CN100366242C - 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防滑脱阴道药物释放体系及其制造方法和在制药中的应用。该药物释放体系是由多个含有药物的热塑性聚合物环状结构在不同的层面上组合而成的立体异型的药物释放体系；该制造工艺是将可渗透的药物与具有一定弹性的热塑性聚合物加热成熔融状态，再将该混合物以任何合适的方式制造成或末加热即混合后挤压成所需立体结构；该药物释放体系可用于制备避孕药具。该药物释放体系能有效防止使用时的滑脱窘迫，并可稳定地释放药物以达到避孕效果；该制造工艺简单、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种阴道药物释放体系，特别涉及一种防滑脱立体异型阴道药物释放体系，本发明还涉及该药物释放体系及依托孕烯的制造工艺和在制药中的应用。
背景技术
在欧洲专利公开0050867号及US专利4292965号中，分别描述了一种双层阴道环，该环包括一个由双层所覆盖的、药理学可接收的支持环，双层最好都是硅弹性体，其中内层是装有活性物质的硅弹性体。但硅弹性体具有一定的安全性问题，影响实际应用。
在US专利4596576号及WO97/02015中，分别公开了一种两室阴道环，其中每一室装有一种不同的活性物质或末含药的外层。它们的制造工艺较为复杂。
US专利3995633和3995634号公开了一种药物释放体系，该体系是由小球状或柱状的装有不同活性物质的容器连接成型，制备成特殊的平面结构而应用的。该体系中的各个组成部分必须紧密联接，对制造过程的工艺要求亦甚为苛刻。
这样一种释放体系在US专利4237885号中也有所描述，其中聚合物材料的管或线圈排列环绕并盘成一种松散的环形结构，不同的活性物质装满并分隔开来，然后通过管壁从一个容器传输到另一个容器，但在长期存储后预先设定的固定的释放比例会发生变化。
US5989581公开了一种至少一室的平面的或者说是同一层面的环型阴道药物释放体系，混合两种活性物质于一芯体中并覆盖一层外层，由于形状的局限，产品在临床试验及正常避孕使用时时常出现滑脱现象，造成使用者的不便及窘况。
纵观以上公开的所有背景技术所制造的阴道环均为平面二维空间的药物释放体系，尚末见立体异型结构，均存在一些制备成本昂贵，安全性及临床使用局限性等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种防止滑脱的阴道药物释放体系。
本发明的另一个目的是提供上述防滑脱阴道药物释放体系及依托孕烯的制造工艺。
本发明还有一个目的是提供上述阴道药物释放体系在制备避孕药具中的应用。
本发明的目的是通过下列措施来实现的：
一种防滑脱阴道药物释放体系，其特征是由多个含有药物的热塑性聚合物环状结构在不同的层面上组合而成的立体异型的阴道药物释放体系。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中环状结构是圆形、半圆形、椭圆形、长方形、正方形、多边形或不规则形在同一层面或不同层面构成的立体环状结构。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中热塑性聚合物可渗透甾族化合物并允许甾族化合物按生理需求量进行释放。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中的热塑性聚合物是低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中环状结构内含有的药物是甾族化合物。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中甾族化合物是雌激素、孕激素或者按一定重量比例混合的雌激素和孕激素。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中环状结构中含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物为药物释放体系总重量0.2％-1％的孕激素，以及0.02％-0.5％的雌激素。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中环状结构中至少含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物，且孕激素化合物是依托孕烯，雌激素化合物是乙炔雌二醇。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中所使用的孕激素化合物依托孕烯可采用去氧孕烯一步氧化法制得，具体步骤是将去氧孕烯、金属或金属盐、氧化剂溶于有机溶剂中，在室温至150℃范围内反应30分钟至24小时，蒸发去除有机溶剂，硅胶柱层析纯化。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中所使用的氧化剂为氢过氧化枯烯或叔丁基过氧化氢，且氧化剂与去氧孕烯分子比为1至20倍。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中所使用的有机溶剂为苯、乙腈、甲苯、环己烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中所使用的金属或金属盐为金属铜或一价或二价的卤代铜盐催化反应，且催化剂与去氧孕烯分子比为0.005至10倍。。
所述的防滑脱阴道药物释放体系，其中所使用的卤代铜盐为碘化铜、溴化铜、氯化铜或二氯化铜。
所述的防滑脱阴道药物释放体系的制造工艺，该工艺将可渗透药物的具有一定弹性的热塑性聚合物在140℃～300℃加热，使其成熔融状态，加入所含药物，混合均匀，再将该混合物以任何合适的方式制造成型；或者将可渗透药物的具有一定弹性的热塑性聚合物不加热，直接加入所含药物，混合均匀，再将该混合物以任何合适的方式制造成型。
所述的防滑脱阴道药物释放体系的制造工艺，该工艺成型的方式为直接将热塑性聚合物与药物的混合物挤压成型。
所述的防滑脱阴道药物释放体系的制造工艺，该工艺成型的方式为直接将热塑性聚合物与药物的混合物注塑成型。
所述的防滑脱阴道药物释放体系在制备避孕药具中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的阴道药物释放体系通过异型结构，使用热塑性弹性聚合物可以提供较大的内部张力，比较稳定地支撑于阴道内壁从而有效防止其移位和滑脱，尤其剧烈运动时仍能依托该张力保持于体内并有效发挥持续给药的作用，同时避免滑脱后的窘境。
通过选择相应的热塑性聚合物，该热塑性聚合物可渗透甾族化合物(优选乙烯乙酸乙烯酯共聚物)，将甾族化合物(如孕激素和雌激素)、且最好是用依托孕烯和乙炔雌二醇混合在该热塑性聚合物，可以获得长期稳定的、可靠的、可预测的甾族化合物的释放量。当然，可允许的超出量是由最低的储存温度、甾族化合物、以及含有任何其他本族化合物(共溶效应)的热塑聚合物决定的。但如果所述的超出量超过了可允许的极限，甾族化合物便会在环的外表面结晶析出。
本发明可用于激素替代疗法，最好用于避孕。可使用的孕激素为依托孕烯，去氧孕烯，诺孕酯，左炔诺孕酮等，雌激素为乙炔雌二醇，雌二醇，雌三醇等。
本发明制造时通过将均匀混合一定量药物的热塑性聚合物直接加热后注塑或末加热挤压成型，制造工艺简单，制造成本较低。与已知具有液态甾族化合物芯体的阴道环相比较，本发明采用固态热塑性聚合物作为药物载体，不会有液态甾族化合物芯体由于密封不好而引起的泄漏危险。此外本发明能够用挤压技术或直接注塑方便而便宜地进行制造。不必制造复杂的器件，也不必制造含有不同甾族化合物成分的室或芯体及具有不同层数的结构。
本发明公开从去氧孕烯制备依托孕烯的一步法新工艺，公知的类似技术报道于Tetrahedron，50期，10709页(1994)，使用三步反应从去氧孕烯制备依托孕烯，总收率不到10％，本发明新工艺在于使用一步氧化反应即完成去孕烯至依托孕烯的转化，目前尚无一步氧化反应即得依托孕烯的任何报道，本发明新工艺使用的氧化剂为氢过氧化枯烯[C6H5C(CH3)2OOH]或叔丁基过氧化氢[(CH3)3COOH，TBHP]，氧化剂与去氧孕烯分子比为1至20倍，并使用铜粉，碘化铜，溴化铜，氯化铜或二氯化铜等催化反应且催化剂与去氧孕烯分子比为0.005至10倍，使用适当的溶剂，诸如苯，乙腈，甲苯，环己烷，四氯化碳，四氢呋喃，二氯甲烷或氯仿等。反应温度从室温至150℃，反应时间从30分钟至24小时。
反应式如下：
附图说明
图1所示的是本发明实施例1的产品外形示意图；
图2所示的是本发明实施例2的产品外形示意图；
图3所示的是本发明实施例3的产品外形示意图；
图4所示的是本发明实施例4的产品外形示意图；
图5所示的是本发明实施例5的产品外形示意图。
具体实施方式
以下通过实施例结合说明书附图对本发明作进一步的说明。
聚-EVA材料可以是任何市场上买得到的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如下列商品名称的产品：Elvax，Evatane，Lupolen，Movriton，Ultrathene和Vestypar。
以下所有实施例均用HPLC测试在37℃药物的释放度，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相柱；甲醇-水(70∶30)为流动相；检测波长为254nm，流速1毫升/分钟，不同时间间隔内甲醇冲洗以下所制备的产品，HPLC检测，记录色谱图。标准品制成每1ml中含0.8mg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得含量。
实施例1-5所用依托孕烯可国外进口或根据实施例6或7制备，所得产品可放置于阴道，作为避孕药具，使用频率可为每周置换一次、每月置换一次或每三月置换一次。
实施例1
将1克硬脂酸镁，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25搅拌混合均匀，加热到180℃左右溶融，然后将混合物趁热直接注塑于一提前刻好的金属模具中成型如图1形状。必要时可用Evatane-1020镀膜。
实施例2
将1克硬脂酸镁，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25搅拌混合均匀，室温下挤压于一提前刻好的金属模具中成型如图2形状。接口处涂胶联接，必要时可用Evatane-1020镀膜。
实施例3
将1克硬脂酸镁，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25搅拌混合均匀，加热到180℃左右溶融，然后将混合物直接注塑于一提前刻好的金属模具中成型如图3形状。必要时可用Evatane-1020镀膜。
实施例4
将1克硬脂酸镁，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25搅拌混合均匀，室温下挤压于一提前刻好的金属模具中成型如图4形状。接口处涂胶联接，必要时可用Evatane-1020镀膜。
实施例5
将1克硬脂酸镁，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25搅拌混合均匀，室温下挤压于一提前刻好的金属模具中成型如图5形状。接口处涂胶联接，必要时可用Evatane-1020镀膜。
实施例6
依托孕烯的制备：
去氧孕烯(500mg，购于印度)，氢过氧化枯烯(5ml，80％含量，购于Aldrich)，碘化铜(200mg)混合于苯(80ml)中90℃加热回流6小时，蒸发掉溶剂后硅胶柱层析纯化后得依托孕烯，质谱(M+1)：325。
实施例7
依托孕烯的制备：
去氧孕烯(500mg，购于印度)，叔丁基过氧化氢(5ml，购于Aldrich)，二氯化铜(100mg)混合于乙腈(50ml)中90℃加热回流4小时，蒸发掉溶剂后硅胶柱层析纯化后得依托孕烯，质谱(M+1)：325。
Claims (7)
1.一种防滑脱阴道药物释放体系，其特征是由二个含有药物的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物环状结构或由二个含有药物的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物环状结构在不同的层面上组合而成的立体异型的药物释放体系。
2.根据权利要求1所述的防滑脱阴道药物释放体系，其特征在于，其中环状结构是圆形、半圆形、椭圆形、多边形或不规则形在不同层面构成的立体环状结构。
3.根据权利要求1所述的防滑脱阴道药物释放体系，其特征在于，其中环状结构内含有的药物是甾族化合物。
4.根据权利要求3所述的防滑脱阴道药物释放体系，其特征在于，其中甾族化合物是雌激素、孕激素或者占药物释放体系总重量0.2％-1％的孕激素以及0.02％-0.5％的雌激素。
5.根据权利要求4所述的防滑脱阴道药物释放体系，其特征在于，其中孕激素是依托孕烯，雌激素是乙炔雌二醇。
6.权利要求1所述的防滑脱阴道药物释放体系的制造工艺，其特征在于，该工艺将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物在140℃～300℃加热，使其成熔融状态，加入所含药物，混合均匀，再采用直接将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物与药物的混合物挤压成型的方式或者直接将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物与药物的混合物注塑成型的方式制造成型；或者将乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物不加热，直接加入所含药物，混合均匀，再将该混合物以挤压或注塑的方式制造成型。
7.权利要求1所述的防滑脱阴道药物释放体系在制备避孕药具中的应用。
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