RU2206325C2 - Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ - Google Patents

Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ Download PDF

Info

Publication number
RU2206325C2
RU2206325C2 RU98106470/14A RU98106470A RU2206325C2 RU 2206325 C2 RU2206325 C2 RU 2206325C2 RU 98106470/14 A RU98106470/14 A RU 98106470/14A RU 98106470 A RU98106470 A RU 98106470A RU 2206325 C2 RU2206325 C2 RU 2206325C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
delivery system
core
compound
progestogen
drug delivery
Prior art date
Application number
RU98106470/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98106470A (ru
Inventor
Рудольф Йоханнес Йозеф ГРУНЕВЕГЕН (NL)
Рудольф Йоханнес Йозеф ГРУНЕВЕГЕН
Original Assignee
Акцо Нобель Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2206325(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Акцо Нобель Н.В. filed Critical Акцо Нобель Н.В.
Publication of RU98106470A publication Critical patent/RU98106470A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2206325C2 publication Critical patent/RU2206325C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к системе доставки лекарственных препаратов, предпочтительно в форме кольца, пригодного для влагалищного введения, для одновременного высвобождения прогестогенного стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных препаратов включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера, содержащую смесь прогестогенного и эстрогенного соединения, и термопластическое покрытие, причем прогестогенное соединение первоначально растворено в полимерном материале сердцевины в относительно низкой степени пересыщения. Система обладает способностью высвобождения лекарственных препаратов в течение продолжительного периода времени при данных материалов резервуара и наружного слоя. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 4 ил., 2 табл.

Description

Изобретение относится к системе доставки лекарственных препаратов для одновременного высвобождения двух или более активных веществ, более конкретно - к влагалищной системе доставки лекарственных препаратов в форме кольца, причем система высвобождает активные вещества по существу в постоянном соотношении в течение продолжительного периода времени.
Такая система высвобождения, например, известна из патентов США 3995633 и 3995634, в которых отдельные, предпочтительно сферические или цилиндрические резервуары, содержащие различные активные вещества, собраны в специально сконструированные держатели. Такая система высвобождения описана также в патенте США 4237885, в котором трубка или спираль из полимерного материала разделена на части посредством множества "распорок", установленных в трубке, после чего каждая из отдельных частей трубки заполняется различным активным веществом в силиконовой жидкости, и два конца трубки в последующем соединяются друг с другом. Однако в этой системе высвобождения транспорт (диффузия) активного материала из одного резервуара в другой происходит через стенку трубки, особенно при длительном хранении, так что в течение периода времени предварительно установленное фиксированное соотношение между рассматриваемыми активными веществами будет изменяться.
Двухслойное влагалищное кольцо было описано в Европейской патентной публикации 0050867, причем кольцо включает фармакологически приемлемое опорное кольцо, покрытое двумя слоями, предпочтительно из силиконовых эластомеров, посредством которых внутренний слой представляет собой силиконовый эластомер, насыщенный активным веществом.
Аналогичная влагалищная система доставки в форме кольца была описана в патенте США 4292965. Использование силиконовых эластомеров в настоящее время считается менее безопасным, и ясно, что он больше не является материалом выбора.
В патенте США 4596576 было раскрыто состоящее из двух отсеков влагалищное кольцо, в котором каждый отсек содержит различное активное вещество. Однако для создания подходящего кольца с постоянным соотношением высвобождения между различными активными веществами было необходимо соединить концевые части отсеков инертными пробками, предпочтительно стеклянными пробками.
Патентная публикация WO 97/02015 раскрывает устройство из двух отсеков, причем первый отсек состоит из сердцевины, пропитанного лекарственным препаратом среднего слоя и не пропитанного лекарственным препаратом наружного слоя, а второй отсек состоит из сердцевины, пропитанной лекарственным препаратом и не пропитанного лекарственным препаратом наружного слоя.
Системы высвобождения, которые в течение длительного периода высвобождают два или более активных вещества по существу в постоянном соотношении друг относительно друга, крайне полезны для применения по определенным показаниям. Например, в области контрацепции и в области гормональной заместительной терапии широко используется одновременное введение средства, имеющего прогестогенную активность, и средства, имеющего эстрогенную активность, предпочтительно по существу в постоянном соотношении.
Однако одновременное введение этих двух препаратов в один резервуар может только чисто случайно привести к желаемому соотношению высвобождения. Фактичестки высвобождение в единицу времени определяется растворимостью активного вещества в наружном слое полимерного материала (который образует стенку резервуара) и коэффициентом диффузии активного вещества в этом наружном слое. В этом типе системы высвобождения выбор материала наружного слоя резервуара фактически в большой степени определяет соотношение высвобождения активных веществ, содержащихся в резервуаре.
Хотя теоретически можно провести выбор среди очень большого разнообразия полимерных материалов, на практике установлено, что только относительно небольшое число полимеров, как представляется, способны удовлетворительно функционировать в качестве определяющего высвобождение наружного слоя резервуара. Медицинское применение не только предъявляет определенные требования к полимеру, но, кроме того, большое число полимеров непригодны, например, в том, что они обладают недостаточной жесткостью, являются недостаточно инертными, обеспечивают недостаточную растворимость активной субстанции (субстанций) и т.д. Кроме того, композиция резервуара, содержащего активные вещества, аналогичным образом важна, потому что материал резервуара ответственен за соответствующую подачу активных веществ на внутреннюю сторону наружного слоя. Материал резервуара не должен давать усадку после высвобождения активных веществ, должен быть способен принимать большое количество активных веществ и т.д.
Поэтому в большинстве случаев приходится выбирать систему для высвобождения с множеством отдельных резервуаров в качестве системы для высвобождения, способной высвобождать два или более активных вещества в определенном соотношении, как ясно продемонстрировано в упомянутых выше ссылках. Кроме не всегда удовлетворительного высвобождения соотношения высвобождения и срока высвобождения в некоторых случаях, все раскрытые влагалищные кольца характеризуются относительной сложностью, что делает их изготовление более дорогостоящим.
К удивлению заявитель обнаружил, что надежное соотношение высвобождения в течение продолжительного периода времени может быть достигнуто с использованием системы доставки лекарственных препаратов, имеющей один отсек, предпочтительно форму кольца, по меньшей мере, для двух стероидных соединений (таких как прогестоген и эстроген), а более предпочтительно для этоногестрела и этинилэстрадиола, с помощью тщательного отбора и обработки материалов резервуара и наружного слоя.
Предпочтительно система доставки лекарственных препаратов в форме кольца в соответствии с настоящим изобретением (далее именуемое влагалищное кольцо) включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера, содержащую, по меньшей мере, прогестогенное стероидное соединение и эстрогенное стероидное соединение в соотношении по массе, которое обеспечивает возможность прямого высвобождения из указанного полимера и прогестогенного соединения, и эстрогенного соединения в физиологически требуемых количествах, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в полимере сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, предпочтительно составляя от 1 до приблизительно 6-кратного количества по массе, необходимого для получения концентрации насыщения указанного прогестогенного стероида в указанном полимере сердцевины при 25oС, причем указанное эстрогенное соединение первоначально растворено в полимере сердцевины в концентрации, которая ниже, чем концентрация указанного прогестогенного соединения, а термопластическое покрытие (наружный слой) проницаем для указанных прогестогенных и эстрогенных соединений.
Более конкретно, влагалищное кольцо в соответствии с изобретением, предпочтительно предназначенное для использования в целях контрацепции, включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера из этилен-винилацетатного сополимера (поли-ЭВА), содержащего, по меньшей мере, этонолгестрел (3-кето дезогестрел) в качестве прогестогенного соединения и этинилэстрадиол в качестве эстрогенного соединения в соотношении по массе приблизительно 10 частей этоногестрела и приблизительно 1,5-5 частей этинилэстрадиола, посредством чего соединение это-ногестрел растворено в сердцевине из поли-ЭВА в количестве по массе, составляющем 1, но не более чем приблизительно в 6 раз превышающем, а более предпочтительно от 2 до 5 раз превышающем количество, необходимое для получения его концентрации насыщения при 25oС, и термопластическое покрытие из поли-ЭВА проницаемо и для этоногестрела, и этинилэстрадиола.
Как можно понять уже из приведенного выше описания, настоящее изобретение основано на удивительных данных, что стероид может удерживаться в состоянии пересыщения в течение продолжительного хранения (такого как 6 месяцев или более) при температурах от 4 до 25oС при условии, что концентрация стероида чрезмерно не превышает растворимость при 25oС. Естественно, допустимый избыток определяется самой низкой температурой хранения, стероидным соединением и термопластическим полимером, включая любые дополнительные присутствующие соединения (эффект совместного растворителя). Однако если указанный избыток превышает допустимые пределы, стероид выкристаллизовывается на наружной поверхности влагалищного кольца.
Эти данные обеспечивают возможность создания влагалищного кольца, которое можно легко изготовить и которое обеспечивает надежное и прогнозируемое высвобождение стероидных соединений. В отличие от известных влагалищных колец, включающих содержащую стероид жидкую сердцевину, твердая термопластическая сердцевина настоящего влагалищного кольца не создает опасность утечки включающей стероид жидкости, например, вследствие разгерметизирующейся заглушки. Кроме того, настоящие влагалищные кольца могут быть легко и дешево изготовлены с помощью способов выдавливания. Исключается необходимость изготовления сложного устройства, то есть включающего отсеки, отличающиеся и числом слоев, и композицией стероидов.
Термопластический полимер, который может использоваться при реализации изобретения, в принципе может быть любым термопластическим полимерным или эластомерным материалом, пригодным для фармацевтического использования, таким как полиэтилен низкой плотности, этилен-винилацетатные сополимеры и стирол-бутадиен-стироловые сополимеры. Этилен-винилацетатный сополимер (поли-ЭВА) очень предпочтителен ввиду его отличных механических и физических свойств (в частности, растворимости стероидов в материале). Материал поли-ЭВА может предпочтительно использоваться и для сердцевины, и для покрытия, и может быть любым имеющимся в продаже этилен-винилацетатным сополимером, таким как продукты, имеющиеся под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene и Vestypar.
Влагалищное кольцо в соответствии с изобретением может быть изготовлено любого требуемого размера. Однако на практике кольцо имеет наружный диаметр от 50 до 60 мм, а более предпочтительно от 52 до 56 мм; диаметр поперечного сечения составляет предпочтительно приблизительно от 2,5 до 5 мм.
Поверхность корпуса сердцевины составляет предпочтительно более 800 мм2, более предпочтительно по меньшей мере 1000 мм2, и обычно будет порядка 1700-2000 мм2, хотя возможны значительно большие поверхности при условии, что конструкция (физические размеры) влагалищного кольца предотвращает неудобства для пациентки. Хотя это и не является предпочтительным, иногда может потребоваться добавить второй отсек, который является отсеком плацебо, или отсек, насыщенный одним или более других лекарственных препаратов. Такой дополнительный отсек может, например, быть необходим при проведении гормональной заместительной терапии, при которой соотношение между прогестогеном и эстрогеном отличается от соотношения, подходящего для контрацепции. Однако предпочтительным вариантом реализации этого изобретения является влагалищное кольцо, включающее только один отсек; его легко изготовить и оно имеет регулируемый и отличный тип высвобождения.
В соответствии с изобретением влагалищное кольцо первоначально предназначено для контрацептивного использования, но, как сказано выше, может также использоваться в определенных условиях при ГЗТ (гормональной заместительной терапии). Прогестогенным стероидным соединением может быть любой подходящий прогестоген, такой как дезогестрел, этоногестрел, левоноргестрел, норгестимат, гестоден или любое другое стероидное соединение с прогестогенной активностью. Эстрогенное стероидное соединение может быть любым подходящим эстрогеном, таким как эстрадиол, эстриол, местранол и этинилэстрадиол. Предпочтительным прогестогеном является этоногестрел. Предпочтительным эстрогеном для контрацептивного использования является этинилэстрадиол, тогда как эстрадиол является предпочтительным эстрогеном для ГЗТ.
Для контрацепции у людей влагалищное кольцо в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно отличается тем, что корпус сердцевины из поли-ЭВА включает этоногестрел и этинилэстрадиол в соотношении по массе приблизительно 1: 0,2-0,4, более предпочтительно 1: 0,2-0,3, посредством чего этоногестрел растворен в материале поли-ЭВА до относительно низкой степени пересыщения, предпочтительно в 1-6 раз превышающей его концентрацию насыщения при 25oС, с тем чтобы обеспечить возможность в течение 21 суток среднюю скорость высвобождения от 95 до 145 мкг, предпочтительно 120 мкг этоногестрела и 10-20 мкг, предпочтительно 15 мкг этинилэстрадиола в 24 часа in situ.
В преимущественном варианте реализации такого влагалищного кольца покрытие представляет собой этилен-винилацетатный сополимер, имеющий толщину от 40 до 300 мкм, и содержание винилацетата от 5 до 15%, а более конкретно, покрытие отсека имеет толщину 110 мкм и составлено из этилен-винилацетатного сополимера с содержанием винил-ацетата от 9 до 10%.
Такое покрытие имеет отличную растворимость и свойства диффузии стероидов, обеспечивая возможность комбинированного высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола в должном соотношении в умеренных концентрациях стероидов во влагалищном кольце в течение продолжительного периода времени.
Кроме того, корпус сердцевины преимущественно составлен из этилен-винилацетатного сополимера с содержанием винилацетата от 25 до 35%, предпочтительно от 26 до 30%.
Процентное содержание винилацетата может быть установлено с использованием потенциометрического титрования, как описано в различных руководствах по этому предмету.
Как сказано ранее, существенным элементом настоящего изобретения является предоставление прогестогенного стероида, растворенного в материале сердцевины в относительно низкой степени пересыщения. Эта "относительно низкая степень пересыщения" может в целом определяться как количество прогестогенного стероида, которое от одного до шести раз превышает количество, необходимое для получения концентрации насыщения стероида в полимере при 25oС, а более предпочтительно от 2 до 5 раз. Концентрация насыщения стероида может быть определена с помощью различных способов, известных как таковые в этой области техники. Например, термопластический полимер вводится в насыщенном растворе стероида (обеспеченного дополнительными кристаллами стероида) при 25oС и выдерживается в этом насыщенном растворе до тех пор, пока концентрация стероида в полимере останется постоянной. Другим подходящим способом определения концентрации насыщения является так называемый метод расчета трансформации стока с учетом времени добегания. В более предпочтительном варианте реализации изобретения, в котором прогестогенным стероидным соединением является этоногестрел, эстрогенное соединение представляет собой этинилэстрадиол, а материалом сердцевины является поли-ЭВА, "низкая степень пересыщения" получается с помощью использования количества этоногестрела в указанном поли-ЭВА материале сердцевины от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 мас.%, причем количество этинилэстрадиола затем составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,3 мас.%. При такой исходной низкой степени пересыщения содержащее этоногестрел влагалищное кольцо является удивительно устойчивым.
Сердцевина из поли-ЭВА может преимущественно включать от 0,5 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,55 до 0,8 мас.% этоногестрела и от 0,10 до 0,23 мас.%, предпочтительно от 0,12 до 0,18 мас.% этинилэстрадиола. При этих предпочтительных концентрациях стероидов в материале сердцевины описанное выше покрытие обеспечивает возможность комбинированного высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола с нужной физиологической скоростью в течение продолжительного периода времени, посредством чего устройство подачи лекарственных препаратов, влагалищное кольцо проявляет отличную устойчивость (отсутствие кристаллизации на внешней поверхности кольца) при хранении в течение значительного периода времени.
Влагалищное кольцо в соответствии с изобретением может быть изготовлено любым подходящим способом. Предпочтительный способ изготовления включает совместное выдавливание насыщенной лекарственным препаратом сердцевины и не содержащего лекарственный препарат наружного слоя. Полученные таким образом волокна разрезаются на куски требуемой длины, и каждый кусок любым подходящим образом компонуется в устройство в форме кольца. Затем кольца упаковываются, например, в подходящий пакет-саше, необязательно после стерилизации или дезинфекции.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, описывающими изготовление влагалищного кольца в соответствии с изобретением.
На фиг.1 показан вид в плане в поперечном разрезе первого варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.2 показан вид в плане в поперечном разрезе второго варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.3 показан вид в плане в поперечном разрезе третьего, не кругового варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 4 показан частичный вид в плане в поперечном разрезе четвертого варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением, имеющего углубления.
На фиг.1 показано влагалищное кольцо с корпусом сердцевины 1 и покрытием 2, которое покрывает корпус сердцевины 1 и регулирует скорость высвобождения. Как показано на фиг.3, кольцо необязательно представляет собой совершенно круговой объект, в то время как разрез влагалищного кольца в соответствии с изобретением, показанного на фиг.4, демонстрирует, что кольцо может включать увеличивающую поверхность конструкцию. Фиг.2 иллюстрирует, что в качестве части кольца может быть включен другой корпус 3.
Пример 1
Смешивают 57 частей этоногестрела, 12 частей этинилэстрадиола (ЭЭ), 5 частей стеарата магния и 9926 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 80 мкм. Волокно разрезают на куски по 157 мм. В последующем концы кусков волокна соединяют с использованием клея (фиг.1).
Полученное кольцо хранят при 25oС и окружающей относительной влажности (ОВ) в течение 6 месяцев, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца меньше 10 мкг этоногестрела и менее 2 мкг этинилэстрадиола, которое считается очень небольшим и сравнимо с ситуацией нулевого времени. Этот пример показывает, что даже при этоногестреле при относительно низкой степени пересыщения можно получить устойчивую лекарственную форму.
Пример 2
Смешивают 75 частей этоногестрела, 16 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9904 части Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 3,5 мм и толщиной покрытия 90 мкм. Волокно разрезают на куски по 147 мм. В последующем два конца каждого куска волокна соединяют с использованием клея.
Полученное кольцо хранят при 25oС, окружающей ОВ в течение 6 месяцев, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца меньше 10 мкг этоногестрела и менее 2 мкг этинилэстрадиола, которое считается очень небольшим и сравнимо с ситуацией нулевого времени.
Пример 3
В соответствии с процедурой примера 1 изготавливают устройства в форме кольца с характеристиками, перечисленными в таблице 1. Следует отметить, что концентрация насыщения этоногестрела определяют при 25oС с использованием теста растворимости, и она составляет 0,35%. При проведении теста растворения растворимость активных веществ этоногестрела и этинилэстрадиола в полимере сердцевины (Evatane® 28-25) определяют с помощью насыщения плоских пленок (толщиной 200 мкм) насыщенными водными растворами указанных активных веществ с использованием (встряхиваемого) инкубатора. Через 4 и 6 недель пленки анализируют на содержание стероидов. Два периода времени были выбраны для гарантии того, что достигается максимальное насыщение (заключение о котором может быть сделано на основании факта, что не выявляется достоверного различия между 4 и 6 неделями). Величины при 25oС составляют приблизительно 0,35% для этоногестрела и приблизительно 1,30 для этинилэстрадиола.
Пример 4
Смешивают 57 частей этоногестрела, 12 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9926 части Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 90 мкм. Волокно разрезают на куски по 147 мм. Кусок волокна помещают в форму для литья при температуре 40oС, концы волокна соединяют с помощью инжектирования расплавленного полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) между концами волокна и затем охлаждают. На фиг.2 показан корпус 3 из ПЭВП, соединяющий концы корпуса сердцевины 1, покрытого покрытием 2.
Пример 5
Смешивают 69 частей этоногестрела, 16 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9910 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 110 мкм. Волокно разрезают на куски по 157 мм. В последующем концы кусков волокна соединяют с помощью сварки.
Эталонный пример
Смешивают 500 частей этоногестрела, 500 частей этинилэстрадиола и 9000 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1080 VN5 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 2,75 мм и различной толщиной покрытия. Волокна хранят при комнатной температуре, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца представлено в таблице 2. Этот пример ясно показывает, что при высокой степени пересыщения невозможно получить устойчивую лекарственную форму.

Claims (12)

1. Система доставки лекарственных препаратов, отличающаяся тем, что содержит, по крайней мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера и покрытие из термопластического полимера, покрывающее сердцевину, причем указанная сердцевина содержит смесь стероидного прогестогенного соединения и стероидное эстрогенное соединение в соотношении по массе, которое обеспечивает возможность прямого высвобождения из указанного полимера и указанного прогестогенного соединения, и указанного эстрогенного соединения в физиологически требуемых количествах, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в указанном полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, причем указанное эстрогенное соединение растворено в указанном полимерном материале сердцевины в концентрации, которая ниже, чем концентрация указанного прогестогенного соединения, а термопластическое покрытие проницаемо для указанных прогестогенных и эстрогенных соединений.
2. Система доставки лекарственных препаратов по п.1, отличающаяся тем, что система доставки имеет, по существу, кольцевидную форму и предназначено для влагалищного введения смеси прогестогенных и эстрогенных соединений.
3. Система доставки лекарственных препаратов по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, покрытие, но предпочтительно также и материал сердцевины включает в качестве термопластического полимера этиленвинилацетатный сополимер.
4. Система доставки лекарственных препаратов по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что прогестогенное соединение растворено в термопластическом материале сердцевины в количестве по массе, по меньшей мере, приблизительно составляющем однократное, но не более чем приблизительно 6-кратное количество, необходимое для получения его концентрации насыщения (при 25oС).
5. Система доставки лекарственных препаратов по п.4, отличающаяся тем, что растворенное количество в 2-5 раз превышает необходимое количество.
6. Система доставки лекарственных препаратов, имеющая, по существу, кольцевидную форму и пригодная для влагалищного введения, отличающаяся тем, что включает, по меньшей мере, один отсек, содержащий сердцевину из термопластического полимера и покрытие из термопластического полимера, покрывающее указанную сердцевину, причем указанная сердцевина содержит смесь стероидного прогестогенного соединения и стероидное эстрогенное соединение в соотношении по массе 10 частей прогестогенного соединения к 1,5-5 частям эстрогенного соединения, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в указанном полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, а указанное полимерное покрытие проницаемо и для прогестогенных и эстрогенных соединений.
7. Система доставки лекарственных препаратов по п.6, отличающаяся тем, что термопластический полимер, используемый для материала сердцевины, представляет собой этиленвинилацетатный сополимер, термопластический полимер, используемый для материала покрытия, представляет собой этиленвинилацетатный сополимер, причем указанная сердцевина включает смесь прогестогенного соединения этоногестрела и эстрогенного соединения этинилэстрадиола в соотношении 10 частей к 2-4 частям, причем указанная сердцевина включает от 0,3 до 1 мас.% этоногестрела от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 мас.% этинилэстрадиола.
8. Система доставки лекарственных препаратов по п.7, отличающаяся тем, что соотношение этоногестрела и этинилэстрадиола составляет 10 частей к 2-3 частям, причем масса в процентах этоногестрела составляет от 0,5 до 1,0%.
9. Система доставки лекарственных препаратов по п.7 или 8, отличающаяся тем, что покрытие представляет собой покрытие из этиленвинилацетатного сополимера, имеющего толщину в диапазоне от 40 до 300 мкм и содержание винилацетата в диапазоне от 5 до 15%.
10. Система доставки лекарственных препаратов по п.9, отличающаяся тем, что толщина покрытия составляет от 80 до 150 мкм, а содержание винилацетата составляет 9-10%.
11. Система доставки лекарственных препаратов по пп.6-10, отличающаяся тем, что материал сердцевины состоит из этиленвинилацетатного сополимера с содержанием винилацетата от 25 до 35%.
12. Система доставки лекарственных препаратов по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что материал сердцевины включает от 0,55 до 0,8 мас.% этоногестрела и от 0,12 до 0,18 мас.% этинилэстрадиола.
RU98106470/14A 1997-04-11 1998-04-09 Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ RU2206325C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201098.7 1997-04-11
EP97201098 1997-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98106470A RU98106470A (ru) 2000-02-20
RU2206325C2 true RU2206325C2 (ru) 2003-06-20

Family

ID=8228203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98106470/14A RU2206325C2 (ru) 1997-04-11 1998-04-09 Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5989581A (ru)
EP (1) EP0876815B1 (ru)
JP (2) JP4982670B2 (ru)
KR (1) KR100492676B1 (ru)
CN (1) CN1163222C (ru)
AR (1) AR011709A1 (ru)
AT (1) ATE211646T1 (ru)
AU (1) AU726934B2 (ru)
BR (1) BR9801027B1 (ru)
CA (1) CA2233753C (ru)
CZ (1) CZ294099B6 (ru)
DE (1) DE69803112T2 (ru)
DK (1) DK0876815T3 (ru)
ES (1) ES2171283T3 (ru)
HK (1) HK1016886A1 (ru)
HU (1) HU222343B1 (ru)
ID (1) ID21259A (ru)
IL (2) IL123813A0 (ru)
NO (1) NO320394B1 (ru)
NZ (1) NZ330145A (ru)
PL (1) PL192449B1 (ru)
PT (1) PT876815E (ru)
RU (1) RU2206325C2 (ru)
SG (1) SG65061A1 (ru)
TR (1) TR199800648A1 (ru)
TW (1) TW358031B (ru)
ZA (1) ZA982911B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2529477C2 (ru) * 2009-05-04 2014-09-27 Мерк Шарп и Доум Б.В. Внутриматочная система для лечебного использования

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW358031B (en) * 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances
US6039968A (en) † 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6361780B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Microporous drug delivery system
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6371970B1 (en) 1999-07-30 2002-04-16 Incept Llc Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta
US7369463B1 (en) 2000-02-21 2008-05-06 N.V. Organon Electronic alarm timer for use with a medical regimen
US20040115268A1 (en) * 2000-04-26 2004-06-17 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
US6375972B1 (en) * 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US6671562B2 (en) 2001-11-09 2003-12-30 Oscor Inc. High impedance drug eluting cardiac lead
TWI297685B (en) 2002-04-04 2008-06-11 Organon Nv Non-steroidal progesterone receptor modulators
US8871241B2 (en) * 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
AU2003234439A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
KR20050072812A (ko) 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
WO2004055209A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Akzo Nobel N.V. Vessel, method and apparatus for dissolution testing of an annular pharmaceutical delivery device
US7357046B2 (en) * 2002-12-16 2008-04-15 N. V. Organon Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device
EP1620060B1 (en) * 2003-04-29 2010-03-24 The General Hospital Corporation Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
TWI336627B (en) 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
EP1709060A1 (en) * 2004-01-15 2006-10-11 Warner Chilcott Company Inc. Di-steroidal prodrugs of estradiol
MXPA06007851A (es) * 2004-01-15 2007-01-31 Warner Chilcott Co Inc Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol.
CN100531800C (zh) * 2004-03-24 2009-08-26 奥尔加侬股份有限公司 基于聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的药物递送系统
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
JP2008520783A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 ユニベルシテ・ド・リエージュ ヒドロゲルマトリックスおよびマイクロキャリアを含む活性物質供給システム
CN100366242C (zh) * 2005-01-13 2008-02-06 杭州容立医药科技有限公司 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用
WO2007001979A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Abbeymoor Medical, Inc. Medicament delivery article, accessory & system
TW200727920A (en) * 2005-06-21 2007-08-01 Organon Nv New regimens for oral monophasic contraceptives
WO2007008474A2 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Warner Chilcott Company, Inc. 3 -ester prodrugs of estradiol
EP1910401A2 (en) 2005-07-12 2008-04-16 Warner Chilcott Company, Inc. 3-ester prodrugs of ethynylestradiol
CN1899643B (zh) * 2005-07-20 2010-12-29 上海市计划生育科学研究所 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途
WO2007021964A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Intravesical drug delivery device and method
US20070077269A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Woodward John R Method of birth control and hormone regulation
US7989442B2 (en) 2006-09-27 2011-08-02 N.V. Organon Progesterone receptor modulators
CA2669833A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 N.V. Organon Vaginal delivery system for mirtazapine
TW200840595A (en) * 2006-12-12 2008-10-16 Organon Nv Oral contraceptive spray
US8063037B2 (en) 2007-05-07 2011-11-22 N. V. Organon Progesterone receptor modulators
US8741329B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system
EA201070703A1 (ru) 2007-12-11 2010-12-30 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Имплантируемое устройство для доставки лекарства и способы лечения мочевого пузыря и других полостей тела или трубчатых органов
BRPI0917135A2 (pt) * 2008-08-09 2015-11-10 Massachusetts Inst Technology dispositivo médico para extensão e retenção em uma vesícula seminal, duto ejaculatório, próstata ou vaso deferente de um paciente, uso de um elastômero reabsorvível, e, dispositivo de bomba osmótica.
US20100040671A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
WO2010054296A2 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Combinent Biomedical Systems, Inc. Devices and methods for treating and/or preventing diseases
FI121000B (fi) * 2008-11-19 2010-06-15 Bayer Schering Pharma Oy Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi
EP2408423A2 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Intervet International B.V. Zoo-technical drug delivery device
CN102481450B (zh) 2009-04-07 2015-09-16 威斯特天主教保健中心 子宫电刺激系统及方法
CN104887388B (zh) 2009-06-03 2018-01-09 弗赛特影像5股份有限公司 前段药物输送
WO2010151893A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Taris Biomedical, Inc. Implantable drug delivery devices and methods of making the same
CN102497855B (zh) 2009-07-21 2013-12-25 人口委员会股份有限公司 多层梯度的阴道环
US9017312B2 (en) * 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
US20110236462A1 (en) * 2010-03-28 2011-09-29 Shaked Ze Ev Intravaginal drug delivery device
WO2011156674A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
US9872983B2 (en) 2010-10-27 2018-01-23 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
WO2012058289A2 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
WO2012096985A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Taris Biomedical, Inc. Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
KR101263916B1 (ko) 2011-01-11 2013-05-13 이장희 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법
RU2598057C2 (ru) * 2011-02-04 2016-09-20 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Имплантируемое устройство для контролируемого высвобождения лекарственного средства с низкой растворимостью
KR20140074281A (ko) * 2011-07-20 2014-06-17 패트릭 에프. 카이저 약물 전달용 질내 장치
CN104168902A (zh) 2011-08-26 2014-11-26 智利圣地亚哥大学 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途
KR20150051234A (ko) 2012-09-03 2015-05-11 에쏘세아 파르밍 에쎄.아. 수생 생물종의 배향 및／또는 억제를 위한 저장조 케이지 침지 시스템
EP2922552A1 (de) 2012-11-22 2015-09-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung und anwendungsregime einer pharmazeutischen zusammensetzung enthaltend levonorgestrel und einen cox-inhibitor zur bedarfsweisen ("on-demand") kontrazeption
FI2964088T3 (fi) 2013-03-08 2023-05-31 Li Galli B V I O Lääkkeiden emätinannostelu- ja/tai diagnostiikkajärjestelmä
CA2903164A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices with drug-permeable component and methods
CA2919215C (en) 2013-08-19 2022-11-29 Taris Biomedical Llc Multi-unit drug delivery devices and methods
WO2015035003A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
WO2015055789A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US10413504B2 (en) * 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
US10596103B2 (en) 2013-12-11 2020-03-24 Merek Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10918515B2 (en) 2015-03-31 2021-02-16 Merck Sharp & Dohme B.V. Vaginal ring applicator
EP3283004A4 (en) 2015-04-13 2018-12-05 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent
JP7425534B2 (ja) 2015-04-23 2024-01-31 タリス バイオメディカル エルエルシー 薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス及び方法
CN108135910B (zh) * 2015-05-13 2022-12-02 拜耳股份有限公司 长效药物递送装置及其在避孕中的用途
EP3272333A1 (en) 2016-07-22 2018-01-24 Chemo Research, S.L. Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d
EP3395335A1 (en) 2017-04-24 2018-10-31 Kern Pharma, S.L. Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients
DE102017113166A1 (de) * 2017-06-14 2018-12-20 Amw Gmbh Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs
US11103460B2 (en) 2017-08-07 2021-08-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients
AU2019275409A1 (en) 2018-05-24 2020-07-16 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
CA3087238A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
CN113365634A (zh) * 2018-12-11 2021-09-07 卢品公司 超低剂量雌激素组合的药物递送系统及其方法和用途
US10632066B1 (en) 2019-02-01 2020-04-28 The Population Council, Inc. Method of providing birth control
US10918649B2 (en) 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
US11529308B2 (en) 2019-06-21 2022-12-20 The Population Council, Inc. System for providing birth control
CN113164383B (zh) 2019-10-12 2022-08-12 国家卫生健康委科学技术研究所 用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用
CN114980861A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 橡冠科学研究院 缓释药物递送装置
USD935018S1 (en) 2020-04-07 2021-11-02 The Population Council, Inc. Contraceptive
WO2023133517A1 (en) 2022-01-06 2023-07-13 Oak Crest Institute Of Science Subdermal implant for sustained drug delivery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040978A1 (de) * 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
ZA857643B (en) * 1984-10-12 1986-05-28 Akzo Nv Release system for two or more active substances
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
ES2054784T3 (es) * 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
JPH03123727A (ja) * 1989-10-04 1991-05-27 Nitto Denko Corp 経皮吸収製剤
US6544546B1 (en) * 1995-07-04 2003-04-08 Akzo Nobel, N.V. Ring-shaped devices
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
TW358031B (en) * 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2529477C2 (ru) * 2009-05-04 2014-09-27 Мерк Шарп и Доум Б.В. Внутриматочная система для лечебного использования

Also Published As

Publication number Publication date
HU222343B1 (hu) 2003-06-28
BR9801027A (pt) 2000-01-11
AU6075198A (en) 1998-10-15
ZA982911B (en) 1998-10-09
DK0876815T3 (da) 2002-04-22
JPH10287549A (ja) 1998-10-27
HK1016886A1 (en) 1999-11-12
EP0876815B1 (en) 2002-01-09
AU726934B2 (en) 2000-11-23
US5989581A (en) 1999-11-23
PL192449B1 (pl) 2006-10-31
KR19980081290A (ko) 1998-11-25
DE69803112T2 (de) 2002-07-18
ID21259A (id) 1999-05-12
CN1163222C (zh) 2004-08-25
PL325774A1 (en) 1998-10-12
NO981638L (no) 1998-10-12
BR9801027B1 (pt) 2009-01-13
HUP9800863A3 (en) 2000-06-28
CN1196930A (zh) 1998-10-28
IL123813A (en) 2001-11-25
SG65061A1 (en) 1999-05-25
JP2009256378A (ja) 2009-11-05
CA2233753A1 (en) 1998-10-11
ATE211646T1 (de) 2002-01-15
DE69803112D1 (de) 2002-02-14
IL123813A0 (en) 1998-10-30
HU9800863D0 (en) 1998-05-28
JP4982670B2 (ja) 2012-07-25
KR100492676B1 (ko) 2005-10-19
PT876815E (pt) 2002-07-31
CZ110298A3 (cs) 1998-10-14
TR199800648A1 (xx) 1998-10-21
NO981638D0 (no) 1998-04-08
ES2171283T3 (es) 2002-09-01
CA2233753C (en) 2001-12-25
HUP9800863A2 (hu) 1999-02-01
CZ294099B6 (cs) 2004-10-13
NO320394B1 (no) 2005-11-28
EP0876815A1 (en) 1998-11-11
TW358031B (en) 1999-05-11
AR011709A1 (es) 2000-08-30
NZ330145A (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2206325C2 (ru) Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ
CA1254142A (en) Release system for two or more active substances
JP2716231B2 (ja) 生理学的活性物質の投与のための吸蔵体
US8481079B2 (en) Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
JP5380452B2 (ja) ドラッグデリバリーシステム
JP4685780B2 (ja) 薬物送達システム
CA2091883A1 (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
RU98106470A (ru) Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ
JPS6059202B2 (ja) 微小な密閉された医薬放出器およびその製造方法
SK280631B6 (sk) Systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu nieko
De Leede et al. A multi-compartment vaginal ring system for independently adjustable release of contraceptive steroids
MXPA98002799A (en) System of delivery of medication for two or massubstancias acti
JP2000514065A (ja) ドラッグデリバリーディバイスとその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070411

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20120326

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130917

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20140402