崩解时限大于15分钟，且有大颗粒存在。R1片剂硬度及崩解较好，溶液分散均匀。但R1中崩解剂为CMS-Na，有文献报道用量在6%以上，片剂明显吸潮变软。故拟考察崩解剂搭配试验。
3.2.3.2搭配试验表明：R4、R5内加与外加差别不大，考虑到交联PVP用量少，堆密度小，约0.26g/ml，若选用流化床制粒易分层被气流带走，因此确定外加（有文献报道内加MCC，外加交联PVP增加了单独应用效果），故选定R5中的崩解剂。
4．处方优化
前述初筛选处方仅对辅料种类和基本用量进行考察，为了找出最佳的配比，采用正交设计试验进行优化（以T50为评价指标）。
4.1片剂制备方法：
将处方中下列因素固定即药物45.71%、微粉硅胶1.30%、表面活性剂0.85% （其中聚山梨酯80 0.35%，十二烷基硫酸钠0.5%），另将预胶化淀粉作为100%总量调节辅料。这样考察的因素为三个因素①填充剂∶微晶纤维素；②混合崩解剂(CMS-Na∶PVPP=3∶1)； ③粘合剂为PVPK30。选用L18（37）进行正交设计试验，每个处方制备片剂2000片，试验结果见表。
4.2溶出度试验操作：
ZRS-4智能溶出仪，桨法，按溶出2、5、10、20、30、45分钟分别取样5ml，用0.8μm孔径滤膜滤过，再吸取0.25ml样品于5ml量瓶中，用溶出介质定容，以溶出介质为空白，测定吸收值（A）求算T50。
4.3正交试验设计安排表   
表6：因素水平表
Figure DEST_PATH_IMAGE009
表7： L18（37）正交试验表
表8：方差分析
  方差来源 自由度 方差 F值 显著性
A 5.694052 2 2.847026 3.570642 *
B 63.0829 2 31.54145 39.5582 **
A*B 20.78823 4 5.197057 6.517969 **
C 46.05246 2 23.02623 28.8787 **
A*C 18.39017 4 4.597542 5.766078 **
SSe2 31.09638 39 0.797343    
正交试验表中就各因素T50的单独作用作分析时，得到的最佳方案为A1B3C3这时通过方差分析A*B及A*C交互作用均有显著性，因此必须考虑A和B，A和C的最优搭配，为此根据表中试验结果，列出下面二元表：
表9： A因素和B因素的最优搭配分析表
Figure 73478DEST_PATH_IMAGE012
结果分析：根据数字愈小愈好，A和B水平的最优搭配为A2B3
表10： A因素和C因素的最优搭配分析表
Figure 915532DEST_PATH_IMAGE014
结果分析：A*C水平的最优搭配为A2C3
结论：初筛处方通过正交设计优化试验，其最佳处方组成为A2B3C3即崩解剂为总量8%（CMS-Na∶PVPP=3∶1）；粘合剂为5%（PVPK30浓度为5%）；微晶纤维素用量为总量的24%。
4.4正交试验处方片剂其它指标质量的考察
注：水分是片剂成型不可缺少的因素，它可增加药物粒子的可塑性，减少弹性，防止裂片，并能减少颗粒间及与模圈壁的摩擦力，使颗粒排列更紧密，结合力更大。片剂硬度更大，我们从反复试验中找到了本制剂水分应控制在3.5%左右，表中列出的数据基本在此限度内。   
表11：片剂崩解和脆碎度试验的结果表
4.5处方的确定
根据以上结果，确定本发明所述片剂处方如下：
黄芩总黄酮苷元 160g、微晶纤维素 84g、预胶化淀粉 62.48g、羧甲基淀粉钠 21g、交联聚维酮 7g、十二烷基硫酸钠 1.75g、聚山梨酯80 1.22g、微粉硅胶 4.55g、聚维酮 K30 8g、蒸馏水 适量，共制成1000片。
实验例2：本发明颗粒及片剂引湿性考查：
    1、颗粒及片剂引湿性考察方法是同时进行的，但称量瓶中的样品分别为1g/瓶、5片/瓶，试验结果如下。
    试验方法：将6个盛有恒湿溶液的干燥器放入LRH-150B 生化培养箱中，在25℃恒湿24小时，再将6个35×25的称量瓶（已称重）按干燥器相应的RH%进行编号，分别放入干燥器中，在25℃恒温加湿7天，精密称定，计算吸湿量，计算不同相对湿度条件下样品的吸湿率（%）（25℃），以平衡吸湿率为纵坐标，以相对湿度为横坐标，绘制吸湿曲线图，确定临界相对湿度。
黄芩总黄酮干颗粒吸湿试验结果：见表12及附图1。
Figure 435375DEST_PATH_IMAGE016
表12：干颗粒吸湿实验结果表
Figure 314994DEST_PATH_IMAGE018
本发明片剂吸湿实验结果：见表13及附图2。
Figure 199774DEST_PATH_IMAGE016
表13：片剂吸湿实验结果表
Figure 466807DEST_PATH_IMAGE020
3.2试验结果与讨论：实验结果表明，干颗粒及片剂的临界相对湿度（CRH%）均为57.7%，故生产车间的相对湿度（25℃）应控制在57.7%以下，包装及贮存应密闭、干燥。
实验例3：急性毒性试验
一日内给小鼠灌胃本发明实施例1所制分散片的提取物，为60.0g/kg，相当于临床70kg人每公斤体重日用量的8400倍以上；一日内给小鼠腹腔注射经痛舒片提取物为5.0g/kg，相当于临床70kg人每公斤体重日用量的700倍以上；连续观察七天,小鼠一般状况良好,无一死亡，说明本品低毒、安全。
实验例4：长期毒性试验
（1）给大鼠灌胃经痛舒片提取物0.42g/kg、0.21g/kg、0.07g/kg鼠重，相当于70kg人临床日用量的60倍、30倍、10倍，连续给药45天，观察动物一般状况、体重变化、食量、水量，试验结束后，分别检测血液学、血生化学指标；并活杀2/3动物，检测重要脏器的脏器系数和组织病理学的改变。剩余1/3动物，进行21天恢复期观察，复测上述指标，均未发现明显的毒副作用和继发、后遗的毒性反应，说明本药拟采用的临床用药剂量和疗程安全、低毒。  
（2）给杂种犬喂饲本发明实施例1所制分散片提取物0.42g/kg、0.21g/kg、0.07g/kg犬重，相当于70kg人临床日用量的60倍、30倍、10倍，连续给药42天，观察动物一般状况、体重变化、食量、水量，试验结束后，分别检测血液学、血生化学、心电图指标；并活杀部分动物，检测重要脏器的脏器系数和组织病理学的改变。剩余动物，进行21天恢复期观察，复测上述指标，均未发现明显的毒副作用和继发、后遗的毒性反应，说明本药拟采用的临床用药剂量和疗程安全、低毒。
实验例5：I期临床试验
共有35例女性自愿者参加，5例受试者不符合入选标准而未入选。30例健康受试者试验完成而正常终止。
结果：
1.单次口服SG001 80mg-1280mg，最高剂量达到临床推荐给药剂量的8.0倍，无明显不良反应。因此，在本研究所设定的剂量范围内，受试者对该药可耐受，该药是安全的。
2.口服SG001 160mg-640mg，3次/日，7天，最高剂量达到临床推荐给药剂量的4.0倍，无明显不良反应。因此，在本研究所设定的剂量、疗程范围内，受试者对该药可耐受，该药是安全的。
3.可进行II期临床，推荐剂量160mg-640mg。
实验例6：II期临床试验
总体设计：采用剂量平行对照、分层随机、双盲、多中心临床试验设计方法，试验共入选240例病例，年龄最小者18岁，最大者35岁，平均年龄25岁。
治疗方案：分3组，分别为低剂量组，高剂量组，安慰剂组。每个月经周期的月经前5天开始服药， 2片/次，3次/日，连服7天，连用3个月经周期。对痊愈病例随访3个月经周期。
临床试验结果：
（1）疼痛程度疗效方面，三组基线均衡，在服药3个月经周期时，对三组的疗效进行两两比较，发现差异均有统计学显著性意义，三组疗效差异显著，高剂量组疗效最好，达98%，低剂量组其次，为90%，安慰剂组最差，为40%。高剂量组疼痛程度改善接近4分，低剂量组改善3分左右，安慰剂组改善不足2分。
（2）痊愈患者随访疗效方面，服药3个月经周期时，低剂量组有10例病例痊愈，高剂量组有10例病例痊愈，安慰剂组有1例病例痊愈。对痊愈患者进行随访，又经过3个月经周期后，低剂量组有2例出现疼痛，高剂量组有1例出现疼痛，安慰剂组未出现疼痛病例。
（3）安全性：三组治疗前后的生命体征均没有统计学显著性意义的变化，共发生不良事件12例，其中低剂量组4例，高剂量组3例，安慰剂组5例，均为较轻微的头晕、恶心。不良事件发生情况组间差异无统计学显著性意义。说明本品安全性很高。
与现有技术相比，本发明将黄芩总黄酮苷元为原料制成的药物，具有清热祛湿、理血止痛的作用，能有效治疗痛经；同时根据黄芩总黄酮苷元的特性和临床用药需要，以微晶纤维素、预胶化淀粉为填充剂，以聚维酮K-30为粘合剂，以交联聚维酮、羧甲基淀粉钠为崩解剂，以十二烷基硫酸钠、聚山梨脂-80为辅助崩解剂，滑石粉为助流剂，制成的分散片剂质量稳定可控，药物溶出度高、崩解快、疗效好安全性高，副作用小，且所述片剂工艺方法简单，易于操作，得率高（达10%），适合工业化生产，达到了发明目的。
附图说明
图1是干颗粒吸湿平衡曲线图
图2是片剂吸湿平衡曲线图
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
    实施例1：
组方：黄芩总黄酮苷元160g、微晶纤维素84g、预胶化淀粉62.48g、羧甲基淀粉钠21g、交联聚维酮7g、十二烷基硫酸钠1.75g、聚山梨酯80  1.22g、滑石粉4.55g、聚维酮 K30 8g。
    工艺：所述分散片这样制备：
    A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸馏水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于70℃的温度下干燥3小时，干燥后的颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
    使用方法：口服，一次1片，一日3次。
    实施例2：
组方：黄芩总黄酮苷元170g、微晶纤维素90g、预胶化淀粉70g、羧甲基淀粉钠25g、交联聚维酮10g、十二烷基硫酸钠5g、聚山梨酯80  5g、滑石粉5g、聚维酮 K30 10g。
    工艺：所述分散片这样制备：
    A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过120目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品1倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于80℃的温度下干燥4小时，干燥后的颗粒用40目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
使用方法：口服，一次1片，一日3次。
实施例3：
组方：黄芩总黄酮苷元150g、微晶纤维素 80g、预胶化淀粉60g、羧甲基淀粉钠15g、交联聚维酮1g、十二烷基硫酸钠0.1g、聚山梨酯80  0.5g、滑石粉3g、聚维酮 K30 1g。
工艺：所述分散片这样制备：
    A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过80目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品0.03倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于60℃的温度下干燥2小时，干燥后的颗粒用20目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.3g，压片，即得。
使用方法：口服，一次1片，一日3次。
实施例4：
组方：黄芩总黄酮苷元170g、微晶纤维素90g、预胶化淀粉60g、羧甲基淀粉钠15g、交联聚维酮10g、十二烷基硫酸钠0.1g、聚山梨酯80  5g、滑石粉5g、聚维酮 K30 1g。
工艺：所述分散片这样制备：
    A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
    B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
    C、将A品和B品混合，加入B品0.08倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
    D、取C品于75℃的温度下干燥2.5小时，干燥后的颗粒用35目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.4g，压片，即得。
使用方法：口服，一次1片，一日3次。
实施例5：
    所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为：取黄芩药材，粉碎为粗粉，加入6倍量煮沸后冷却至35℃的水，搅拌均匀，加盖密封，静置24小时取出于65℃烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入1倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒，加入5倍量乙醇密封浸泡，继续加至12倍量的乙醇渗漉，渗漉液减压回收至相对密度为1.01-1.04，趁热加入1.5倍量冷水静置12小时，抽滤，粗结晶以适量水洗涤，于65℃烘干即得。

Claims (7)

1.一种治疗痛经的药物，其特征在于：按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元150-170份、微晶纤维素 80-90份、预胶化淀粉60-70份、羧甲基淀粉钠15-25份、交联聚维酮1-10份、十二烷基硫酸钠0.1-5份、聚山梨酯80  0.5-5份、滑石粉3-5份和聚维酮 K30 1-10份制成。
2.根据权利要求1所述治疗痛经的药物，其特征在于：按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元160份、微晶纤维素84份、预胶化淀粉62.48份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮7份、十二烷基硫酸钠1.75份、聚山梨酯80  1.22份、滑石粉4.55份和聚维酮 K30 8份制成。
3.根据权利要求1或2所述治疗痛经的药物，其特征在于：所述药物的剂型为分散片。
4.根据权利要求3所述治疗痛经的药物的制备方法，其特征在于：所述分散片这样制备：
A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
B、称取过80-120目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
C、将A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
D、取C品于60-80℃的温度下干燥2-4小时，干燥后的颗粒用20-40目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，压片，即得。
5.根据权利要求4所述治疗痛经的药物的方法，其特征在于：所述分散片这样制备：所述分散片这样制备：
A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K30配制成含聚维酮K30为5%的水溶液，为A品；
B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
C、将A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸馏水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
D、取C品于70℃的温度下干燥3小时，干燥后的颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
6.根据权利要求4或5所述治疗痛经的药物的制备方法，其特征在于：所述方法制备的片剂每片含汉黄芩素C16H12O5不少于17.5mg。
7.根据权利要求4或5所述治疗痛经的药物的方法，其特征在于：所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为：取黄芩药材，粉碎为粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷却至25-45℃的水，搅拌均匀，加盖密封，静置12-36小时取出于55-80℃烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入0.2-2倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，继续加至4-20倍量的乙醇渗漉，渗漉液减压回收至相对密度为1.01-1.04，趁热加入0.5-3倍量冷水静置4-18小时，抽滤，粗结晶以适量水洗涤，于55-80℃烘干即得。
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