KR100850548B1 - 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치 - Google Patents

항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치 Download PDF

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자르코 루오호넨
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Abstract

본 발명은 항프로게스테론 특성을 가지는 약물을 장기간동안 조절 방출하기 위한 장치에 관한 것으로서, 상기 장치는 - 상기 약물을 포함하는 코아 - 임의적으로 상기 코아를 둘러쌓고 있는 막을 포함하며, 여기서 상기 코아 및/또는 막은 적어도 하나의 엘라스토머 및 가능하게 비가교된 폴리머를 포함하는 실록산계 엘라스토머 조성물로 만들어진다. 장치는 엘라스토머 조성물이 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하는 것과, 폴리(알킬렌 옥사이드)기가 엘라스토머 또는 폴리머 내에서 그라프트 또는 블럭이 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체에 연결되어 있는 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하는 것을 특징으로 한다.

Description

항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치{DEVICES FOR THE DELIVERY OF DRUGS HAVING ANTIPROGESTINIC PROPERTIES}
본 발명은 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 조절방출 장치에 관한 것이며, 보다 상세하게는 장기간 동안 소정의 속도로 상기 약물을 투약하기 위한 매식 장치(implantable devices), 자궁내 또는 질내 장치, 또는 경피 장치에 관한 것이다.
발명의 배경을 설명하기 위해 여기서 사용된 문헌과 다른 자료들, 상세하게는 실시에 대한 추가적인 상세한 사항을 제공하는 경우들은 참고문헌으로 도입되었다.
소정의 생리적 또는 약리학적 효과를 나타내기 위해 장시간동안 조절된 속도로 신체에 약물을 서서히 방출하기 위해 제공되는 약물 전달 장치의 이용은 많은 치료분야에서 잇점들을 증명해왔다. 조성물의 지속된 방출을 이용하는 주요한 잇점은 많일 그러하지 않으면, 많은 치료제가 급속하게 변형되거나 또는 환자의 시스템으로부터 사라지므로 그래서 치료적으로 효과적인 농도를 유지하기 위해서 약물의 잦은 투약을 필요로 하게된다는 것이다.
흡수의 생리적 변형 또는 배설, 용매의 변형, 약물의 화학적 변형, 비용해성 운반체상에 약물의 흡수, 서스펜션과 매식 펠렛의 이용을 포함하는 다양한 방법들이 문헌에 기재되어 있다. 다른 방법들은 약물을 왁스, 오일, 지방 및 용해성 폴리머와 같은 운반체와 혼합하는 것을 포함하며, 이것들은 환경에 의해서 서서히 용해되어 약물을 방출한다. 많은 관심들이 저장소 타입의 장치, 즉 약물이 폴리머 용기내에 용매 또는 운반체와 함께 혹은 없이 쌓여서 저장소로부터 약물의 통과를 허여하는 장치에 집중되고 있다.
약물이 폴리머에 분산되고, 폴리머의 분해 또는 폴리머 막을 통한 약물의 통과에 의해서 약물이 방출되는 타입이 여전히 약물전달장치의 다른 타입이다.
대체로 어떤 폴리머도 그것이 생친화성(biocompatible)인한 운반체로 이용될 수 있다. 그러나, 폴리머 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도식은 폴리머의 특성뿐 아니라 활성 성분의 분자량, 용해도, 확산도 및 전하, 약물 함량 퍼센트, 그 표면에 도달하기 위해서 장치체를 통해서 약물이 확산되어야 하는 거리, 매트릭스, 또는 코팅막의 특성에 의존한다. 특정한 약리학, 독성학 및 치료학적 목적과 조합된 이러한 인자들의 중요성은 특정한 제제(agent)를 위한 폴리머 장치의 설계가 조심스럽게 이루어져야할 것을 필요로 한다.
통상적으로 사용되는 폴리머 물질의 예들은 폴리실록산, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머(EVA) 및 디메틸실록산과 메틸비닐실록산의 코폴리머를 포함한다. 물질들의 구조적 통합성은 실리카나 규조토와 같은 특정 물질의 투입에 의해서 향상될 수 있다.
EVA로 제조된 장치는 어떤 단점들이 겪는다. 물질들은 보다 단단하고, 비유 연하며, 그러므로 피부아래에 임플란트(implant)로서 입기에 보다 불편하다.
폴리실록산, 상세하게는 폴리(디메틸실록산)(PDMS)는 다양한 약물의 형태, 보다 상세하게는 임플란트, 자궁내 장치 및 질내 링(ring)에서 약물의 투과 속도를 조절하는 막 또는 매트릭스로 사용되기에 매우 적절하다. 폴리실록산은 생리적으로 비활성이고, 및 다양한 약물들이 폴리실록산 막을 투과할 수 있으며, 이것은 또한 요구되는 강성을 가진다.
문헌으로부터, 폴리(에틸렌옥사이드)기, 즉 PEO기를 PDMS 폴리머에 첨가하는 것에 의해서 약물의 투과 속도를 증가시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 발간된 Ullman 등의 Journal of Controlled Release 10 (1989) 251 - 260 은 PEO 및 PDMS 를 함유하는 블럭 코폴리머로부터의 막과 이들 막을 통한 다양한 스테로이드의 투과를 기술한다. 블럭 폴리머에서 PEO양의 증가는 친유성 스테로이드의 투과가 감소하는 반면, 친수성 스테로이드의 투과를 증가시키는 경향이 있다는 것이 주목된다. 그러나, 문헌에서 기재된 블럭 코폴리머는 구조와 제조에서 매우 복잡하고, 그리고 그러므로 보다 광범위한 기술적 생산에서 손쉽지 않을 것이다.
피임용 피하 임플란트는 당해 기술분야에서 공지되어 있고, 이들은 예컨대 US 4,597,119, US 5,088,505, US 5,035,891, US 5,565,443 및 US 5,633,000에서 설명된다. 폴리디메틸실록산으로부터 생산된 매트릭스형 임플란트는 문헌(Nash, Robertson 및 협력자, Contraception 18, 1978, 367)에 기재되어 있다.
상업적으로 이용가능한 NorplantR 시스템은 합성 프로게스테론, 레보노게스티렐을 활성성분으로 함유하는 코아(core)를 가지는 임플란트이며, 여기서 코아는 폴리(디메틸실록산)의 실리콘 엘라스토머의 막으로 둘려싸여 있다. 이러한 종류의 특별한 제형은 코아가 거기에 분산된 레보노게스티렐를 가지는 폴리(디메틸실록산)계 매트릭스인 JadelleR이다. 막은 PDMS 및 실리카 충진제로 만들어진 엘라스토머이며, 이것은 막에 필요한 강도 특성을 주는 것 이외에도 막을 통한 활성 성분의 투과를 또한 지연시킨다. US 3,279,996(Long 등)은 폴리실록산 막으로 둘러싸인 활성성분을 함유하는 임플란트를 설명한다.
네덜란드 특허 제167,850호(Zaffaroni)는 임플란트를 설명하는데, 여기서 활성성분은 폴리머에 함유되어 있고, 활성성분으로 적재된 이 폴리머는 폴리머 막으로 둘러싸여 있고, 이것은 방출속도를 완전히 제어한다. 그러나 이들 임플란트의 치수, 강성의 정도, 피임물질의 방출 지속시간은 실용적이지 못하다.
US 3,854,480은 약물전달장치, 예컨대 장기간동안 조절된 속도에서의 약물 방출용 임플란트를 기술한다. 장치는 약물이 분산된 코아 매트릭스를 가진다. 코아는 막에 둘러싸여 있으며, 그것은 체액에서 비용해성이다. 막뿐만 아니라 코아 매트릭스도 확산에 의해 약물에 투과될 수 있다. 코아와 막의 물질들은 약물이 코아 매트릭스를 투과하는 것보다 낮은 속도로 막을 통해서 확산되도록 하기 위해서 선택된다. 그래서 막은 약물의 방출속도를 조절한다. 코아 매트릭스용의 적절한 폴리머로서 폴리(디메틸실록산)이 언급되어 있고, 막용의 적절한 폴리머로서 폴리에틸렌 및 에틸렌과 비닐아세테이트(EVA)의 폴리머가 언급된다.
US 5,660,848은 피하에 매식가능한 약물전달장치를 개시하며, 이것은 축방향으로 확장된 중앙 코아 및 외부 표면과 대향단부를 가진다. 코아는 폴리머계 물질에서 실질적으로 균일하게 분산된 피하에 투여가능한 약물을 치료적으로 효과적인 양으로 가지는 매트릭스; 중앙 코아의 외면 위에 중간 폴리머층; 중간층위의 외부 폴리머층을 포함하며, 여기서 중간 층이 중앙 코아로부터 외부 층으로의 약물의 확산속도를 조절한다. 바람직한 실시예에서, 약물은 피임제이고, 폴리머계 물질 및 각 외부 폴리머층은 폴리디메틸실록산을 함유하고, 중간층은 셀룰로스와 같은 다공성 물질을 함유한다.
다양한 유형의 질내 링들이 특허 및 비특허 문헌, 예컨대 US 4,012,496(Schopflin 등), US 4,155,991(Schopflin 등), US 4,292,965(Nash), US 3,545,439(Duncan), US 3,920,805(Roseman), US 3,991,760(Drobish 등), US 3,995,634(Drobish 등), US 3,995,633(Gougen), US 4,250,611(Wong) 및 US 4,286,587(Wong), US 4,596,576(de Nijs); WO 95/00199(Lehtinen 등), Contraception 19: 507-516(1979),(Jackanicz)에 기재되어 있다.
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항프로게스테론의 투여용 임플란트와 질내 장치는 예컨대 US 5,516,719, US 5,521,166, US 5,439,913, US 5,622,943 및 US 5,681,817에 공개되어 있다.
발명의 목적과 요약
본 발명의 목적은 장기간 바람직한 속도로 약물을 투입하기 위해 항프로게스테론 특성을 가지는 어떤 약물의 전달용 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상세하게는 상기 약물을 투입하기 위해 의도된 임플란트, 질내 장치, 경부 또는 자궁내 장치, 또는 경피성 패치의 형태로 약물의 전달장치를 제공하는 것이다.
목적은 특히 유연하고 부드러운 약물 방출 장치를 제공하는 것이며, 이것은 적은 단면을 가지며 착용하거나 삽입하기에 쉽다.
더욱이, 목적은 특히 소정의 수준에 쉽게 조절될 수 있는 약물의 방출속도를 가지는 장치를 제공하는 것이다.
발명은 폴리실록산내에서 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 가지는 엘라스토머 조성물이 그러한 기가 없는 폴리실록산보다 더 큰 속도로 활성성분을 방출한다는 사실에 기초한다. 활성 성분의 바람직한 전달 속도는 그래서 적절한 양의 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 가지는 엘라스토머조성물(매트릭스 또는 막 또는 양자로서)의 이용에 의해서 성취된다.
그래서, 본 발명은 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 장기간동안 조절된 방출을 위한 장치에 관련되며, 상기 장치는
- 상기 약물을 포함하는 코아
- 선택적으로 상기 코아를 둘러싸는 막
을 포함하며, 여기서 상기 코아 및/또는 막은 적어도 하나의 엘라스토머와 및 가능하게 비가교 폴리머를 포함하는 실록산계 엘라스토머 조성물로 만들어진다. 발명에 따라서, 엘라스토머 조성물은 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하며, 여기서 폴리(알킬렌옥사이드)기는 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕 시 말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 존재하며, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘 탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체 연결된다. 엘라스토머 조성물은 또한 앞서 언급한 형태의 혼합물일 수 있다.
도 1 은 시험관 내에서 실시예 11 에 기술된 임플란트로부터 항프로게스테론의 매일의 방출을 나타낸다(다이아몬드로서 장치 1: PDMS 에 기초한 5 mm 길이 코아; 사각형으로서 장치 2: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 5 mm 길이 코아, 삼각형으로서 장치 3: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 13 mm 길이 코아)
도 2 은 시험관 내에서 실시예 12 에 기술된 IUD:s로부터 항프로게스테론의 매일의 방출을 나타낸다(다이아몬드로서 장치 4: PDMS 에 기초한 19 mm 길이 코아; 사각형으로서 장치 5: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 19 mm 길이 코아)
도 3 은 시험관 내에서 실시예 13 에 기술된 임플란트로부터 항프로게스테론의 매일의 방출을 나타낸다(다이아몬드로서 장치 6: PDMS 에 기초한 15 mm 길이 코아; 사각형으로서 장치 7: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 15 mm 길이 코아)
도 4 는 시험관 내에서 실시예 14 에 기술된 IUD:s로부터 항프로게스테론의 매일의 방출을 나타낸다(다이아몬드로서 장치 8: PDMS 에 기초한 19 mm 길이 코아; 사각형으로서 장치 9: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 19 mm 길이 코아)
도 5 는 시험관 내에서 실시예 15 에 기술된 IUD:s로부터 항프로게스테론의 매일의 방출을 나타낸다(다이아몬드로서 장치 10: PDMS 에 기초한 15 mm 길이 코아; 사각형으로서 장치 11: 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 15 mm 길이 코아)
엘라스토머 조성물의 일반적인 기술
"엘라스토머 조성물"이라는 용어는 단일의 엘라스토머을 뜻할 수 있으며, 이 경우 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 함유하는 폴리실록산 단위체가 상기 엘라스토머에 존재한다.
다른 실시예에 따라서, 엘라스토머 조성물은 하나가 다른 것 안에 얽힌 두개의 엘라스토머로 만들어질 수 있다. 이 경우, 제 1 엘라스토머는 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하여, 폴리(알킬렌 옥사이드)기가 상기 엘라스토머 조성물 안에 폴리 실록산 단위체의 알콕시 말단 그라프트 또는 블럭으로서 존재하며, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체에 연결된다. 폴리(알킬렌 옥사이드)는 언급된 선택사항의 혼합으로서 또한 존재할 수 있다 제 2 엘라스토머는 실록산계 엘라스토머로서 적절하게 폴리(디메틸실록산)계 엘라스토머 일수 있다. 상기 제 2 엘라스토머는 가능하게 또한 폴리(알킬렌 옥사이드)가를 포함할 수 있다. 이러한 폴리(알킬렌 옥사이드)기들은 또한 폴리(디메틸실록산)단위체들의 알콕시말단 그라프트나 또는 블럭으로서 존재할 수 있으며, 상기 그라프트나 블럭은 폴리(디메틸실록산)단위체에 실리콘-탄소 결합에 의해서 연결될 수 있다. 폴리(알킬렌 옥사이드)는 또는 이러한 엘라스토머내에서 상기 언급된 선택사항들의 혼합으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 세번째 실시예에 따라서, 엘라스토머 조성물은 실록산계 엘라스토 머를 포함하는 혼련물일수 있으며, 이것은 예를들면 PDMS 와 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하는 적어도 하나의 선형 폴리실록산 코폴리머로 만들어진다. 이경우 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 상기 폴리머내에 폴리실록산 단위체의 알콕시말단 그라프트나 또는 블럭으로 존재하며, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산에 연결된다. 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 물론, 또한 폴리머 내에 언급된 형태의 혼련물로서 존재할 수 있다. 이 실시예에서 또한 실록산계 엘라스토머는 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함할 수 있으며, 이 경우 이러한 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 엘라스토머내에 폴리실록산 단위체의 알콕시말단 그라프트 또는 블럭으로서 존재하며, 상기 블럭 또는 그라프트는 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체에 연결된다. 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 또한 언급된 형태의 혼련물로서 존재할 수 있다.
물론, 엘라스토머 조성물은 상기처럼 하나가 다른 하나안에 얽힌 두개의 엘라스토머 및 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하는 적어도 하나의 선형 폴리실록산 코폴리머로 이루어 질 수 있다.
엘라스토머 조성물의 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 예를 들면, 적절하게 폴리(에틸렌 옥사이드)기(PEO 기)일 수 있다.
엘라스토머 조성물의 폴리실록산 단위체는 -(SiR'R"O)qSiR'R"- 의 식을 가지는 것이 바람직하며,
여기서 몇몇 치환체 R' 및 R" 은
-자유기들이며, 이것들은 동일하거나 또는 상이하며, 저급 알킬기이거나 또 는 페닐기이거나, 이 경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되거나 또는 비치환될수 있으며, 또는 R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk 의 식을 가지는 알콕시말단 폴리(알킬렌 옥사이드)기이거나, 여기서 alk 는 저급 알킬기이며 적절하게는 메틸이고; R 은 수소 또는 저급알킬이며; m 은 1 - 30 이고; R3 직쇄 또는 가지쇄 C2 - C6 알킬렌기이며
- 수소 또는 알켄닐기로부터, 엘라스토머 내에서 다른 폴리머 사슬에 형성된 결합들, 및
- 선택적으로 수소, 비닐, 또는 비닐말단 알켄닐기와 같은 비반응성기이며, 및
- q 는 1 -3000 이다.
"저급 알킬"이라는 용어는 여기서와 엘라스토머 조성물을 기술함에 있어서 일반적으로 C1 - C6 를 뜻한다.
상기 언급된 자유기 R' 및 R" 은 적절하게 저급 알킬기이며 바람직하게는 메틸이다.
"폴리(알킬렌 옥사이드)기"라는 용어는 상기의 기가 연속적으로 서로 연결된 적어도 두개의 알킬에테르기를 포함한다는 것을 의미한다.
바람직한 실시예에 따르면, 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 엘라스토머내에서
-(CH2)yO(CRHCH2O)m(CH2)y-, 또는
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-
의 식을 가지는 폴리(알킬렌 옥사이드)블럭의 형태로 존재하며,
여기서 R 은 수소, 저급알킬, 또는 페닐이며,
R1 은 수소 또는 저급 알킬, y 는 2...6, 및 m 은 1.. 30 이다.
엘라스토머 조성물은 적절하게는 실리카와 같은 충진제를 막이 충분한 강성을 가지도록 하기 위해 함유한다.
"막"이라는 단어는 필름과 같은 것을 의미한다.
엘라스토머 조성물의 제조 방법의 일반적 기술
바람직한 실시예에 따르면, 신규한 엘라스토머는 촉매의 존재하에서 비닐-기능성 폴리머 성분과 하이드라이드(hydride)-기능성 실록산 성분의 가교에 의해서 제조된다.
가교에 의해서라 함은 하이드라이드-기능성 실록산 성분의 비닐-기능성 폴리머 성분의 탄소-탄소 이중결합과의 부가 반응으로 의미된다.
다른 실시예에 따르면, 엘라스토머는 퍼옥사이드 촉매의 존재하에서 폴리머의 가교에 의해서 제조된다. 이경우 비닐 및 메틸기는 서로 반응하고 그리고 탄소-탄소 결합을 형성한다. 가교는 두 메틸기사이에서 또는 두 비닐기 사이에서 또한 형성될 수 있다.
가교를 위해서, 반응성 하이드라이드와 반응성 이중 결합의 몰량의 비가 적어도 1 이 되도록 성분의 양이 바람직하게 선택된다.
비닐-기능성 폴리머 성분은
a) R'-SiR'R"O(SiR'R"O)rSiR'R"R' 의 일반식을 가지는 비닐-기능성 폴리실록산이거나;
여기에서 R' 및 R" 은 동일하거나 상이하며, 그리고 저급알킬기이거나 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되기나 비치환될 수 있으며, 여기서 치환체 R' 및/또는 R" 의 몇몇은 비닐기로 치환되고, r 은 1 - 27,000 이며;
b) T(AB)xAT (I) 일반식을 가지는 알켄닐 말단 폴리실록산계 블럭코폴리머이거나;
여기에서
A = -(SiR'R"O)qSiR'R"-, 여기에서 R' 및 R" 은 동일하거나 상이하며, 그리고 저급알킬기이거나 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되기나 비치환될 수 있으며,
B 는 R3O(CRHCH2O)mR4-, 또는 -CH2CR1HCOO(CRHCH 2O)mCOCR1HCH2- 의 일반식을 가지는 폴리(알킬렌 옥사이드)이며,
T 는 R11O(CRHCH2O)mR3-, 또는 CH2=CR1COO(CRHCH 2O)mCOCR1HCH2- 이며, 여기에서 R 은 수소, 저급알킬, 또는 페닐이며, R1 은 수소 또는 저급 알킬, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 그리고 가지쇄이거나 또는 직쇄 C2 - C6 알킬렌기이며, m 은 1.. 30 , q 는 1 - 3000, x 는 0 - 100 이며;
c) R'-SiR'R"O(SiR'R"O)r(SiR'R"O)pSiR'R"-R' 의 일반식을 가지는 비닐-기 능성 폴리실록산 랜덤 또는 블럭 코폴리머이거나;
-여기서 제 1 반복 단위 R' 및 R" 은 동일하거나 상이하며 그리고 저급알킬기이거나 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되기나 비치환될 수 있으며, 여기서 치환체 R' 및/또는 R" 의 몇몇은 비닐기로 치환되고, r 은 1 - 27,000 이며,
-여기서 제 2 반복단위 R' 은 저급알킬기이거나 또는 R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk 의 식을 가지는 알콕시말단 폴리(알킬렌 옥사이드)기이며, 여기서 alk 는 저급 알킬기이며 적절하게는 메틸이고, R3 는 직쇄 또는 가지쇄 C2 - C6 알킬렌이며, m 은 1 - 30 이며, R' 은 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, R" 은 저급 알킬 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되거나 비치환될 수 있으며, 그리고 p 는 1 - 5000 이고;
d) R11-O-(CRHCH2O)m-R12 의 일반식을 가지는 α,ω-디알켄닐 폴리(알킬렌 옥사이드) 이거나;
여기서 R11 및 R12 는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 가지쇄 C2 - C6 알케닐기, R 은 수소 또는 저급알킬, 및 m 은 1..30 이며;
e) 상기에서 언급된 성분 a)-d)중 적어도 두개의 혼련물이다.
만일 비닐-기능성 폴리 실록산 코폴리머의 식이, 상기에 따라서, R'-SiR'R"O(SiR'R"O)r(SiR'R"O)pSiR'R"-R' 이라면, 식은 일종의 전체식이며, 여기서 연속적인 괄호 안의 블럭은 다른 것과의 관계에서 어떤 순서로 나타날 수 있음을 유의하여야 한다. 게다가, 비닐기와 상기 언급된 알콕시 말단 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 하나 그리고 동일한 Si 원자에 결합하지 않는 것이 바람직하다.
하이드라이드-기능성 성분은
a) 하이드라이드-기능성 실록산이거나; 이것은 선형, 별형, 가지형이거나 또는 환형일수 있으며;
b) T(BA)xBT (II) 일반식을 가지는하이드라이드-말단 실록산계 블럭 코폴리머이거나; 여기에서
T = H-SiR'R"O(SiR'R"O)qSiR'R"-,
A = -SiR'R"O(SiR'R"O)qSiR'R"-, 여기에서 R' 및 R" 은 동일하거나 상이하며, 그리고 저급알킬기이거나 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되기나 비치환될 수 있으며,
B 는 -R3-O(CRHCH2O)mR4-, 또는 -CH2CR1HCOO(CRHCH 2O)mCOCR1HCH2- 의 식을 가지는 폴리(알킬렌 옥사이드)이며, 여기에서 R 은 수소, 저급알킬, 또는 페닐이며, R1 은 수소 또는 저급 알킬, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고, 그리고 직쇄이거나 또는 가지쇄 C2 - C6 알킬기이며, m 은 1...30 , q 는 1... 3000, x 는 0...100이며;
c) 상기에서 언급된 성분 a)-b)의 혼련물이다.
발명의 실시예에 따라서, 하이드라이드-기능성 실록산 코폴리머는 선형일 수 있으며, 이경우 그 식은
R'-SiR'R"O(SiR'R"O)rSiR'R"R' 이며,
여기서 R' 및 R" 은 동일하거나 상이하며 그리고 저급알킬기이거나 또는 페닐기이며, 이경우 상기 알킬 또는 페닐기는 치환되기나 비치환될 수 있으며, 여기서 치환체 R' 및/또는 R" 의 몇몇은 수소로 치환되고, r 은 1...27,000 이다.
비닐-기능성 폴리머 성분은 충진제를 함유할 수 있으며, 적절한 것은 실리카이다.
가교제에서 사용되는 촉매는 적절하게는 신규한 금속촉매이며, 가장 통상적으로는 알코올, 자일렌, 디비닐 실록산 또는 사이클로 비닐실록산에서 백금 복합체이다. 특히 적절한 촉매는 Pt(O)-디비닐-테트라메틸 디실록산 복합체이다.
두개의 엘라스토머로 이루어진 엘라스토머 조성물은 제조되고, 초기에 제 1 엘라스토머가 형성되고, 그 이후 제 2 엘라스토머 조성물이 제 1 엘라스토머 조성물의 존재하에서 가교에 의해서 형성된다. 그래서, 제 2 엘라스토머 조성물은 제 1 엘라스토머 조성물을 통해서 투과될 것이다.
엘라스토머와 선형 폴리머를 포함하는 엘라스토머 조성물은 예를 들면, 비닐-기능성 폴리머 성분, 하이드라이드-기능성 성분, 및 비닐 또는 하이드라이드기가 없는 폴리머를 혼련하는 것에 의해 제조된다. 가교에 있어서, 비닐-기능성 폴리머 성분 및 하이드라이드 기능성 성분은 엘라스토머를 형성하고, 그러나 상기 기능성기를 함유하지 않은 폴리머성분은 가교 반응에 참여하지 않을 것이며, 엘라스토머 내에서 비-가교 형태로 잔존할 것이다.
다른 형태의 장치들
장치는 장기간의 시간동안 조절된 속도로 활성성분의 전달을 위한 어떤 적절한 장치일 수 있다. 그래서, 장치는 신체의 다른 부위에 조절된 속도로 활성성분을 투약하기 위한 다양한 모양과 형태를 취할 수 있다. 발명은 경피성 패치, 신체 조직에서 활성성분을 치료적으로 방출하는 임플란트, 질내 링들, 경부내 또는 자궁내 장치를 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에 따라서, 장치는 피하용 임플란트, 질내 링 또는 자궁내 장치(IUD)이다. 가장 바람직한 실시예에 따라서, 장치는 피하용 임플란트 또는 자궁내 장치이다.
코아의 구성
장치의 코아는 예를 들면 액체 내에서 또는 결정 형태로서, 선택적으로 다른 치료적으로 활성인 성분과 조합하여 활성 항프로게스테론으로 이루어질 수 있다. 선택적으로, 코아는 활성성분 또는 약리학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 제제로 이루어질 수 있다.
바람직하게, 코아는 약물이 분산된 엘라스토머 매트릭스이다.
특별히 바람직한 실시예에 따라서, 코아는 적어도 하나의 엘라스토머와 가능하게 비가교 폴리머를 포함하는 실록산계 엘라스토머 조성물로 만들어진다. 엘라스토머 조성물은 폴리(알킬렌 옥사이드)기가 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 존재하고, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체에 연결되는 폴리(알킬 렌 옥사이드)기를 포함한다. 엘라스토머 조성물은 또한 이들 형태의 혼합물일 수 있다.
장치, 예를 들면 임플란트가 엘라스토머 매트릭스와 거기 분산된 활성성분(들)으로 이루어진 평면 코아일 수 있다하더라도, 코아는 막으로 둘러싸여 있는 것이 바람직하다. 막은 통상적으로 엘라스토머로 만들어진다.
발명의 바람직한 실시예에 따라서, 막은 또한 적어도 하나의 엘라스토머와 가능하게 비가교 폴리머를 포함하는 실록산계 엘라스토머 조성물로 이루어진다. 엘라스토머 조성물은 폴리(알킬렌 옥사이드)기가 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 존재하고, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해서 폴리실록산 단위체에 연결되는 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함한다. 엘라스토머 조성물은 또한 이들 형태의 혼합물일 수 있다.
다른 선택에 따라서, 막이 통상의 PDMS(즉, 폴리(알킬렌 옥사이드)를 함유하지 않는 PDMS)로 이루어진 반면, 매트릭스는 상기 언급된 엘라스토머 조성물로 이루어 질수 있다. 선택적으로, 매트릭스가 통상의 PDMS 로 이루어진 반면, 막은 상기 언급된 엘라스토머 조성물로 이루어질 수 있다.
임플란트의 제조
본 발명에 따른 임플란트는 표준 기법에 의해서 제조될 수 있다. 치료적으로 활성성분은 PDMS 같은 코아 매트릭스 폴리머 또는 상기와 같이 정의된 엘라스토머 조성물을 형성하는 성분과 혼합되고, 몰딩, 캐스팅, 압출 또는 다른 적절한 방법에 의해서 소정의 형상으로 가공된다. 막층은 기계적 스트레칭, 팽윤(swelling), 액침(dipping) 같은 공지된 방법에 따라서 코아에 적용될 수 있다. 참조문헌으로서 US 3,832,252, US 3,854,480 및 US 4,957,119가 있다. 임플란트 제조의 특히 적절한 방법은 FI 97947에서 개시된다. 이 특허는 활성성분을 함유하는 미리 제조된 막대가 외막에 의해서 코팅되는 압출기술을 개시한다. 그러한 각 막대는 예컨대 어떤 활성성분이 없는 다른 막대가 따른다. 형성된 열(string)은 활성성분이 없는 막대에서 절단된다. 이러한 방법에서, 어떤 특별한 임플란트의 밀봉도 불필요하다.
자궁내 및 경부내 장치
자궁내 장치는 잘 알려진 기법에 따라서 제조될 수 있다. 통상의 사용에 있어서, 바람직한 자궁내 장치(IUD) 또는 경부내 장치는 폴리에틸렌과 같은 플라스틱 물질로 이루어진 T 형체이다. 형상은 두 날개를 포함하는 가로 군을 한 말단에서 가지는 세로군(줄기)으로 이루어진다. 장치가 자궁내에서 위치될 때 세로군과 가로군은 실질적으로 T 형상 조각을 형성한다. 장치가 자궁내에 위치될 때 장치는 경부 통로 밖으로 뻗어 나오기에 충분히 긴 부착된 실을 가진다. 약물을 방출하는 IUD:s 는 세로군 근처에 맞춰진 약물 저장조를 가진다. 이 약물 저장조는 바람직하게 엘라스토머 매트릭스와 거기 분산된 활성성분(들)으로 이루어진 매트릭스이다. 바람직하게, 매트릭스는 막내에 둘러 쌓여 있다. 막은 통상적으로 엘라스토머로 만들어진다.
T 형상체의 줄기근처에 조정된 약물 저장조는 상기와 같이 임플란트로서 제 조될 수 있다. 선택적으로 매트릭스는 먼저 스탬에 적용된 후 그 후 매트릭스가 막에 의해서 둘러쌓일 수 있다.
IUD 상의 약물 저장조의 매트릭스 및 막은 동일한 엘라스토머로 상기의 임플란트처럼 만들어 질 수 있다.
약물
적어도 어떤 정도까지는 프로게스테론과 그 수용체에 대해서 경쟁하는 화합물과 그러므로 수용체 수준에서 프로게스테론의 효과를 방해하는 화합물은 본 발명에서 유용한 항프로게스테론 화합물로서 이해된다. 이러한 화합물들은 상대적으로 순수한 항프로게스테론 즉 어떤 효과적인 다른 호르몬적 특성이 없는 화합물일 수 있다. 이들 화합물들은 또한 어떤 정도까지는 다른 호르몬 특성 예를 들면, 항안드로제닉(antiandrogenic) 및/또는 항글루코코르티코이드 활성을 나타낼 수 있다. 자체로 어떤 수준의 게스타젠닉(gestagenic) 활성과 협조하고 중간체로서 특성화된 항프로게스테론 특성을 가지는 화합물이 또한 본 발명의 목적에 적합하다. McPhail 은 고유의 게스타제닉 활성이 없는 항프로게스테론에 대한 것들과 프로게스테론 사이를 기록한다. 이것은 또한 항프로게스테론 특성을 가지는 화합물이 고유하게 어떤 에스트로겐 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 유용한 항프로게스테론 화합물은 스테로이드적이거나 또는 비스테로이드 기원일 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 항프로게스테론의 예는
11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)- 4,9-에스트라디엔-3-온(미페프리스톤)
11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)-18-호모에스트라-4,9-디엔-3-온
11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)-17a-호모에스트라-4,9,16-트리엔-3-온
및 US 4,386,085, US 4,447,424, US 4,519,946 및 US 4,634,695에 기재된 상응하는 다른 화합물;
11베타-[(4-디메틸아미노)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13알파-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온(오나프리스톤)
및 US 4,780,461 및 EP 129499에 기재된 다른 화합물;
(Z)-11베타-[(4-디메틸아미노)페닐)]-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온(릴로프리스톤)
및 US 4,609,651에 기재된 다른 화합물;
11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온,
(Z)-11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온
및 US 5,089,635 및 EP 190759에 기재된 다른 화합물;
11베타-(4-메톡시페닐)-17베타-하이드록시-17알파-에티닐-4,9-에스트라디엔-3-온 및 Sreroids 37(1981),361-381 에 기재된 다른 화합물;
(Z)-11베타-[(4-디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트-4-렌-3-온
및 US 5,843,933 및 US 5,843,931에 기재된 11베타-아릴-에스트렌 유도체와 EP 404283 및 US 5,728,689에 기재된 다른 화합물.
4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E]-옥심,
4-[17베타-하이드록시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-옥심,
및 US 5,693,628 및 EP 648778에 기재된 다른 화합물;
4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸아미노)카보닐]-옥심,
4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에톡시)카보닐]-옥심,
및 US 5,576,310 및 EP 648779에 기재된 다른 화합물;
4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸시오)카보닐]-옥심,
4-[17베타-메톡시-17알파-(에톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸시오)카보닐]-옥심,
4-[17베타-하이드록시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(n-프로필시오)카보닐]-옥심,
및 DE 19809845 및 WO 99/45023에 기재된 다른 화합물;
(Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-[4-(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-부텐닐]4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트-4-렌-3-온,
(Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-[3-(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-프로페닐]4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15디엔-3-온,
및 DE 4434488, DE 4216003, DE 4216004, DE 196 52 408 및 WO 98/24803 에 기재된 다른 화합물;
(Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)-4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온,
(Z)-6'-(3-피리디닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)-4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온,
11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온,
6'-(아세틸녹시)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4-렌-3-온,
9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-6'-(하이드록시메틸)-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4-렌-3-온
및 WO 98/34947 에 기재된 다른 화합물;
11베타-(4-아세틸페닐)-19,24-디노-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-온,
11베타-(4-메톡시페닐)-19,24-디노-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-온,
및 US 5,292,878에 기재된 다른 화합물;
(Z)-11베타,19-[4-(3-피리디닐)-O-페닐렌)-17베타-하이드록시-17알파-[3-하이드록시-1-프로페닐]-4-엔드로스텐-3-온
(Z)-11베타,19-[4-(4-시아노페닐-O-페닐렌)]-17베타-하이드록시-17알파-[3-하이드록시-1-프로페닐]-4-엔드로스텐-3-온
및 WO 93/23020 및 US 5,439,913에 기재된 다른 화합물;
11베타-[4-(1-메틸에테닐)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프 로필)-13알파-에스트라-4,9-디엔-3-온,
11베타-[4-(3-퓨라닐)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13알파-에스트라-4,9-디엔-3-온,
및 EP 349481 및 US 5,446,036에 기재된 다른 화합물;
4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-6베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2'(3'H)-퓨란]-3-온,
4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-7베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2'(3'H)-퓨란]-3-온,
및 EP 321010 및 US 4,921,845에 기재된 다른 화합물;
4-베타,17알파-디메틸-17베타-하이드록시-3-옥소-4알파,5-에폭시-5알파-엔드로스탄-2알파-카보니트릴
7알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타플로로펜틸)설피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올
약물의 추가적인 예는
예를 들면, US 4,829,060, US 4,814,327 및 US 5,089,488에 개시된 11-베타-아릴-에스트라디엔;
예를 들면 US 5,739,125, US 5,407,928 및 US 5,273,971에 개시된 11-베타-알릴-4,9-고나디엔 및 11-베타-알릴-13-알킬-4,9-고나디엔
예를 들면, EP 289073에 개시된 11베타-알릴-6-알킬(또는 알케닐 또는 알키닐)스테로이드; 예를 들면 US 5,093,507에 개시된 10베타, 11베타 브리지드 스테로이드;
US 5,224,886 및 EP 277676에 개시된 11-베타-알릴-14베타-스테로이드;
예를 들면 US 5,095,129, US 5,446,178, US 5,478,956 , US 5,232,915, EP 559690 및 EP 283428에 개시된 19,11베타-브리지드 스테로이드;
비스테로이드 화합물의 예로서 언급될 수 있다
1-아릴설포닐, 아릴카보닐 및
3-(4-클로로-3-트리플로로메틸페닐)-1-(4-이도벤젠설포닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리디진;(R,S) 3-(4-클로로-3-트리플로로메틸페닐)-1-(4-이도벤젠설포닐)-6-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리디진; 3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디클로로벤조닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진; 3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진과 같은 1-아릴포스포닐-3-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진
및 US 5,684,151에 기재된 다른 화합물;
7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-핵사하이드로-3-(4-이도벤젠설포닐)-펜나트렌,
7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-핵사하이드로-3-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-펜나트렌,
및 US 5,753,655에 개시된 다른 화합물 같은 1-아릴설포닐, 아릴카보닐 및 아릴시오카보닐 피리다지노 유도체;
1,2-디하이드로-[1,2-g]퀴놀린 유도체
1,2-디하이드로-크로메노-[3,4f]퀴놀린 유도체
및 US 5,688,808, US 5,693,646, US 5,693,647, US 5,696,127, US 5,690,130 및 US 5,696,133에 개시된 화합물 같은 스테로이드 수용체의 조절인자(즉, 작동제 및 길항제)인 비스테로이드 화합물.
가장 바람직한 화합물은 상기에 명백히 언급된 것들이다.
항프로게스테론 특성을 가지는 화합물에 의해서 치료되는 특정한 질병 또는 조건
WO 98/34947 에서 식 I 의 화합물은 경쟁적인 프르게스테론 길항제이며, 이것은 프로게스테론이 그 수용체에 결합되는 것을 막는다. 동시에 예를 들면 안드로겐, 에스트로겐 또는 항글루코코르티코드 활성과 같은 다른 내분비측 효과가 존재하지 않거나 최소한이다. 화합물은 월경 주기를 시작하기 위하여 그리고 레이버( Labor)를 시작하기 위하여 피임용, 호르몬 불균일의 치료에 사용될 수 있다. 다른 지시는, 근종의 치료 뿐아니라 월경불순, 자궁내막증(EP-A 0 266 303)과 연관된 통 증의 치료,호르몬 대체 치료(WO-A 94/18983)들이다.
본 발명에서 기술된 화합물들은 또한 호르몬 의존 암종의 치료에도 적합하다. 더구나, 항에스트로겐 화합물과 같은 다른 활성 성분과 혼화되어, 본 발명에서 기술된 화합물들은 호르몬 의존성 종양의 치료(EP-A 0 310 542) 및 피임용(WO 96/19997)으로 사용될 수 있다. 본 발명의 영역을 제한함이 없이, 항에스트로겐은 예를 들면, 타목시펜, ICI 182.780, PCT/EP97/04517 에 기술된 항에스트로겐 및 파드로졸(fadrozol), 포메스탄(formestan), 레트로졸(letrozol), 아나스트로졸 (anastrozol) 또는 아타메스탄(atamestan) 과 같은 아로마타제(aromatase) 억제제, 또는 항에스트로겐 특성을 가지는 어떤 다른 치료적으로 활성인 성분일 수 있다.
많은 항프로게스테론 화합물은 또한 골다공증의 치료나 예방에 유용하다.
예를 들어 호르몬 아날로그를 방출하는 고나도트로핀(gonadotropin)과 결합된 항프로게스테론은 자궁내막증. 자궁 레이오미오마타(leiomyomata), PMS(월경전 증후군) 또는 DUB(기능장애를 일으키는 자궁 출혈), 골밀도의 급격한 손실이 없이 단지 GnRH 신호와 함께 방법에 사용될 수 있다.
프로게스테론 합성 억제제와 결합된 항프로게스테론은 자궁내막증, 월경불순, 호르몬 의존성 종양(예컨대 US 5,759,881) 치료에 적합하다. 에스트로겐과 결합한 항프로게스테론은 여성에게 있어 호르몬 대체 치료에 유용하다.
항프로게스테론은 또한 다른 호르몬, 프로게스테론, 메소프로게스테론 또는 풀루타마이드, 하이드록시-풀루타마이드, 프로스타글린딘, 글루코코르티코이드 등등과 같은 다른 치료적으로 활성인 화합물과 함께 사용될 수 있다.
항프로게스테론 화합물의 요구되는 복용량은 이분야에서 공개되어 있다. 적절한 복용범위는 치료되는 특정한 조건, 조건의 심각성, 치료 기간, 투약 경로 및 사용되는 특정한 화합물에 따라 변화할 것이다.
언급될 수 있는 예로서,
- 피임, 갱년기, 자궁내막증, 유방암, 사이클 싱크로니(cycle synchrony), 임신중절, 분만유도 또는 골다공증, 대부분의 피임, 자궁내막증 및 골다공증을 위한 US 5,753,655의 화합물: 1∼500㎎/㎏, 바람직하게는 10∼100㎎/㎏/day
삭제
- 미페프리스톤(0.05∼10㎎/㎏, 바람직하게 0.5∼5.0㎎/㎏/day)
- 배란 방해 없이 생식력 조절을 위한 US 5,516,769의 화합물: 경구, 데포, 0,01∼1㎎, 0.05∼0.5㎎
- 피임용(자궁내막선의 형성과 상피성장을 막음으로써 자궁내에서 수정란의 매식을 불가능하게 하고, 배란을 막는 것보다는 적게 그리고 유산 유도 복용보다는 적게) US 5,439,913의 화합물: 0,25∼50㎎ 매일 복용/임플란트, 질내 링.
치료되어야 할 정의된 조건에 대한, 정의된 약물과 투약 경로에 대한 생체내 약물의 소정의 매일 복용량은 발명에 따른 장치로 특히 매트릭스 또는 막 또는 양자의 엘라스토머 조성물을 변화시켜, 이것이 적정한 양의 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 함유하도록하는 것에 의해서 성취될 수 있다. 장치에 있어서 그러한 기의 농도 의 증가는 약물 투과를 증가시킬 것이다. 엘라스토머에 있어서 폴리(알킬렌 옥사이드)기의 양 뿐아니라, 장치의 크기와 형태, 약물 하중 등등과 같은 인자들이 상기 장치로부터 방출된 매일 복용에 영향을 미칠 것이다. 어떤, 그러나 과도하지 않은 실험이 가장 적절한 인자들을 발견하기 위해서 각각의 조합에 필요할 것이다. 다음에 기술된 실시예들은 그러한 실험에 있어서 필요한 가이드를 제공할 것이다.
실험 부분
실시예 1 에서 10은 다른 엘라스토머 조성물로부터 만들어진 막의 제조를 기술한다.
다른 타입(A - J)의 엘라스토머 조성물이 제조되었다. 대부분 조성물 타입의 PEO 양에 대해서 서로 다른 제조된 다른 조성물들이 있다. 다른 조성물을 나타내는 엘라스토머 막들은 다양한 약물의 투과속도에 대해서 시험되었다.
제조된 엘라스토머 조성물
하기에 기재된 A - H 엘라스토머 조성물에서, 비닐기와 실닐기 사이의 부가반응이 가교 즉 네트워크 구조를 생성하기 위해서 사용되었다. 가교제로 역할하는 하이드라이드 기능성 실록산 폴리머거 적어도 두개의 Si-H 기를 함유하고, 이것은 폴리머의 탄소-탄소 이중결합과 반응하여 가교된다. 엘라스토머 조성물 I-J 로 만들어진 막들은 가교를 위해 촉매로서 퍼옥사이드를 이용하여 제조되었고, 이경우 비닐 또는 메틸기는 반응하고, 탄소-탄소 결합을 형성한다. A,D,F 및 H 를 제외한 모든 조성물 형태에 있어서, 먼저 기본 폴리머 혼련물이 제조되고, 이경우 비닐- 함유 폴리머 및 충진제, 충진제를 함유한 비닐-함유 폴리머 모두가 함께 혼합되었다. 사용된 충진제는 실리카였다.
조성물 형태 A,D, F 및 H 는 단지 하나의 비닐-함유 폴리머를 각각 가지며, 그래서 이들은 자체로 기본 폴리머가다. 이러한 기본 폴리머 혼합물은 부분 I 과 II 로 나뉘었다. 촉매는 부분 I 에 투입되고, 가교제 및 억제제는 부분 II 에 투입된다. 부분 I 과 II 는 가교전에 즉시 혼화된다. 얻어지는 혼련물은 억제제의 분해온도보다 더 높고 가교 반응이 소정의 속도로 일어나는 온도에서 가교된다.
혼련물은 또한 직접적으로 한 단계에서 조성물로 만들어질 수 있고, 이경우 성분들은 다음의 차례로 투입될 수 있다: 비닐-함유 폴리머, 억제제, 촉매, 가교제.
다음의 표는 다른 조성물 형태와 이들의 초기 성분을 기술한다.
조성물 타입 기본 폴리머 혼련물에서 비닐기를 함유하는 폴리머 가교제
A 알파,오메가-디비닐 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(디메틸 실록산) 멀티-블럭 코폴리머(PEO-(PDMS-PEO)n) 하이드라이드 기능성 실록산
B PEO-(PDMS-PEO)n 및 충진제를 함유한 실록산 폴리머 하이드라이드 기능성 실록산
C PEO-(PDMS-PEO)n, 별개로 또는 함께 충진제를 함유하거나 하지 않는 실록산 폴리머 알파,오메가-비스(디메틸실릴 하이드라이드)-폴리(디메틸 실록산)-폴리(에틸렌 옥사이드) 멀티-블럭 코폴리머(PDMS-(PEO-PDMS)n), 별개로 또는 함께 하이드라이드 기능성 실록산
D 알파,오메가-디비닐 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEODIVI) 하이드라이드 기능성 실록산
E PEODIVI 및 충진제를 함유하거나 하지 않는 실록산 폴리머 하이드라이드 기능성 실록산
F PEO 그라프트된 디메틸 실록산-메틸 비닐 실록산 코폴리머 (PDMS-PEO 그라프트 코폴리머) 하이드라이드 기능성 실록산
G PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 및 충진제를 함유하거나 하지 않은 실록산 폴리머 하이드라이드 기능성 실록산
H 알파,오메가-디알릴 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(디메틸 실록산) 멀티-블럭 코폴리머(APEO-(PDMS-APEO)n 하이드라이드 기능성 실록산
I PEO-(PDMS-PEO)n 및 충진제를 함유하거나 하지 않은 실록산 폴리머 퍼옥사이드
J PDMS-PEO 그라프트 코폴리머, 별개 로 또는 함께 충진제를 함유하거나 하지 않은 실록산 폴리머 퍼옥사이드
실시예 1
조성물 타입 A 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
-PEO 의 양이 27 중량 % 이고 비닐 함량이 0.186 mmol/ g 인 알파,오메가-디비닐에테르 PEO-PDMS 블럭 코폴리머.
- 백금 촉매 실로프렌 U Katalysatoren Pt-D(Bayer AG), 이것은 비닐 함유 실록산 매트릭스에서 백금-실록산 복합체를 가진다. 백금함량은 1 중량 % 이고, 비닐 함량은 0.5 mmol/g 이다.
-가교제 알파,오메가-디(트리메틸실닐)디메틸 실록산-하이드로메틸 실록산 (DMS-HMS)코폴리머 실로프렌 U Vernetzer 730(Bayer AG) Si-H 함량이 7.1 mmol/g, 2800 g/mol 의 몰무게 및 HMS 기에 대한 DMS 기의 비가 1:1.
억제제 1-에티닐-1-사이클로헥사놀(ETCH, Aldrich), + 40 ℃ 의 분해온도.
초기 기재로 사용되는 PEO(-PDMS-PEO)n 가 다음과 같이 제조되었다:
몰무게 268 g/mol 의 무수 알파,오메가-디비닐 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEODIVI) 50 g 이 삼구 플라스트에 계량되었다. 거기에, 알파,오메가-비스(디메틸 실닐 하이드라이드)폴리(디메틸실록산)(PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) 129.87 g 및 증류에 의해서 건조된 톨루엔 30 중량 %가 동일한 용기에 계량되었다. 비닐기가 과잉(3 mol-%) 으로 존재하기 때문에, 최종 생성물에서 비닐기가 양쪽 말단에 얻어지고, 이것은 추후 가교에 필수적이다. 반응 용액은 마그네틱 교반기로 200 rpm에서 교반되고, 건조 산소가 촉매의 비활성화를 방지하기 위해서 용액에 통과된다. 반응 용액은 50 ℃까지 가열되고, 이후 촉매(Pt(O) 디비닐-테트라메틸 디실록산 복합체)가 격막을 통해서 용액에 투입되었다. 백금의 양은 30 ppm 이고, 반응물의 양으로부터 계산되었다. 이후 반응이 종료될 때까지 중합은 IR을 통해서 관측되었고 ( 2130 cm1에서 Si-H 피크의 손실), 이것은 대략 4 시간정도 소요하였다. 중합후 톨루엔은 용액으로부터 1 시간 동안 온도를 65 ℃까지 올리고 압력을 5 mbar 까지 낮추는 것에 의해서 제거되었다.
엘라스토머의 제조에 있어서, 두 혼련물, 부분 I 과 II 가 먼저 제조되었다. 부분 I 은 PEO-(PDMS-PEO)n 및 백금 촉매를 함유한다. 부분 II 는 PEO-(PDMS-PEO)n a을 함유하며, 가교제 및 억제제를 함유한다. 부분 I 과 II 는 가교전에 즉각적으로 혼합에 의해서 혼화된다.
가교되는 최종 혼련물에서 조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-기본 폴리머 PEO-(PDMS-PEO)n 94.87 중량 %
-백금 촉매 0.1 중량 %
-가교제 5.00 중량 %
-억제제 0.03 중량 %
부분 I 은 챔버 혼합기를 이용하여 제조된다. 기본 폴리머 5.489 g 및 백금촉매 0.011g 이 혼합챔버에 계량되었다. 성분들은 혼련물이 균일해질 때까지 교반되었다.
가교제 및 억제제는 부분 II 와 혼합되기 전에 혼화되었다. 가교제와 억제제의 혼합물은 ETCH 0.059 g 과 실로프렌 U Vernetzer 730 은 9.941 g 을 용기에 계량하고, ETCH 가 가교제 내에서 완전히 녹을 때까지 + 37 ℃ 물수조에서 혼합물을 교반하는 것에 의해서 제조된다. 억제제의 양은 혼합물에서 0.59 중량 % 이었다.
부분 II 는 챔버 혼합기를 이용하여 제조된다. 챔버 혼합기의 맨틀은 물 순환에 의해서 실온 이하점까지 냉각되고, 그때문에 마찰에 기인한 온도의 상승이 온 도를 억제제의 분해온도까지 상승시키지 않게 한다. PEO-PDMS 블럭 코폴리머 4.947 g 과 가교제와 억제제의 혼합물 0.553 g 은 혼합 챔버에 계량되었다. 성분들이 혼련물이 균일해질때까지 교반되었다.
부분 I 과 II 는 부분 I 5 g 및 부분 II 5 g 을 챔버혼합기의 혼합 챔버에 투입하는 것에 의해서 가교전에 즉시 혼화되었다. 성분들은 혼련물이 균일하여질 때까지 교반되었다. 혼련물은 회수되고, 공기방울을 제거하기 위해서 진공으로 끌려졌다. 혼련물 2 g 4 배지가 계량되고 핫프레스에서 연속적으로 가교되었다.
계량된 혼련물은 0.4 mm 의 두께와 내경 8 cm 를 가지는 둥근 금속 형의 중심에서 두 FEP 방출막사이에 놓여졌다. 혼련물은 폼과 FEP 막과 함께 핫프레스의 압축 면사이에 놓여지고, 그 표면은 + 115 ℃ 까지 가열되었다. 표면은 함께 압축되고 200 bar 압력에서 5 분간 유지되었다. 압력은 방출되고, 막은 24 시간동안 실온에서 방치되었다. 22 mm 직경을 가지는 둥근 시험시편들이 펀치에 의해서 막으로부터 잘려나갔다.
실시예 2
조성물 타입 B 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
- 블럭 코폴리머의 합성에 있어서, PEODIVI 의 분율의 증가에 의해서 PEO의 양이 28.0 중량 %, 비닐함량이 0.24 mmol/g 까지 증가하였다는 것을 제외하고는 PEO-(PDMS-PEO)n 은 실시예 1 과 동일하다.
-촉매, 가교제, 억제제는 실시예 1 과 동일하다.
충진제를 함유한 실록산 폴리머는 실리카 충진제를 함유하고, Mn=400,000 g/mol 의 몰무게를 가지는 디메틸 실록산-비닐 메틸 실록산(DMS-VMS )코폴리머이다. 혼련물의 비닐 함량은 0.011 mmol/g 이었다. 폴리머에는 혼합된 실리카 중량 36 % 가 있었고, 실리카는 알파,오메가-비스(디메틸 하이드로실릴)폴리(디메틸실록산)(M = 520 g/mol)로 표면 처리되었으며, 이것은 혼련물내에서 12 중량 % 의 양으로 존재한다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PEO(-PDMS-PEO)n 32.8 중량 %
-실리카 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 60.9 중량 %
-백금 촉매 0.1 중량 %
-가교제 6.19 중량 %
-억제제 0.03 중량 %
먼저 기본 폴리머 혼련물이 챔버 혼합기내에서 제조된다. PEO(-PDMS-PEO)n 블럭코폴리머 4.2 g 과 실리카 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 7.8 g가 혼합 챔버에 계량되었다. 성분들은 혼련물이 균일해 질 때까지 교반되었다.
부분 I 은 실시예 1 에서처럼 제조되었다.
ETCH 가 0.048 g, 실로프렌 U Vernetzer 730 은 9.952 의 양으로 계량된 다는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이, 부분 II 와 같이 혼합하기 전에 가교제 및 억제제의 혼화가 이루어졌다. 혼련물에서 억제제의 양은 0.48 중량 % 였다.
기본 폴리머 혼련물이 4.816 g 의 양으로 계량되고, 가교제와 억제제의 혼합물이 0.684 g 의 양으로 계량되는 것을 제외하고는 부분 II 는 실시예 1 에서처럼 제조되었다.
부분 I 과 II 는 실시예 1 에서와 같이 혼화되었다. 혼련물의 2.1 g 의 4 배치가 계량되었고 핫프레스에서 실시예 1 에서와 같이 연속적으로 가교되었다.
실시예 3
조성물 타입 C 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
PEO-(PDMS-PEO)n 은 실시예 2 에서와 같다. 촉매 및 억제제는 실시예 1, 2에서와 같다.
-실리카 충진제를 함유하는 디메틸 실록산-비닐 메틸실록산(DMS-VMS) 코폴리머는 실시예 2 에서와 같다.
-사용된 가교제는 Si-H 함량 0.26 mmol/g을 가지며, PEO 함량은 그 안에서 23.6 중량 %인 PDMS-(-PEO-PDMS)n 코폴리머이다.
상기 가교제는 다음과 같이 제조된다:
몰무게 246.3 g/mol 의 무수 알파,오메가-디비닐 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEODIVI) 40 g 이 삼구 플라스트에 계량되었다. 거기에, 알파,오메가-비스(디메틸 실닐 하이드라이드)폴리(디메틸실록산)(PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) 129.4 g 및 증류에 의해서 건조된 톨루엔 30 중량 %가 동일한 용기에 계량되었다. 디메틸실릴 하이드라이드기가 반응에서 과잉(10 mol-%) 으로 존재하기 때문에, 최종 생성물에 서 디메틸실릴하이드라이드기가 양쪽 말단에 얻어진다. 반응 용액은 마그네틱 교반기로 200 rpm에서 교반되고, 건조 산소가 촉매의 비활성화를 방지하기 위해서 용액에 통과된다. 반응 용액은 50 ℃까지 가열되고, 이후 촉매(Pt(O) 디비닐-테트라메틸 디실록산 복합체)가 격막을 통해서 투입되었다. 백금의 양은 30 ppm 이고, 반응물의 양으로부터 계산되었다. 이후 반응이 종료될 때까지 중합은 IR을 통해서 관측되었고 (1600 cm1에서 비닐 피크의 손실), 이것은 대략 4 시간정도 소요하였다. 중합후 톨루엔은 용액으로부터 1 시간 동안 온도를 65 ℃까지 올리고 압력을 5 mbar 까지 낮추는 것에 의해서 증류에 의해서 용액으로부터 제거되었다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PEO-(PDMS-PEO)n 1.10중량 %
-실리카 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 85.50 중량 %
-백금 촉매 0.1 중량 %
-가교제 알파,오메가-비스-(디메틸 실닐 하이드라이드)PEO-PDMS13.72 중량 %
-억제제 0.03 중량 %
먼저 기본 폴리머 혼련물이 챔버 혼합기내에서 제조된다. 알파,오메가-디비닐에테르 PEO-PDMS 코폴리머 0.15 g 과 실리카 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 11.85 g 이 혼합 챔버에 계량되었다. 성분들은 혼련물이 균일해 질 때까지 교반되 었다.
부분 I 은 실시예 1 에서처럼 제조되었다. ETCH 가 0.022 g, Vernetzer 730 대신에 PDMS-(PEO-PDMS)n 블럭코폴리머가 9.978 의 양으로 계량된 다는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이, 부분 II 와 혼합되기 전에 가교제 및 억제제의 혼화가 이루어졌다. 혼련물에서 억제제의 양은 0.22 중량 % 였다.
기본 폴리머 혼련물이 4.04 g 의 양으로 계량되고, 가교제와 억제제의 혼합물이 1.46 g 의 양으로 계량되는 것을 제외하고는 부분 II 는 실시예 1 에서처럼 제조되었다.
부분 I 과 II 는 실시예 1 에서와 같이 혼화되었다. 혼련물의 2.1 g 의 4 배치가 계량되었고 핫프레스에서 실시예 1 에서와 같이 연속적으로 가교되었다.
실시예 4
조성물 타입 D 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분:
-알파,오메가-디비닐 에테르(에틸렌 옥사이드)(PEODIVI)(폴리에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, Aldrich, Mn = 240 g/mol). 적정에 의해서 얻어진 비닐의 양은 7.4 mmol/g 이었다.
-촉매 Gelest SIP 6831.0, 자일렌에서 백금-실록산 복합체, 백금함량 2.25 중량 %.
-가교제와 억제제는 실시예 1 에서와 같다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PEODIVI 52.231 중량 %
-백금 촉매 0.045 중량 %
-가교제 47.694 중량 %
-억제제 0.030 중량 %
먼저 억제제가 0.0063 g 및 가교제가 9.9937 g 으로 계량되었다는 것을 제외하고는 가교제와 억제제의 혼합물이 실시예 1 에서와 같이 제조되었다. 혼합물에서 억제제의 양은 0.063 중량 % 였다.
PEODIVI 5.2231 g 및 백금촉매 0.0045 g 은 유리용기에 함께 혼합되었다. 가교제와 억제제의 혼합물4.772 g 이 이것에 혼합되었다.
혼련물의 0.8 g 의 8 배치가 5 cm 의 직경과 바닥에 FEP 막을 가지는 평면 바닥 알루미늄 폼에 계량되었다. 폼은 15 분 기간동안 + 115 ℃에서 100 mbar 하에 놓여졌다. 시험시편들은 수득된 엘라스토머로부터 잘려졌다.
실시예 5
조성물 타입 E 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분:
-PEODIVI,실시예 4 에서와 동일한 것
-DMS-VMS 코폴리머, 실시예 2 에서와 동일한 것
-촉매, 가교제와 억제제는 실시예 1 에서와 같았다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PEODIVI 11.37 중량 %
-DMS-VMS 코폴리머 64.46 중량 %
-백금 촉매 0.1 중량 %
-가교제 24.03 중량 %
-억제제 0.03 중량 %
먼저 억제제가 0.0125 g 및 가교제가 9.9875 g 으로 계량되었다는 것을 제외하고는 가교제와 억제제의 혼합물이 실시예 1 에서와 같이 제조되었다. 혼합물에서 억제제의 양은 0.125 중량 % 였다.
PEODIVI 1.138 g 및 DMS-VMS 코폴리머 6.446 g 이 챔버혼합기에서 함께 혼합되었다. 백금촉매 0.01 g 이 투입되었고, 혼련물은 균일화될 때까지 교반되었다. 가교제와 억제제의 혼합물 2.406 g 이 투입되고 혼련물은 균일화될 때까지 교반되었다.
혼련물의 2.1 g 의 4 배치가 계량되었고 핫프레스에서 실시예 1 에서와 같이 연속적으로 가교되었다.
실시예 6
조성물 타입 F 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
0.0743 mmol/g 의 비닐함량과 1.28 중량 % 의 PEO 함량을 가지는 PDMS-PEO 그라프트 코폴리머
-사용된 촉매, 가교제 및 억제제는 조성물 A 에서와 동일하다.
사용된 PDMS-PEO 그라프트 코폴리머는 다음과 같이 제조된다:
옥타메틸 사이클로테트라실록산 (D4) 600 g, 폴리(디메틸실록산)폴리(에틸렌옥사이드)그라프트 코폴리머(Gelest, DBE-821, PEO 80 중량 % 함유) 9.28 g, 디메틸 비닐 실릴 말단-블럭 PDMS(말단-블럭커, Bayer 실로프렌 U2) 6.18 g, 테트라메틸테트라비닐 사이클로테트라실록산 3.1 g 이 계량되었다. 반응기는 질소화되었고, 계량된 화학물들은 안에 부어졌고, 교반이 시작되었다. 반응기 내부 온도는 135 ℃까지 상승되었고, 촉매(포타슘실록사노레이트, 0.9 ml, 20ppmk+)가 반응 용액에 투입되었다. 반응 용액의 점도는 급격히 상승하기 시작하였고, 촉매 투입 1 시간부터는 반응기 압력을 이산화탄소를 이용하여 15 분동안 반응기 압력을 2 bar 로 올려서 촉매를 비활성화시키는 것이 가능하였다. 이후 가벼운 사이클 화합물(13 중량 %)들이 증류(10 mbar, 30 분, 135 ℃)에 의해서 제거되었다. 생성물 Mn = 190,000 g/mol.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-기본 폴리머 PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 96.10 중량 %
-백금 촉매 0.5 중량 %
-가교제 3.06 중량 %
-억제제 0.34 중량 %
ETCH 가 1.0 g, 실로프렌 U Vernetzer 730 이 9.0 g 계량된 다는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 가교제 및 억제제의 혼화가 이루어졌다. 혼련물에서 억제제의 양은 10 중량 % 였다.
PDMS-PEO 그라프트 폴리머 9.61 g 과 백금촉매 0.05 g 이 함께 혼합되었다. 가교제와 억제제의 혼합물 0.34 g 이 투입되고 혼련물이 균일화 될 때까지 교반되었다.
혼련물의 2.1 g 의 4 배치가 계량되었고 핫프레스에서 실시예 1 에서와 같이 연속적으로 가교되었다.
실시예 7
조성물 타입 G 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
-PDMS-PEO 그라프트 코폴리머는 실시예 6 과 동일하다.
-DMS-VMS 코폴리머는 실시예 2 에서와 동일하다.
-촉매, 가교제 및 억제제는 실시예 1 에서와 동일하다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 26.75 중량 %
-DMS-VMS 코폴리머 72.31 중량 %
-백금 촉매 0.1 중량 %
-가교제 0.81 중량 %
-억제제 0.03 중량 %
ETCH 가 0.36 g, 실로프렌 U Vernetzer 730 이 9.64 g 계량된 다는 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같이 가교제 및 억제제의 혼화가 이루어졌다. 혼련물에서 억제제의 양은 3.6 중량 % 였다.
PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 2.675 g 과 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 7.231 g 이 함께 혼합되었다. 백금촉매 0.01 g 이 투입되고, 혼련물이 균일하여 질때까지 교반되었다. 가교제와 억제제의 혼합물 0.084 g 이 투입되고 혼련물이 균일화 될 때까지 교반되었다.
혼련물의 2.1 g 의 4 배치가 계량되었고 핫프레스에서 실시예 1 에서와 같이 연속적으로 가교되었다.
실시예 8
조성물 타입 H 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
-PEO 의 양이 10.3 중량 % 이고 비닐 함량이 0.063 mmol/ g 인 APEO-(-PDMS-APEO)n.
- 실시예 4 에와 동일한 촉매.
-실시예 1 에서와 동일한 억제제.
-가교제는 메틸 하이드라이드 실록산 기(Gelest)를 22.5 중량 % 함유한 DMS-HMS코폴리머이었다.
APEO-(-PDMS-APEO)n 은 가 다음과 같이 제조되었다:
몰무게 520 g/mol 를 가지며, 문헌 Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li and Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymethylsiloxane/poly (ethylene glycol)monomethyl ehter copolymer, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28 에 공개된 절차를 적용하는 것에 의해서 제조된 무수 알파,오메가-디알릴 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEODIAL) 및 알파,오메가-비스(디메틸실닐 하이드라이드)폴리(디메틸실록산)(PDMSDIH, Mn = 6000 g/mol) 이 삼구 플라스트에 계량되었다. PEODIAL 의 양은 1.38 g(Mn = 520 g/mol, 알릴기 5.28 mmol)및 PDMSDIH 12 g(하이드라이드기 4.8 mmol) 이었으며, 알릴기의 양은 하이드라이드기의 양보다 10 % 컸다. 그래서 알파,오메가-디알릴-말달블럭 최종 생성물이 보증되었다.
추가적으로, 톨루엔이 45 중량 %(7.2 g)가 반응용기에 계량되었다. 반응 혼합물은 마그네틱 교반기로 200 rpm에서 교반되고, 건조 산소가 촉매의 비활성화를 방지하기 위해서 혼합물을 통해서 버블링되었다. 반응 혼합물의 온도는 60 ℃까지 가열되었다. 이후 촉매(Pt(O) 디비닐-테트라메틸 디실록산 복합체)가 격막을 통해서 반응기에 조심스럽게 한꺼번에 투입되었다. 백금의 양은 50 ppm 이고, 반응물의 양으로부터 계산되었다. 중합은 대략 6 시간 정도 진행되었고, 이후 반응의 종료는 IR을 통해서 확인되었다( 2130 cm-1에서 Si-H 피크의 손실). 증류에 의한 톨루엔의 제거를 위해서, 30 분 동안 온도를 65 ℃까지 올리고 압력을 5 mbar 까지 낮추었다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-APEO-(-PDMS-APEO)n 94.68 중량 %
-백금 촉매 0.5 중량 %
-가교제 4.7 중량 %
-억제제 0.12 중량 %
APEO-(-PDMS-APEO)n 3.0 g, 촉매 0.0158 g, 억제제 0.0038 g, 가교제 0.1489 가 함께 혼합되었다. 공기 버블은 혼합물로부터 제거되었고, 혼합물은 110 ℃ 핫프레스에서 15 분동안 가교되었고, 110 ℃ 에서 15 분간 양생되었다.
실시예 9
조성물 타입 I 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분
-PEO 의 양이 5.0 중량 % 이고 비닐 함량이 0.04 mmol/ g 인 PEO-(PDMS-PEO)n.
- 실리카 충진제를 함유하는 DMS-VMS 코폴리머는 실시예 2 에서와 동일하였다.
-디클로로벤조닐 퍼옥사이드(Perkadox PD 50 S).
사용되는 PEO(-PDMS-PEO)n 가 다음과 같이 제조되었다:
몰무게 240 g/mol 의 무수 알파,오메가-디비닐 에테르 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEODIVI) 0.528 g 이 삼구 플라스트에 계량되었다. 몰무게 6000 g /mol 의 알파,오메가-비스(디메틸 실닐 하이드라이드)폴리(디메틸실록산)(PDMSDIH) 10 g 이 동일한 용기에 계량되었다. PDMSDIH 는 하이드라이드기를 0.04 중량 % 함유하고 있으므로, 그래서 10 g 안의 하이드라이드기의 양은 4 mmol 이고, PEODIVI 비닐기의 양은 4.4 mmol 이었다. 비닐기가 과잉(10 mol-%) 으로 존재하기 때문에, 반응에 있어서 비닐기가 최종 생성물에서 양쪽 말단에 얻어지고, 이것은 추후 가교에 필수적인 사실이다. 추가적으로,혼합을 용이하게 하고 그리고 너무 반응이 격렬하게 일어나는 것을 막기 위하여, 증류에 의한 건조 톨루엔이 반응 혼합물에 투입되고 톨루엔의 비율은 30 중량 % (4.5 g)이었다. 반응 용액은 마그네틱 교반기로 200 rpm에서 교반되고, 건조 산소가 촉매의 비활성화를 방지하기 위해서 용액에 통과되었다. 반응 용액은 50 ℃까지 가열되고, 이후 촉매(Pt(O) 디비닐-테트라메틸 디실록 산 복합체)가 격막을 통해서 투입되었다. 백금의 양은 50 ppm 이고, 반응물의 양으로부터 계산되었다. 촉매는 소량씩 투입되었고, 이에의해서 반응기에서 핫스팟 이 피해졌다. 촉매가 투입된 후 반응은 중합은 대략 2 시간 정도 진행되었다. 이후 반응의 종료는 IR을 통해서 확인되었다( 2130 cm-1에서 Si-H 피크의 손실). 중합 후 반응혼합물은 65 ℃까지 가열되었고, 톨루엔은 30 분동안의 진공증류( 5 mbar) 에 의해서 제거되었다.
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PEO-(PDMS-PEO)n 4.9 중량 %
-실라카 충진된 DMS-VMS 코폴리머, 93.9 중량 %
-디클로로벤조일 퍼옥사이드(Perkadox PD 50 S), 1.2 중량 %.
PEO-(PDMS-PEO)n 0.5 g, 충진제를 함유한 DMS-VMS 코폴리머 9.5 g 이 함께 혼합되었다. 0.12 g 의 퍼옥사이드 촉매가 균일한 혼련물과 함께 혼합되었고, 혼련물은 +115 ℃ 온도와 200 Bar 의 압력에서 5 분간 강화되었으며, + 150 ℃ 에서 2 시간 양생되었다.
실시예 10
조성물 타입 J 로 부터 제조된 엘라스토머 막
엘라스토머 막의 제조에 이용되는 성분:
-실시예 6 에서와 같은 PDMS-PEO 그라프트 코폴리머
-디클로로벤조일 퍼옥사이드 Perkadox PD 50 S
조성물예에서 성분의 양은 다음과 같다:
-PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 98.8 중량 %
-디클로로벤조일 퍼옥사이드 Perkadox PD 50 S 1.2 중량 %
PDMS-PEO 그라프트 코폴리머 10 g 과 디클로로벤조일 퍼옥사이드 Perkadox PD 50 S 0.12 g이 함께 혼합되었다. 혼련물은 +115 ℃ 온도와 200 Bar 의 압력에서 5 분간 강화되었으며, + 150 ℃ 에서 2 시간 양생되었다.
다음의 실시예 11 에서 15 는 항프로게스테론의 방출을 위한 다른 장치를 기술한다. 이러한 실시예들은 다른 엘라스토머 매트릭스와 막으로부터의 조절된 약물 방출을 나타낸다. 다른 조성물 타입(A-C,E 및 G)의 엘라스토머와 실리카 충진제가 있거나 혹은 없는 폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산)이 이러한 제조에 사용되었다.
실시예 11
실시예 13 뿐만 아니라 이 실시예에 기술된 임플란트는 세 부분으로 구성된다. 폴리머 매트릭스에서 코아, 코아를 덮고 있는 막과 실리콘 점성 말단-캡.
a) 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 항에스트로겐 함유한 임플란트
이 임플란트는 두개의 다른 엘라스토머 조성물 타입(B 와 E)과 폴리(디메틸 실록산-코-비닐메틸실록산)을 함유한다. 이 임플란트는 도 1 에서 장치2 에 대응한다.
막:
엘라스토머 조성물 타입 B 26 부, 실리카 충진된 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 71 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의), 억제제 0.03 부(에티닐 사이클로헥사놀), 및 폴리(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 약 2 부가 2 롤밀에서 혼합되었다. 이 혼합물은 0.2 mm 벽두께의 튜브형 폼으로 압출되고, 열로 양생되었다.
코아;
엘라스토머 조성물 타입 E 29 부, 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 29 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의), 억제제 0.02 부(에티닐 사이클로헥사놀), 및 약 폴리(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 2.4 부가 2 롤밀에서 혼합되었고, 하기의 표 2 에서 화합물 4 로 명명된 항프로게스테론 39 부가 투입되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(5 mm)로 잘려졌다.
임플란트의 제조:
막 튜브(길이 50 mm)는 사이클로핵산으로 팽윤되고 코아가 삽입되었다. 사이클로핵산은 증발되었고, 말단은 실리콘 접착제로 닫혀졌다. 24 시간 후 말단은 2 mm 말단-캡을 주기 위해서 잘려졌다.
b) 새로운 엘라스토머 조성물상에 기초한 항프로게스테론을 함유한 임플란트
이 임플란트는 코아의 길이가 13 mm 이라는 것을 제외하고는 상기 a) 에서 기술된 것과 동일하다. 이 임플란트는 도 1 장치 3 에 대응한다.
c) PDMS 의 이용에 기초한 항프로게스테론을 함유한 임플란트
막:
실리콘 막은 상업적인 실리카-충진된 폴리(디메틸실록산)막에 상응하며, 이것은 다음과 같이 제조된다:
실리카 충진된 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 99 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의), 억제제 0.03 부(에티닐 사이클로헥사놀), 및 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 약 0.6 부가 2 롤밀에서 혼합되었다. 이 혼합물은 0.2 mm 벽두께의 튜브형 폼으로 압출되고, 쇼크오븐에서 양생되었다. 튜브형 막은 50 mm 단편으로 잘려졌다.
코아;
폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 59.3 부, 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 0.4 부, 억제제 0.02 부(에티닐 사이클로헥사놀), 비닐-메틸-실록산에서의 Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의)이 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 하기의 표 2 에서 화합물 4 로 명명된 항프로게스테론 40 부가 투입되었고, 혼합물은 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인 레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(5 mm)로 잘려졌다.
임플란트의 제조:
막 튜브(길이 50 mm)는 사이클로핵산으로 팽윤되고 코아가 삽입되었다. 사이클로핵산은 증발되었고, 말단은 실리콘 접착제로 닫혀졌다. 24 시간 후 말단은 2 mm 말단-캡을 주기 위해서 잘려졌다. 이 임플란트는 도 1 의 장치 1 에 상응한다.
실시예 12
이 실시예와 실시예 14 및 15 에서 기술된 자궁내 장치(IUD)는 세부분으로 제조된다. 폴리머 매트릭스에 약물과 코아, 코아를 덮는 막과 막에 의해서 둘러쌓인 코아가 적용되는 폴리에틸렌의 T 형체.
a) 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 항에스트로겐 함유 IUD
이 IUD 는 두개의 다른 엘라스토머 조성물 타입(B 와 E)과 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산)을 함유한다. 이 임플란트는 도 2 에서 장치 5 에 대응한다.
막:
막은 실시예 11 a 에서와 동일한 것이다.
코아;
엘라스토머 조성물 타입 E 29 부, 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 29 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의), 억제제 약 0.02 부(에티닐 사이클로헥 사놀), 및 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 약 2.4 부가 2 롤밀에서 혼합되었고, 하기의 표 2 에서 화합물 4 로 명명된 항프로게스테론 39 부가 투입되었다. 이 혼합물은 0.8 mm 의 두께를 가지는 튜브형 폼으로 압출되고 열로 양생되었다. 코아는 냉각되고 소정의 길이(19 mm)로 잘려졌다.
IUD 의 제조:
막 튜브(길이 50 mm) 및 코아가 사이클로핵산으로 팽윤되고 장치의 폴리에틸렌 T 형체상에 적용되었다. 사이클로핵산은 증발되었다.
b) PDMS 의 사용에 기초한 항프로게스테론을 함유한 IUD
막:
막은 상기 실시예 11 c)에서 기술된 것과 동일하였다.
코아:
폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 100 부, 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 0.4 부, 에티닐 사이클로헥사놀 억제제 0.02 부, 비닐-메틸-실록산에서의 백금촉매 0.06 부가 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 하기의 표 2 에서 화합물 4 로 명명된 항프로게스테론 67 부가 투입되었고, 혼합물은 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(19 mm)로 잘려졌다.
IUD:
막 튜브(길이 50 mm)와 코아가 사이클로핵산으로 팽윤되고, 장치의 폴리에틸렌 T 형체상에 적용되었다. 사이클로핵산은 증발되었다. 이 임플란트는 도 2 의 장치 4 에 상응한다.
실시예 13
a) 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 항에스트로겐 함유 임플란트
이 임플란트는 두개의 다른 엘라스토머 조성물 타입(B 와 E)과 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산)을 함유한다. 이 임플란트는 도 3 에서 장치 7 에 대응한다.
막:
막은 실시예 11 a 에서와 동일한 것이다.
코아;
엘라스토머 조성물 타입 E 50 부, 폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 50 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종(species)의), 억제제 약 0.02 부(에티닐 사이클로헥사놀), 및 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 약 2.4 부가 2 롤밀에서 혼합되었고, 하기의 표 2 에서 화합물 1 로 명명된 항프로게스테론 67 부가 투입되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(15 mm)로 잘려졌다.
임플란트의 제조:
막 튜브(길이 50 mm)는 사이클로핵산으로 팽윤되고 코아가 삽입되었다. 사이클로핵산은 증발되었고, 말단은 실리콘 접착제로 닫혀졌다. 24 시간 후 말단은 2 mm 말단-캡을 주기 위해서 잘려졌다.
b) PDMS 의 사용에 기초한 항프로게스테론을 함유한 임플란트
막:
막은 상기 실시예 11 c)에서 기술된 것과 동일하였다.
코아:
상업적인 폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 100 부, 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 0.4 부, 에티닐 사이클로헥사놀 억제제 0.02 부, 비닐-메틸-실록산에서의 백금촉매(반응종의) 10 ppm 이 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 하기의 표 2 에서 화합물 1 로 명명된 항프로게스테론 67 부가 투입되었고, 혼합물은 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(15 mm)로 잘려졌다.
임플란트의 제조:
막 튜브(길이 50 mm)는 사이클로핵산으로 팽윤되고 코아가 삽입되었다. 사이클로핵산은 증발되었고, 말단은 실리콘 접착제로 닫혀졌다. 24 시간 후 말단은 2 mm 말단-캡을 주기 위해서 잘려졌다. 이 임플란트는 도 3 의 장치 6 에 상응한다.
실시예 14
a) 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 항에스트로겐 함유 IUD
이 IUD 는 두개의 다른 엘라스토머 조성물 타입(B 와 E)과 폴리(디메틸실록산 -코-비닐메틸실록산)을 함유한다. 이 임플란트는 도 4 에서 장치 9 에 대응한다.
막:
막은 실시예 11 a) 및 12 a) 에서와 동일한 것이다.
코아:
엘라스토머 조성물 타입 E 50 부, 폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 50 부, Pt-촉매 10 ppm(반응 종의), 억제제 약 0.02 부(에티닐 사이클로헥사놀), 및 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 약 2.4 부가 2 롤밀에서 혼합되었고, 하기의 표 2 에서 화합물 1 로 명명된 항프로게스테론 67 부가 투입되었다. 이 혼합물은 0.8 mm 의 두께를 가지는 튜브형 폼으로 압출되고 열로 양생되었다. 코아는 냉각되고 소정의 길이(19 mm)로 잘려졌다.
IUD 의 제조:
막 튜브(길이 50 mm) 및 코아가 사이클로핵산으로 팽윤되고 장치의 폴리에틸렌 T 형체상에 적용되었다. 사이클로핵산은 증발되었다.
b) PDMS 의 사용에 기초한 항프로게스테론을 함유한 IUD
막:
막은 상기 실시예 11 c)에서 기술된 것과 동일하였다.
코아:
상업적인 폴리-(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 100 부, 폴리-(하이드로젠메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 0.4 부, 에티닐 사이클로헥사놀 억제제 0.02 부, 비닐-메틸-실록산에서의 백금촉매 0.06 부가 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 하기의 표 2 에서 화합물 1 로 명명된 항프로게스테론 67 부가 투입되었고, 혼합물은 2 챔버 혼합기에서 혼합되었다. 이 혼합물은 PTFE 코팅된 스테인레스 스틸 몰드에 캐스트되고, 이것은 + 115 ℃에서 30 분간 가열되었다. 코아는 제거되었고, 냉각되었으며, 소정의 길이(19 mm)로 잘려졌다.
IUD 의 제조:
막 튜브(길이 50 mm) 및 코아가 사이클로핵산으로 팽윤되고 장치의 폴리에틸렌 T 형체상에 적용되었다. 사이클로핵산은 증발되었다. 이 임플란트는 도 4 에서 장치 8 에 대응한다.
실시예 15
a) 새로운 엘라스토머 조성물에 기초한 항에스트로겐 함유 IUD
항프로게스테론이 하기 표 2 의 화합물 2 이고, 코아의 길이가 15 mm 이라는 것을 제외하고는 IUD 는 실시예 14 a) 에서 기술된 것과 동일하다. 이 임플란트는 도 5 의 장치 11 에 대응한다.
b) PDMS 의 사용에 기초한 항프로게스테론을 함유한 IUD
항프로게스테론이 하기 표 2 의 화합물 2 이고, 코아의 길이가 15 mm 이라는 것을 제외하고는 IUD 는 실시예 14 b) 에서 기술된 것과 동일하다. 이 임플란트는 도 5 의 장치 10 에 대응한다.
새로운 엘라스토머 조성물 막을 이용한 투과 시험
다양한 조성물이, 여기서 있어서는 PEO 의 양이 변화하는데, 상기 언급된 조성물 타입 A-J 으로 제조되었다. 엘라스토머 조성물 A-B 는 어떤 항프로게스테론의 투과 속도에 대해서 시험되었다.
문헌 Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987, page 173 에 기술된 측정 장치가 이용되었다.
막을 통한 약물 플럭스(투과)는 37 ℃ 에서(Side-Bi-SideTM 확산셀, Crown Glass Company)두-격실 확산 셀로 측정되었다. 장치는 연구되는 엘라스토머 막에 의해서 분리된 두 동심(concentric)셀(도너 와 수용체 격실)로 이루어진다. 도너와 수용체 격실은 양자가 자켓화되고, 외부 순환조에 의해서 자동온도조절되며, 각 격실은 마그네틱 교반기를 가진다. 약물 용액과 용매(약물이 없는)는 도너와 수용체 격실에 투입되었다. 각각 미리 결정된 시간 간격에서, 시료들이 수용체 격실에서 채취되고, 용매의 동일한 부피로 치환되었다. 막을 투과한 약물의 양은 HPLC 에 의해서 측정되었다. 모든 측정에 있어서, 막의 두께(0.4 mm )와 막의 표면적은 일정하였다.
하기에 기재된 시험에서, 0.4-mm-두께 엘라스토머 막을 통한 두 다른 약물의 투과 속도는 상기의 측정 장치를 이용하여 측정되었다. 하기의 표는 다른 엘라스토머 조성물 타입으로부터 제조된 엘라스토머들에 대한 다른 약물들의 투과속도에 대한 PEO 기(상기 조성물의 중량 %)의 농도의 효과를 보여준다. 표들은 실리카 충진제를 함유한 상업적인 가교된 디메틸 실록산-비닐 메틸 실록산 엘라스토머(Mn 은 약 400,000 g/mol) 와 비교된 상대적인 투과를 보여준다.
표 2 에 기재된 화합물들은 이 투과 시험에 놓여졌다.
[표 2]
투과 시험을 겪는 항프로게스테론
화합물 번호 화학물 명칭
1 4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-옥심
2 4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-[O-(에틸아미노)카보닐]-옥심
3 11베타-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11 베타-닐]벤자알데히드-1(E)-[O-(에틸아미노)카보닐)-옥심]
4 11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온
5 에스트-4-렌-3-온, 11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-하이드록시-17-(3-하이드록시-1-프로페닐)-,[11베타.,17.베타.,17(Z)]-(9CI)
6 (Z)-6'-(4-시아노페닐)-17-베타-하이드록시-17-알파-(3-이소발레릴녹시-1--프로페닐))-9,11-알파-디하이드로-4'H-나프트[3',2',1';10,9,11]에스트라-4-렌-3-온
투과시험 결과
화합물 1:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
A 4.7 3.5
A 5.1 5.3
화합물 2:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
A 4.7 4.1
A 5.1 7.6
B 3.1 3.7
B 4.1 4.1
B 5.0 5.8
B 7.5 11.5
B 9.8 17.3
화합물 3:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
B 1.4 2.1
B 9.8 6.4
화합물 4:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
B 7.5 16.4
B 9.8 27.6
화합물 5:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
A 4.7 4.1
B 3.1 6.0
B 4.1 6.7
B 5.0 10.7
B 7.5 18.7
B 9.8 37.2
화합물 6:
조성물 타입 PEO 농도중량 % 상대적 투과
참조 0 1
A 4.7 2.9
A 5.3 5.9


수행된 투과시험은 막에서 증가된 PEO 농도가 시험된 각 조성물 타입과 각 약물에 대해서 투과속도를 증가시킨다는 것을 보여준다.
장치로부터 약물의 방출 시험(임플란트 또는 IUD:s)
임플란트나 또는 IUD 로부터 약물의 방출속도는 시험관에서 다음과 같이 측정되었다.
임플란트 또는 IUD:s 는 수직 위치에서 스테인레스 강 홀더에 부착되고, 임플란트를 가지는 홀더는 75 ml 의 용해매체를 함유하는 유리병에 놓여졌다. 유리병은 쉐이킹 수조에서 100 rpm 으로 37 ℃ 에서 흔들려졌다. 용해매체는 채취되고, 미리 정해진 시간 간격에서 새로운 용해매채로 대체되었으며, 방출된 약물은 HPLC 로 분석되었다. 용해매체의 농도와 매체의 변화(채취와 대체)는 시험기간동안 잠김(sink) 조건이 유지되도록 선택되었다.
장치로부터 약물의 시험관내에서 매일 방출이 도 1 에서 5 에서 보여졌다. 실험들은 매트릭스와 막을 위해서 폴리실록산에서 폴리(알킬렌옥사이드)기를 가지는 엘라스토머 조성물을 이용하였을 때 증가된 방출 속도를 명백하게 보여준다.
본 발명의 방법은 여기서는 단지 적은 수가 공개되었으나 다양한 실시예의 형태로 도입될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 당업자에게 다른 실시예들이 존재하고, 발명의 정신에서 벗어나지 않는다는 것이 명벡할 것이다. 그래서, 기술된 실시예들은 예시적이며, 한정적으로 해석되어서는 안된다.

Claims (17)

  1. 항프로게스테론 특성을 가진 약물의 장기간에 걸친 조절 방출을 위한 장치에 있어서,
    상기 장치는 상기 항프로게스테론 특성을 가진 약물을 포함하는 코아를 포함하고,
    상기 코아는 엘라스토머를 포함하고 비가교 폴리머를 포함할 수 있는 실록산계 엘라스토머 조성물로 만들어지고,
    상기 엘라스토머 조성물은 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함하고, 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 상기 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하며, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해 상기 폴리실록산 단위체에 연결되고,
    상기 항프로게스테론 특성을 가진 약물은 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치:
    11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)-4,9-에스트라디엔-3-온(미페프리스톤);
    11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)-18-호모에스트라-4,9-디엔-3-온;
    11베타-[(4-(디메틸아미노)페닐]-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)-17a-호모에스트라-4,9,16-트리엔-3-온;
    11베타-[(4-디메틸아미노)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13알파-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온(오나프리스톤);
    (Z)-11베타-[(4-디메틸아미노)페닐)]-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온(릴로프리스톤);
    11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (Z)-11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    11베타-(4-메톡시페닐)-17베타-하이드록시-17알파-에티닐-4,9-에스트라디엔-3-온 ;
    (Z)-11베타-[(4-디메틸아미노)페닐)]-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트-4-렌-3-온;
    4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E]-옥심;
    4-[17베타-하이드록시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-옥심;
    4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸아미노)카보닐]-옥심;
    4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에톡시)카보닐]-옥심;
    4-[17베타-메톡시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸시오)카보닐]-옥심;
    4-[17베타-메톡시-17알파-(에톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(에틸시오)카보닐]-옥심,
    4-[17베타-하이드록시-17알파-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11베타-닐]벤자알데히드-1-(E)-[O-(n-프로필시오)카보닐]-옥심;
    (Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-[4-(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-부텐닐]4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트-4-렌-3-온;
    (Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-[3-(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-프로페닐]4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    (Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)-4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    (Z)-6'-(3-피리디닐)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(3-하이드록시-1-프로페닐)-4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    11베타-(4-아세틸페닐)-17베타-하이드록시-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
    6'-(아세틸녹시)-9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4-렌-3-온;
    9,11알파-디하이드로-17베타-하이드록시-6'-(하이드록시메틸)-17알파-(1,1,2,2,2-펜타플로로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4-렌-3-온;
    11베타-(4-아세틸페닐)-19,24-디노-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-온;
    11베타-(4-메톡시페닐)-19,24-디노-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-온;
    (Z)-11베타,19-[4-(3-피리디닐)-O-페닐렌)-17베타-하이드록시-17알파-[3-하이드록시-1-프로페닐]-4-엔드로스텐-3-온;
    (Z)-11베타,19-[4-(4-시아노페닐-O-페닐렌)]-17베타-하이드록시-17알파-[3-하이드록시-1-프로페닐]-4-엔드로스텐-3-온;
    11베타-[4-(1-메틸에테닐)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13알파-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    11베타-[4-(3-퓨라닐)페닐]-17알파-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13알파-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-6베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2'(3'H)-퓨란]-3-온;
    4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-7베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2'(3'H)-퓨란]-3-온;
    4-베타,17알파-디메틸-17베타-하이드록시-3-옥소-4알파,5-에폭시-5알파-엔드로스탄-2알파-카보니트릴;
    7알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타플로로펜틸)설피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올;
    3-(4-클로로-3-트리플로로메틸페닐)-1-(4-이도벤젠설포닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진;
    (R,S)3-(4-클로로-3-트리플로로메틸페닐)-1-(4-이도벤젠설포닐)-6-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리디진;
    3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디클로로벤조닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진;
    3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진;
    7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,10,10a-핵사하이드로-3-(4-이도벤젠설포닐)-펜나트렌; 및
    7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-핵사하이드로-3-(2,5-디클로로벤젠설포닐)-펜나트렌.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코아는 엘라스토머 매트릭스인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 막 또는 매트릭스는 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함하는 폴리실록산 단위체를 기초로 하는 엘라스토머로 만들어지는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 엘라스토머 조성물에서 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 폴리(에틸렌옥사이드)기(PEO기)인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리실록산기의 식이 하기 식인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치:
    (SiR'R"O)qSiR'R"-
    여기서 치환기 R' 및 R"은,
    - 자유기로서 동일하거나 상이하고 C1-C6 알킬기 또는 페닐기, 또는 식 -R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk(여기서 alk는 C1-C6 알킬기, R은 수소 또는 C1-C6 알킬, R3는 선형 또는 가지형 C2-C6 알킬렌기, 및 m은 1∼30이다)을 가진 알콕시-말단 폴리(알킬렌옥사이드)기이고,
    - 엘라스토머 내에서 수소 또는 알케닐기로부터 다른 폴리머 사슬에 형성된 결합이며,
    q는 1∼3000이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 자유기 R' 및 R"는 C1-C6 알킬기인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 상기 엘라스토머 내에서 하기 식을 가진 폴리(알킬렌옥사이드) 블럭 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치:
    -R3-O(CRHCH2O)mR4-, 또는
    -CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-
    여기서 R은 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 선형 또는 가지형 C2-C6 알킬렌, 및 m은 1∼30이다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 엘라스토머 조성물은 하나가 다른 하나의 내부에 얽힌 두 개의 엘라스토머로 구성되고, 여기서,
    - 제1 엘라스토머는 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함하고, 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 상기 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하고, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해 폴리실록산 단위체에 연결되고, 및
    - 제2 엘라스토머는 실리콘계 엘라스토머인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제2 엘라스토머 조성물은 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함할 수 있는 폴리(디메틸실록산)계 엘라스토머인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제2 폴리(디메틸실록산)계 엘라스토머의 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하고, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해 폴리실록산 단위체에 연결되는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 엘라스토머 조성물은 혼련물이고, 상기 혼련물은,
    - 실록산계 엘라스토머; 및
    - 폴리(알킬렌옥사이드)기가 상기 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하고 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해 폴리실록산 단위체에 연결되는, 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함하는 선형 폴리실록산 코폴리머;
    를 포함하는 조절 방출용 장치.
  12. 제2항에 있어서, 상기 매트릭스가 막에 둘러싸인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 매트릭스 및 상기 막 모두 폴리(알킬렌옥사이드)기를 포함하는 엘라스토머 조성물로 만들어지고, 여기서 상기 폴리(알킬렌옥사이드)기는 상기 엘라스토머 또는 폴리머 내에 폴리실록산 단위체의 알콕시-말단 그라프트로서 또는 블럭으로서 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하고, 상기 그라프트 또는 블럭은 실리콘-탄소 결합에 의해 폴리실록산 단위체에 연결되는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 장치는 임플란트, 자궁내 또는 경부내 장치, 질내 장치, 또는 경피성 패치인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  15. 제1항에 있어서, 상기 장치는 상기 코어를 둘러싸는 막을 포함하는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  16. 제2항에 있어서, 상기 엘라스토머 매트릭스는 제1항에서 정의된 엘라스토머 조성물로 만들어지는 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
  17. 제5항에 있어서, 상기 치환기 R' 및 R"은 수소, 비닐 또는 비닐-말단 알케닐인 비반응성기인 것을 특징으로 하는 조절 방출용 장치.
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