CN1163222C - 用于释放两种或多种活性物质的药物释放体系 - Google Patents

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Abstract

本发明所涉及的是一种药物释放体系，此药物释放体系优选地成环状，适用于阴道给药，可在长时间内、以一固定的生理需求比例同时释放孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物。该药物释放体系至少具有一个室，此室包括含有孕激素和雌激素化合物之混合物的热塑性聚合物芯体以及热塑性聚合物外层，孕激素化合物首先以一相对较低的过饱和度溶解于聚合物芯体材料中。

Description

用于释放两种或多种活性物质的药物释放体系
本发明涉及一种用于同时释放两种或多种活性物质的药物释放体系，特别涉及一种环形的阴道药物释放体系，该体系可长时间地以一基本恒定的比例释放活性物质。
例如，由U.S.专利3,995,633和3,995,634号可以了解到这种释放体系，该体系是将单独的、最好是球状或柱状的装有不同活性物质的容器安装在特殊结构的支承器内。
这样一种释放体系在U.S.专利4,237,885号中也有所描述，其中聚合物材料的管或线圈由多个装配在管中的“隔板”分成几个部分，之后每个不同的管部分，用一种存在于硅液中的、不同的活性物质装满，接下来再将管子的两端互相连接起来。但在此释放体系中，活性物质可通过管壁从一个容器传输(扩散)到另一个容器，特别在长期储存的情况下更是如此，从而使得上述活性物质之间预先设定的固定的释放比例，经过一段时间后会发生变化。
在欧州专利公开0050867号中，描述了一种双层阴道环，该环包括一个由双层所覆盖的、药理学上可接收的支持环，双层最好都是硅弹性体，其中内层是装有活性物质的硅弹性体。
在U.S.专利4,292,965号中，也描述了一种相似的环状阴道释放体系。但目前认为使用硅弹性体不安全，很清楚不能再选择这种材料。
在U.S.专利4,596,576号中，公开了一种两-室阴道环，其中每一室装有一种不同的活性物质。为了得到合适的、不同活性物质之间具有恒定释放比例的环，用惰性挡板-最好是玻璃挡板，将各室的端部连接起来是有必要的。
专利公开WO97/02015中也公开了一种两-室装置，第一室包括芯体，含药的中间层和未含药的外层；第二室包括含药的芯体和未含药的外层。
经过长时间后，仍能以一基本恒定的比例释放两种或多种活性物质的释放体系，对于某些应用方面来说，是极其有用的。例如，在避孕领域以及在激素补充治疗领域中，以一基本恒定的比例，同时给人具有孕激素活性的药剂和具有雌激素活性的药剂，得到了广泛的应用。
但将这两种药物同时导入到一个容器内，只能偶然地得到所要求的释放比例。实际上，单位时间的释放量是由活性物质在聚合物材料外层(它形成了容器壁)中的溶解度以及活性物质在此外层中的扩散系数决定的。在这种类型的释放体系中，容器外层材料的选择实际上在很大程度上决定了容器内所装活性物质的释放比例。
尽管理论上大量的聚合物材料都可选择，但实际上却发现，只有相对少量的聚合物能够起到满意的、作为决定释放作用的容器外层的作用。不仅医疗应用对聚合物材料有特定的要求，而且此外大量的聚合物也不适合用作容器的释放外层，例如，它们硬度不够，惰性不够，所提供的活性物质的溶解度也不够，等等。
此外，含有活性物质的容器的构成同样很重要，因为，容器材料对于活性物质能充分供应到外层的内侧起决定作用。容器材料在活性物质释放时不能收缩，并且必须能够溶解大量的活性物质，等等。
因此在大多数情况下，不得不选择具有多个单独容器的释放体系，作为能够以上述参考资料中证实的特定比例来释放两种或多种活性物质的释放体系。除了在一些情况下出现的不能总是令人满意的释放量、释放比例及释放期限之外，所公开的阴道环相对来说还都比较复杂，制造起来很昂贵。
出乎意料之外，申请人发现，通过仔细地选择及处理容器和外层材料，将一个一-室、最好是环状的药物释放体系用于至少两种甾族化合物(如孕激素和雌激素)、且最好是用于依托孕烯和乙炔-雌二醇，能够获得长期稳定的释放比例。
根据本发明最好是环状的药物释放体系(下文称作阴道环)，至少具有一个室，该室包括一个热塑性聚合物芯体，此芯体至少含有成一定重量比例的孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物，允许孕激素化合物和雌激素化合物按生理需求量从所述聚合物中直接释放，所述孕激素化合物，首先以一相对较低的过饱和度溶解于芯体聚合物中，溶解量最好是25℃时所述孕激素甾族化合物在所述芯体聚合物中获得饱和浓度所需重量的1到大约6倍，所述雌激素化合物最初以一低于所述孕激素化合物浓度的浓度溶解于芯体聚合物中；该室还包括一个所述孕激素和雌激素化合物可渗透的热塑层(外层)。
更确切地说，根据本发明的、最好用于避孕的阴道环，至少具有一个室，此室包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)热塑性聚合物芯体，该芯体至少含有用作孕激素化合物的依托孕烯(3-酮-去氧孕烯)和用作雌激素化合物的乙炔-雌二醇，二者的重量比例大约为10份依托孕烯比大约1.5-5份乙炔-雌二醇，其中化合物依托孕烯以25℃时获得其饱和浓度所必需的量的至少1倍但不超过6倍、最好是2到5倍之间的重量的量溶解于聚-EVA中；所述室还包括一个依托孕烯和乙炔-雌二醇可渗透的聚-EVA热塑层。
由以上描述可以得知，本发明基于这样一种出乎意料的发现，即假设甾族化合物浓度不过量地超过25℃时的溶解度，则在4℃到25℃之间的温度下，甾族化合物在长期储存(如六个月或更长)期间，都能保持在超饱和状态下。当然，可允许的超出量是由最低的储存温度、甾族化合物、以及含有任何其他本族化合物(共溶效应)的热塑性聚合物决定的。但如果所述的超出量超过了可允许的极限，甾族化合物便会在阴道环的外表面上结晶析出。
此发现使阴道环易于制造，并且提供了可靠的、可预测的甾族化合物的释放量。与已知具有液态甾族化合物芯体的阴道环相比较，本发明阴道环的固态热塑性芯体，不会为其带来如液态甾族化合物芯体由于密封不好而引起的泄漏危险。此外本发明的阴道环能够用挤压技术方便而便宜地进行制造。不必制造复杂的器件，也就是不必制造具有不同层数和不同甾族化合物成分的室。
可用于实现本发明的热塑性聚合物，原则上可以是任何适于药理学上应用的热塑性聚合物或弹性材料，例如低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物以及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)由于其极好的机械和物理特性(例如材料中甾族化合物的溶解度)而得到优先采用。聚-EVA材料最好既用于芯体，也用于外层部分，可以是任何市场上买得到的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如下列商品名称的产品：Elvax，Evatane，Lupolen，Movriton，Ultrathene和Vestypar。
本发明的阴道环可根据需要制作成任何大小。但实际上，环的外径在50到60mm之间、最好是在52到56mm之间；横截面直径最好在大约2.5到5mm之间。
芯体表面最好大于800mm2，1000mm2更好，一般来说为1700-2000mm2，只要阴道环的这种设计(物理尺寸)不会为使用对象带来不便，再大一些的表面也是可以的。尽管不太好，但有时也需要附加一个第二室，该室是安慰剂室或者是装有一种或多种其他药物的室。例如在实施激素补充疗法当中，这样一个额外的室，是有必要的，其中孕激素和雌激素之间的比例不同于用于避孕时二者的比例。但只有一个室的阴道环是本发明的最佳实施例，它易于制作并且具有可调整的、极好的释放模型。
本发明的阴道环主要设计为避孕使用，但如上所述，在特定情况下也可用于HRT(激素补充疗法)中。孕激素甾族化合物可以是任何适当的孕激素，如去氧孕烯，依托孕烯，左炔诺孕酮，诺孕酯，孕二烯酮或任何其他具有孕激素活性的甾族化合物。雌激素甾族化合物也可是任何适当的雌激素类，如雌二醇，雌三醇，乙炔雌二醇甲酯，以及乙炔-雌二醇。最佳的孕激素类是依托孕烯。用于避孕的最佳的雌激素类是乙炔-雌二醇，而雌二醇是用于HRT的最佳雌激素类。
用于避孕的本发明的阴道环，其特征在于聚-EVA芯体包括重量比大约为1比0.2-0.4、最好是1比0.2-0.3的依托孕烯和乙炔-雌二醇，其中依托孕烯溶解到聚-EVA材料中，直到达到一相对较低的过饱和度，最好是25℃下达到其饱和浓度所需量的1到6倍，从而使得21天时间内，能够每24小时就地平均释放95到145μg、最好为120μg的依托孕烯和10-20μg、最好是15μg的乙炔-雌二醇。
在这种阴道环的一个先进的实施例中，外层是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，厚度为40到300μm，含有5％到15％的乙酸乙烯酯，而且更为特别的是，室外层厚度为80到150μm，由含有9％到10％乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物构成。
这种外层具有极好的溶解度以及甾族化合物扩散性能，允许依托孕烯和乙炔-雌二醇长时期地、以正确比例共同释放到阴道环中的适当浓度的甾族化合物中。
此外，芯体最好由具有25％到35％、最好是26％到30％乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物构成。乙酸乙烯酯百分比可利用在关于此问题的各种教科书中所描述的电势滴定法获得。
前面说过，具有以一相对较低的过饱和度溶解于芯体材料中的孕激素甾族化合物，是本发明的一个重要方面。这种“相对较低的过饱和度”一般定义为，是指25℃时、在聚合物中达到甾族化合物饱和浓度所必需的孕激素甾族化合物量的1到大约6倍、最好是2到5倍的孕激素甾族化合物量。
甾族化合物的饱和浓度可利用公知已有技术本身的各种方法来进行确定。例如，在25℃时，将热塑性聚合物注入到甾族化合物的饱和溶液(具有甾族化合物晶体)中，并保持在此饱和溶液中，直到聚合物中甾族化合物的浓度保持不变时止。确定饱和浓度的另一种适当的方法是所谓的时滞法。
在本发明的一个最佳实施例中，孕激素甾族化合物是依托孕烯，雌激素化合物是乙炔-雌二醇，芯体材料是聚-EVA，在所述聚-EVA芯体材料中，用大约0.3％到大约1％重量的依托孕烯量，以及大约0.05％到大约0.3％重量的乙炔-雌二醇量，可得到“相对较低过饱和度”。通过这种最初的相对较低过饱和度，含依托孕烯的阴道环非常稳定。
聚-EVA芯体含有0.5％到1％、最好为0.55％到0.8％重量的依托孕烯和0.10％到0.23％、最好为0.12％到0.18％重量的乙炔-雌二醇。
在芯体材料中这些最佳甾族化合物浓度方面，上文当中所描述的外层允许依托孕烯和乙炔-雌二醇长时间地、以正确的生理速度共同释放，其中的药物释放装置-阴道环，在相当长的储存期间都表现出极好的稳定性(在环的表面上无结晶体出现)。
本发明的阴道环可在任何合适的方式下制作。最佳制作方法包括共同挤压含药芯体和不含药外层。这样获得的细丝被切割成所要求的长度段，每段都可在任何适当方式下装配成环状。然后将这些环装在合适的小袋中，或者在将这些环消毒或杀菌之后，再包装在合适的小袋中。
本发明由下列描述本发明阴道环如何制作的实例来进一步进行说明。
图1所示的是本发明阴道环第一实施例的平面剖视图；
图2所示的是本发明阴道环第二实施例的平面剖视图；
图3所示的是本发明阴道环第三、非环形实施例的平面剖视图；及
图4所示的是本发明具有波浪形状的阴道环第四实施例的部分平面剖视图。
图1所示的阴道环具有芯体1和覆盖在芯体1上并控制释放速度的外层2。如图3所示，阴道环不一定必须是环形体，图4所示的本发明阴道环的截面证实了阴道环也可是一种表面扩大的设计。图2所示的是作为阴道环一部分的另一芯体3。
                         例1
将57份依托孕烯、12份乙炔-雌二醇(EE)、5份硬脂酸镁和9926份Evatane28-25混合在一起。将混合物与Evatane1020VN3共同挤压，形成一外径为4.0mm、外层厚度为80μm的同轴细丝。将此细丝切割成157mm的段。接着将这些细丝段的末端用胶粘结起来(图1)。
将所得到的环在25℃和环境相对湿度(RH)条件下保存6个月，之后先用甲醇冲洗，接着通过HPLC分析，便可确定出外表面上甾族化合物的量。环表面上甾族化合物的量，依托孕烯小于10μg且乙炔-雌二醇小于2μg，此量很小，可与零时基准量相比较。此例给出了即使依托孕烯的过超饱和度相对较低，也可获得稳定的剂量构成。
                          例2
将75份依托孕烯、16份乙炔-雌二醇、5份硬脂酸镁和9904份Evatane28-25混合在一起。将混合物与Evatane1020VN3共同挤压，形成一外径为3.5mm、外层厚度为90μm的同轴细丝。将此细丝切割成147mm的段。接着将每段细丝的两端用胶粘结起来。
将所得到的环在25℃/环境RH条件下保存6个月，之后先用甲醇冲洗，接着通过HPLC分析，便可确定出外表面上甾族化合物的量。环表面上甾族化合物的量，依托孕烯小于10μg且乙炔-雌二醇小于2μg，此量很小，可与零时基准量相比较。
                           例3
根据例1各步骤所制作的环形装置的特性列于表1中。应注意，依托孕烯的饱和浓度，是在25℃时，利用溶解作用测试确定出来的，是0.35％。在溶解作用测试当中，芯体聚合物(Evatane28-25)中活性物质依托孕烯和乙炔-雌二醇的溶解度，是通过用所述活性物质的饱和水溶液来浸透平面膜(厚度为200μm)、并用一(振动)恒温箱来确定的。4和6周以后，分析膜的甾族化合物含量。选择这两个时间是为了确保达到最大饱和程度(在4到6周之间若未发现重大变化，那么根据这个事实即可得出结论)。25℃时依托孕烯的值约为0.35％，乙炔-雌二醇的值大约为1.30％。
表1：阴道环的特性
细丝直径(mm) 外层厚度(μm) 芯体含量(重量百分比％) 细丝长度(mm)
依托孕烯 EE 硬脂酸镁
4.04.03.53.54.04.04.04.04.04.0 709080100100110120100110120 0.570.570.750.750.690.690.690.730.730.73 0.120.120.160.160.160.160.160.170.170.17 0.050.050.050.050.050.050.050.050.050.05 147157147157157157157147147147
                       例4
将57份依托孕烯、12份乙炔-雌二醇、5份硬脂酸镁和9926份Evatane28-25混合在一起。将混合物与Evatane1020VN3共同挤压，形成一外径为4.0mm、外层厚度为90μm的同轴细丝。将此细丝切割成147mm的段。将细丝段放在温度为40℃的一个模子内，在细丝段两端之间注入熔融高密度聚乙烯(HDPE)，从而将细丝段的两端连结在一起，接着进行冷却。图2所示的是连结表层2-覆盖芯体1末端的HDPE体3。
                         例5
将69份依托孕烯、16份乙炔-雌二醇、5份硬脂酸镁和9910份Evatane28-25混合在一起。将混合物与Evatane1020VN3共同挤压，形成一外径为4.0mm，外层厚度为110μm的同轴细丝。将此细丝切割成157mm的段。接着通过焊接将细丝段的两端连结在一起。
                          参考例
将500份依托孕烯、500份乙炔-雌二醇和9000份Evatane28-25混合在一起。将混合物与Evatane1080VN5共同挤压，形成一外径为2.75mm、具有不同外层厚度的同轴细丝。将细丝保存在室温下，之后先用甲醇冲洗、接着通过HPLC分析，确定出外表面上甾族化合物的量。细丝表面上甾族化合物的量，由表2给出。由此例可明确看出，在较高过饱和度下，无法获得稳定的药剂组成。
表2：用于制造阴道环的细丝其表面上甾族化合物的量
外层厚度(μm) 室温/环境RH下的保存时间(月) 依托孕烯(μg/157mm) 乙炔-雌二醇(μg/157mm)
    128128210221133     68293975     4501530180014901830     80175215370195

Claims (12)

1.一种药物释放体系，至少具有一个室，该室包括一个乙烯-乙酸乙烯酯共聚物芯体以及一个覆盖在芯体上的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外层，所述芯体含有成一定重量比例的孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物，允许所述孕激素化合物和所述雌激素化合物按生理需求量从所述共聚物中直接释放，所述孕激素化合物，首先以1-6倍于其25℃时的饱和度的浓度溶解于所述共聚物芯体材料中，所述雌激素化合物最初以一低于所述孕激素化合物浓度的浓度溶解于所述共聚物芯体材料中，所述共聚物外层对于所述孕激素和雌激素化合物是可渗透的。
2.根据权利要求1所述的药物释放体系，其特征在于该释放体系成环状，用于阴道给入孕激素和雌激素化合物的混合物。
3.根据权利要求1所述的药物释放体系，其特征在于孕激素化合物的溶解量为获得其饱和浓度的必需量的2到5倍。
4.一种成环状的、适用于阴道给药的药物释放体系，至少具有一个室，该室包括一个乙烯-乙酸乙烯酯共聚物芯体以及一个覆盖在所述芯体上的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外层，所述芯体含有孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物之混合物，其中孕激素化合物和雌激素化合物之间的重量比例是10份孕激素化合物比1.5-5份雌激素化合物，所述孕激素化合物，首先以1-6倍于其25℃时的饱和度的浓度溶解于所述共聚物芯体中，所述共聚物外层对于孕激素和雌激素化合物是可渗透的。
5.根据权利要求4所述的药物释放体系，其特征在于，所述芯体含有比例为10比2-4的孕激素化合物依托孕烯和雌激素化合物乙炔-雌二醇的混合物，所述芯体含有重量为0.3％到1％的依托孕烯以及重量为0.05％到0.3％的乙炔-雌二醇。
6.根据权利要求5所述的药物释放体系，其特征在于，依托孕烯与乙炔-雌二醇的比例为10比2-3，依托孕烯的重量百分数值在0.5％到1.0％之间。
7.根据权利要求5所述的药物释放体系，其特征在于，外层是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外层，外层厚度为40μm到300μm，乙酸乙烯酯的含量为5％到15％。
8.根据权利要求6所述的药物释放体系，其特征在于，外层是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外层，外层厚度为40μm到300μm，乙酸乙烯酯的含量为5％到15％。
9.根据权利要求8所述的药物释放体系，其特征在于，外层厚度为80μm到150μm，乙酸乙烯酯的含量为9％到10％。
10.根据权利要求5到9中任一权利要求所述的药物释放体系，其特征在于，芯体材料由含有25％到35％乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物构成。
11.根据权利要求5到9中任一权利要求所述的药物释放体系，其特征在于，芯体材料包括0.55％到0.8％重量的依托孕烯和0.12％到0.18％重量的乙炔-雌二醇。
12.根据权利要求10的药物释放体系，其特征在于，芯体材料包括0.55％到0.8％重量的依托孕烯和0.12％到0.18％重量的乙炔-雌二醇。
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