HU222343B1 - Gyógyszer-szállító rendszer két vagy több hatóanyaghoz - Google Patents
Gyógyszer-szállító rendszer két vagy több hatóanyaghoz Download PDFInfo
- Publication number
- HU222343B1 HU222343B1 HU9800863A HUP9800863A HU222343B1 HU 222343 B1 HU222343 B1 HU 222343B1 HU 9800863 A HU9800863 A HU 9800863A HU P9800863 A HUP9800863 A HU P9800863A HU 222343 B1 HU222343 B1 HU 222343B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- core
- delivery system
- compound
- progestogen
- drug delivery
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 39
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 30
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 28
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 22
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 22
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 20
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical group C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 22
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003351 Ultrathene® Polymers 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya hatóanyag-szállító rendszer, amely legalább egyrekeszt tartalmaz, amely egy hőre lágyuló magból és ezt körülvevő,hőre lágyuló bevonatból áll, amely mag szteroid progesztogénvegyületés szteroid ösztro- génvegyület keverékét tartalmazza olyan arányban,amely lehetővé teszi a polimerből mind a progesztogén-, mind azösztrogénvegyület fiziológiailag szükséges mennyiségben való közvetlenfelszabadulását, és amely progesztogénvegyület kezdetben a polimermagban relatíve alacsony mértékű túltelítettséggel van oldva, és azöszt- rogénvegyület a polimer magban a progesztogénvegyületnélalacsonyabb koncentrációban van oldva, és az említett hőre lágyulóbevonat mind a progesztogén-, mind az ösztrogénvegyület számárapermeábilis. A találmány szerinti hatóanyag-szállító rendszerkülönösen alkalmas hüvelyi alkalmazásra fogamzásgátlás céljára. ŕ
Description
A találmány gyógyszerszállító rendszerre vonatkozik, amely alkalmas két vagy több hatóanyag egyidejű felszabadítására, és amely különösen egy gyűrű formájú hüvelyi alkalmazású hatóanyag-szállító rendszer, amelyből a hatóanyagok lényegében azonos arányban szabadulnak fel egy meghosszabbított időtartamon át.
Hasonló rendszereket ismertetnek például az US 3 995 633 és 3 995 634 számú szabadalmi leírásokban, ahol különálló, előnyösen gömb vagy hengeres formájú tartályokat írnak le, amelyek különböző hatóanyagokat tartalmaznak, és amelyek egy speciálisan megkonstruált tartószerkezetben vannak elhelyezve. Ilyen felszabadító-rendszert ismertetnek továbbá az US 4 237 885 számú szabadalmi leírásban, amely egy cső vagy tekercs formájú polimer anyag, amely részekre van osztva a csőben elhelyezett több „távtartóval”, és a kialakított külön csőrészek mindegyike egy szilikonos folyadékban különböző hatóanyaggal van megtöltve, és a cső két vége ezután egymással össze van kötve. Ezen rendszerben azonban a tartály egyik részéből a másikba a cső falán keresztül hatóanyagtranszport (diffúzió) megy végbe, különösen hosszabb tárolás esetén, így az előre rögzített felszabadulási arány a jelen lévő hatóanyagok között idővel megváltozik.
Egy kétrétegű hüvelyi gyűrűt ismertetnek az EP 50 867 számú közzétételi iratban, amely gyűrű egy gyógyászatilag elfogadható tartógyűrű két réteggel bevonva, amelyek anyaga előnyösen szilikonelasztomer, és amelynél a belső rétegként elhelyezkedő szilikonelasztomer hatóanyagot tartalmaz.
Hasonló gyűrű formájú hüvelyi szállítórendszert ismertetnek az US 4 292 965 számú szabadalmi leírásban.
A szilikonelasztomerek alkalmazását manapság azonban már kevésbé tekintik biztonságosnak, és nyilvánvalóan a továbbiakban nem választják ezt az anyagot.
Az US 4 596 576 számú szabadalmi leírásban kétrekeszes hüvelyi gyűrűt ismertetnek, ahol az egyik rekesz tartalmazza a különböző hatóanyagokat. A megfelelő gyűrű biztosításához, amelyben a különböző hatóanyagok közötti felszabadulási arány konstans, szükséges volt azonban a rekeszek végpontjait egy inért dugasz, előnyösen üvegdugasz alkalmazásával összekötni.
A WO 97/02015 számú közzétételi iratban kétrekeszes eszközt ismertetnek, amelynél az első rekesz egy magot, egy gyógyszeres középső réteget és egy nem gyógyszeres külső réteget, míg a második szakasz egy gyógyszeres magot és egy nem gyógyszeres magot tartalmaz.
Bizonyos felhasználási területeken a felszabadítórendszerek, amelyekből hosszú időn keresztül képes két vagy több hatóanyag lényegében azonos arányban felszabadulni, igen hasznosak. így például a fogamzásgátlás és a hormonpótlás területén széles körben adagolnak egyidejűleg progesztogénaktivitású, valamint ösztrogénaktivitású szereket, előnyösen lényegében azonos arányban.
Ezen két hatóanyag együttesen, egy tartályban történő adagolása azonban csupán véletlenszerűen vezet a kívánt felszabadulási arányhoz. Az időegység alatt történő felszabadulást a hatóanyagnak a polimer anyagú külső rétegben (amely a tartály falát alkotja) való oldhatósága és a külső rétegben lévő hatóanyag diffúziós koefficiense szabja meg. Az ilyen felszabadulási rendszerekben a tartály külső rétegének anyaga szabja meg a tartályban lévő hatóanyagok felszabadulási arányát.
Bár elméletileg a polimer anyagok igen széles köréből lehetséges választani, a gyakorlatban azonban csupán relatíve kisszámú polimer tűnik alkalmasnak ezen tartályok külső rétegének kialakítására, amelyből a felszabadulás kielégítő. Azonban nemcsak a gyógyászati alkalmazás állít bizonyos követelményeket a polimerrel szemben, hanem egy nagyszámú polimer alkalmatlan például azért is, mivel nem megfelelő a merevségük, nem megfelelően inertek, nem megfelelően képesek a hatóanyagot oldani stb.
Továbbá, a hatóanyagot tartalmazó tartályok hasonlóképpen fontosak, mivel a tartály anyaga felelős a hatóanyagnak a külső réteg belső oldalához történő megfelelő szállításához. A tartályanyag nem zsugorodhat a hatóanyag felszabadulásakor, képes kell hogy legyen nagy mennyiségű hatóanyagot felvenni stb.
Legtöbb esetben ezért olyan felszabadulási rendszert kell választani, amely különálló tartályokat tartalmaz felszabadító-rendszerként, amelyekből a két vagy több hatóanyag képes egy adott arányban felszabadulni, mint az a fentiekben említett publikációkból is kitűnik. Eltekintve a nem mindig kielégítő felszabadulástól, a felszabadulási arány és a felszabadulási idő biztosítása az ismert hüvelyi gyűrűket esetenként meglehetősen komplikálttá teszik, és ezek gyártása ily módon költséges.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy megbízható felszabadulási arányt és nyújtott felszabadulási időt tudunk biztosítani egy egyrekeszes, előnyösen gyűrű formájú hatóanyagrendszerrel legalább két szteroidvegyület (így például egy progesztogén és egy ösztrogén), még előnyösebben etonogesztrel és etilén-ösztradiol számára a tartály és a külső réteg anyagának gondos megválasztásával és kezelésével.
Az előnyösen gyűrű formájú találmány szerinti hatóanyag-szállító rendszer (a továbbiakban hüvelygyűrű) legalább egy rekeszből áll, amely tartalmaz egy hőre lágyuló polimer magot, ez tartalmazza legalább a progesztogén szteroidvegyületet és az ösztrogén szteroidvegyületet olyan tömegarányban, amely lehetővé teszi a polimerből mind a progesztogén-, mind az ösztrogénvegyület felszabadulását a fiziológiailag szükséges mennyiségben, amely progesztogénvegyület a magpolimerben relatíve alacsony túltelítettségi értékkel van oldva - ennek értéke előnyösen 1-6-szorosa a polimer mag progesztogén szteroiddal való telítési koncentrációjának 25 °C-on - és amely ösztrogénvegyület kezdeti oldott koncentrációja a polimer magban alacsonyabb, mint a progesztogénvegyület koncentrációja, és a hőre lágyuló réteg (külső réteg) permeábilis a progesztogén-, valamint ösztrogénvegyület számára.
A közelebbről előnyösen fogamzásgátlásra alkalmazott találmány szerinti hüvelygyűrű tartalmaz legalább egy rekeszt, amelyben a termoplasztikus polimer mag eti2
HU 222 343 Bl lén-vinil-acetát-kopolimer (poli-EVA), amely progesztogénvegyületként legalább etonogesztrelt (3-keto-dezogesztrel) és ösztrogénvegyületként etinil-ösztradiolt tartalmaz, az etonogesztrel és etinil-ösztradiol tömegaránya 10:(1,5-5) tömegrész, és az etonogesztrel oldott mennyisége a poli-EVA-magban legalább egyszerese, de nem több mint hatszorosa, még előnyösebben 2-5szöröse a telítési koncentráció értékének 25 °C-on, és a termoplasztikus poli-EVA-réteg permeábilis mind az etonogesztrel, mind az etinil-ösztradiol számára.
Mint az már az előzőekből is kitűnhet, a találmány azon a meglepő felismerésen alapszik, hogy egy szteroid visszatartható túltelített állapotban meghosszabbított tárolási idő alatt (így például 6 hónapig vagy még hosszabb ideig) 4-25 °C közötti hőmérsékleten akkor, ha szteroidkoncentrációja nem haladja meg a 25 °C-on való oldhatóság értékét. Természetesen az elfogadható felesleg értékét a legalacsonyabb tárolási hőmérséklet, a szteroidvegyület, a hőre lágyuló polimer, valamint az esetleges további jelen lévő vegyületek (kooldási hatás) alapján határozzuk meg. Ha azonban ez a felesleg meghaladja az elfogadható határértéket, a szteroid a hüvelygyűrű külső felületén kikristályosodik.
Ezt a felismerést alkalmazzuk a hüvelygyűrűkhöz, amelyek könnyen előállíthatók, és amelyek a szteroidvegyületek egy megbízható és előre meghatározott felszabadulását biztosítják. Ellentétben az ismert, szteroidtartalmú folyékony magot tartalmazó hüvelygyűrűktől, a találmány szerinti hüvelygyűrűk szilárd hőre lágyuló magja esetén nincs meg az a rizikó, hogy a szteroidtartalmú folyadék kiszivárog, így például a hiányzó zárás következtében. Továbbá, a találmány szerinti hüvelygyűrűk extrudálási eljárással könnyen és olcsón előállíthatók. Ily módon a komplikált eszközök gyártása, amelyek mind a rétegek számában, mind a szteroid anyagában különböző rekeszekből állnak, elkerülhető.
A találmány szerinti megoldás kivitelezésénél felhasználható hőre lágyuló polimer elméletileg lehet bármilyen hőre lágyuló polimer vagy elasztomer, amely gyógyászati alkalmazásra alkalmas, így például lehet kis sűrűségű polietilén, etilén-vinil-acetát-kopolimer vagy sztirol-butadién-sztirol-kopolimer. Az etilén-vinil-acetát-kopolimer (poli-EVA) különösen előnyös kiváló mechanikai és fizikai tulajdonságainak köszönhetően (például a szteroidok ezen anyagokban való oldhatósága miatt). A poli-EVA-anyag előnyösen alkalmazható mind a maghoz, mind a bevonóréteghez, és bármilyen kereskedelmi forgalomban beszerezhető etilén-vinil-acetát-kopolimer alkalmazható, így például a következő márkaneveken ismert termékek: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene és Vestypar.
A találmány szerinti hüvelygyűrűk bármilyen méretben előállíthatók. A gyakorlatban azonban a gyűrű külső átmérője 50-60 mm, még előnyösebben 52-65 mm, a keresztmetszeti átmérő előnyösen 2,5-5 mm közötti érték.
A mag felülete előnyösen több mint 800 mm2, még előnyösebben legalább 1000 mm2, és az értéke általában 1700-2000 mm2 között van, bár ennél lényegesen nagyobb felületek kialakítása is lehetséges, feltéve, hogy a forma (fizikai méret) a hüvelygyűrű viselőjének nem okoz kellemetlenséget. Bár nem előnyös, esetenként lehetséges egy második rekesz kialakítása is, amely egy placeborekesz vagy egy vagy több, más egyéb hatóanyaggal telített rekesz. Az ilyen extra rekesz például a hormonpótlási terápiák esetén lehet szükséges, ahol a progesztogén- és ösztrogénanyagok közötti arány eltér a fogamzásgátláshoz alkalmas aránytól. A csak egy rekeszt tartalmazó hüvelygyűrű azonban az előnyös kiviteli módozata a találmány szerinti megoldásnak, ezt könnyű előállítani és beállítható, és kiváló felszabadulási profillal rendelkezik.
A találmány szerinti hüvelygyűrűk elsődlegesen fogamzásgátlás céljára alkalmasak, de mint azt a fentiekben említettük, bizonyos körülmények között hormonpótlási terápiánál (HRT) is alkalmazhatók. A progesztogén szteroidvegyület lehet bármilyen alkalmas progesztogén, így például dezogesztrel, etonogesztrel, levonorgesztrel, norgesztimát, gesztodon, gesztedén vagy bármilyen más progesztogénaktivitású szteroidvegyület. Az ösztrogén szteroidvegyület lehet bármilyen alkalmas ösztrogén, így például ösztradiol, ösztriol, mesztranol vagy etinil-ösztradiol. Az előnyös progesztogén az etonogesztrel, az előnyös ösztrogén fogamzásgátlás esetén az etinil-ösztradiol, míg az ösztradiol az előnyös ösztrogén HRT alkalmazásnál.
Embereknél történő fogamzásgátlás esetén a találmány szerinti hüvelygyűrűnél előnyösen a poli-EVAmagban az etonogesztrel és etinil-ösztradiol tömegaránya 1 -(0,2-0,4, még előnyösebben 1 -0,2-0,3), az etonogesztrel oldott mennyisége a poli-EVA-anyagban egy relatíve kismértékű telítettségi értékig történik, ez előnyösen 1-6-szorosa a telítési koncentrációnak 25 °C-on, ez lehetővé teszi egy 21 napos perióduson át a 95-145 pg, előnyösen 120 pg etonogesztrel és 10-20 pg, előnyösen 15 pg etinil-ösztradiol 24 óra alatti átlagos felszabadulási értékét.
Egy előnyös kiviteli módozatnál a hüvelygyűrűnél a bevonati réteg egy etilén-vinil-acetát-kopolimer, amelynek vastagsága 40-300 pm és a vinil-acetát-tartalma 5-15%, még előnyösebben ez a bevonati réteg vastagsága 110 pg és az etilén-vinil-acetát-kopolimer vinil-acetát-tartalma 9-10%.
Az ilyen bevonati réteg oldhatósága és szteroiddiffúziós tulajdonsága kiváló, lehetővé teszi az etonogesztrel és etinil-ösztradiol együttes felszabadulását a kívánt arányban mérsékelt szteroidkoncentrációban egy meghosszabbított időtartamon keresztül.
Továbbá, a mag anyaga előnyösen egy etilén-vinil-acetát-kopolimer, amelynek vinil-acetát-tartalma 25-35%, előnyösen 26-30%. A vinil-acetát százalékos mennyiségét potenciometriás titrálással lehet meghatározni a különböző szakkönyvekben leírt módon.
Mint azt már az előzőekben is leírtuk, a találmány szerinti megoldás egy igen lényeges eleme, hogy a progesztogén szteroidot a magban relatíve alacsony fokú túltelítettséggel oldjuk. A „relatíve alacsony túltelítettség” kifejezés általában azt a progesztogén szteroidmennyiséget jelenti, amely a szteroid adott polimerben
HU 222 343 BI való 25 °C-on meghatározott telítési koncentrációjának 1-6-szorosa, még előnyösebben 2-5-szöröse.
A szteroid telítési koncentrációját különböző ismert módszerekkel határozhatjuk meg. Eljárhatunk például úgy, hogy a hőre lágyuló polimert a szteroid telített (további szteroidkristályokat tartalmazó) oldatába adagoljuk 25 °C-on, és ott tartjuk addig, amíg a polimerben a szteroid koncentrációja konstans értéket vesz fel. Egy másik módszer a telítési koncentráció meghatározására az úgynevezett késleltetési módszer.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli módjánál a progesztogén szteroidvegyület etonogesztrel, az ösztrogénvegyület etilnil-ösztradiol és a mag anyaga poli-EVA, az etonogesztrel poli-EVA-maganyagban való „alacsony túltelítettségi értéke” 0,3-1 tömeg%, az etinil-ösztradiol mennyisége 0,05-0,3 tömeg%. Az ilyen kezdeti alacsony értékű túltelítettséggel az etonogesztrelt tartalmazó hüvelygyűrű meglepően stabil.
A poli-EVA-mag előnyösen 0,5-1 tömeg%, még előnyösebben 0,55-0,8 tömeg% etonogesztrelt és 0,10-0,23%, még előnyösebben 0,12-0,18 tömeg% etinil-ösztradiolt tartalmaz.
Ennél az előnyös magban lévő szteroidkoncentráció-értékeknél a fentiek szerinti bevonati réteg lehetővé teszi az etonogesztrel és etinil-ösztradiol együttes felszabadulását a megfelelő fiziológiai mértékben hosszú időtartamon át, míg a hatóanyag-szállító rendszer - a hüvelygyűrű - kiváló stabilitási tulajdonságot mutat tárolásra (nincs kristályosodás a gyűrű külső felületén) egy igen jelentős időtartamon át.
A találmány szerinti hüvelygyűrű bármilyen módszenei előállítható. Az előállítását előnyösen a hatóanyag-tartalmú maggal és a nem hatóanyag-tartalmú külső réteggel együttes koextrudálással végezzük, az így kapott szálakat a kívánt hosszúságú darabokra vágjuk, és mindegyik darabot gyűrűvé alakítjuk. A gyűrűket ezután például megfelelő zacskókba csomagoljuk adott esetben sterilizálás és fertőtlenítés után.
A találmányt közelebbről a következő példákkal mutatjuk be, amelyekben leírjuk a találmány szerinti hüvelygyűrűk előállítását.
Az 1. ábrán látható a találmány szerinti hüvelygyűrű egyik kiviteli formájának keresztmetszete síkban.
A 2. ábrán látható a találmány szerinti hüvely gyűrű egy második kiviteli formájának keresztmetszeti képe.
A 3. ábrán látható a találmány szerinti hüvelygyűrű nem körkörös kiviteli módjának keresztmetszeti képe.
A 4. ábrán látható a találmány szerinti hüvelygyűrű negyedik kiviteli módja keresztmetszeti képének egy része hullámosított kivitelezéssel.
Az 1. ábrán látható a hüvelygyűrű 1 magja és 2 bevonata, amely az 1 magot borítja, és szabályozza a felszabadulás mértékét. Mint az a 3. ábrából kitűnik, a gyűrű nem szükségszerűen teljesen körkörös, és mint a
4. ábrából látható, a gyűrű kialakítható egy felületnövelt formában is. A 2. ábrából látható, hogy a gyűrű magában foglalhat egy további 3 részt is.
1. példa rész etonogesztrelt, 12 rész etinil-ösztradiolt (EE), 5 rész magnézium-sztearátot és 9926 rész Evatane® 28-25 anyagot egymással elkeverünk, a kapott keveréket Evatane® 1020 VN3 anyaggal koextrudáljuk, így egy közös tengelyű szálat alakítunk ki, amelynek külső átmérője 4 mm és a bevonat vastagsága 80 pm. A szálat 157 mm nagyságú darabokra vágjuk, majd a végeiket egy ragasztó segítségével egymáshoz rögzítjük (1. ábra).
Az így kapott gyűrűt 25 °C-on környezeti relatív nedvesség mellett (RH) 6 hónapon át tároljuk, majd meghatározzuk a szteroidok mennyiségét a külső felületen úgy, hogy azt metanollal leöblítjük és HPLCanalízisnek vetjük alá. A gyűrű felületén a szteroid mennyisége kisebb mint 10 pg etonogesztrel, és kisebb mint 2 pg etinil-ösztradiol, ami igen kis mennyiségnek tekinthető, viszonyítva a 0 időben meghatározott értékhez. A példából kitűnik, hogy még relatíve alacsony mértékű etonogesztrel-túltelítettség mellett is stabil készítményt nyerünk.
2. példa rész etonogesztrelt, 16 rész etinil-ösztradiolt, 5 rész magnézium-sztearátot és 9904 rész Evatane® 28-25 anyagot elkeverünk, a kapott anyagot Evatane® 1020 VN3 anyaggal koextrudáljuk, így egy közös tengelyű szálat nyerünk, amelynek külső átmérője 3,5 mm és a bevonat vastagsága 90 pm. A szálakat 147 mm-es darabokra vágjuk, majd a két végét egy ragasztó segítségével egymáshoz rögzítjük.
A kapott gyűrűt 25 °C hőmérsékleten környezeti nedvességtartalom mellett 6 hónapon át tároljuk, majd meghatározzuk a külső felületen lévő szteroidok mennyiségét úgy, hogy metanollal leöblítjük, majd HPLC-analízist végzünk. A szteroidok mennyisége a gyűrű külső felületén kisebb mint 10 pg etonogesztrel, és kisebb mint 2 pg etinil-ösztradiol, és ez igen kis értéknek számít a 0 időben meghatározottakhoz viszonyítva.
3. példa
Gyűrű formájú eszközöket állítunk elő az 1. példában leírtak szerint, ezek jellemzőit az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az etonogesztrel telítettségi koncentrációját 25 °C-on az oldási teszttel határoztuk meg, ennek értéke 0,35%. Az oldási tesztnél az etonogesztrel és etinil-ösztradiol oldhatóságát határoztuk meg a magpolimerben (Evatane® 28-25) úgy, hogy lapos filmet (vastagsága 200 pm) telítettünk egy hatóanyaggal telített vizes oldattal egy (rázó) inkubátor alkalmazásával. 4 és 6 hét után analizáltuk a filmeket szteroidtartalomra. A két időtartamot azért választottuk, hogy a maximális telítettségi értéket biztosítsuk (a 4 és 6 hetes értékek között szignifikáns különbséget nem tapasztaltunk). A 25 °C hőmérsékleten meghatározott érték kb. 0,35% etonogesztrel és kb. 1,30 etinil-ösztradiol esetén.
HU 222 343 Bl
1. táblázat
A hüvelygyűrűk jellemzői
| Szálátmcrő (mm) | Bevonatvastagság (pm) | Magban lévő anyagok mennyisége (tömeg%) | Szálhosszúság (mm) | ||
| Etonogesztrel | EE | Mg-sztearát | |||
| 4,0 | 70 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 90 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 157 |
| 3,5 | 80 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 147 |
| 3,5 | 100 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 110 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 120 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 110 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 120 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
4. példa rész etonogesztrelt, 12 rész etinil-ösztradiolt, 5 rész magnézium-sztrearátot és 9926 rész Evatane® 28-25 anyagot elkeverünk, a kapott keveréket Evatane® 1020 VN3 anyaggal koextrudáljuk, így egy közös tengelyű szálat alakítunk ki, amelynek külső átmérője 4 mm és a bevonat vastagsága 90 pm.
A szálat 147 mm-es darabokra vágjuk. A száldarabokat egy formába helyezzük 40 °C-on, a végeket egymáshoz kötjük olvadt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) a szálvégek közé történő injektálásával, majd lehűtésével. A 2. ábrán látható a 3 HDPE-rész, amely a 2 bevonattal rendelkező 1 mag két végét köti össze.
5. példa rész etonogesztrelt, 16 rész etinil-ösztradiolt, 5 rész magnézium-sztearátot és 9910 rész Evatane® 28-25 anyagot elkeverünk, majd a kapott keveréket koextrudáljuk Evatane® 1020 VN3 anyaggal, így egy közös tengelyű szálat nyerünk, amelynek a külső ármérője 4 mm és a bevonat vastagsága 110 pm. A szálat 157 mm-es darabokra vágjuk, majd a két véget hegesztéssel összekötjük.
Összehasonlító példa
500 rész etonogesztrelt, 500 rész etinil-ösztradiolt és 9000 rész Evatane® 28-25 anyagot elkeverünk, a kapott keveréket Evatane® 1080 VN5 anyaggal koextrudáljuk, így egy egytengelyű szálat alakítunk ki, amelynek külső átmérője 2,75 mm és a bevonat vastagsága különböző. A szálakat szobahőmérsékleten tároljuk, majd ezután meghatározzuk a külső felületen lévő szteroidok mennyiségét úgy, hogy leöblítjük metanollal és HPLC-analízist végzünk. A felületen lévő szteroidok mennyiségét a következő 2. táblázatban foglaljuk össze. Ebből a kísérletből kitűnik, hogy nagymértékű túltelítettségnél nem kapunk stabil készítményt.
2. táblázat
Szteroidok mennyisége a hüvelygyűrűkhöz felhasználásra kerülő szálak felületén
| Bevonat vastagsága (pm) | Tárolási idő szobahőmérsékleten/kömyezeti nedvességtartalomnál (hónap) | Etonogesztrel (pg/175 mm) | Etinil-ösztradiol (pg/175 mm) |
| 128 | 6 | 450 | 80 |
| 128 | 8 | 1530 | 175 |
| I 210 | 29 | 1800 | 215 |
| 221 | 39 | 1490 | 370 |
| 133 | 75 | 1830 | 195 |
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hatóanyag-szállító rendszer, amely legalább egy rekeszt tartalmaz, amely egy hőre lágyuló magból és ezt körülvevő, hőre lágyuló bevonatból áll, amely mag szteroid progesztogénvegyület és szteroid ösztrogénvegyület keverékét tartalmazza olyan arányban, amely lehetővé teszi a polimerből mind a progesztogén-, mind az ösztrogénvegyület fiziológiailag szükséges mennyiségben való közvetlen felszabadulását, és amely progesztogénvegyület kezdetben a polimer magban relatíve alacsony mértékű túltelítettséggel van oldva, és az ösztrogénvegyület a polimer magban a progesztogénvegyületnél alacsonyabb koncentrációban van oldva, és az említett hőre lágyuló bevonat mind a progesztogén-, mind az ösztrogénvegyület számára permeábilis.
- 2. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy lényegében gyűrű formájú, és a progesztogén- és ösztrogénvegyületek hüvelyi adagolására alkalmas.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy legalább a bevonat anyaga, de előnyösen a mag anyaga is hőre lágyuló polimerként etilén-vinil-acetát-kopolimert tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a progesztogénvegyület a hőre lágyuló mag anyagában olyan mennyiségben van oldva, amely legalább egyszerese, de nem több mint hatszorosa a 25 °C-on meghatározott telítettségi koncentrációértéknek.
- 5. A 4. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy az oldott mennyiség a szükséges mennyiség 2-5-szöröse.
- 6. Hatóanyag-szállító rendszer hüvelyi alkalmazásra, amely lényegében gyűrű formájú, és amely legalább egy rekeszt tartalmaz, amely egy hőre lágyuló magból és ezt körülvevő hőre lágyuló bevonatból áll, amely mag szteroid progesztogénvegyület és szteroid ösztrogénvegyület keverékét tartalmazza 10 rész progesztogénvegyület - 1,5-5 rész ösztrogénvegyület arányban, és amely progesztogénvegyület kezdeti oldott mennyisége a polimer magban relatíve alacsony túltelítettségi értéknek felel meg, és a polimer bevonat mind a progesztogén-, mind az ösztrogénvegyület számára permeábilis.
- 7. A 6. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a mag hőre lágyuló polimer anyaga etilén-vinil-acetát-kopolimer, a bevonat hőre lágyuló polimer anyaga etilén-vinil-acetát-kopolimer, a mag progesztogénvegyületként etonogesztrelt és ösztrogénvegyületként etilén-ösztradiolt tartalmaz 10-(2-4) rész arányban, és a mag 0,3-1 tömeg% etonogesztrelt és 0,05-0,3 tömeg% etinil-ösztradiolt tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy az etonogesztrel és etinilösztradiol aránya 10-(2-3) rész, és az etonogesztrel tömeg%-os mennyisége 0,5-1 tömeg%.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a bevonat anyaga etilén-vinil-acetát-kopolimer, vastagsága 40-300 pm, és a vinil-acetát-tartalma 5-15%.
- 10. A 9. igénypont szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a bevonat vastagsága 80-150 pm, és a vinil-acetát-tartalom 9-10%.
- 11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a mag anyaga etilén-vinil-acetát-kopolimer, amelynek vinil-acetát-tartalma 25-35%.
- 12. A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag-szállító rendszer, azzal jellemezve, hogy a mag 0,55-0,8 tömeg% etonogesztrelt és 0,12-0,18 tömeg% etinil-ösztradiolt tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201098 | 1997-04-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9800863D0 HU9800863D0 (en) | 1998-05-28 |
| HUP9800863A2 HUP9800863A2 (hu) | 1999-02-01 |
| HUP9800863A3 HUP9800863A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU222343B1 true HU222343B1 (hu) | 2003-06-28 |
Family
ID=8228203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800863A HU222343B1 (hu) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | Gyógyszer-szállító rendszer két vagy több hatóanyaghoz |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989581A (hu) |
| EP (1) | EP0876815B1 (hu) |
| JP (2) | JP4982670B2 (hu) |
| KR (1) | KR100492676B1 (hu) |
| CN (1) | CN1163222C (hu) |
| AR (1) | AR011709A1 (hu) |
| AT (1) | ATE211646T1 (hu) |
| AU (1) | AU726934B2 (hu) |
| BR (1) | BR9801027B1 (hu) |
| CA (1) | CA2233753C (hu) |
| CZ (1) | CZ294099B6 (hu) |
| DE (1) | DE69803112T2 (hu) |
| DK (1) | DK0876815T3 (hu) |
| ES (1) | ES2171283T3 (hu) |
| HK (1) | HK1016886A1 (hu) |
| HU (1) | HU222343B1 (hu) |
| ID (1) | ID21259A (hu) |
| IL (2) | IL123813A0 (hu) |
| NO (1) | NO320394B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ330145A (hu) |
| PL (1) | PL192449B1 (hu) |
| PT (1) | PT876815E (hu) |
| RU (1) | RU2206325C2 (hu) |
| SG (1) | SG65061A1 (hu) |
| TR (1) | TR199800648A1 (hu) |
| TW (1) | TW358031B (hu) |
| ZA (1) | ZA982911B (hu) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
| US6039968A (en) † | 1997-06-24 | 2000-03-21 | Hoechst Marion Roussel | Intravaginal drug delivery device |
| US6361780B1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-03-26 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Microporous drug delivery system |
| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6371970B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-04-16 | Incept Llc | Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta |
| US7369463B1 (en) | 2000-02-21 | 2008-05-06 | N.V. Organon | Electronic alarm timer for use with a medical regimen |
| US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US20040115268A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-06-17 | Control Delivery Systems, Inc. | Systemic delivery of antiviral agents |
| US7187980B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-03-06 | Oscor Inc. | Cardiac lead with steroid eluting ring |
| TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| EP1503731A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-02-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
| KR20050072812A (ko) | 2002-11-07 | 2005-07-12 | 악조 노벨 엔.브이. | 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌 |
| DE60316344T2 (de) * | 2002-12-16 | 2008-06-12 | N.V. Organon | Behälter ,vorrichtung und verfahren zur prüfung des auflösens von pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US7357046B2 (en) * | 2002-12-16 | 2008-04-15 | N. V. Organon | Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device |
| US7833545B2 (en) | 2003-04-29 | 2010-11-16 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| TWI336627B (en) * | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
| CA2553816A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Warner Chilcott Company, Inc. | Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol |
| US7067505B2 (en) * | 2004-01-15 | 2006-06-27 | Warner Chilcott Company, Inc. | Di-steroidal prodrugs of estradiol |
| CA2559224C (en) | 2004-03-24 | 2011-12-13 | N.V. Organon | Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers |
| TW200531977A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
| TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
| US20080095822A1 (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-24 | Universite De Liege | Active Substance Delivery System Comprising A Hydrogel Atrix And Microcarriers |
| CN100366242C (zh) * | 2005-01-13 | 2008-02-06 | 杭州容立医药科技有限公司 | 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用 |
| WO2007001979A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Abbeymoor Medical, Inc. | Medicament delivery article, accessory & system |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| CA2610481A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3-ester prodrugs of estradiol |
| CN1899643B (zh) * | 2005-07-20 | 2010-12-29 | 上海市计划生育科学研究所 | 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途 |
| ES2400091T3 (es) * | 2005-08-11 | 2013-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Dispositivo de suministro de fármacos intravesical y método |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US7989442B2 (en) | 2006-09-27 | 2011-08-02 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| AU2007324467A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | N.V. Organon | Vaginal delivery system for mirtazapine |
| TW200840595A (en) * | 2006-12-12 | 2008-10-16 | Organon Nv | Oral contraceptive spray |
| US8063037B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
| CN101896221B (zh) | 2007-12-11 | 2013-06-05 | 麻省理工学院 | 用于治疗膀胱和其它体囊或体腔的可植入式药物递送设备和方法 |
| KR101689786B1 (ko) | 2008-08-09 | 2016-12-26 | 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 | 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치 |
| US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
| CN102215901B (zh) * | 2008-11-07 | 2014-12-03 | 联合生物医学系统有限公司 | 用于治疗和/或预防疾病的装置和方法 |
| FI121000B (fi) * | 2008-11-19 | 2010-06-15 | Bayer Schering Pharma Oy | Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP2408423A2 (en) | 2009-03-17 | 2012-01-25 | Intervet International B.V. | Zoo-technical drug delivery device |
| CA2758118C (en) | 2009-04-07 | 2019-05-21 | Catholic Healthcare West | Uterine electrical stimulation system and method |
| US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
| CA2764063C (en) | 2009-06-03 | 2019-05-14 | Forsight Labs, Llc | Anterior segment drug delivery |
| CN102470237A (zh) | 2009-06-26 | 2012-05-23 | 塔里斯生物医药公司 | 用于可植入药物递送装置的固体药物片剂 |
| AU2010274946B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-09-12 | The Population Council, Inc. | Multi-layered gradient vaginal ring |
| US9017312B2 (en) * | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| JP5813093B2 (ja) * | 2010-03-28 | 2015-11-17 | エベストラ・インコーポレイテッドＥｖｅｓｔｒａ，Ｉｎｃ． | 膣内薬物送達デバイス |
| EP2580191A2 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| US9872983B2 (en) | 2010-10-27 | 2018-01-23 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| CA2816073C (en) | 2010-10-27 | 2018-12-18 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| WO2012096985A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Taris Biomedical, Inc. | Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding |
| KR101263916B1 (ko) | 2011-01-11 | 2013-05-13 | 이장희 | 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법 |
| BR112013019410A2 (pt) * | 2011-02-04 | 2019-09-24 | Taris Biomedical Inc | dispositivo implantável para liberação controlada de fármaco de solubilidade baixa |
| JP6170044B2 (ja) * | 2011-07-20 | 2017-07-26 | エフ． カイザー，パトリック | 薬物送達のための膣内デバイス |
| CN104168902A (zh) | 2011-08-26 | 2014-11-26 | 智利圣地亚哥大学 | 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途 |
| TR201808748T4 (tr) | 2012-09-03 | 2018-07-23 | Ecosea Farming S A | Hidrobiyolojik türlerin kültürü ve/veya korunmasına yönelik rezervuar-kafes daldırma sistemi. |
| CA2891854A1 (en) | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use and application regimen of a pharmaceutical composition containing levonorgestrel and a cox inhibitor for on-demand contraception |
| CN105120746A (zh) | 2013-03-08 | 2015-12-02 | 里加利私人有限公司 | 阴道给药和/或诊断系统 |
| CN105163794B (zh) | 2013-03-15 | 2020-03-27 | 塔里斯生物医药公司 | 具有药物可渗透部件的药物递送装置和方法 |
| WO2015026813A1 (en) | 2013-08-19 | 2015-02-26 | Taris Biomedical Llc | Multi-unit drug delivery devices and methods |
| WO2015035003A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| WO2015055789A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
| EP3079659B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-10-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
| US10413504B2 (en) * | 2013-12-11 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Intravaginal ring drug delivery system |
| WO2016156403A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Vaginal ring applicator |
| US20160296532A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent |
| US10894150B2 (en) | 2015-04-23 | 2021-01-19 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
| EP3294300A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Bayer Oy | A long acting drug delivery device and its use in contraception |
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| EP3395335A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-10-31 | Kern Pharma, S.L. | Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients |
| DE102017113166A1 (de) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Amw Gmbh | Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs |
| US11103460B2 (en) | 2017-08-07 | 2021-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
| CN111989068A (zh) | 2018-05-24 | 2020-11-24 | 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 | 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件 |
| JP2021524841A (ja) | 2018-05-24 | 2021-09-16 | セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー | 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス |
| AU2019397383A1 (en) * | 2018-12-11 | 2021-06-24 | Lupin Inc. | Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof |
| US10632066B1 (en) | 2019-02-01 | 2020-04-28 | The Population Council, Inc. | Method of providing birth control |
| US11529308B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-12-20 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| WO2021068239A1 (zh) | 2019-10-12 | 2021-04-15 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用 |
| US20230017712A1 (en) | 2019-11-27 | 2023-01-19 | Oak Crest Institute Of Science | Sustained release drug delivery device |
| USD935018S1 (en) | 2020-04-07 | 2021-11-02 | The Population Council, Inc. | Contraceptive |
| WO2023133517A1 (en) | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Oak Crest Institute Of Science | Subdermal implant for sustained drug delivery |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
| ZA857643B (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-28 | Akzo Nv | Release system for two or more active substances |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| ES2054784T3 (es) * | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| JPH03123727A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-27 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収製剤 |
| US6544546B1 (en) * | 1995-07-04 | 2003-04-08 | Akzo Nobel, N.V. | Ring-shaped devices |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
-
1998
- 1998-03-24 TW TW087104397A patent/TW358031B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 IL IL12381398A patent/IL123813A0/xx unknown
- 1998-03-31 CA CA002233753A patent/CA2233753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 SG SG1998000681A patent/SG65061A1/en unknown
- 1998-04-02 ID IDP980503A patent/ID21259A/id unknown
- 1998-04-03 TR TR1998/00648A patent/TR199800648A1/xx unknown
- 1998-04-06 ZA ZA982911A patent/ZA982911B/xx unknown
- 1998-04-07 NZ NZ330145A patent/NZ330145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 AR ARP980101575A patent/AR011709A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-08 NO NO19981638A patent/NO320394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 AU AU60751/98A patent/AU726934B2/en not_active Expired
- 1998-04-08 US US09/056,700 patent/US5989581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 BR BRPI9801027-1A patent/BR9801027B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-09 AT AT98201128T patent/ATE211646T1/de active
- 1998-04-09 PT PT98201128T patent/PT876815E/pt unknown
- 1998-04-09 DK DK98201128T patent/DK0876815T3/da active
- 1998-04-09 ES ES98201128T patent/ES2171283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 RU RU98106470/14A patent/RU2206325C2/ru active
- 1998-04-09 DE DE69803112T patent/DE69803112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 EP EP98201128A patent/EP0876815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 PL PL325774A patent/PL192449B1/pl unknown
- 1998-04-10 KR KR10-1998-0012762A patent/KR100492676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 CN CNB981080871A patent/CN1163222C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 CZ CZ19981102A patent/CZ294099B6/cs unknown
- 1998-04-10 JP JP09887698A patent/JP4982670B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 HU HU9800863A patent/HU222343B1/hu active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-24 IL IL12381399A patent/IL123813A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 HK HK99101986A patent/HK1016886A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 JP JP2009183379A patent/JP2009256378A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222343B1 (hu) | Gyógyszer-szállító rendszer két vagy több hatóanyaghoz | |
| US8808744B2 (en) | Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers | |
| JP4685780B2 (ja) | 薬物送達システム | |
| JP5380452B2 (ja) | ドラッグデリバリーシステム | |
| US20100129425A1 (en) | Vaginal delivery system for mirtazapine | |
| MXPA98002799A (en) | System of delivery of medication for two or massubstancias acti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030407 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: N.V. ORGANON, NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MSD OSS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; N.V. ORGANON,, NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; MSD OSS B.V., NL; N.V. ORGANON,, NL |