MXPA02006174A - Dispositivo para la entrega de drogas, que tiene propiedades antiprogestinicas. - Google Patents

Dispositivo para la entrega de drogas, que tiene propiedades antiprogestinicas.

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MXPA02006174A
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Abstract

Esta invencion se refiere a un dispositivo para la liberacion controlada, en un periodo de tiempo prolongado, de una droga, que tiene propiedades antiprogestinicas. Dicho dispositivo comprende un nucleo que incluye dicha droga opcionalmente, una membrana que encierra dicho nucleo, donde este nucleo y/o membrana se obtiene de una composicion de elastomero a base de siloxano, que incluye al menos un elastomero y posiblemente un polimero no entrelazado. El dispositivo se caracteriza porque: la composicion de elastomero comprende grupos de poli(oxido de alquileno) y porque estos grupos de poli(oxido de alquileno) estan presentes en el elastomero o polimero como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano, o como bloques, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio a carbono, o como una mezcla de estas formas.

Description

•*4 DISPOSITIVO PARA LA ENTREGA DE DROGAS, QUE TIENEN PROPIEDADES ANTIPROGESTÍN1CAS CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se refiere a dispositivos para la liberación controlada de drogas, que tienen propiedades antiprogestínicas , particularmente a dispositivos que se pueden implantar, dispositivos intrauterinos o intravaginales, también a dispositivos transdermales, para 0 la administración de dicha droga a un régimen deseado, por un período prolongado de tiempo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones y otros materiales, . usados aquí, para presentar los antecedentes de la invención y, en 5 particular, los casos para suministrar detalles adicionales respecto a la práctica, se incorporan como referencia.
El uso de dispositivos para la entrega de drogas, que suministren la liberación lenta de la droga al cuerpo, en un régimen controlado, por un período prolongado de 0 tiempo, para lograr un efecto fisiológico o farmacológico deseado, ha probado ser benéfico en muchas áreas terapéuticas. Una ventaja principal de emplear las composiciones con liberación sostenida es que muchos agentes terapéuticos, de otro modo, se someterían rápidamente al metabolismo o se removerían del sistema del paciente, necesitando así la administración frecuente de la droga para mantener una concentración efectiva terapéuticamente.
Se han descrito en la literatura una variedad de métodos, que incluyen la modificación fisiológica de la absorción o excreción, modificación del solvente, modificación química de la droga, absorción de la droga en un portador insoluble, uso de suspensiones y pildoras de implantación. Otros métodos incluyen la mezcla de la droga con un portador, tal como las ceras, aceites, grasas y polímeros solubles, que se desintegran gradualmente por el ambiente, realizando la liberación de la droga. Mucha atención se ha dirigido al tipo de depósito de dispositivos, es decir, un dispositivo en el cual una droga se encierra dentro de un recipiente polimérico, con o sin un solvente o portador, el cual permite el pasaje de la droga desde el depósito .
Aún otro tipo de dispositivo de entrega de drogas es el tipo en el cual una droga se dispersa en un polímero y desde el cual la droga se libera, o por la degradación del polímero o por el pasaje de la droga a través de la membrana del polímero.
En principio, cualquier polímero se puede usar como un portador, siempre y cuando sea biocompatible. Sin embargo, la cinética de la liberación de una droga desde un sistema de entrega polimérico, depende del peso molecular, solubilidad, difusibilidad y carga de la sustancia activa, al igual que las características del polímero, el porcentaje de la carga de droga, la distancia que la droga debe difundirse a través del cuerpo del dispositivo para alcanzar su superficie y las características de cualquier revestimiento de matriz o membrana. La importancia de estos factores, acopladas con la farmacología específica, toxicología y metas terapéuticas necesitan que el diseño del dispositivo polimérico para un agente específico deba ser construido cuidadosamente .
Ejemplos de materiales poliméricos, comúnmente usados, incluyen los elastómeros, tal como los polisiloxanos, copolímeros de acetato de etileno / vinilo (EVA) , y copolímeros de dimetilsiloxanos y metilvinil -siloxanos. La integridad estructural del material se puede aumentar por la adición de un material particulado, tal como la sílice o la tierra diatomácea.
Los dispositivos fabricados del EVA poseen ciertos inconvenientes. Los materiales son más bien rígidos y no flexibles y, por lo tanto, son más bien inconvenientes de usar como implantes debajo de la piel.
Los polisiloxanos, en particular el poli (dimetil- siloxano) (PDMS) , son muy adecuados para su uso como una membrana o matriz, que regule el régimen de permeación de las drogas en varias formas de drogas, en particular en implantes, dispositivos intrauterinos y anillos vaginales. Los polisiloxanos son inertes fisiológicamente, y un amplio grupo de drogas son capaces de penetrar las membranas de polisiloxano, que también tienen las propiedades requeridas de resistencia.
Se sabe de la literatura, que agregando grupos de poli (óxido de etileno) , es decir grupos de PEO, a un polímero de PDMS, se puede aumentar el régimen de permeación de las drogas. La Publicación de Ullman et al., en Journal of Controlled Reléase 10 (1989) 251-260, describe membranas de un copolímero de bloque, que contienen el PEO y PDMS y la penetración de varios esteroides a través de estas membranas. Se notará que una cantidad creciente de PEO en el polímero de bloque tiende a aumentar la penetración de los esteroides hidrofílicos, mientras la penetración de loe esteroides lipofílicos disminuye. Sin embargo, el copolímero de bloque describe en la publicación es muy complicado en su estructura y preparación y, por lo tanto, no es fácil de la producción técnica más extensa.
Se conocen en el arte los implantes subcutáneos anticonceptivos y se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU., Nos. 4,957,119, 5,088,505, 5,035,891, 5,565,443 y 5,633,000. Los implantes del tipo matriz, producidos de siloxanos de polidimetilo, se describen en la literatura (Nash, Robertson y colaboradores, Contraceptíon 18, 1978, 367) .
El sistema Norplant®, disponible comercialmente, es un implante que tiene un núcleo que contiene la progestina sintética, con el levonorgestrel como la sustancia activa, y donde el núcleo está rodeado por una membrana de un elastómero de silicona de poli (dimetilsiloxano) . Una preparación especial de esta clase es el Jadelle®, en el cual el núcleo es una matriz basada en poli (dimetilsiloxano) con el levonorgestrel ahí disperso. La membrana es de un elastómero, obtenido del PDMS y el relleno de sílice, el cual, además de dar las propiedades de resistencia necesarias a la membrana, también retarda la permeación del agente activo a través de la membrana .
La patente de EE.UU., No. 3,279,995 (Long et al.) describe un implante, el cual contiene una sustancia activa encerrada por una membrana de polisiloxano.
La patente holandesa No. 167,850 (Zaffaroni) describe un implante, en el cual la sustancia activa está contenida en un polímero y este polímero, cargado con la sustancia activa, se encierra por una membrana de polímero, la cual controla completamente el régimen de liberación. Sin embargo, las dimensiones, el grado de rigidez y la duración de la liberación de la sustancia anticonceptiva para estos implantes no son prácticos.
La patente de EE.UU. No. 3,854,480 describe un dispositivo de entrega de droga, por ejemplo un implante, para liberar una droga, a un régimen controlado, por un período de tiempo prolongado. El dispositivo tiene una matriz de núcleo, en la cual se dispersa la droga. El núcleo está rodeado por una membrana, que es insoluble en los fluidos del cuerpo. Esta matriz del núcleo, al igual que la membrana, son permeables a la droga por difusión. Los materiales del núcleo y la membrana se escogen de manera que la droga se difunda a través de la membrana a un régimen menor de aquél a través de la matriz del núcleo. Así, la membrana controla el régimen de liberación de la droga. Como un polímero adecuado para la membrana, se menciona el „,....^^ ^^^^^m ^^?MMW polietileno y un copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA) .
La patente de EE.UU., No. 5,660,848 describe un dispositivo de entrega de droga, que se puede implantar subdérmicamente, el cual contiene un núcleo central, que se extiende en la dirección axial,, y que tiene una superficie externa y extremos opuestos. El núcleo incluye una matriz, con una cantidad efectiva terapéuticamente de una droga, que se puede administrar subdérmicamente, dispersa uniformemente en un material base polimérico; una capa polimérica intermedia, sobrepuesta a la superficie externa del núcleo central; y una capa polimérica externa, sobrepuesta a la capa intermedia, donde esta capa intermedia controla el régimen de difusión de la droga desde el núcleo central a la capa externa. En modalidades preferidas, la droga es un agente anticonceptivo; el material base polimérico y la capa polimérica externa contienen cada uno un polidimetilsiloxano y la capa intermedia contiene un material poroso, tal como la celulosa.
Numerosos tipos de anillos vaginales se han descrito en la literatura de patentes y de otra clase, como, por ejemplo, las patentes de EE.UU., Nos. 4,012,496 y 4,155,991 (ambas de Schopflin et al.), 4,292,965 (Nash) , 3,545,439 (Duncan), 3,920,805 (Roseman) , 3,991,760 y L"-i t irflf flf iTnlTitl-r ?Jf1í.M 3,995,634 (ambas de Drobish et al.), 3,995,633 (Gougen) , 4,250,611 y 4,286,587 (ambas de Wong), 4,596,576 (de Nijs); WO95/00199 (Lehtinen et al,), Contraception 19:507-516 (1979) (Jackanicz) .
Los implantes o dispositivos intravaginales para la administración de antiprogestinas se han descrito generalmente, por ejemplo en las patentes de EE.UU., Nos. 5,516,769, 5,521,166, 5,439,913, 5,622,943 y 5,681,817.
OBJETO Y COMPENDIO DE LA INVENCIÓN El objeto de esta invención es suministrar un dispositivo para la entrega de ciertas drogas que tienen propiedades antiprogestínicas, para la administración de dichas drogas a un régimen deseado en un período prolongado de tiempo.
El objeto de esta invención es, especialmente, suministrar un dispositivo de entrega de drogas en la forma de un implante, dispositivo intravaginal, dispositivo tracervical o intrauterino o parche transdérmico, intentado para la administración de dicha droga.
El objeto es particularmente suministrar un dispositivo de liberación de droga, flexible y liso, el cual tenga una sección transversal pequeña y que sea fácil de insertar y conveniente de usar.
Asimismo, el objeto es particularmente suministrar un dispositivo con el cual se puede ajustar el régimen de liberación de la droga fácilmente a un nivel deseado.
La invención se basa en el hecho que las 5 composiciones de elastómeros con grupos de poli (óxido de alquileno) en el polisiloxano, libera el agente activo a un mayor régimen que los polisiloxanos sin dichos grupos. Un régimen de entrega deseado del agente activo puede ser logrado por el uso de una composición de elastómero (como 0 matriz o membrana o ambas) que tiene una cantidad apropiada de grupos de poli (óxido de alquileno) .
Así, la presente invención se refiere a un dispositivo para la liberación controlada por un período de tiempo prolongado, de una droga que tiene propiedades 5 antiprogestínicas, dicho dispositivo comprende: - un núcleo que comprende dicha droga, - opcionalmente, una membrana que encierra dicho núcleo, donde dicho núcleo y/o membrana se hacen de una composición de elastómero a base de siloxano, que comprende al menos 0 un elastómero y posiblemente un polímero no entrelazado. De acuerdo con la invención, la composición de elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) , donde estos grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos, terminados en alcoxi, l*?AA?J??¿ ???±*?., de unidades de polisiloxano, o como bloques, dichos injertos o bloques estando enlazados a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. La composición de elastómero puede también ser una mezcla de las formas antes mencionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la liberación in vi tro diaria de una antiprogestina desde los implantes descritos en el Ejemplo 11 (dispositivo 1, como diamantes; 5 mm de largo del núcleo basado en PDMS; dispositivo 2, como cuadrados; 5 mm de largo del núcleo basado en la nueva composición de elastómero, y dispositivo 3, como triángulos: 13 mm de largo del núcleo, basado en la nueva composición de elastómero) .
La Figura 2 muestra la liberación in vi tro diaria de una antiprogestina desde los dispositivos intrauterinos descritos en el Ejemplo 12 (dispositivo 5, como diamantes: 19 mm de largo del núcleo basado en PDMS; dispositivo 5, como cuadrados, basados en la nueva composición de elastómero) .
La Figura 3 muestra la liberación in vi tro diaria de una antiprogestina de los implantes descritos en el Ejemplo 13 (dispositivo 6 como diamantes; 15 mm de largo del núcleo, basado en PDMS; dispositivo 7 como cuadrados: 15 mm de largo del núcleo, basado en la nueva composición de elastómero) .
La Figura 4 muestra la liberación in vi tro diaria de una antiprogestina de los dispositivos intrauterinos, descrita en el Ejemplo 14 (dispositivo 8, como diamantes: 19 mm de largo del núcleo, basado en PDMS; dispositivo 9 como cuadrados; 19 mm de largo del núcleo, basado en la nueva composición de elastómero) .
La Figura 5 muestra la liberación in vi tro diaria de una antiprogestina de dispositivos intrauterinos, descrita en el Ejemplo 15 (dispositivo 10 como diamantes: 15 mm de largo del núcleo, basado en PDMS; dispositivo 11, como cuadrados: 15 mm de largo del núcleo, basado en la nueva composición de elastómero) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Descripción General de la composición de elastómero El término de "composición de elastómero" puede indicar un solo elastómero, en este caso, las unidades de polisiloxano, que contienen los grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en dicho elastómero.
De acuerdo con otra modalidad, la composición de elastómero se puede componer de dos elastómeros, los cuales se entrelazan, uno dentro del otro. En este caso, el primer elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) de modo que estos grupos de poli (óxido de alquileno) estén presentes en dicho elastómero o como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano o como bloques, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. Los poli (óxidos de alquileno) pueden también estar presentes como una mezcla de las opciones mencionadas. El segundo elastómero puede ser un elastómero a base de siloxano, adecuadamente un elastómero basado en poli (dimetil-siloxano) . El segundo elastómero puede posiblemente también comprender grupos de poli (óxido de alquileno) . Estos grupos de poli (óxido de alquileno) pueden también estar presentes o como injertos terminados en alcoxi de unidades de poli (dimetil-siloxano) o como bloques, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de poli (dimetil-siloxano) por enlaces de silicio-carbono. Los poli (óxidos de alquileno) pueden también estar presentes, en este elastómero, como una mezcla de las opciones antes mencionadas .
De acuerdo con una tercera modalidad, la composición de elastómero puede ser una mezcla la cual comprende un elastómero a base de siloxano, el cual es, por ejemplo, compuesto de PDMS, y al menos un copolímero de polisiloxano lineal, el cual comprende grupos de poli (óxido de alquileno) . En este caso, los grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en dicho polímero o como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano o como bloques, dichos injertos o bloques estando enlazados a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. Los grupos de poli (óxido de alquileno) pueden, por supuesto, también estar presentes en el polímero como una mezcla de las formas mencionadas. En esta modalidad, también el elastómero basado en siloxano puede comprender grupos de poli (óxido de alquileno) , en cuyo caso, estos grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano o como bloques, dichos bloques o injertos estando enlazados a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. Los grupos de poli (óxido de alquileno) pueden también estar presentes como una mezcla de las formas mencionadas .
Por supuesto, la composición de elastómero puede también componerse de dos elastómeros entrelazados uno dentro del otro, como antes, y al menos un copolímero de polisiloxano lineal, el cual comprende grupos de poli (óxido de alquileno) .
Los grupos de poli (óxido de alquileno) de la composición de elastómero pueden ser adecuadamente, por ejemplo, grupos de poli (óxido de etileno) , (grupos PEO) . ? ii. ¿¿¡ i*! .
Las unidades de polisiloxano de la composición de elastómero son preferiblemente grupos que tienen la fórmula: - (SiR'R"0)qSiR'Rp- donde, algunos de los sustituyentes R' y R" son: - grupos libres, que son los mismos o diferentes y que son un grupo alquilo inferior, o un grupo fenilo, en cuyo caso, dichos grupos alquilo o fenilo pueden estar substituidos o insubstituidos , o grupos de poli (óxido de alquileno) terminados en alcoxi, que tienen la fórmula R3- O- (CRH-CH2-0)m-alk, donde alk es un grupo alquilo inferior, adecuadamente metilo, R es hidrógeno o un alquilo inferior, m es de 1 a 30, y R3 es un grupo de alquileno C2- C6, de cadena recta o ramificada; enlaces, formados del hidrógeno o grupos alquenilo, a otras cadenas de polímero en el elastómero, y opcionalmente, grupos sin reaccionar, tal como el hidrógeno, vinilo o alquenilo terminado en vinilo, y - q es de 1 a 3000.
El término de "alquilo inferior" representa aquí y, generalmente, en la descripción de la composición de elastómero, grupos de alquilo Cx - C6.
Los grupos R' y R" libres, antes mencionados, son adecuadamente un grupo de alquilo inferior, preferiblemente metilo.
El término de "grupo de poli (óxido de alquileno) significa que dicho grupo comprende al menos dos grupos de éter de alquilo, conectados sucesivamente entre sí.
De acuerdo con una modalidad preferida, los grupos 5 de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero en la forma de bloques de poli (óxido de alquileno) , que tienen la fórmula: -(CH2)yO(CRHCH20)ra(CH2)y- o -CHsCRiHCOO (CRHCH20) mCOCR1HCH2- , 0 donde R es hidrógeno, un alquilo inferior o fenilo, Ri es hidrógeno o un alquilo inferior, y es de 2 as 6 y m es de 1 a 30.
La composición de elastómero contiene adecuadamente un relleno, tal como la sílice, con el fin que 5 la membrana obtenga una resistencia suficiente. La palabra "membrana" significa lo mismo que película .
Descripción general del método para la preparación de la composición de elastómero 0 De acuerdo con una modalidad preferida, el novedoso elastómero se prepara por entrelazamiento, en la presencia de un catalizador, de un componente de polímero funcional de vinilo y un componente de siloxano funcional de hidruro .
Por entrelazamiento se entiende la reacción de adición del componente de siloxano funcional de hidruro con el enlace doble de carbono a carbono del componente del polímero funcional de v ilo.
De acuerdo con otra modalidad, el elastómero se prepara por entrelazar el polímero, en la presencia de un catalizador de peróxido. En este caso, los grupos de vinilo y metilo reaccionan entre sí y forman enlaces de carbono a carbono. Un entrelazamiento puede también ser formado entre dos grupos de metilo o entre dos grupos de vinilo.
Para el entrelazamiento, las cantidades de los componentes se seleccionan preferiblemente de modo que la relación de las cantidades molares de los hidruros reactivos y los enlaces dobles reactivos sea al menos de 1.
El componente del polímero funcional de vmilo puede ser: a) un polisiloxano funcional de vinilo, que tiene la fórmula: R' -SiR,R"0(SiRR,R"0)rSiR,R"R, donde R' y R" son iguales o diferentes, y son un grupo alquilo inferior o un grupo femlo, en cuyo caso este grupo *JM*?*t< *k1t*** '>>«-- »^?***±*>.**X de alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido, y donde algunos de los sustituyentes R' y/o R" se han substituido por grupos vinilo, y r es de 1 a 27000, o b) un copolímero de bloque, basado en polisiloxano, terminado en alquenilo, que tiene la fórmula: T(AB)XAT ( I ) , donde A = - (SiR'R"0)qSiR'R"- , en que R' y R" son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un fenilo, en cuyo caso dicho grupo de alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido; B es un poli (óxido de alquileno) que tiene la fórmula: -R30(CRHCH20)mR4-, ó - CH2CR?HCOO ( CRHCH20) mCOCRxHCHa - y T es R^O Í CRHCHaOJ mRa - , ó CH2 = CR?C00 ( CRHCH20) mC0CR!HCH2 - donde : R es hidrógeno , alquilo inferior o fenilo , Ri es hidrógeno o un alquilo inferior, R3 y R4 son iguales o diferentes y son grupos de alquileno C2 -C6 , l ineales o ramif icados , R11 es un .Jai. grupo de alquenilo C2- C6, lineal o ramificado, m es de 1 a 30, q es de 1 a 3000, y x es de 0 a 100, o c) es un copolímero, aleatorio o de bloque, de polisiloxano, funcional de vinilo, que tiene la fórmula: R'SiR'R"0(SiR,R"0)r(SiR'R"0)pSiR,R"-R, , - donde, en la primera unidad repetida, R' y R" son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso este grupo alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido, y donde algunos de los sustituyentes R' y/o R" se han substituido por grupos vinilo, y r es de 1 a 27000, y donde, en la segunda unidad repetida, R' es un grupo alquilo inferior o un grupo de poli (óxido de alquileno) terminado en alcoxi, que tiene la fórmula: -R3-O- (CRH-CH2-0)m-al , donde alk es un grupo alquilo inferior, adecuadamente metilo, R es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R3 es un alquileno C2- C6 de cadena recta o ramificada, y m es de 1 a 30, o R1 es un grupo fenilo, en cuyo caso, dicho grupo alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido, y R" es un alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso, dicho grupo alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido, y p es de 1 a 5000, o d) un a-?.dialquenil-poli (óxido de alquileno), que tiene la fórmula: Rlx-0- (CRHCH20)m-R12 donde R11 y R12 son iguales o diferentes y son grupos de alquenilo C2- C6, lineales o ramificados, R es hidrógeno o un alquilo inferior, y m es de 1 a 30, o e) una mezcla de al menos dos de los componentes a) - d) , antes mencionados.
Si la fórmula del copolímero de polisiloxano, funcional de vinilo, es, de acuerdo con la descripción anterior, R ' SiR ' R"0 (SiR' R"0) r (SiR ' R"0) pSiR 'R" -R ' , se debe notar que la fórmula es una clase de fórmula general, en que los bloques entre paréntesis sucesivos pueden aparecer en cualquier orden en relación mutua. Asimismo, es preferible que tanto el grupo vinilo como el grupo de poli (óxido de alquileno) terminado en alcoxi, antes mencionado, no se unen a uno y el mismo átomo de Si.
El componente funcional de hidruro puede ser a) un siloxano funcional de hidruro, el cual puede ser lineal, en forma de estrella, ramificado o cíclico, o b) un copolímero de bloque, basado en siloxano, terminado en hidruro, que tiene la fórmula: T(BA)X BT (II) , donde ^é ^ * ? A*. l vaaiifa T = H-SiR,R,,0(SiR'R,,0)qSiR,R"-, A = SiR'R"0(SiR'R"0)qSiR,R"-, donde R' y R" son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso, dicho grupo alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido; B es un poli (óxido de alquileno) , que tiene la fórmula : -R3-0(CRHCH20)mR4-, ó -CHsCRxHCOO (CRHCH20) mC0CR1HCH2- , donde R es hidrógeno, un alquilo inferior o un fenilo, Ri es hidrógeno o alquilo inferior, R3 y R4 son iguales o diferentes y son grupos de alquilo C2-C6 lineales o ramificados, m es de 1 a 30, q es de 1 a 3000, y x es de 0 a 100, o c) una mezcla de los componentes a) y b) , antes mencionados .
De acuerdo con una modalidad, el copolímero de siloxano funcional de hidruro puede ser lineal, en cuyo caso, su fórmula es: R' -SiR,R"0(SÍR,R,,O)rSiR,R"R' , donde R' y R" son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso, dicho grupo alquilo o fenilo puede estar substituido o insubstituido, y donde algunos de los sustituyentes R' y/o R" se han substituido por hidrógeno, y r es de 1 a 27000.
El componente del polímero funcional de vinilo puede contener un relleno, adecuadamente la sílice.
El catalizador que se va a usar en el entrelazamiento es adecuadamente un catalizador de un metal noble, más comúnmente un complejo de platino en alcohol, xileno, divinil-siloxano o vinil-siloxano cíclico. Un catalizador adecuado especialmente es el complejo de Pt (0) -divinil -tetrameti1-disiloxano .
La composición de elastómero, compuesta de dos elastómeros, se prepara de modo que se forme inicialmente un primer elastómero, en seguida se forma un segundo elastómero por entrelazamiento, en la presencia del primer elastómero. Así, el segundo elastómero penetrará a través del primer elastómero .
La composición de elastómero, a cual comprende un elastómero y un polímero lineal, se prepara, por ejemplo, mezclando un componente de polímero funcional de vinilo, un componente funcional de hidruro, y un polímero, el cual no tiene grupos de vinilo o de hidruro. En el entrelazamiento, el componente de polímero funcional de vinilo y el componente funcional de hidruro forman un elastómero, pero el componente de polímero, el cual no contiene dichos grupos funcionales, no tomará parte en la reacción de entrelazamiento sino permanecerá en una forma no entrelazada, dentro del elastómero.
Diferentes tipos de dispositivos El dispositivo puede ser cualquier dispositivo adecuado para la entrega del agente activo a un régimen controlado por un período prolongado de tiempo. Así, el dispositivo puede tomar una gran variedad de configuraciones y formas para administrar el agente activo a regímenes controlados en diferentes áreas del cuerpo. La invención incluye dispositivos para la entrega de drogas externas e internas, tal como parches transdermales, implantes para liberar un agente activo terapéuticamente en los tejidos del cuerpo, anillos intravaginales, dispositivos intracervicales e intrauterinos.
De acuerdo con una modalidad preferida, el dispositivo es un implante para el uso subcutáneo, un anillo intravaginal o un dispositivo intrauterino (IUD) . De acuerdo con las modalidades más preferidas, el dispositivo es un implante para el uso subcutáneo o un dispositivo intrauterino .
Construcción del núcleo El núcleo del dispositivo puede consistir de la antiprogestina activa como tal, por ejemplo, en forma líquida o cristalizada, opcionalmente en combinación con otros agentes activos terapéuticamente. En forma alternativa, el núcleo puede consistir del agente o agentes activos en una mezcla con excipientes aceptables farmacéuticamente .
Preferiblemente, el núcleo es una matriz de elastómero en la cual se dispersa la droga.
De acuerdo con una modalidad particularmente preferida, el núcleo se hace de una composición de elastómero a base de siloxano, que comprende al menos un elastómero y posiblemente un polímero no entrelazado. La composición de elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) , donde estos grupos están presentes en dicho elastómero o polímero como injertos, terminados en alcoxi, de unidades de polisiloxano, o como bloques, dichos injertos o bloques estando enlazados a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. La composición de elastómero puede también ser una mezcla de estas formas.
Aunque el dispositivo, por ejemplo el implante, puede ser un núcleo plano que consiste de la matriz de elastómero con uno o más agentes activos dispersos ahí, el núcleo se encierra preferiblemente . en una membrana. Esta membrana se hace usualmente de un elastómero.
De acuerdo con una modalidad preferida, también la membrana se hace de una composición de elastómero a base de siloxano, que comprende al menos un elastómero y posiblemente un polímero no entrelazado. La composición de elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) , donde estos grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano, o como bloques, dichos injertos o bloques estando enlazados a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio-carbono. La composición de elastómero puede también ser una mezcla de estas formas .
De acuerdo con otra alternativa, la matriz puede ser hecha de la composición de elastómero antes mencionada, mientras la membrana se hace de PDMS normal (es decir PDMS que no contiene el poli (óxido de alquileno) ) . Alternativamente, la membrana se puede hacer de la composición de elastómero antes mencionada, mientras la matriz se hace de PDMS normal.
Fabricación de Implantes Los implantes, de acuerdo con esta invención, se pueden fabricar según las técnicas estándar. El agente '^-"•AtlÍttt-ÍÍfÍMlÍ¡ activo terapéuticamente se mezcla con el polímero de la matriz de núcleo, tal como el PDMS o los componentes que forman la composición de elastómero, como se definieron antes, se procesa a la configuración deseada por moldeo, fusión, extrusión o por otros métodos apropiados. La capa de membrana se puede aplicar sobre el núcleo, de acuerdo con métodos conocidos, tal como por estiramiento mecánico, hinchado o inmersión. Se hace referencia a las patentes de EE.UU., Nos. 3,832,252, 3,854,480 y 4,957,119. Un método, especialmente adecuado, para la preparación de implantes, se describe en la patente finlandesa Fl 97947. Esta patente revela una tecnología de extrusión conde barras prefabricadas, que contienen el ingrediente activo, se revisten por una membrana externa. Cada barra es, por ejemplo, seguida por otra barra sin cualquier ingrediente activo. El cordón formado se corta en las barras que no contienen el agente activo. De esta manera, ningún sellado especial de los extremos del implante es necesario.
Dispositivos Intrauterinos e Intracervicales El dispositivo intrauterino puede ser hecho de acuerdo con una tecnología bien conocida. Un dispositivo intrauterino (IUD) preferible o dispositivo intracervical de uso común, es un cuerpo en forma de T, hecho de material de plástico, tal como el polietileno. Este cuerpo consta de un miembro alargado (tallo) , que tiene en un extremo un miembro transversal que comprende dos aletas. El miembro alargado y el miembro transversal forman una pieza substancialmente en forma de T, cuando el dispositivo se coloca en el útero. El dispositivo tiene una rosca adjunta suficientemente larga para proyectarse fuera del canal cervical, cuando el dispositivo está en posición dentro del útero. Las drogas que liberan el IUD tienen un depósito de drogas ajustado alrededor del miembro alargado. Este depósito de drogas es preferiblemente una matriz, que consiste de la matriz de elastómero con los agentes activos dispersos ahí. Preferiblemente, la matriz se encierra en una membrana. Esta membrana se hace usualmente de un elastómero.
El depósito de drogas, ajustado alrededor del tallo del cuerpo en forma de T, puede ser fabricado como el implante, como se describió antes. Alternativamente, la matriz puede primero ser aplicada sobre el tallo, después de lo cual esta matriz se encierra por una membrana.
La matriz y la membrana del depósito de drogas en el IUD, pueden hacerse de los mismos elastómeros como los implantes, antes descritos.
Drogas Como los compuestos antiprogestínicos, útiles en esta invención, se entenderán los compuestos que compiten, al menos en cierta extensión, con la progesterona para su recepción y, por lo tanto que contrarrestan el efecto de la progesterona en el nivel del receptor. Estos compuestos pueden ser antiprogestinas relativamente puras, es decir, compuestos sin cualquier otra actividad hormonal significante. Estos compuestos pueden también ejercer cierto grado de otras actividades hormonales, por ejemplo, actividad antiandrogénica y/o antiglucocorticoide.. Adecuados para los fines de esta invención son también los compuestos con propiedades antiprogestínicas, que por sí mismos incorporan algún grado de actividad gestagénica y que se caracterizan por las clasificaciones intermedias de McPhail, entre esos para las antiprogestinas, sin una actividad gestagénica inherente y las progestinas. También se conoce que los compuestos con propiedades antiprogestínicas puedan poseer inherentemente alguna actividad estrogénica.
Los compuestos antiprogestínicos, útiles en esta invención, pueden ser de origen esteroidal o no esteroidal.
Ejemplos de antiprogestinas que se pueden emplear en esta invención son: 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) -4 , 9-estradien-3-ona (mifepristone) ; 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) -4 , 9-dien-3-ona; 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa-homoestra-4 , 9-16-trien-3 -ona; y otros compuestos correspondientes, descritos en las patentes de EE.UU., Nos. 4,386,065, 4,447,424, 4,519,946 y 4,634,695; 11-beta- [ (4 -dimetilamino) fenil] -17-alfa-hidroxi-17-beta- (13a-metil-estra-4 , 9-dien-3-ona (onapristone) ; y los otros compuestos descritos en las patentes de EE.UU., No. 4,780,461 y de EP 129499; (Z) -11-beta- [ (4-dimetilamino) fenil) ] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (3 -hidroxi -1 -propenil) estra-4 , 9-dien-3 -ona (lilopristone) ; y los otros compuestos descritos en la patente de EE.UU., No. 4,609,651; 11-beta- (4-acetilfenil) -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) estra-4, 9-dien-3 -ona; i?táái?l?ai^^ tmutt?tíátA áa MÍtí?lá (Z) -11-beta- (4-acetilfenil) -17-beta-hidroxi-17-alfa- (3-hidroxi-1 -propenil) estra-4 , 9-dien-3 -ona; y los otros compuestos descritos en las patentes US 5,089,635 y EP 190759; 11-beta- (4-metoxifenil) -17-beta-hidroxi-17alfa-etinil-4 , 9-estradien-3-ona y los otros compuestos descritos en Steroids 37 (1981) , 361-382; (Z) -11-beta- [ (4-dimetilamino) fenil) ] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (3 -hidroxi-1-propenil) -estr-4-en-3 -ona; y los otros compuestos descritos en las patentes EP 404283 y US 5,728,689, al igual que los derivados de 11-beta-arll-estreno, descritos en, por ejemplo, las patentes US 5,843,933 y US 5,843,931; 4- [17ß-metoxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra- , 9-dien-llß-il] benzaldehído-1- (E) -oxima; 4- [17ß-hidroxi -17a- (metoximetil) -3-oxoestra- , 9-dien-llß-il] benzaldehído- 1- (E) -oxima; y los otros compuestos descritos en las patentes US 5,693,628 y EP 648778; 4- [17ß-metoxi -17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehído-1- (E) - [O- (etilamino) carbonil] oxima : . ítk? h t y. S^j ^Í|g^J 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4, 9-díen-llß-il] benzaldehído- 1- (E) - [O- (etoxi) carbonil] oxima : y los otros compuestos descritos en las patentes ÜS 5,576,310 y EP 648779; 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehído- 1- (E) - [0- (etiltio) carbonil] oxima : 4- [17ß-metoxi-17a- (etoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehído- 1- (E) - [O- (etiltio) carbonil] oxima : 4- [17ß-hidroxi-17a- (etoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehído- 1- (E) - [O- (n-propiltio) carbonil] oxima: y los otros compuestos descritos en las patentes DE 19809845 y WO 99/45023; (Z) -6 ' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a- [4- (l-oxo-3 -metilbutoxi) -1-butenil] -4 'H-nafto- [3',2',1':10,9, 11] estr-4 -en-3 -ona; (Z) -6 ' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a- [3- (l-oxo-3-metilbutoxi) -1-propenil] -4 'H-nafto- [3',2',1':10,9, 11] estr-4 , 15-dien-3 -ona; y los otros compuestos descritos en las patentes DE 196 52 408 y WO 98/24803, al igual que en las patentes DE 4434488, DE 4216003 y DE 4216004; (Z) -6' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a- [3-hidroxi-1-propenil) -4 'H-nafto[3 ' ,2 ' ,1' :10, 9, 11] estra-4 , 15- dien-3 -ona; (Z) -6 ' - (3-piridil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17 - [3-hidroxi-1 -propenil) -4 'H-nafto [3 ',2',1':10,9, 11] estra-4 , 15- dien-3-ona; llß- (4 -acetilfenil) -17ß-hidroxi -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3 -ona; 6 ' - (acetiloxi) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) 4 'H-naft [3',2',1':10,9,11] estr-4 -en-3 -ona; 9, 1la-dihidro- 17ß-hidroxi-6 ' - (hidroximetil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) 4 'H-naft [31.2' .1 ' : 10, 9, 11] estr-4 -en-3 -ona; y los otros compuestos descritos en la patente WO 98/34947; 11-beta- (4 -acetilfenil) -19, 24-dinor-17 , 23 -epoxi -17 -alfa-cola-4 , 9, 20-trien-3-ona; 11-beta- (4 -metoxifenil) -19, 24-dinor-17 , 23 -epoxi -17 -alfa-cola-4 , 9 , 20-trien-3-ona; y los otros compuestos descritos en la patente US 5,292,878; (Z) -11-beta, 19- [4- (3-piridinil) -o-fenilen) ] -17-beta-hidroxi-17a- [3-hidroxi-l-propenil] -4-androsten-3-ona; |§_ (Z) -11-beta, 19- [4- (4-cianofenil-o-fenilen) ] -17-beta- hidroxi-17a- [3-hidroxi-l-propenil] -4-androsten-3-ona,- y los otros compuestos descritos en las patentes WO 93/23020 y US 5,439,913; 5 11-beta- [4- (1-metiletenil) fenil] -17a-hidroxi-17-beta- (3- hidroxipropil) -13a-estra-4, 9-dien-3-ona; 11-beta- [4- (3-furanil) fenil] -17a-hidroxi-17-beta- (3- hidroxipropil) -13a-estra-4, 9 -dien- 3-ona; y los otros compuestos descritos en las patentes EP 349481 y 10 US 5,446,036; 4 ' , 5 ' -dihidro-11-beta- [4- (dimetilamino) fenil [-6-beta- metilespiro [estra-4, 9-dien-17-beta,2 ' (3 ' H) -furan [-3 -ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-11-beta- [4- (dimetilamino) fenil [-7-beta- metilespiro [estra-4, 9-dien-17-beta, 2' (3'H) -furan [-3 -ona; 15 y los otros compuestos descritos en las patentes US 4,921,845 y EP 321010; 4 -beta, 17a-dimetil- 17 -beta-hidroxi -3 -oxo-4a, 5-epoxi -5a- androstan-2a-cabonitrilo, la- [9- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentil) sulfinil] nonil] estra-20 1, 3, 5 (10) -trien-3, 17-bet-diol; ?M^IM ?^^.tii??áátitiím .^?^ ^iá?M^i Ejemplos adicionales de drogas son: 11-beta-aril-estradienos, descritos, por ejemplo en las patentes de EE.UU., Nos. 4,829,060, 4,814,327 y 5,089,488; ll-beta-aril-4 , 9-gonadienos y ll-beta-aril-13-alquil-4 , 9-gonadienos, descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU., Nos. 5,739,125, 5,407,928 y 5,273,971. ll-beta-aril-6-alquil (o alquenil o alquinil) -esteroides, descritos, por ejemplo en la patente EP 289073; Esteroides con puentes de 10-beta, 11-beta, descritos en la patente US 5,093,507; ll-beta-aril-14-beta-esteroides, descritos, por ejemplo, en las patentes US 5,244,886 y EP 277676; Esteroides con puente de 19, 11-beta, descritos, por ejemplo en las patentes US 5,095,129, US 5,446,178, US 5,478,956, US 5,232,915, EP 559690 y EP 283428; Como ejemplos de compuestos no esteroidales se pueden mencionar. 1-arilsulfonil, arilcarbonil y 1-arilfosfonil-3-fenil-1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridazinas, tal como 3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -1- (4-yodobencensulfonil) - 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridazina; (R,S) 3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -1- (4-yodobencensulfonil) -6-metil-l,4,5, 6 -tetra-hidropirazina ; -""¡jifi •*- —-" -»-»-.«-*^^ 4 3,(3, 4 -diclorofenil) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina ; 3,(3, 4 -diclorofenil) -1- (2, 5-diclorobencensulfonil) -1,4,5,6-tetrahidropiridazina ; y los otros compuestos descritos en la patente US 5684151; derivados de 1-arilsulfonil , arilcarbonil y ariltiocarbonil-piridazino, tal como: 7, 8 -dibromo-3, 4-diazo-l,2,3,10, 10a-hexah?dro-3- (4-yodobencensulfonil) fenantreno; 7-cloro-3,4-diazo-l,2, 3,9,10, 10a-hexah?dro-3 - (2,5-diclorobencensulfonil) -fenantreno, y los otros compuestos descritos en la patente US 5,753,655; Compuestos no esteroidales que son moduladores (es decir, agonistas y antagonistas) de los receptores de esteroides, tal como: derivados de 1 , 2 -dihidro- [1 , 2-g] quinol a derivados de 1 , 2-dihidro-cromeno- [3 , 4-f] quinolina y los compuestos descritos en las patentes US 5688808, 5,693,646, 5,693,647, 5,696,127, 5 , 696 , 130 y 5 , 696 , 133.
Los compuestos más preferidos son aquéllos mencionados explícitamente por los nombres anteriores.
^Aa*,^, ^.AA^..^.^^,^,.-^^^ Enfermedades o condiciones típicas que se van a tratar con los compuestos que tienen propiedades antiprogestínicas.
Los compuestos de la fórmula I en la patente WO 98/34947 son antagonistas de progesterona competitivos, que 5 impiden que esta progesterona se una a su receptor. Al mismo tiempo, los otros efectos secundarios endocrínicos, tal como, por ejemplo, la actividad del andrógeno, estrógeno o antiglucocorticoidales , no existen o son mínimos. Los compuestos pueden ser usados como anticonceptivos, para 0 tratar irregularidades hormonales, para iniciar el ciclo menstrual y para iniciar el parto. Indicaciones ulteriores son la terapia del reemplazo de hormonas (WO-A 94/18983) , tratar dolores asociados con la dismenorrea, endometriosis (EP-A 0 266 303), al igual que para tratar miomas.
Los compuestos descritos en esta invención son también adecuados para tratar carcinomas dependientes de hormonas. Asimismo, combinados con otras substancias activas, tal como los antiestrogenos, los compuestos descritos en esta invención se pueden usar para el tratamiento de tumores dependientes de hormonas (EP-A 0 310 542) y para anticonceptivos (WO 96/19997) . Sin limitar el alcance de esta invención, el antiestrógeno puede ser, por ejemplo, el Tamoxifen, ICI 182,780, los antiestrógenos descritos en PCT/EP97/04517 e inhibidores de aromatasa, tal como el fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol o atamestan o cualquiera de otras substancias activas terapéuticamente con propiedades antiestrogénicas .
Muchos compuestos antiprogestínicos son también útiles para la prevención y/o tratamiento de la osteoporosis .
Las antiprogestinas combinadas con, por ejemplo, el análogo de hormona que libera la gonadotropina, pueden ser usadas para tratar una condición dependiente del estrógeno del ovario, tal como la endometriosis, leimiomata uterina, PMS (síndrome premenstrual) , o DUB (sangrado uterino disfuncional) , un método sin pérdida rápida de la densidad del hueso, como con los análogos de GnRH solos (US 5,681,817) . Las antiprogestinas combinadas con los inhibidores de la síntesis de la progesterona son adecuadas para el tratamiento de la endometriosis, dismenorrea y tumores dependientes de hormonas (por ejemplo, US 5,795,881). Las antiprogestinas, en combinación con estrógenos, son útiles en la terapia de reemplazo de hormonas en las mujeres.
Las antiprogestinas pueden también ser usadas en combinación con otras hormonas, progestinas, mesoprogestinas u otros compuestos activos terapéuticamente, tal como la flutamida, hidroxi-flutamida, prostaglandinas, glucocorticoides, etc.
Las dosis requeridas de los compuestos antiprogestínicos se describen en el arte. El intervalo de dosis adecuado variará con la condición particular que se va a tratar, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la ruta de administración y el compuesto específico que se emplea.
Como ejemplos se pueden mencionar: - compuestos de la patente US 5,753,655, como anticonceptivo, menopausia, endometriosis, cáncer del pecho, sincronía de ciclo, terminación de embarazo, inducción del parto u osteoporosis, más probablemente como anticonceptivo, en endometriosis y en osteoporosis: 1-500 mg/kg, preferiblemente 10-100 mg/kg/día. - mifepristone (0.05-10 mg/kg, preferiblemente 0.5-5.0 mg/kg diario) , . compuestos de la patente US 5,516,769 para el control de la fertilidad, sin impedir la ovulación: oral, depósito, 0.01 a 1 mg, 0.05-0.5 mg. - compuestos de la patente US 5 , 439, 913 , como anticonceptivos (para inhibir la formación de glándulas endometriales y crecimiento de epitelio, la implantación de un huevo rttiimimif -ü-iii i lililii ln^fí nia • fertilizado en el útero se hace imposible, menos que la inhibición de ovulación y menos que la dosis que induce el aborto) : 0.25-50 mg diariamente, dosis/implante, anillo vaginal .
La dosis diaria deseada de la droga in vivo para una condición definida que se va a tratar, para una droga definida y ruta de administración, se puede lograr con el dispositivo de acuerdo con la invención, particularmente variando la composición del elastómero de la matriz o membrana o ambas, para así contener una cantidad apropiada de grupos de poli (óxido de alquileno) . Una concentración aumentada de dichos grupos en el dispositivo aumentará la permeación de la droga. Además de la cantidad de los grupos de poli (óxido de alquileno) en el elastómero, otros parámetros, tal como el tamaño y la forma del dispositivo, la carga de droga, etc., tendrán influencia en la dosis diaria liberada de dicho dispositivo. Alguna experimentación (no indebida) será necesaria para encontrar la mayoría de los parámetros adecuados para cada combinación. Los ejemplos descritos en lo siguiente ofrecerán la guía necesaria para dicha experimentación.
La invención se describirá en mayor detalle con la ayuda de ejemplos.
SECCIÓN EXPERIMENTAL Los Ejemplos 1 a 10 describen la preparación de las membranas obtenidas de diferentes composiciones de elastómeros .
Se prepararon composiciones de elastómeros de diferentes tipos (A - J) . De la mayoría de los tipos de composición se prepararon composiciones diferentes que difieren uno de otra con respecto a la cantidad del PEO. Las membranas del elastómero, que representan diferentes composiciones, se probaron con respecto a los regímenes de permeación de las varias drogas.
Composiciones de elastómeros preparadas En las composiciones de elastómero A-H, descritas abajo, una reacción de adición entre los grupos vinilo y los grupos de hidruro de sililo se usó para el entrelazamiento, es decir, para producir una estructura de red. El polímero de siloxano funcional de hidruro, que sirve como el agente de entrelazamiento contenido en al menos dos grupos de Si-H, que reaccionan con el enlace doble de carbono a carbono del polímero que se va a entrelazar. Las membranas hechas de las composiciones de elastómeros I y J se prepararon usando el peróxido como el catalizador para el entrelazamiento, en cuyo caso, los grupos de vinilo o metilo reaccionan, formando enlaces de carbono a carbono. En todos los tipos de composiciones, excepto los tipos A, D, F y H de composiciones, se prepararon primero una mezcla básica . en este caso todos los polímeros que contienen vinilo y los rellenos, o los polímeros que contienen vinilo, los cuales contienen un relleno, se mezclaron juntos. El relleno usado fue la sílice. Los tipos de composiciones A, D, F y H tienen sólo un polímero que contiene vinilo cada una y así ellos por sí mismos son polímeros básicos. La mezcla de polímeros básicos se dividió en las porciones I y II. El catalizador se agregó a la porción I y el agente de entrelazamiento y el inhibidor a la porción II. Las porciones I y II se combinaron inmediatamente antes del entrelazamiento. La mezcla obtenida se entrelazó a una temperatura la cual es mayor que la temperatura de descomposición del inhibidor y a la cual toma lugar la reacción de entrelazamiento al régimen deseado .
Se obtuvo una mezcla de las composiciones también directamente en una etapa, en este caso, los ingredientes pueden ser agregados en el siguiente orden: polímeros que contienen vinilo, inhibidor, catalizador y agente de entrelazamiento .
La siguiente tabla describe membranas de elastómeros de diferentes tipos de composiciones y sus componentes iniciales. hy.. ¡y.yy. -i¡ / rtf-Üj JaitAi- -^?^i>?^ ??ÁÍ íi Tabla 1 EJEMPLO 1 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo A Ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero : - copolímero de bloque de a, ?-divinil-éter PEO-PDMS, donde la cantidad de PEO fue del 27% en peso y el contenido de vinilo fue de 0.186 mmol/g; catalizador de platino Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG) , el cual tiene un complejo de platino-siloxano en una matriz de siloxano que contiene vínilo. El contenido de platino fue del 1% en peso y el contenido de vinilo fue de 0.5 mmol/g. - agente entrelazador, copolímero de a, ?-di (trimetil-silil) - dimetil-siloxano-hidrometil-siloxano (DMS-HMS), Silopren U Vernetzer 730 (Bayer AG) , que tiene un contenido de Si-H de 7.1 mmol/g, una masa molar de 2800 g/mol y una relación del grupo DMS al grupo de HMS de 1:1 inhibidor 1-etinil-l-ciclohexanol (ETCH, Aldrich) , que tiene una temperatura de descomposición de +40 °C.
El PDO (-PDMS-PEO) n que se usó como la sustancia inicial, se preparó como sigue: ....:.CaA'.-,..^^^¡ta,^¡git^j|)j| (t¿ 50 g del a, ?-divinil-éter-poli (óxido de etileno) (PEODIVI) , que tiene una masa molar de 268 g/mol, se pesó en un matraz de tres cuellos. Además, se pesaron en el mismo recipiente 129.87 g de a, ?-bis (dimetil-silil-hidruro) poli (dimetil-siloxano) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) y 30% en peso de tolueno secado por destilación se pesaron en el mismo recipiente. Puesto que los grupos de vinilo estaban presentes en exceso (3% molar) en la reacción, en el producto final se obtuvieron grupos de vinilo en ambos extremos, los cuales son esenciales para el entrelazamiento subsiguiente. La solución de reacción se agitó en una placa agitadora magnética a 200 rpm, y oxígeno seco se dirigió a través de la solución, con el fin de impedir la desactivación del catalizador. La solución de reacción se alentó a 50°C, y después el catalizador (Pt(0), complejo de divinil -tetrametildisiloxano) se agregó a la solución a través del septo. La cantidad de platino fue de 30 ppm, calculada de la cantidad de reactivos. En seguida la polimerización se vigiló por medio de luz IR hasta que la reacción fue completa (pérdida de la cresta de Si-H a 2130 cm"1) , que tomo aproximadamente 4 horas. Después de la polimerización, el tolueno se separó por destilación de la solución, elevando la temperatura a 65°C y disminuyendo la presión a 5 rabares por un período de 1 hora.
En la preparación del elastómero, dos mezclas se prepararon primero, las porciones I y II. La porción I contenía el PEO (PDMS-PEO) n, y el catalizador de platino. La porción II contenía el PEO (PDMS-PEO) n, el agente entrelazador y el inhibidor. Las porciones I y II se combinaron mezclando inmediatamente antes del entrelazamiento .
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición en la primera mezcla se entrelazaron como sigue: - polímero básico PEO- (PDMS-PEO) n, 94.87% en peso - catalizador de platina, 0.1% en peso - agente de entrelazamiento, 5.00% en peso - inhibidor, 0.03% en peso.
La porción I se preparó usando un mezclador de cámara. 5.489 g del polímero básico y 0.011 g del catalizador de platino se pesaron en la cámara de mezcla. Los ingredientes se agitaron hasta que la mezcla fue homogénea .
El agente entrelazador y el inhibidor se combinaron antes de ser mezclados con la porción II . La mezcla del agente de entrelazamiento y el inhibidor se preparó pesando 0.059 g de ETCH y 9.941 g de Silopren U 8-.i«-^i^.J..J^.¡ta^^ Vernetzer 730 en un recipiente de vidrio y agitando la mezcla en un baño de agua a +37°C hasta que el ETCH se disolvió completamente en el agente entrelazador. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue de 0.59% en peso.
La porción II se preparó usando un mezclador de cámara. El manto del mezclador de cámara se enfrió por circulación de agua a un punto debajo de la temperatura ambiente, donde el aumento de la temperatura debido a la fricción no aumenta la temperatura de descomposición del inhibidor. 4.9747 g del copolímero de bloque PEO-PDM y 0.553 g de la mezcla del agente entrelazador y el inhibidor se pesaron dentro de la cámara mezcladora. Los ingredientes se agitaron hasta que la mezcla fue homogénea.
Las porciones I y II se combinaron inmediatamente antes del entrelazamiento, agregando 5 gamos de la porción I y 5 gramos de la porción II en la cámara de mezcla del mezclador de cámara. Los ingredientes se agitaron hasta que la mezcla fue homogénea. Esta mezcla se recuperó y luego se extrajo en vacío para remover las burbujas de aire. Cuatro lotes de 2 g de la mezcla se pesaron y entrelazaron sucesivamente en una prensa caliente.
La mezcla pesada se colocó entre dos membranas de liberación de FEP en el centro de una forma de metal redonda, que tiene un espesor de 0.4 mm y un diámetro ?A j^?^^¿ *J****?*~L-interno de 8 cm. La mezcla, junto con las formas y las membranas de FEP, se colocó entre las superficies de compresión de la prensa caliente, cuyas superficies se han calentado de antemano a +115°C. Las superficies de prensaron juntas y se mantuvieron prensadas a una presión de 200 bares durante 5 minutos. La presión se liberó y la membrana se dejó endurecer a la temperatura ambiente durante 24 horas. Las piezas de prueba redondas, que tienen un diámetro de 22 mm, se recortaron de las membranas por medio de un punzón.
EJEMPLO 2 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo B Los ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero son: - El PEO ( -PDMS-PEO) n fue el mismo como en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad del PEO se había aumentado a 28.0& en peso y el contenido de vinilo a 0.24 mmol/g, aumentando la proporción de PEODIVI en la síntesis del copolímero de bloque .
- El catalizador, el agente de entrelazamiento y el inhibidor fueron los mismos como en el Ejemplo 1.
El polímero de siloxano que contenía el relleno fue el copolímero de dimetil-siloxano y vinil-metil-siloxano (DMS-VMS) , que contiene un relleno de sílice y que tiene una masa molecular de Mn = 400,000 g/mol. El contenido de vinilo de la mezcla fue de 0.011 mmol/g. Hubo 36% en peso de sílice en mezcla en el polímero, y la sílice se trató en la superficie con el a, ?-bis (dimetil-hidroxisilil) poli (dimetil-siloxano) (M = 520 g/mol), que estaba presente en una cantidad del 12% en peso en la mezcla.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - PEO ( -PDMS-PEO) n, 32.8% en peso copolímero DMS-VMS, que contiene un relleno de sílice, 60.9% en peso - catalizador de platino, 0.1% en peso - agente entrelazador, 6.19 % en peso - inhibidor, 0.03% en peso.
Primero, se preparó la mezcla del polímero básico en un mezclador de cámara. 4.2 gramos del copolímero de bloque PEO (-PDMS-PEO) n y 7.8 gramos del copolímero DMS-VMS, que contiene un relleno de sílice se pesaron en una cámara de mezcla. Los ingredientes se agitaron hasta que la mezcla fue homogénea .
La porción I se preparó como en el Ejemplo 1 La combinación del agente de entrelazamiento y el inhibidor se hizo, como en el Ejemplo 1, antes de mezclar con la porción II, excepto que el ETCH se pesó en una cantidad de 0.048 g y el Silopren U Vernetzer 730 en una cantidad de 9.952 g. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue del 0.48% en peso.
La porción II se preparó como en el Ejemplo 1, excepto que la mezcla del polímero básico se pesó en una cantidad de 4.816 gramos y la mezcla del agente de entrelazamiento y el inhibidor en una cantidad de 0.684 gramos .
Las porciones I y II se combinaron como en el Ejemplo I, Cuatro lotes de 2.1 g de la mezcla se pesaron y se entrelazaron sucesivamente en una prensa caliente, como en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo C Los ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero: - El PEO (-PDMS-PEO) n fue el mismo como en el Ejemplo 2. El catalizador y el inhibidor fue el mismo como en los Ejemplos 1 y 2.
- El copolímero del dimetil-siloxano y vinil-metil-siloxano (DMS-VMS) que contiene un relleno de sílice fue el mismo como en el Ejemplo 2.
- El agente de entrelazamiento usado fue un copolímero de PDMS- (-PEO-PDMS) n, que tiene un contenido de Si-H de 0.26 mmol/g, y la cantidad de PEO fue de 23.6% en peso.
El agente de entrelazamiento se preparó como sigue: 40 g del a, ?-divinil-éter-poli (óxido de etileno) anhidro (PEODIVI), que tiene una masa molar de 246.3 g/mol se pesaron en un matraz de tres cuellos. Además, 129.4 g del a,?-bis (dimetil-silil-hidruro) poli (di etilsiloxano) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) y 30% en peso de tolueno secado por destilación, se pesaron en el mismo recipiente. Puesto que los grupos de dimetil-silil-hidruro estaban presentes en exceso (10& mol) en la reacción, se obtuvieron grupos de dimetil-silil-hidruro en ambos extremos en el producto final . La solución de reacción se agito en una placa de agitación magnética a 200 rpm, y oxígeno seco se dirigió a través de la solución para impedir la desactivación del catalizador. La solución de reacción se alentó a 50°C, en seguida el catalizador Pt(0), complejo de divinil- estrametil -siloxano) se agregó a la solución a través del septo. La cantidad de platino fue de 30 ppm, calculada de la cantidad de reactivos. En seguida, la polimerización se t 4 tfuHL .jatoa-l- i,. vigiló por medio de la luz IR hasta que las reacciones fueron completas (una pérdida de la cresta de vinilo a 1600 cm"1) , que tomó aproximadamente 4 horas. Después de la polimerización, el tolueno se removió de la solución por destilación, elevando la temperatura a 65°C y disminuyendo la presión a 5 mbares por un período de 1 hora.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - PEO ( -PDMS-PEO) n, 1.10% en peso - DMS-VMS que contiene un filtro de sílice, 85.50% en peso - catalizador de platino, 0.10% en peso - agente entrelazador, a.?-bis- (dimetil-silil-hidruro) , PEO- PDMS 13.27% en peso - inhibidor, 0.03% en peso Primero se preparó la mezcla del polímero básico en un mezclador de cámara, 0.15 gramos del copolímero de bloque de a, ?-divinil-éter PEO-PDMS, y 11.85 gramos del copolímero de DMS-VMS, que contiene un relleno de sílice se pesaron en la cámara mezcladora. Lo ingredientes se agitaron hasta que la mezcla fue homogénea.
La porción I se preparó como en el Ejemplo 1. La combinación del agente de entrelazamiento y el inhibidor se hizo, como en el Ejemplo 1, antes de mezclar con la porción II, excepto que el ETCH se pesó en una cantidad de 0.022 g y el copolímero de bloque de PDMS- (PEO-PDMS) n en una cantidad de 9.978, en lugar del Vernetzer 730. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue del 0.22% en peso.
La porción II se preparó como en el Ejemplo 1, excepto que la mezcla del polímero básico se pesó en una cantidad de 4.04 gramos y la mezcla del agente de entrelazamiento y el inhibidor en una cantidad de 1.46 gramos .
Las porciones I y II se combinaron como en el Ejemplo I, Cuatro lotes de 2.1 g de la mezcla se pesaron y se entrelazaron sucesivamente en una prensa caliente, como en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 4 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo D Los ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero: -a,?-divinil-éter-poli (óxido de etileno (PEODIVI) (polietilen-glicol-divinil-éter, Aldrich, Mn = 240 g/mol) .
La cantidad de vinilo obtenida por titulación fue de 7.4 mmol/g . ^ti«* l **.M*».~ .i-^afa**-»»-**..^^^ ^^^-Aa rat ai Catalizador Gelest SIP 6831.0, complejo de platino-siloxano en xileno, contenido de platino de 2.25% en peso. - el agente entrelazador y el inhibidor fueron los mismos como en el Ejemplo 1.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - PEODIVI 52.231% en peso - catalizador de platino, 0.045% en peso - agente entrelazador 47.694% en peso - inhibidor, 0.030% en peso Primero, una mezcla del agente entrelazador y el inhibidor se preparó como en el Ejemplo 1, excepto que el inhibidor se dosificó en una cantidad de 0.0063 gramos y el agente entrelazador en una cantidad de 9.9937 gramos. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue de 0.063% en peso. 5.2231 gramos de PEODIVI y 0.0045 gramos del catalizador de platino se mezclaron juntos en un recipiente de vidrio. 4.772 gramos de la mezcla del agente entrelazador y el inhibidor se mezclaron en él .
Ocho lotes de 0.8 g de la mezcla se pesaron en formas de aluminio con fondo plano, que tienen un diámetro de 5 cm y con una membrana de FEP en el fondo. Las formas se colocaron bajo un vacío de 100 mbares a +115°C por un período de 15 minutos. Las piezas de prueba se cortaron del elastómero obtenido.
EJEMPLO 5 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo E Los ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero: -PEODIVI, el mismo como en el Ejemplo 4.
El catalizador, agente entrelazador y el inhibidor fueron los mismos como en el Ejemplo 1.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - PEODIVI 11.37% en peso - copolímero de DMS-VMS, 64.46% en peso, - catalizador de platino, 0.1% en peso - agente entrelazador 24.03% en peso - inhibidor, 0.03% en peso Primero, una mezcla del agente entrelazador y el inhibidor de preparó, como en el Ejemplo 1, excepto que el inhibidor se dosificó en una cantidad de 0.0125 gramos y el agente entrelazador en una cantidad de 9.9875 gramos. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue de 0.125% en peso. 1.138 gramos de PEODIVI y 6.446 gramos del copolímero de DMS-VMS se mezclaron juntos en un mezclador de cámara. 0.01 gramos de catalizador de platino se agregaron y la mezcla se agitó hasta se homogénea. 2.406 gramos de la mezcla del agente entrelazador y el inhibidor se agregaron y la mezcla se agitó hasta ser homogénea.
Cuatro lotes de 2.1 g de la mezcla se pesaron y se entrelazaron sucesivamente en una prensa caliente, como en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 6 Membrana del elastómero preparada de la composición tipo F Ingredientes usados en la preparación de la membrana de elastómero: - Copolímero de injerto de PDMS-PEO, que tiene una concentración de vinilo de 0.0743 mmoles/g y un contenido de PEO de 1.28% en peso.
El catalizador, el agente entrelazador y el inhibidor fueron los mismos como en la composición A.
El copolímero de injerto de PEMS-PEO usado se preparó como sigue : 600 f del octametil-ciclotetrasiloxano (D4)m 9.28 g del copolímero de injerto de poli (dimetil-siloxano) - poli (óxido de etileno) (Gelest, SBE-821, que contiene 80% en peso de PEO), 6.18 g de PDMS bloqueado en el extremo de dimetil-vinil-sililo (bloqueador de extremo, Bayer-Silopren U2) , y 3.1 g de tetrametil-tetravinil-ciclotetrasiloxano, se pesaron. El reactor se trató con nitrógeno, los productos químicos pesados se vaciaron dentro y se inició la agitación. La temperatura interna del reactor se elevó a 135°C y se agregó el catalizador (siloxanolato de potasio, 0.9 ml , 20 ppm de K+) a la solución de reacción. La viscosidad de la solución de reacción se inició para aumentar vigorosamente y a 1 hora desde la adición del catalizador fue posible desactivar el catalizador aumentando la presión del reactor a 2 bares por un período de 15 minutos, por medio del dióxido de carbono. En seguida, los compuestos cíclicos ligeros (13% en peso) se removieron de la solución de reacción por destilación (10 mbares, 30 minutos, 135°C) . Producto, Mn = 190,000 g/mol.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - Polímero básico, copolímero de injerto de PDMS-PEO, 96.10% en peso - Catalizador de platino, 0.5% en peso - Agente entrelazador, 3.06% en peso - Inhibidor, 0.34% en peso La combinación del agente entrelazador * 'y el inhibidor se hizo como en el Ejemplo 1, excepto que el ETCH se pesó en una cantidad de 1.0 g y el Silopren U Vernetzer 730 en una cantidad de 9.0 g. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue del 10% en peso. 9.61 gramos del copolímero de injerto de PDMS-PEO y 0.05 gramos del catalizador de platino se mezclaron juntos. 0.34 gramos de la mezcla del agente de entrelazamiento y el inhibidor se agregaron y la mezcla se agitó hasta ser homogénea.
Cuatro lotes de 2.1 g de la mezcla se pesaron y se entrelazaron sucesivamente en una prensa caliente, como en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 7 Membrana de elastómero preparada del tipo de composición G Ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero: - El copolímero de injerto de PDM-PEO, fue el mismo como en el Ejemplo 6.
- El Copolímero DMS-VMS fue el mismo como en el Ejemplo 2.
- El catalizador, el agente entrelazador y el inhibidor fueron los mismos como en el Ejemplo 1. f áE Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de composición fueron como sigue : - Copolímero de injerto de PDMS-PEO, 26.75% en peso.
- Copolímero de DMS-VMS de 72.31% en peso - Catalizador de platino, 0.10% en peso - Agente entrelazador, 0.81% en peso - Inhibidor, 0.03% en peso.
La combinación del agente entrelazador y el inhibidor se hizo como en el Ejemplo 1, excepto que el ETCH se pesó en una cantidad de 0.36 g y el Silopren U Vernetzer 730 en una cantidad de 9.64 g. La cantidad del inhibidor en la mezcla fue de 3.6% en peso. 2.675 gramos del copolímero de injerto de PDMS-PEO y 7.231 gramos del copolímero de DMS-VMS que contiene el relleno, se mezclaron juntos. 0.01 gramo del catalizador de platino se agregó y la mezcla se agitó hasta ser homogénea. 0.084 g de la mezcla del agente entrelazador y el inhibidor se agregaron y la mezcla se agitó hasta ser homogénea.
Cuatro lotes de 2.1 g de la mezcla se pesaron y se entrelazaron sucesivamente en una presa caliente, como en el Ejemplo 1. ^j^ .-At¿,t»,aaj^g)ff^«afe ifc EJEMPLO 8 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo H Ingredientes usados para la preparación de la membrana de elastómero: - APEO- (-PDMS-APEO) n, donde la cantidad de PEO fue de 10.3% en peso y el contenido de vinilo de 0.063 mmoles/g - El catalizador fue el mismo como en el Ejemplo 4.
- El inhibidor fue el mismo como en el Ejemplo 1.
- El agente entrelazador fue el copolímero de DMS-HMS que contenía 22.5% en peso de grupos del metil -hidruro- siloxano (Gelest) .
El APEO- (-PDMS-APEO) n se preparó como sigue: El a.?-dialil-poli (óxido de etileno) anhidro (PEODIAL) , que tiene una masa molar de 520 g/mol y que se preparó adaptando el procedimiento descrito en la publicación Mei-Huí, Yang, Laing-Jong, Li y Tsang-Feng. Ho, Synthesis and Characterization of poly ethil siloxane /poly (ethyíene glycol) monomethyl ether copolymers, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28 y a,?-bis (dimetil-silil-hidruro) poli (dimetil-siloxano) (PDMSDIH, Mn= 6000 g/mol) se pesaron en un matraz de tres cuellos. La masa del PEODIAL fue de 1.38 g (Mn = 520 g/mol, 5.28 mmoles de grupos alilo) y la masa de PDMSDIH fue de 12 g (4.8 .*Á^ A*L^^^,.,.. ^^-.^^^.^^ ^^ ^^^»^ „., ? tÉ Z& AXMa t mmoles de grupos anhidro) , la cantidad de los grupos de alilo siendo 10% mayor que aquélla de los grupos de hidruro. Así, se aseguró un producto final bloqueada en el extremo de a, ?-dialilo .
Además el tolueno se pesó en el recipiente de reacción en una cantidad del 45% en peso (7.2 g) . La mezcla de reacción se agitó sobre una placa agitadora magnética a 200 rpm, y se burbujeó oxígeno seco a través de la mezcla, con el fin de impedir la desactivación del catalizador. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 60°C. En seguida, el catalizador (complejo de Pt(0) divinil-tetrametil-disiloxano) se agregó a la solución de reacción a través del septo, cuidadosamente, una gota a la vez. La cantidad del platino fue de 50 ppm, calculado de los reactivos. La polimerización se dejó proceder durante aproximadamente 6 horas, luego se confirmó la polimerización completa por IR (pérdida de la cresta de Si-H a 2130 era"1) . Para la remoción del tolueno por destilación, la temperatura se elevó a 65 °C y la presión disminuyó a 5 mbares por un período de 30 minutos.
Las cantidades de los ingredientes del ejemplo de la composición fueron como sigue: - APEO- (-PMDS-APEO) n, 94.68% en peso - Catalizador de platino, 0.5% en peso .ja?un .£!t>mui*j?*?á? tjcy^^^^^^ .¿ ^^L, - Agente entrelazador, 4.7% en peso - Inhibidor, 0.12% en peso 3.0 gramos de APEO- (-PDMS-APEO) n, 0.0258 gamos del catalizador, 0.0038 g del inhibidor y 0.1489 g del agente entrelazador se mezclaron juntos. Las burbujas de aire se removieron de la mezcla, y la mezcla se entrelazó en una prensa caliente a 110°C durante 15 minutos y se curó a 110°C durante 15 minutos.
EJEMPLO 9 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo I Ingredientes usados para la membrana de elastómero : - PEO- (-PEDMS-PEO)n, donde la cantidad de PEO fue del 5.0% en peso y el contenido de vinilo fue de 0.04 mmol/g. - El copolímero de DMS-VMS que contiene relleno de sílice fue el mismo como en el Ejemplo 2.
- Peróxido de diclorobenzoilo (Perkadox PD50 S) .
El PEO ( -PDMS-PEO) n usado se preparó como sigue: 0.528 g del a, ?-divinil-éter-poli (óxido de etileno) anhidro (PEODIVI) , que tiene una masa molar de 240 g/mol, se pesó en un matraz de tres cuellos. 10 g del a,?- ***"-—' --¿-^---*«--i- ÉÉÜ bis (dimetil-silil-hidruro) poli (dimetil-silil-siloxano) (PDMSDIH) , que tiene una masa molar de 6000 g/mol se pesó en el mismo recipiente. El PDMSDIH contenía grupos de hidruro en una cantidad del 0.04% en peso, y así la cantidad de los grupos hidruro en 20 gramos fue de 4 mmoles y la cantidad de grupos de vinilo de PEODIVI fue de 4.4 mmoles. Puesto que los grupos de vinilo estaban presentes en exceso (10% molar) en la reacción, estos grupos vinilo se obtuvieron en ambos extremos del producto final, un hecho esencial para el entrelazamiento subsiguiente. Además, para facilitar la mezcla y para impedir que ocurra la reacción demasiado vigorosamente, se agregó tolueno seco por destilación a la mezcla de reacción de modo que la proporción del tolueno fuera del 30% en peso (4.5 g) . La solución de reacción se agitó en una placa de agitación magnética a 200 rpm, y el oxígeno seco se dirigió a través de la solución; así se impidió que el catalizador se convirtiera a la forma metálica y así se impidió la desactivación del catalizador. La solución de reacción se alentó a 50°C, en seguida el catalizador (complejo de Pt(0) divinil tetrametil disiloxano) se agregó a la mezcla a través del septo. La cantidad del platino fue de 50 ppm, calculada de la cantidad de reactivos. El catalizador se agregó en gotas, por lo cual se evitaron las zonas calientes en el reactor. Después de agregar el catalizador, la reacción se dejó proceder durante ?^?^HUU!.. . ..^??.M tl 2 hors. En seguida de completar la reacción, confirmada por IR (pérdida de la cresta de Si-H a 2130 cm"1 ) . Después de la polimerización, la mezcla de reacción se calentó a 65°C y el tolueno se removió por destilación al vacío (5 mbares) en el curso de 30 minutos.
Las cantidades de ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - PEO ( -PDMS-PEO) n, 4.9% en peso - Copolímero de DMS-VMS relleno de sílice, 93.9% en peso - Peróxido de diclorobenzoílo (Perkadox PD50 S) , 1.2% en peso . 0.5 g de PEO- (PDMS-PEO) n y 9., 5 g del copolímero de DMS-VMS, que contiene un relleno, se mezclaron juntos, 0.12 g del catalizador de peróxido se mezcló con la mezcla homogénea, y la mezcla se endureció a una temperatura de +115 °C y una presión de 200 bares durante 5 minutos y se curó a 150 °C durante 2 horas.
EJEMPLO 10 Membrana de elastómero preparada de la composición tipo J Ingredientes usados para la preparación del elastómero : - Copolímero de injerto de PDMS-PEO, fue el mismo como en el Ejemplo 6.
- Peróxido de diclorobenzoílo, Perkadox PD50 S.
Las cantidades de los ingredientes en el ejemplo de la composición fueron como sigue: - Copolímero de injerto de PDMS-PEO, 98.8% en peso - Peróxido de diclorobenzoílo, Perkadox PD50 S 1.2% en peso 10 gramos del copolímero de injerto de PDMS-PEO y 0.12 gramos de Perkadox PD50 S se mezclaron juntos. La mezcla se endureció a una temperatura de +115°C y una presión de 200 bares, durante 5 minutos, y se curó a +150°C durante 2 horas .
Los siguientes Ejemplos, 11 a 15, demuestran diferentes dispositivos para la liberación de las antiprogestinas. Estos ejemplos muestran la liberación -de droga modificada de diferentes matrices de elastómero y membranas. Los elastómeros de diferentes tipos de composición (A-C, E y G) y el poli- (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) , con o sin relleno de sílice, se usaron en estas preparaciones.
EJEMPLO 11 Los implantes descritos en este ejemplo, al igual que en el Ejemplo 13, consisten de tres partes: un núcleo con la droga en una matriz de polímero, una membrana que cubre el núcleo y tapas de extremo de adhesivo de silicona. a) Implante que contiene antiprogestina, basado en la nueva composición de elastómero El implante contiene dos diferentes tipos de composición de elastómero (B y E) y el poli (dimetilsiloxano- co-vinilmetilsiloxano) . Este implante corresponde al dispositivo 2 en la Figura 1.
Membrana : 26 partes de tipo B de la composición de elastómero, 71 partes del poli (dimetilsiloxano-co- vinilmetilsiloxano) relleno de sílice, 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción) , 0.03 partes del inhibidor (etinil-ciclohexanol) y aproximadamente 2 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetilsiloxano-co- dimetilsiloxano) se mezclaron en un molino de 2 rodillos. La mezcla se extruyó a una forma de tipo tubo, con un espesor de pared de 0.2 mm y se curó por calor. jí .-fA--- Jafa- t. ?t k?.-?..*A*i*aa. ?iÉ-_ Núcleo : 29 partes del tipo E de la composición de elastómero, 29 partes de poli (dimetilsiloxano-co- vinilmetilsiloxano) , 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción), 0.02 partes del inhibidor (etinil- ciclohexanol) y aproximadamente 2.4 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano se mezclaron en un molino de 2 rodillos y 39 partes de antiprogestina, denotada como el compuesto 4 en la siguiente Tabla 2 se agregaron. La mezcla se vació a un molde de acero inoxidable, revestido con PTFE, el cual se calentó a +115°C durante 30 minutos. Los núcleos se removieron, se enfriaron y cortaron a la longitud deseada (5 mm) .
Preparación del Implante: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y los núcleos se insertaron. El ciciohexano se dejó evaporar y los extremos se cerraron con un adhesivo de silicona. Después de 24 horas, los extremos se cortaron para dar tapas de extremo de 2 mm. b) Implante que contiene antiprogestina, basado en la nueva composición de elastómero.
Este implante fue el mismo como aquél descrito en a) anterior, excepto que la longitud del núcleo fue de 13 > -» ^^?<--¿- -j)<-iUáJt^.jfa^-*-fe .........-.jfcAii^-.A., .^AA^j^^,A.^^^í^¡?^¡,^á^J^?^iMM, J ákÁj\ m. Este implante corresponde al dispositivo 3 en la Figura 1. c) Implante que contiene antiprogestina, basado en el uso de PDMS Membrana : La membrana de silicona corresponde a la membrana comercial de poli (dimetilsiloxano) rellena de sílice y se preparó como sigue : 99 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) relleno de sílice, 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción) y 0.03 partes del inhibidor (ciciohexanol de etinilo) y aproximadamente 0.6 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) se mezclaron en un molino de 2 rodillos, la mezcla se extruyó a una forma de tubo con un espesor de pared de 0.2 mm y se curó en un horno de choque . La membrana en forma de tubo se cortó en piezas de 50 mm.
Núcleo : 59.3 partes del poli- (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) comercial, 0.04 partes del entrelazador de poli- (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) , 0.02 partes del inhibidor de etinil -ciciohexanol y 10 ppm del catalizador de Pt (de las especies de reacción) , en vinil- utj». j-tJ-M- i-a-t-cmj. -feA*,,.».. *tij¡^¡¿¡ metil-siloxano, se mezclaron en un mezclador de dos cámaras. 40 partes de la antiprogestina, denotada como el compuesto 4 en la siguiente Tabla 2, se agregaron y la mezcla se mezcló en un mezclador de dos cámaras. La mezcla se vació a un molde de acero inoxidable revestido con PTFE, el cual se alentó a 115°C durante 30 minutos. Los núcleos se removieron, se enfriaron y cortaron a la longitud deseada (5 mm) .
Preparación del implante: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y los núcleos se insertaron. El ciciohexano se dejó evaporar y los extremos se cerraron con un adhesivo de silicona. Después de 24 horas, los extremos se cortaron para dar tapas de extremo de 2 mm. Este implante corresponde al dispositivo 1 en la Figura 1.
EJEMPLO 12 El dispositivo intrauterino (IUD) , descrito en este ejemplo y en los Ejemplos 14 y 15, consiste de tres partes: un núcleo con la droga en la matriz del polímero, una membrana que cubre el núcleo y un cuerpo en forma de T de polietileno, sobre el cual el núcleo es rodeado por la membrana es aplicado. fáju - .Mfthir M?-- - - **? **mi-r ..-*.*....*-.Í^..ÍL--*.¿Í^^ a) IUD que contiene la antiprogestina, basado en la nueva composición de elastómero.
El IUD contiene dos diferentes tipos (B, E) de la composición de elastómero y el poli (dimetilsiloxano-co- vinilmetilsiloxano) . Este implante corresponde al dispositivo 5 en la Figura 2.
Membrana : La membrana fue la misma como en el Ejemplo lia.
Núcleo : 29 partes del tipo E de la composición de elastómero, 29 partes de poli (dimetilsiloxano-co- vinilmetilsiloxano) , 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción), aproximadamente 0.02 partes del inhibidor (etinil-ciclohexanol) y aproximadamente 2.4 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetilsiloxano-co- dimetilsiloxano, se mezclaron en un molino de 2 rodillos y se agregaron 39 partes de la antiprogestina denotada como el compuesto 4 en la tabla 2 siguiente. La mezcla se extruyó a una forma de tipo tubo, con un espesor de pared de 0.8 mm y se curó por calor. Los núcleos se enfriaron y se cortaron en la longitud deseada (19 mm) .
Preparación del Dispositivo Intrauterino: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) y los núcleos se hincharon con ciciohexano y se aplicaron sobre el cuerpo en forma de T de polietileno del dispositivo. El ciciohexano se dejó evaporar. b) IUD que contiene Antiprogestina, basado en el uso de PDMS Membrana : La membrana fue la misma como la descrita en el Ejemplo 11 (c) anterior.
Núcleo: 100 partes del poli (dimetilsiloxano-eo-vinilmetilsiloxano) comercial, 0.4 partes del entrelazador de poli- (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) , 0.02 partes del inhibidor de etinil-ciclohexanol y 0.06 partes del catalizador de platina en el vinil-metil-siloxano, se mezclaron en un mezclador de dos cámaras. 67 partes de la antiprogestina denotada como el compuesto 4 en la siguiente Tabla 2 se agregaron y la mezcla se mezcló en un mezclador de dos cámaras. La mezcla se vació en un molde de acero inoxidable revestido con PTFE, el cual se había calentado a +115°C durante 30 minutos. Los núcleos se removieron, se enfriaron y se cortaron a la longitud deseada (19 mm) .
Dispositivo Intrauterino: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) y los núcleos se hincharon con ciciohexano y se aplicaron sobre el cuerpo, en forma de T, de polietileno, del dispositivo. El ciciohexano se dejó evaporar. Este implante corresponde al dispositivo 4 en la Figura 2.
EJEMPLO 13 a) Implante que contiene antiprogestina, basado en la nueva composición de elastómero Este implante contiene dos diferentes tipos (B y E) de la composición de elastómero y el poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) . Este implante corresponde al dispositivo 7 en la Figura 3.
Membrana : La membrana fue la misma como la descrita en el Ej emplo 11 (a) .
Núcleo : 50 partes del tipo E de la composición de elastómero, 50 partes del poli- (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) , 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción), 0.02 partes del inhibidor (etinil -ciciohexanol) y aproximadamente 2.4 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetil-siloxano- co-dimetilsiloxano) se mezclaron en un molino de 2 rodillos, 67 partes de la antiprogestina denotada como el compuesto 1 en la siguiente tabla 2 se agregaron. La mezcla se vació en un molde de acero inoxidable revestido con PTFE, el cual se calentó a +115°C durante 30 minutos. Los núcleos se removieron, enfriaron y cortaron a la longitud deseada (15 mm) .
Preparación del Implante: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y los núcleos se insertaron. El ciciohexano se dejó evaporar y los extremos se cerraron con adhesivo de silicona. Después de 24 horas, los extremos se cortaron para dar tapa de extremo de 2 mm. b) Implante que contiene antiprogestina, basado en el uso de PDMS Membrana: La membrana fue la misma como en el Ejemplo 11c) Núcleo : 100 partes del poli- (dimetilsiloxano-co- v ilmetilsiloxano) comercial, 0.04 partes del entrelazador de poli- (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) , 0.02 partes del inhibidor de etinil -ciciohexanol y 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción) en vinil- metil-siloxano se mezclaron en un mezclador de dos cámaras. 67 partes de la antiprogestina, denotada como compuesto 1 en la siguiente tabla 2, se agregaron y la mezcla se mezcló en un mezclador de dos cámaras. La mezcla se vació en un molde de acero inoxidable revestido con PTFE, que se calentó a +115 °C durante 30 minutos. Los núcleos se removieron, enfriaron y cortaron a la longitud deseada (15 mm) .
Preparación del implante: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y los núcleos se insertaron. El ciciohexano se dejó evaporar y los extremos se cerraron con adhesivo de silicona. Después de 24 horas, los extremos se cortaron para dar tapas de extremo de 2 mm. Este implante corresponde al dispositivo 6 en la Figura 3.
EJEMPLO 14 a) Dispositivo Intrauterino que contiene antiprogestina/ basado en la nueva composición de elastómero.
Este IUD contiene dos diferentes tipos (B y E) de la composición de elastómero y el poli (dimetilsiloxano-co- v ilmetilsiloxano) . Este implante corresponde al dispositivo 9 en la Figura 4.
Membrana : La membrana fue la misma como la descrita en el Ejemplo lia) y 12a) Núcleo: 50 partes del tipo E de la composición de elastómero, 50 partes del poli- (dimetilsilxoano-co-vinilmetilsiloxano) , 10 ppm de catalizador de Pt (de las especies de reacción), 0.02 partes del inhibidor (etmil -ciciohexanol) y aproximadamente 2.4 partes del entrelazador de poli (hidrogenmetil-siloxano-co-dimetilsiloxano) se mezclaron en un molino de 2 rodillos, 67 partes de la antiprogestina denotada como el compuesto 1 en la siguiente Tabla 2 se agregaron. La mezcla se extruyó a una forma de tipo tubo, con un espesor de pared de 0.8 mm y se curó por calor. Los núcleos se enfriaron y cortaron a la longitud deseada (19 mm) .
Preparación del Dispositivo Intrauterino: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y se aplicaron sobre el cuerpo, en forma de T, de polietileno, del dispositivo. El ciciohexano se dejó evaporar. b) Dispositivo Intrauterino que contiene antiprogestina, basado en el uso de PDMS Membrana: La membrana fue la misma como en el Ejemplo 11c) anterior.
IMati -J-...-!+*& **»*•- ^-^8f>^-*-y~ * <>--***~ *¡¡ Núcleo: 100 partes del poli- (dimetilsiloxans-co-vinilmetilsiloxano) comercial, 0.04 partes del entrelazador de poli- (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) , 0.02 partes del inhibidor de etinil-ciclohexanol y 0.06 partes del catalizador de platino, en vinil-metil-siloxano, se mezclaron en un mezclador de dos cámaras. 67 partes de la antiprogestina, denotada como compuesto 1 en la siguiente Tabla 2, se agregaron y la mezcla se mezcló en un mezclador de dos cámaras. La mezcla se vació en un molde de acero inoxidable revestido con PTFE, que se calentó a +115°C durante 30 minutos. Los núcleos se enfriaron y cortaron a la longitud deseada (15 mm) .
Dispositivo Intrauterino: Los tubos de membrana (longitud de 50 mm) se hincharon con ciciohexano y se aplicaron sobre el cuerpo, en forma de T, de polietileno, del dispositivo. El ciciohexano se dejó evaporó. Este implante corresponde al dispositivo 8 en la Figura 4.
EJEMPLO 15 a) IUD que contiene antiprogestina, basado en la nueva composición de elastómero Este Dispositivo Intrauterino es el mismo como el descrito en el Ejemplo 14a) , excepto que la antiprogestina es el compuesto 2 en la siguiente Tabla 2 y la longitud del núcleo es de 15 mm. Este implante corresponde al dispositivo 11 en la Figura 5. b) Dispositivo Intrauterino que contiene antiprogestina, basado en el uso del PDMS Este Dispositivo Intrauterino es el mismo como el descrito en el Ejemplo 14b), excepto que la antiprogestina es el compuesto 2 en la siguiente Tabla 2 y la longitud del núcleo es de 15 mm. Este implante corresponde al dispositivo 10 en la Figura 5.
Pruebas de permeación que usan membranas de la nueva composición de elastómero Varias composiciones, en las cuales la cantidad de los grupos de PEO varió, se prepararon de los tipos A-J de la composición antes mencionada. Los tipos A-B de la composición se probaron en los regímenes de permeación de ciertas antiprogestinas.
El aparato del ensayo se describió en la publicación Yie W. Chien, Transdermal Controlled, Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York y Basilea 1987, página 173, se usó en estas pruebas.
Los flujos de drogas (permeaciones) a través de las membranas se midieron con una célula de difusión de dos compartimientos a 37°C (célula de difusión Side-Bi-Side™, Crown Glass Company) . El aparato consistió de dos células concéntricas (compartimientos del donador y receptor) que se separaron por la membrana de elastómero que se va a investigar. Los compartimientos del donador y receptor son ambos revestidos y se hicieron termostáticos por un baño de circulación externo y cada compartimiento tiene un agitador magnético. Una solución de droga y solvente (sin droga) se agregó en los compartimientos del donador y receptor. En cada intervalo de tiempo predeterminado, las muestras se retiraron del compartimiento del receptor y se reemplazaron con el mismo volumen de solvente. La cantidad de droga que permeó a través de la membrana se midió por la cromatografía HPLC. En todos las mediciones, el espesor (0.4 mm) de la membrana y el área superficial de las membranas fueron constantes .
En las pruebas, descritas abajo, los regímenes de permeación de dos diferentes drogas a través de la membrana de elastómero con espesor de 0.4 mm, se midieron usando el aparato de ensayo antes descrito. Las siguientes tablas muestran el efecto de la concentración de los grupos de PEO (% en peso de dichas composiciones) en los regímenes de i. ..,**..,.. ^.^^^-^^-^^A.^A.»^^^^^ permeación de las lÜlí erentes drogas para los elastómeros preparados de diferentes tipos de composiciones. Las tablas muestran la permeación relativa comparada con el elastómero comercial entrelazado de dimetil-siloxano-vinil metil- siloxano (Mn aproximadamente de 400,000 g/mol), que contiene un relleno de sílice.
Los compuestos listados en la Tabla 2 se sometieron a este prueba de permeación.
Tabla 2 Antiprogestinas sometidas a pruebas de permeación: ^^ ?a?Ítt >^Aßi^^ Los resultados de las pruebas de permeación son: Compuesto 1 : Compuesto 2 : Compuesto 3 Compuesto 4 Compuesto 5 ** -«--»—-.» í^M ^^j**^^*^ ..,^^J.aa^^ttjtia .-te ¡ Compuesto 6 Las pruebas de permeación realizadas mostraron que una concentración creciente del PEO en la membrana aumentaban el régimen de permeación para cada tipo de composición y para cada droga probada.
Pruebas de liberación de drogas desde los dispositivos (implantes o Dispositivos Intrauterinos) Los implantes o dispositivos intrauterinos, se unieron en un soporte de acero inoxidable en posición vertical y los soportes con los implantes se colocaron en botellas de vidrio, que contienen 75 ml de un medio de disolución. Las botellas de vidrio se sacudieron en un baño de agua a 100 rpm y a 37°C. El medio de disolución se retiró y se reemplazó por un medio de disolución fresco a intervalos de tiempo predeterminados, y la droga liberada se analizó por la cromatografía HPLC. La concentración del medio de disolución y el momento de cambio (retiro y reemplazo) del medio se seleccionaron de modo que se ' ' y mantuvieran las condiciones de declinación durante la prueba .
La liberación in vi tro diaria de la droga desde los dispositivos, se muestra en las Figuras l a 5. Los experimentos demuestran claramente que el régimen de liberación aumentado cuando se usa para la matriz y membrana una composición de elastómero con grupos de poli (óxido de alquileno) en el polisiloxano.
Se apreciará que los métodos de la presente invención se pueden incorporar en una variedad de modalidades, solamente unas cuantas de las cuales se describen aquí. Será evidente a los especialistas en el campo, que existen otras modalidades y no se apartan del espíritu de la invención. Así, las modalidades descritas son ilustrativas y no deben interpretarse como restrictivas. >s *« ?¡ I í tfa-M

Claims (15)

!.* REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo para la liberación controlada, en un período de tiempo prolongado, de una droga, que tiene propiedades antiprogestínicas, dicho dispositivo comprende: 5 - un núcleo que comprende dicha droga, - opcionalmente, una membrana que encierra el núcleo, en que dicho núcleo y/o membrana se obtiene de una composición de elastómero, basada en siloxano, que incluye al menos un elastómero y posiblemente un polímero no 10 entrelazado, caracterizado porque la composición de elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) y porque los grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos, terminados en alcoxi, de unidades de 15 polisiloxano, o como bloques, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio a carbono, o como una mezcla de estas formas.
2. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el núcleo es una 20 matriz de elastómero, opcionalmente obtenido de la composición del elastómero según se define en la reivindicación 1.
3. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la membrana o matriz se obtiene de un elastómero basado en unidades de polisiloxano, que comprenden grupos de poli (óxido de alquileno) .
4. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la composición de elastómero, los grupos de poli (óxido de alquileno son grupos de poli (óxido de etileno) (grupos de PEO) .
5. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la fórmula del grupo de polisiloxano es: (SiR'R"0)qSiR'R"- donde algunos de los sustituyentes de R * y R" son: - grupos libres, que son iguales o diferentes y que son un grupo de alquilo inferior o un grupo de fenilo, en cuyo caso este grupo de alquilo o fenilo puede estar sustituido o insustituido, o grupos de poli (óxido de alquileno) terminado en alcoxi, que tiene la fórmula -R3-0- (CHR-CH2- 0)m-alk, donde alk es un grupo alquilo inferior, adecuadamente metilo, R es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es un alquileno C2-C6, lineal o ramificado, m es de 1 a 30; - enlaces formados del hidrógeno o grupos de alquenilo u otras cadenas de polímeros en el elastómero y y .iifm-fr rí té-íi- opcionalmente, grupos sin reaccionar, tal como el hidrógeno, vinilo o alquenilo terminado en vinilo, y - q es de 1 a 3000.
6. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque los grupos R' y R" libres son grupos de alquilo inferior, preferiblemente el metilo.
7. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero en la forma de bloques de poli (óxido de alquileno) , que tienen la fórmula: -R3-0- (CHRCH20)nR4- ó -CHsCHRjCOO (CHRCH20) mCOCHRxCHz- donde R es hidrógeno o un grupo de alquilo inferior o fenilo, Ri es hidrógeno o alquilo inferior, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan un alquileno C2-C6, lineal o ramificado, y m es de 1 a 30.
8. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición de elastómero se compone de dos elastómeros entrelazados, uno dentro del otro, en cuyo caso: - el primer elastómero comprende grupos de poli (óxido de alquileno) y porque los grupos de poli (óxido de alquileno están presentes en dicho elastómero como injertos terminados en alcoxi o unidades de polisiloxano, o como bloques, en cuyo caso, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio a carbono, o como una mezcla de estas formas, y porque - el segundo elastómero es un elastómero a base de siloxano.
9. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el segundo elastómero es un elastómero a base de poli (dimetil-siloxano) , el cual comprende posiblemente grupos de poli (óxido de alquileno) .
10. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque los posibles grupos de poli (óxido de alquileno) del segundo elastómero, basado en el poli (dimetil-siloxano) , están presentes en la forma de injertos terminados en alcoxi de las unidades de poli (dimetil-siloxano) , o como bloques, en cuyo caso dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de poli (dimetil-siloxano) por enlaces de silicio a carbono, o como una mezcla de estas formas. ¡j ! * i
11. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición del elastómero es una mezcla, la cual comprende: - un elastómero a base de siloxano; y - un copolímero de polisiloxano lineal, el cual comprende grupos de poli (óxido de alquileno) , en cuyo caso, los grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en dicho polímero como injertos terminados en alcoxi de unidades de polisiloxano, o como bloques, en cuyo caso, dichos injertos o bloques se enlazan a las unidades de polisiloxano por enlaces de silicio a carbono, o como una mezcla de estas formas.
12. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la matriz se encierra dentro de una membrana.
13. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la matriz y la membrana ambas se hacen de una composición de elastómeros que comprende grupos de poli (óxido de alquileno) , donde estos grupos de poli (óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos, terminados en alcoxi, de unidades de polisiloxano por enlaces de silicio a carbono o como una mezcla de estas formas.
14. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el dispositivo es un implante, un dispositivo intrauterino o intracervical , un dispositivo intravaginal, o un parche transdermal.
15. El dispositivo, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la antiprogestina es un compuesto seleccionado del grupo que consta de: 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) -4 , 9-estradien-3-ona (mifepristone) ; 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) -18-homoestra-4 , 9-dien-3 -ona; 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) -17a-homoestra-4 , 9, 16-trien-3 -ona; 11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-beta- (3-hidroxipropil) -13Ña-metil-estra-4, 9-dien-3-ona (onapristone) ; (Z) -11-beta- [ (4- (dimetilamino) fenil] -17-beta-hidroxi-17-alfa- (3-hidroxi-l-propenil) -estra-4, 9-dien-3-ona (lilopristone) ; 11-beta- (4-acetilfenil) -17-beta-hidroxi-17-alfa- (1-propinil) estra-4 , 9-dien-3-ona; (Z) -11-beta- (4-acetilfenil) -17-beta-hidroxi-17-alfa- (3-hidroxi-1 -propenil) -estra-4 , 9-dien-3-ona; Ml- ---áÍlft??riii?f?ll->A ''aaficf- £^Hjfáfljfal§lÉ¡ 11-beta- (4 -metoxifenil) - 17-beta-hidroxi -17-alfa-etinil-4 , 9-estradien-3 -ona; (Z) -11-beta- [ (4-d?metilam?no) fenil) ] -17-beta-hidrox?-17-alfa- (3 -hidroxi -1 -propenil) estr-3-ona; 4- [17ß-metox?-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehído- 1- (E) -oxima; 4- [17ß-hidroxi -17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-d?en-llß-il] -benzaldehído-1- (E) -oxima; 4- [17ß-metox?-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-d?en-llß-?l] -benzaldehído-1- (E) - [O- (etilammo) carboml] -oxima; 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-d?en-llß-?l] • benzaldehído-1- (E) [O- (etoxi) carbonil] -oxima; 4- [17ß-metox?-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] -benzaldehído- 1- (E) [O- (etiltio) carbonil] -oxima; 4- [17ß-metoxi-17a- (etoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] -benzaldehído-1- (E) [O- (etiltio) carbonil] -oxima; 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] -benzaldehído-1- (E) [0- (n-propiltio) carbonil] -oxima; (Z) -6 ' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a- [4-(l-oxo-3-metoxibutoxi) -1-butenil] -4 'H-nafto-[3' , 2" ,1'; 10, 9, 11] estr-4 -en-3 -ona; í íi* I 1 « (Z) -6 ' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxí-17 - [3- (l-oxo-3 -metoxibutoxi) -1-propenil) -4 'H-nafto- [3', 2' ,1'; 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; (Z) -6 ' - (4-cianofenil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a-,(ß-hidroxi-1 -propenil) - 'H-nafto- [3 • , 2 ' , 1 ' ; 10 , 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; (Z) -6 ' - (3-piridinil) -9, lla-dihidro-17-beta-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 -propenil) -4 'H-nafto- [3 ' , 2 ' , 1 ' ; 10 , 9, 11] estra-4, 15-dien-3-ona; llb- (4 -acetilfenil) - 17ß-hidroxi -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4, 9-dien-3 -ona; 6 ' - (acetiloxi) -9, lla-dihidro-17ß-hidroxi -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4 'H-naft (3 ' , 2 ' , 1 ' ; 10 , 9, 11] estr-4-en-3-ona; 9, ll-a-dihidro-17ß-hidroxi-6 ' - (hidroximetil) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -4H-naft [3 ' .2 ' , 1 ' : 10, 9, 11] estr-4-en-3-ona; 11-beta- (4-acetilfenil) -19, 24-dinor-17, 23 -epoxi-17 -alf -cola-4, 9, 20 -trien-3 -ona; (Z) -11-beta, 19 [4- (3-piridinil) -o-fenilen) -17-beta-hidroxi-17a- [3 -hidroxi -1 -propenil] -4-androsten-3-ona; (Z) -11-beta, 19 [4- (4-cianofenil-o-fenilen) ] --17-beta-hidroxí-17a- [3 -hidroxi -1 -propenil] -4-androsten-3-ona; ',É í- 11-beta- [4- (1-metilenetenil) fenil] -17a-hidroxi-17-beta- (3-hidroxipropil) -13a-estra-4, 9-dien-3 -ona; 11-beta- [4- (3-furanil) fenil] -17a-hidroxi-17-beta- (3-hidroxipropil) -13a-estra-4 , 9-dien-3 -ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-11-beta- [4- (dimetilamino) fenil] -6-beta-metil-espiro [estra-4 , 9-dien-17-beta, 2 ' (3'H) furan] -3 -ona; 4 ' , 5 ' -dihidro-11-beta- [4- (dimetilamino) fenil] -6-beta-metil-espiro [estra-4, 9-dien-17-beta, 2 ' (3 ' H) furan] -3 -ona; 4 -beta, 17s-dimetil-17-beta-hidroxi-3 -oxo-4a, 5-epoxi-5a-androstan-2a-carbonitrilo; la- [9- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentil) sulfinil] nonil] estra-1,3,5(10) -trien-3, 17 -beta-diol ; 3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -1- (4-yodobencensulfonil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina ; (R,S) 3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) 1- (4-yodobencen-sulfonil) -6-metil-l, 4,5, 6-tetrahidropiridazina; 3- (3 , 4 -diclorofenil) -1- (3, 5-diclorobenzoil) -1,4,5,6-tetrahidropiridazina ; 3- (3, 4 -diclorofenil) -1- (2, 5-diclorobencensulfonil) -1,4,5,6-tetrahidro-piridazina; 0a-hexah?dro-3- (4- yodobencensulfonil) -fenantreno; y 7.cloro-3, 4-diazo-l,2, 3, 9, 10, 10a-hexahidro-3- (2,5- diclorobencensulfonil) -fenantreno.
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