PL201216B1 - Urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenne - Google Patents
Urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenneInfo
- Publication number
- PL201216B1 PL201216B1 PL355994A PL35599400A PL201216B1 PL 201216 B1 PL201216 B1 PL 201216B1 PL 355994 A PL355994 A PL 355994A PL 35599400 A PL35599400 A PL 35599400A PL 201216 B1 PL201216 B1 PL 201216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- groups
- poly
- elastomer
- dien
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 202
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 134
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 134
- -1 polysiloxane units Polymers 0.000 claims abstract description 125
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 114
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 54
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 42
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 35
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 18
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)-[6-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-iodophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2CCCN(N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)=C1 JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMDDXIMCDZRSNE-UHFFFAOYSA-N [C].[Si] Chemical compound [C].[Si] HMDDXIMCDZRSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 57
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 56
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920000974 Poly(dimethylsiloxane-ethylene oxide) Polymers 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 26
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 26
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 26
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 20
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 15
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 10
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 10
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorobenzoyl) 2,4-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 4
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N bis(ethenyl)-methyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C=C)C=C FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrakis(ethenyl)-2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005331 crown glasses (windows) Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical group C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002158 estradienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229940124566 female contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003037 female contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 238000007731 hot pressing Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical group [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005373 siloxane group Chemical group [SiH2](O*)* 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
- C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
- C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/44—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
- C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem tego wynalazku jest urz adzenie do kontrolowanego uwalniania leku o w la sciwo sciach antyprogestagennych przez wyd lu zony okres czasu, które to urz adzenie sk lada si e z rdzenia zawieraj acego ten lek, ewentualnie membrany otaczaj acej ten rdze n, przy czym rdze n i/lub membrana s a wykonane z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawieraj acej co najmniej jeden elastomer i ewentualnie polimer nieusieciowany, przy czym kompozycja elastomerowa zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) s a obecne w elastomerze lub polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawieraj ace ko ncow a grup e alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki s a przy laczone do jednostek polisiloksanowych poprzez wi azania krzem- w egiel albo jako mieszanina tych form, przy czym antyprogestageny stanowi a zwi azki wyszczególnio- ne w opisie wynalazku. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355994 | (11) 201216 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 21.11.2000 | (51) Int.Cl. A61K 9/22 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 21.11.2000, PCT/FI00/01013 | A61K 31/56 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 05.07.2001, WO01/47490 PCT Gazette nr 27/01 |
Urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenne (73) Uprawniony z patentu:
BAYER SCHERING PHARMA OY,Turku,FI (30) Pierwszeństwo:
23.12.1999,US,09/472,126 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
31.05.2004 BUP 11/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Harri Jukarainen,Turku,FI Toomi Markkula,Sale,GB Juha Ala-Sorvari,Turku,FI Pirkko Lehtinen,Piispanristi,FI Jarkko Ruohonen,Vanhalinna,FI Timo Haapakumpu,Littoinen,FI (74) Pełnomocnik:
Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem tego wynalazku jest urządzenie do kontrolowanego uwalniania leku o wł aś ciwościach antyprogestagennych przez wydł u ż ony okres czasu, które to urzą dzenie skł ada się z rdzenia zawierają cego ten lek, ewentualnie membrany otaczają cej ten rdzeń , przy czym rdzeń i/lub membrana są wykonane z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawierającej co najmniej jeden elastomer i ewentualnie polimer nieusieciowany, przy czym kompozycja elastomerowa zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawierające końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzemwęgiel albo jako mieszanina tych form, przy czym antyprogestageny stanowią związki wyszczególnione w opisie wynalazku.
PL 201 216 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagennych. Szczególnie, są to urządzenia nadające się do wszczepienia, urządzenia wewnątrzmaciczne lub wewnątrzpochwowe albo urządzenia transdermalne, do podawania tego leku z żądaną szybkością i przez wydłużony okres czasu.
W niniejszym opisie zamieszczono jako referencje publikacje oraz inne materiały dla zilustrowania tła wynalazku i w szczególnych przypadkach, w celu dostarczenia dodatkowych szczegółów odnoszących się do praktycznej realizacji wynalazku.
Zastosowanie urządzeń do podawania leku, umożliwiających powolne uwalnianie leku w ciele z kontrolowaną szybkoś cią przez wydł u ż ony okres czasu, dla uzyskania żądanego działania fizjologicznego lub farmakologicznego, okazało się korzystne w wielu dziedzinach lecznictwa. Podstawową zaletą stosowania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jest to, że w przeciwnym razie wiele środków leczniczych ulegałoby szybkiemu metabolizowaniu lub uwalnianiu z organizmu pacjenta, powodując tym samym konieczność częstego podawania leku w celu utrzymania leczniczo skutecznego stężenia leku.
W literaturze opisano róż norodne metody, wliczają c w to fizjologiczną modyfikację absorpcji lub wydalania, modyfikację rozpuszczalnika, chemiczną modyfikację leku, absorpcję leku na nierozpuszczalnym nośniku, użycie zawiesin, i pigułek do wszczepień. Do innych metod zalicza się mieszanie leku z takim nośnikiem jak woski, oleje tłuszcze i polimery rozpuszczalne, które w środowisku ulegają stopniowemu rozpadowi, powodując uwalnianie leku. Wiele uwagi poświęcono urządzeniu typu zbiornika, to znaczy urządzeniu w którym lek jest zamknięty wewnątrz pojemnika, z rozpuszczalnikiem lub nośnikiem lub bez nich, co umożliwia przemieszczanie się leku ze zbiornika.
Jeszcze innym rodzajem urządzenia do podawania leku, jest taki typ urządzenia w którym lek jest rozproszony w polimerze i z którego lek jest uwalniany albo przez rozkład polimeru albo przez przejście leku przez membranę polimerową.
W zasadzie, jako nośnik można zastosować dowolny polimer pod warunkiem że jest zgodny biologicznie. Jednakże, kinetyka uwalniania leku z polimerycznego układu podawania zależy od masy cząsteczkowej, rozpuszczalności, stałej dyfuzji i ładunku substancji aktywnej, jak również od właściwości polimeru, procentowego obciążenia lekiem, odległości przez jaką lek musi dyfundować przez korpus urządzenia dla osiągnięcia jego powierzchni i od właściwości dowolnej matrycy lub powłoki membranowej. Znaczenie tych czynników w połączeniu z celami farmakologicznym, toksykologicznym i leczniczym, wymaga aby budowa urządzenia polimerycznego dla określonego środka została starannie opracowana.
Do przykładów powszechnie stosowanych materiałów polimerycznych zalicza się takie elastomery jak polisiloksany, kopolimery etylen/octan winylu (EVA) i kopolimmery dimetylosiloksanów i metylowinylosiloksanów. Integralność strukturalną materiału można zwiększyć przez dodanie materiału w postaci czą stek stał ych, takiego jak krzemionka lub ziemia okrzemkowa.
Urządzenie wytworzone z EVA wykazuje pewne braki. Materiały są raczej sztywne i nieelastyczne i w związku z tym są raczej niedogodne do stosowania jako podskórne implanty.
Polisiloksany, przede wszystkim poli(dimetylosiloksan) (PDMS), nadają się szczególnie do użycia jako membrana lub matryca regulująca szybkość przenikania leków w różnych postaciach leków, szczególnie w implantach, urządzeniach wewnątrzmacicznych i pierścieniach pochwowych.
Polisiloksany są fizjologicznie obojętne i szeroka grupa leków jest zdolna do przenikania membran polisiloksanowych, które także posiadają wymagane właściwości wytrzymałościowe.
Z literatury wiadomo, ż e dodanie do polimeru PDMS grup poli(tlenku etylenu), to znaczy grup PEO, może zwiększyć szybkość przenikania leków. W publikacji Katherine L. Ulman i innych, zamieszczonej w Journal of Controlled Release 10 (1989) strony 251-260, opisane są membrany zawierające PEO i PDMS oraz przenikanie różnych steroidów przez te membrany. Podaje się, że zwiększenie ilości PEO w polimerze blokowym prowadzi do zwiększenia przenikania steroidów hydrofilowych, przy jednoczesnym obniżeniu się przenikania steroidów lipofilowych.
Jednakże, opisany w publikacji kopolimer blokowy jest bardzo skomplikowany w swojej budowie oraz skomplikowane jest jego otrzymywanie i dlatego nie będzie łatwe jego wytwarzanie na większą skalę.
W tej dziedzinie znane są podskórne implanty antykoncepcyjne, które są opisane na przykł ad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych numer 4,957,119, 5,088,505, 5,035,891, 5,565,443 oraz numer 5,633,000. W literaturze opisane są implanty typu matrycy, wytwarzane z poli(dimetylosiloksanów), (Nash, Robertson i współpracownicy, Contraception 18, 1978, strona 367).
PL 201 216 B1
Opis patentowy EP 710 491 A ujawnia urządzenie składające się z rdzenia i membrany do kontrolowanego uwalniania leków, w szczególności hormonalnych (żeńskich środków antykoncepcyjnych) typu 19-norprogesteronu. Korzystnym polimerem jest poli(dimetylosiloksan). Publikacja ta różni się od niniejszego wynalazku tym, że hormony są różne oraz polimery są różne od stosowanych w niniejszym rozwiązaniu. Dlatego też znawca nie połączyłby niniejszego zgłoszenia z, na przykład, wyżej cytowanym dokumentem Ulman i innych, ponieważ cząsteczki są różne, a antyprogestageny w niniejszym wynalazku są estradienami z dużymi podstawnikami.
Dostępny w handlu system Norplant® jest implantem posiadającym rdzeń zawierający jako substancję aktywną syntetyczną progestynę - lewonorgestrel i rdzeń ten jest otoczony przez membranę z elastomeru silikonowego, z poli(dimetylosiloksanu). Szczególnym preparatem tego rodzaju jest Jadelle®, w którym rdzeń jest matrycą na bazie poli(dimetylosiloksanu) z rozproszonym w niej lewonorgestrelem. Membrana jest elastomerem wykonanym z PDMS i napełniacza krzemionkowego, który poza nadaniem membranie niezbędnych właściwości wytrzymałościowych, spowalnia przenikanie składnika aktywnego przez membranę.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 3,279,996 (Long i inni), ujawnia się implant który zawiera substancję aktywną otoczoną przez membranę z polisiloksanu.
W holenderskim opisie patentowym numer 167,850 (Zaffaroni), opisuje się implant w którym substancja aktywna jest umieszczona w polimerze i ten polimer obciążony substancją aktywną jest otoczony przez membranę polimeryczną, która całkowicie reguluje szybkość uwalniania. Jednakże, w przypadku tych implantów rozmiary, stopień sztywności i czas trwania uwalniania substancji antykoncepcyjnej nie są praktyczne.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 3,854,480 opisane jest urzą dzenie do podawania leku, na przykład implant, do uwalniania leku z kontrolowaną szybkością przez wydłużony okres czasu. Urządzenie posiada matrycę rdzeniową w której rozproszony jest lek. Rdzeń jest otoczony przez membranę, która jest nierozpuszczalna w płynach ustrojowych. Matryca rdzeniowa jak również membrana są przepuszczalne dla leku na drodze dyfuzji. Materiały rdzenia i membrany są tak dobrane aby lek dyfundował przez membranę z mniejszą szybkością niż przez matrycę rdzeniową. W ten sposób membrana reguluje szybkość uwalniania leku. Jako polimer nadający się na matrycę rdzeniową jest wymieniony poli(dimetylosiloksan) i jako odpowiedni polimer na membranę jest wymieniony polietylen i kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 5,660,848 ujawnia się urzą dzenie do podawania leku nadające się do wszczepienia podskórnego, który zawiera rdzeń umieszczony centralnie, rozciągający się w kierunku osiowym i posiadającym powierzchnię zewnętrzną oraz przeciwległe końce. Rdzeń zawiera matrycę z leczniczo skuteczną ilością leku nadającego się do podawania podskórnego, w przeważającym stopniu jednorodnie rozproszonego w polimerycznym materiale podłożowym: pośrednia warstwa polimeryczna otacza powierzchnię rdzenia umieszczonego centralnie oraz zewnętrzna warstwa polimeryczna otacza warstwę pośrednią, przy czym warstwa pośrednia reguluje szybkość dyfuzji leku z rdzenia położonego centralnie do warstwy zewnętrznej. W korzystnych odmianach, lek jest środkiem antykoncepcyjnym: zarówno polimeryczny materiał podłożowy jak i polimeryczna warstwa zewnętrzna zawiera poli(dimetylosiloksan), natomiast warstwa pośrednia zawiera materiał porowaty, taki jak celuloza.
Szereg rodzajów pierścieni pochwowych zostało opisanych w literaturze patentowej i niepatentowej, jak na przykład: w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych numer 4,012,496 i 4,155,991 (obydwa patenty udzielone Schopflinowi i innym), 4,292,965 (Nash), 3,545,439 (Duncan), 3,920,805 (Roseman), 3,991,760 oraz numer 3,995,634 (obydwa patenty udzielone Drobishowi i innym),
3,995,633 (Gougen), 4,250,611 i 4,286,587 (obydwa patenty udzielone Wongowi), 4,596,576 (de
Nijs); w Publikacji międzynarodowej numer W095/00199 (Lehtinen i inni); oraz w Contraception 19, strona 507-516 ( 1979), (Jackanicz).
Implanty lub urządzenia wewnątrzpochwowe do podawania środków o właściwościach antyprogestagennych zostały ogólnie ujawnione w opisach patentowych St. Zjedn. o nr 5,516,769, 5,521,166, 5,439,913, 5,622,943 oraz numer 5,681,817.
Przedmiotem tego wynalazku jest dostarczenie urządzenia do podawania pewnych leków posiadających właściwości antyprogestagenne, w celu podawania tych leków z pożądaną szybkością przez wydłużony okres czasu.
PL 201 216 B1
Szczególnie, przedmiotem tego wynalazku jest dostarczenie urządzenia do podawania leku w postaci implantu, urządzenia wewnątrzpochwowego, urządzenia do wnętrza szyjki macicy lub wewnątrzmacicznego albo plastra transdermalnego do podawania tego leku.
Przedmiotem wynalazku jest szczególnie dostarczenie elastycznego i gładkiego urządzenia do uwalniania leku, który ma mały przekrój poprzeczny i który jest łatwy do wstawienia i wygodny w używaniu.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zwłaszcza dostarczenie urządzenia dzięki któremu szybkość uwalniania leku można łatwo dostosować do żądanego poziomu.
Wynalazek opiera się na fakcie, że kompozycje elastomerowe zawierające grupy poli(tlenku alkilenu) w polisiloksanie, szybciej uwalniają składnik aktywny niż polisiloksany nie zawierające tych grup. Dzięki temu, można uzyskać żądaną szybkość podawania środka aktywnego przez użycie kompozycji elastomerowej (w postaci matrycy lub membrany lub w obu postaciach), posiadającej odpowiednią ilość grup poli(tlenku alkilenu).
Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenne, które to urządzenie składa się z:
- rdzenia zawierają cego ten lek,
- ewentualnie membrany otaczającej ten rdzeń, przy czym rdzeń i/lub membrana są wykonane z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawierającej co najmniej jeden elastomer i możliwie polimer nieusieciowany, przy czym kompozycja elastomerowa zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub polimerze jako zakoń czone grupą alkoksy szczepy jednostek polisiloksanowych lub jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel lub jako mieszanina tych form, przy czym antyprogestageny stanowią związki wybrane z grupy obejmującej
11e-[(4-(dimetyloamino)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-on(mifepryston), e-[(4-(dimetyloamino)fenylo)-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-18-homoestra-4,9-dien-3-on, e-[(4-(dimetyloamino)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-one, e-[(4-dimetyloamino)fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-metyloestra-4,9-dien-3-on(onapryston), (Z)-11e-[(4-dimetyloamino)fenylo)]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estra-4,9-dien-3-on (lilopryston),
11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-estra-4,9-dien-3-on, (Z)-11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estra-4,9-dien-3-on,
11e-(4-metoksyfenylo)-17e-hydroksy-17a-etynyloestra-4,9-dien-3-on, (Z)-11e-[(4-dimetyloamino)fenylo)]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estr-4-en-3-on,
4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(E)-oksym,
4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-oksym,
4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etyloamino)karbonylo]oksym,
4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etoksy)karbonylo]oksym,
4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym,
4-[17e-metoksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym,
4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-[4-(1-okso-3-metylobutoksy)-1-butenylo)-4'H-nafto-[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-[3-(1-okso-3-metylobutoksy)-1-propenylo)-4'H-nafto-[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)-4'H-nafto[3', 2',1': 10, 9,11]estra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(3-pirydynylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)-4'H-nafto[3',
2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on, e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on,
PL 201 216 B1
6'-(acetyloksy)-9,11 a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-nafto(3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on,
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-6'-(hydroksymetylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on, e-(4-acetylofenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on, e-(4-metoksyfenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 e,19-[4-(3-pirydynylo}-o-fenyleno)-17e-hydroksy-17a-[3-hydroksy-1-propenylo)-4-androsten-3-on, (Z)-11 e,19-[4-(4-cyjanofenylo}-o-fenyleno)-17e-hydroksy-17a-[3-hydroksy-1-propenylo)-4andro-sten-3-on e-(4-(1-metyloetenylo)fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-dien-3-on, e-[4-(3-furanylo)fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-dien-3-on,
4',5'-dihydro-11e-[4-(dimetyloamino)fenylo]-6emetylospiro[estra-4,9-dien-17e,2'(3'H)-furan]-3-on,
4',5'-dihydro-11e-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7e-metylospiro[estra-4,9-dien-17e,2'(3'H)-furan]-3-on,
4-e,17a-dimetylo-17e-hydroksy-3-okso-4a, 5-epoksy-5a-androstano-2a-karbonitryl,
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-(4-jodobenzenosulfonylo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna, (R,S)-3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-(4-jodobenzenosulfonylo)-6-metylo-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,
3-(3,4-dichlorofenylo)-1-(3,5-dichlorobenzoilo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,
3-(3,4-dichlorofenylo)-1-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,
7,8-dibromo-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-heksahydro-3-(4-jodobenzenosulfonylo)fenantren, i
7-chloro-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)fenantren.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku rdzeń jest matrycą elastomerową, ewentualnie wykonaną z wyżej określonej kompozycji elastomerowej.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku membrana lub matryca wykonana jest z elastomeru na bazie jednostek polisiloksanowych zawierających grupy poli(tlenku alkilenu).
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku grupy poli(tlenku alkilenu) w kompozycji elastomerowej są grupami poli(tlenku etylenu) (grupy PEO).
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku grupy polisiloksanu określone są wzorem: (SiR'RO)qSiR'Rw którym niektóre z podstawników R' i R oznaczają:
- wolne grupy, które są takie same lub różne, takie jak niższy alkil lub fenyl, w którym to przypadku alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione albo grupa poli(tlenku alkilenu) z końcowymi grupami alkoksy o wzorze -R3-O-(CHR-CH2-O)m-alk, w którym alk oznacza niższy alkil, odpowiednio metyl, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 oznacza C2-6-alkilen o łańcuch prostym lub rozgałęzionym oraz m oznacza liczbę od 1 do 30;
- wiązania, utworzone pomiędzy atomem wodoru lub grupami alkenylowymi i innym łańcuchem polimerycznym w elastomerze;
- ewentualnie grupy, które nie uległy reakcji, takie jak atom wodoru, winyl i winyl zakończony alkenylem; oraz
- q oznacza liczbę od 1 do 3000.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku wolne grupy R' i R oznaczają niższy alkil, korzystnie metyl.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku że grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze w postaci bloków poli(tlenku alkilenu) o wzorze:
-R3O(CHRCH2O)mR4lub
-CH2CHR1COO(CHRCH2O)mCOCHR1CH2w których to wzorach:
R oznacza atom wodoru, niższy alkil lub fenyl, R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 i R4 oznaczają takie same lub różne grupy C2-6-alkilenowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz m oznacza liczbę od 1 do 30.
PL 201 216 B1
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku kompozycja elastomerowa jest wykonana z dwóch elastomerów które przeplatają się wzajemnie, w którym to przypadku:
- pierwszy elastomer zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) s ą obecne w tym elastomerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawierające końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo jako mieszanina tych form; oraz
- drugi elastomer jest elastomerem na bazie siloksanu.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku drugi elastomer jest elastomerem na bazie poli(dimetylosiloksanu), który ewentualnie zawiera grupy politlenku alkilenu).
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku ewentualne grupy poli(tlenku alkilenu) drugiego elastomeru na bazie poli(dimetylosiloksanu) są obecne w postaci szczepów jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, w którym to przypadku te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku kompozycja elastomerowa jest mieszanką która zawiera:
- elastomer na bazie siloksanu; oraz
- liniowy kopolimer polisiloksanu który zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), w którym to przypadku grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w tym polimerze w postaci szczepów jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączene do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku matryca jest zamknięta w membranie.
Korzystnie, w urządzeniu według wynalazku zarówno matryca jak i membrana są wykonane z kompozycji elastomerowej zawierające grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli (tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub w polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.
Korzystnie, urządzenie według wynalazku jest implantem, urządzeniem wewnątrzmacicznym lub do wnętrza szyjki macicy, urządzeniem wewnątrzpochwowym albo transdermalnym.
Wynalazek bliżej przedstawiono na rysunku, na którym:
fig. 1 przedstawia dzienne uwalnianie in vitro leku o właściwościach antyprogestagennych z implantów opisanych w przykładzie 11 (urządzenie 1 oznaczone rombem: rdzeń o długości 5 mm na bazie PDMS; urządzenie 2 oznaczone kwadratem: rdzeń o długości 5 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej; oraz urządzenie 3 oznaczone trójkątem: rdzeń o długości 13 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej;
fig. 2 przedstawia dzienne uwalnianie in vitro leku o właściwościach antyprogestagennych z urządzeń wewnątrzmacicznych (IUD) opisanych w przykładzie 12 (urządzenie 4 oznaczone rombem: rdzeń o długości 19 mm na bazie PDMS; urządzenie 5 oznaczone kwadratem: rdzeń o długości 19 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej;
fig. 3 przedstawia dzienne uwalnianie in vitro leku o właściwościach antyprogestagennych z implantów opisanych w przykładzie 13 (urządzenie 6 oznaczone rombem: rdzeń o długości 15 mm na bazie PDMS; urządzenie 7 oznaczone kwadratem: rdzeń o długości 15 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej;
fig. 4 przedstawia dzienne uwalnianie in vitro leku o właściwościach antyprogestagennych z urządzeń wewnątrzmacicznych (urządzenia IUD) opisanych w przykładzie 14 (urządzenie 8 oznaczone rombem: rdzeń o długości 19 mm na bazie PDMS; urządzenie 9 oznaczone kwadratem: rdzeń o dł ugoś ci 19 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej;
fig. 5 przedstawia dzienne uwalnianie in vitro leku o właściwościach antyprogestagennych z urządzeń wewnątrzmacicznych (urządzenia IUD) opisanych w przykładzie 15 (urządzenie 10 oznaczone rombem: rdzeń o długości 15 mm na bazie PDMS; urządzenie 11 oznaczone kwadratem: rdzeń o dł ugoś ci 15 mm na bazie nowej kompozycji elastomerowej;).
Określenie „kompozycja elastomerowa” może oznaczać jeden pojedynczy elastomer, w którym to przypadku w tym elastomerze obecne są jednostki polisiloksanowe które zawierają grupy poli(tlenku alkilenu).
PL 201 216 B1
Zgodnie z inną odmianą, kompozycja elastomerowa może być wykonana z dwóch elastomerów, które są splecione jeden wewnątrz drugiego. W tym przypadku pierwszy elastomer zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), tak że grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w tym elastomerze albo jako zakończone grupą alkoksy szczepy jednostek polisiloksanowych albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek siloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel. Poli(tlenki alkilenu) mogą być także obecne w postaci mieszaniny wymienionych form. Drugim elastomerem może być elastomer na bazie siloksanu, właściwie elastomer na bazie poli(dimetylosiloksanu). Ten drugi elastomer może także zawierać grupy poli(tlenku alkilenu). Te grupy poli(tlenku alkilenu) mogą być obecne albo jako zakończone grupą alkoksy szczepy jednostek poli(dimetylosiloksanowych) albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek poli(dimetylosiloksanowych) poprzez wiązania krzem-węgiel. Poli(tlenki alkilenu) mogą być także obecne w postaci mieszaniny wymienionych powyżej form.
Zgodnie z trzecią odmianą, kompozycja elastomerowa może być mieszaniną, która składa się z elastomeru na bazie siloksanu który jest na przykład wytworzony z PDMS i z co najmniej jednego liniowego kopolimeru polisiloksanowego który zawiera grupy poli(tlenku alkilenu). W tym przypadku, grupy poli(tlenku alkilenu) mogą być obecne albo jako zakończone grupą alkoksy szczepy jednostek polisiloksanowych albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel. Te grupy poli(tlenki alkilenu) mogą oczywiście być także obecne w postaci mieszaniny wymienionych powyżej form. W tej odmianie, także elastomer na bazie siloksanu może zawierać grupy poli(tlenku alkilenu), w którym to przypadku grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze albo jako zakończone grupą alkoksy szczepy jednostek polisiloksanowych albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel.
Poli(tlenki alkilenu) mogą oczywiście być także obecne w postaci mieszaniny wymienionych powyżej form.
Oczywiście, kompozycja elastomerowa może także być wykonana z dwóch powyższych elastomerów splątanych jeden wewnątrz drugiego i z co najmniej jednego liniowego kopolimeru polisiloksanowego który zawiera grupy poli(tlenku alkilenu).
Grupy poli(tlenku alkilenu) kompozycji elastomerowej mogą być na przykład grupami poli(tlenku etylenu) (grupy PEO).
Jednostki polisiloksanowe kompozycji elastomerowej są korzystnie grupami o wzorze:
-(SiR'RO)qSiR'Rw którym niektóre z podstawników R' i R oznaczają:
- wolne grupy, które są takie same lub różne i są to niższy alkil lub grupa fenylowa, przy czym te grupy alkilowa lub fenylowa mogą być podstawione lub niepodstawione albo grupa poli(tlenku alkilenu) z końcowymi grupami alkoksy o wzorze R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk, w którym alk oznacza niższy alkil, odpowiednio metyl, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, m oznacza liczbę od 1 do 30 oraz R3 oznacza C2-6-alkilen o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
- wiązania, utworzone pomiędzy atomem wodoru lub grupami alkenylowymi i innym łańcuchem polimerycznym w elastomerze;
- ewentualnie grupy które nie uległy reakcji, takie jak atom wodoru, winyl i winyl zakończony alkenylem; oraz
- q oznacza liczbę od 1 do 3000.
Określenie „niższy alkil” oznacza w niniejszym i ogólnie w opisie kompozycji elastomerowej, C1-6-alkil.
Wymienione powyżej wolne grupy R' i R oznaczają odpowiednio niższy alkil, korzystnie metyl.
Określenie „grupa poli(tlenku alkilenu)” oznacza, że grupa ta składa się z co najmniej dwóch alkilowych grup eterowych, połączonych kolejno jedna z drugą.
Zgodnie z korzystną odmianą, obecne w elastomerze grupy poli(tlenku alkilenu) są blokami o wzorze:
-(CH2)2O(CRHCH2O)m(CH2)ylub
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-;
PL 201 216 B1 w których to wzorach:
R oznacza atom wodoru, niż szy alkil lub fenyl;
R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil; y oznacza liczbę od 2 do 6; oraz m oznacza liczbę od 1 do 30.
Kompozycja elastomerowa zawiera odpowiednio napełniacz, taki jak krzemionka, dla nadania membranie odpowiedniej sztywności.
Słowo „membrana” oznacza to samo co warstewka.
Zgodnie z korzystną odmianą, nowy elastomer otrzymuje się w wyniku sieciowania, w obecności katalizatora, składnika polimerowego zawierającego funkcyjne grupy winylowe i składnika siloksanowego zawierającego funkcyjne grupy wodorkowe.
Przez sieciowanie rozumie się reakcję addycji składnika siloksanowego zawierającego funkcyjne grupy wodorkowe z podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel składnika polimerowego zawierającego funkcyjne grupy winylowe.
Zgodnie z inną odmianą, elastomer otrzymuje się przez sieciowanie polimeru w obecności katalizatora nadtlenkowego.
W tym przypadku, grupy winylowa i metylowa reagują ze sobą i tworzą wią zania wę giel-wę giel. Wiązanie sieciowe można także utworzyć pomiędzy dwoma grupami metylowymi lub pomiędzy dwoma grupami winylowymi.
W przypadku sieciowania, ilości składników są tak korzystnie dobrane, aby stosunek ilości molowych reaktywnych grup wodorkowych i reaktywnych podwójnych wiązań wynosił co najmniej 1.
Polimerem zawierającym winylowe grupy funkcyjne może być:
a) polisiloksan zawierający winylowe grupy funkcyjne o wzorze:
R'-SiR'RO(SiR'RO)rSiR'R'R' w którym:
R' i R są takie same lub różne i oznaczają niższy alkil albo fenyl, w którym to przypadku ten alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione i niektóre z podstawników R' i/lub R zostały podstawione grupami winylowymi; oraz r oznacza liczbę od 1 do 27000; lub
b) kopolimer blokowy na bazie polisiloksanu zawierającego końcowe grupy alkenylowe, o wzorze: T(AB)XAT (I) w którym:
A = - (SiR'RO)qSiR'R-, w którym to wzorze R' i R są takie same lub różne i oznaczają niższy alkil albo fenyl, w którym to przypadku alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione;
B oznacza poli(tlenek alkilenu) o wzorze:
-R3O(CRHCH2O)mR4lub
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-; oraz
T oznacza:
-R11O(CRHCH2O)mR3lub
-CH2=CR1COO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-;
w których to wzorach:
R oznacza atom wodoru, niższy alkil lub fenyl, R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 i R4 oznaczają takie same lub różne grupy C2-6-alkilenowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R11 oznacza grupę C2-6- alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, m oznacza liczbę od 1 do 30, q oznacza liczbę od 1 do 3000 oraz x oznacza liczbę od 0 do 100; lub
c) kopolimer bezładny lub blokowy na bazie polisiloksanu zawierającego funkcyjne grupy winylowe, o wzorze:
R'-SiR'RO(SiR'RO)r(SiR'RO)pSiR'R- R' w którym:
PL 201 216 B1
- w pierwszej powtarzalnej jednostce: R' i R są takie same lub róż ne i oznaczają niż szy alkil lub fenyl, w którym to przypadku ten alkil lub fenyl może być podstawiony albo niepodstawiony i niektóre z podstawników R' i/lub R zostały podstawione grupami winylowymi i r oznacza liczbę od 1 do 27000; oraz
- w drugiej powtarzalnej jednostce: R' oznacza niż szy alkil lub zakoń czoną grupą alkoksy grupę poli(tlenku alkilenu) o wzorze -R3-O-(CRH-CH2-O)malk, w którym alk oznacza niższy alkil, odpowiednio metyl, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 oznacza C2-6-alkilen o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz m oznacza liczbę od 1 do 30; albo R' oznacza fenyl, w którym to przypadku ten alkil lub fenyl może być podstawiony albo niepodstawiony i R oznacza niższy alkil lub fenyl, w którym to przypadku ten alkil lub fenyl może być podstawiony albo niepodstawiony oraz p oznacza liczbę od 1 do 5000; lub
d) α,ω-dialkenylopoli (tlenek alkilenu) o wzorze:
R11-O-(CRHCH2O)m-R12 w którym R11 i R12 oznaczają takie same lub różne grupy C2-6-alkenylowe, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil oraz m oznacza liczbę od 1 do 30; lub
e) mieszaninę co najmniej dwóch wyżej wymienionych komponentów a) - d).
Jeżeli, zgodnie z powyższym opisem, wzór kopolimeru polisiloksanowego z funkcyjnymi grupami winylowymi ma postać R'-SiR'RO(SiR'RO)r(SiR'RO)pSiR'R-R', to należy zaznaczyć, że jest to wzór ogólny w którym bloki w kolejnych nawiasach mogą występować w dowolnej kolejności względem siebie. Ponadto, korzystne jest aby zarówno grupa winylowa jak i zakończona grupą alkoksy grupa poli(tlenku alkilenu) nie były związane z jednym i tym samym atomem krzemu.
Komponentem zawierającym wodorkową grupę funkcyjną może być:
a) siloksan zawierający wodorkową grupę funkcyjną, który może mieć budowę liniową, gwiaździstą, rozgałęzioną lub cykliczną; lub
b) kopolimer blokowy na bazie siloksanu zawierającego końcowe grupy wodorkowe o wzorze:
T(BA)XBT (II) w którym:
T = -H-SiR'RO(SiR'RO)qSiR'R-;
A = -SiR'R(SiR'RO)qSiR'R-, w którym to wzorze R' i R są takie same lub różne i oznaczają niższy alkil albo fenyl, w którym to przypadku alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione;
B oznacza poli(tlenek alkilenu) o wzorze:
-R3O(CRHCH2O)mR4lub
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2w których to wzorach:
R oznacza atom wodoru, niższy alkil lub fenyl, R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 i R4 oznaczają takie same lub różne grupy C2-6-alkilenowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, m oznacza liczbę od 1 do 30, q oznacza liczbę od 1 do 3000 oraz x oznacza liczbę od 0 do 100; lub
c) mieszanina wyżej wymienionych składników a) i b).
Zgodnie z jedną odmianą, kopolimer siloksanowy zawierający wodorkowe grupy funkcyjne może być kopolimerem liniowym, w którym to przypadku jest on opisany wzorem:
R'-SiR'RO(SiR'RO)rSiR'RR' w którym R' i R są takie same lub różne i oznaczają niższy alkil albo fenyl, w którym to przypadku ten alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione i niektóre z podstawników R' i/lub i R zostały podstawione atomem wodoru oraz r oznacza liczbę od 1 do 27000.
Składnik polimerowy zawierający funkcyjną grupę winylową, może zawierać napełniacz, odpowiednio krzemionkę.
Katalizator stosowany do sieciowania jest korzystnie katalizatorem na bazie metalu szlachetnego, najczęściej jest kompleksem platyny w alkoholu, ksylenie, diwinylosiloksanie lub cyklicznym winylosiloksanie. Szczególnie przydatnym jest katalizator w postaci kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylodisiloksan.
PL 201 216 B1
Kompozycje elastomerową wykonaną z dwóch elastomerów otrzymuje się w ten sposób, że najpierw formuje się pierwszy elastomer i następnie formuje się drugi elastomer przez usieciowanie w obecności pierwszego elastomeru. W ten sposób drugi elastomer będzie przenikać przez pierwszy elastomer.
Kompozycję elastomerową zawierającą elastomer i polimer liniowy, otrzymuje się na przykład przez mieszanie składnika polimerowego zawierającego funkcyjne grupy winylowe, składnika zawierającego funkcyjne grupy wodorkowe i polimeru który nie ma grup winylowych lub wodorkowych. W trakcie sieciowania, składnik polimerowy zawierający funkcyjne grupy winylowe i składnik zawierający funkcyjne grupy wodorkowe tworzą elastomer lecz składnik polimerowy który nie zawiera tych grup funkcyjnych nie będzie brał udziału w reakcji sieciowania ale będzie pozostawał wewnątrz elastomeru w postaci nieusieciowanej.
Urządzenie może być dowolnym urządzeniem nadającym się do podawania składnika aktywnego z kontrolowaną szybkością, przez wydłużony okres czasu. Tak wiec, urządzenie może przybierać różnorodne kształty i postacie do podawania składnika aktywnego do różnych miejsc ciała. Wynalazek obejmuje zewnętrzne i wewnętrzne urządzenia do podawania leku, takie jak plastry transdermalne, implanty do uwalniania w tkankach ciała leczniczo skutecznego środka, pierścienie pochwowe oraz urządzenia do wnętrza szyjki macicy i wewnątrzmaciczne.
Zgodnie z korzystną odmianą, urządzenie jest implantem do stosowania podskórnego, pierścieniem wewnątrzpochwowym lub urządzeniem wewnątrzmacicznym (IUD). Zgodnie z najkorzystniejszymi odmianami, urządzenie jest implantem do stosowania podskórnego lub urządzeniem wewnątrzmacicznym.
Rdzeń urządzenia może składać się z samego aktywnego środka antyprogestagennego, na przykład w postaci ciekłej lub krystalicznej, ewentualnie w połączeniu z innymi, leczniczymi środkami aktywnymi. Odmiennie, rdzeń może składać się ze składnika aktywnego lub składników aktywnych, w mieszaninie z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Korzystnie, rdzeniem jest matryca elastomerowa w której rozproszony jest lek.
Zgodnie ze szczególnie korzystną odmianą, rdzeń jest wykonany z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawierającej co najmniej jeden elastomer i ewentualnie polimer nieusieciowany. Kompozycja elastomerowa zawiera grupy poli (tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zakończone grupą alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel. Kompozycja elastomerowa może także być mieszaniną tych form.
Jakkolwiek urządzenie, takie jak na przykład implant, może być zwykłym rdzeniem składającym się z matrycy elastomerowej w której rozproszony jest środek aktywny (środki aktywne), to rdzeń jest korzystnie zamknięty w membranie. Membrana wykonana jest zwykle z elastomeru.
Zgodnie z korzystną odmianą, membrana wykonana jest z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawierającej co najmniej jeden elastomer i ewentualnie polimer nieusieciowany. Kompozycja elastomerowa zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zakończone grupami alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel. Kompozycja elastomerowa może także być mieszaniną tych form.
Zgodnie z inną alternatywą, matryca może być wykonana z wyżej wymienionej kompozycji elastomerowej, podczas gdy membrana jest wykonana ze zwykłego PDMS (to znaczy PDMS nie zawierającego poli(tlenku alkilenu)). Odmiennie, membrana może być wykonana z wyżej wymienionej kompozycji elastomerowej, podczas gdy matryca jest wykonana ze zwykłego PDMS.
Implanty według tego wynalazku można wytwarzać zgodnie ze standardowymi metodami. Środek leczniczo aktywny miesza się z rdzeniowym polimerem matrycowym, takim jak PDMS lub z komponentami zdefiniowanej powyżej kompozycji elastomerowej i następnie, powyższej mieszance, poprzez prasowanie, odlewanie, wytłaczanie albo wykorzystując inną odpowiednią metodę, nadaje się żądany kształt. Na rdzeń można nałożyć warstwę membranową stosując znane metody, takie jak rozciąganie mechaniczne, spęcznianie lub maczanie. Patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych numer 3,832,252, 3,854,480 oraz numer 4,957,119, które zamieszcza się w niniejszym jako referencje.
Szczególnie przydatną metodę otrzymywania implantów ujawnia się w opisie patentowym Finlandii numer FI 97947. W patencie tym ujawnia się technologię wytłaczania w której wstępnie wytworzone pręty zawierające składnik aktywny pokrywa się zewnętrzną membraną. Po każdym takim pręcie następuje na przykład inny pręt nie zawierający składnika aktywnego. Uformowany sznurek tnie
PL 201 216 B1 się tam gdzie pręty nie zawierają środka aktywnego. W ten sposób nie ma potrzeby specjalnego uszczelniania końców implantu.
Urządzenie wewnątrzmaciczne można wykonać stosując dobrze znaną technologię. Korzystne urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD) lub urządzenia do wnętrza szyjki macicy jest powszechnie używaną kształtką w postaci litery T, wykonanej z tworzywa sztucznego, takiego jak polietylen. Kształtka składa się z wydłużonego członu (trzon) posiadającego z jednego końca element poprzeczny składający się z dwóch skrzydeł.
Gdy urządzenie jest umieszczone w macicy, element wydłużony i element poprzeczny tworzą kształtkę w postaci litery T. Urządzenie posiada przymocowaną nitkę o wystarczającej długości aby wystawała z kanału szyjki macicy gdy urządzenie jest umieszczone w macicy. Urządzenia wewnątrzmaciczne do uwalniania leku posiadają zbiornik leku umieszczony wokół wydłużonego elementu. Ten zbiornik leku jest korzystnie matrycą składającą się z matrycy elastomerowej z rozproszonym w niej środkiem aktywnym (środkami aktywnymi). Korzystnie, matryca jest zamknięta w membranie. Membrana wykonana jest zwykle z elastomeru.
Zbiornik leku umieszczony wokół trzonu kształtki w postaci litery T może być wytworzony jako opisany powyżej implant. Odmiennie, matrycę można najpierw nałożyć wokół trzonu i następnie zamknąć membraną.
Matrycę i membranę zbiornika leku nałożonego na IUD można wykonać z tych samych elastomerów z jakich wykonano wyżej opisane implanty.
Użyteczne w tym wynalazku związki o właściwościach antyprogestagennych, będą uważane za związki które współzawodniczą, co najmniej w pewnym zakresie, z progesteronem na jego receptorze i które tym samym przeciwdziałają oddziaływaniu progesteronu na poziomie receptorowym. Związki te mogą być względnie czystymi związkami o właściwościach antyprogestagennych, to znaczy nie wykazującymi jakiejkolwiek innej, znaczącej aktywności hormonalnej. Związki te mogą także wykazywać w pewnym zakresie inną aktywność hormonalną , na przykł ad przeciwandrogenną i/lub aktywność przeciwglukokortykoidową. Zgodnie z tym wynalazkiem, odpowiednimi są także związki o właściwościach antyprogestagennych i którym w pewnym zakresie towarzyszy aktywność gestagenną i które są charakteryzowane przez pośrednią punktację McPhail'a, pomiędzy związkami antyprogestagennymi którym nie towarzyszy aktywność gestagenną i progestagenami. Wiadomo także że związki o właściwościach antyprogestagennych mogą nieodłącznie wykazywać pewną aktywność estrogenną.
Użyteczne w tym wynalazku związki o właściwościach antyprogestagennych, mogą być pochodzenia steroidowego lub niesteroidowego.
Związki o wzorze I ujawnione w publikacji międzynarodowej numer WO 98/34947 są kompetencyjnymi antagonistami progesteronu, które zapobiegają wiązaniu progesteronu do jego receptora. Równocześnie nie występują lub występują w minimalnym stopniu inne działania uboczne, takie jak na przykład aktywność androgenna, estrogenna lub antyglukokortykoidowa. Związki można zastosować jako środki antykoncepcyjne, do leczenia nieprawidłowości hormonalnych, do zapoczątkowania cyklu miesiączkowego i do wywołania porodu. Do dalszych wskazań zalicza się zastępczą terapię hormonalną (WO-A 94/18983), leczenie bólu związanego z bolesnym miesiączkowaniem, endometriozą (EP-A 0 266 303), jak również leczenie mięśniaków.
Związki opisane w tym wynalazku nadają się także do leczenia chorób nowotworowych zależnych od hormonów. Ponadto, w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, takimi jak antyestrogeny, związki opisane w tym wynalazku można stosować do leczenia guzów zależnych od hormonów (EP-A 0 310 542) i do antykoncepcji (WO 96/19997). Bez ograniczania zakresu tego wynalazku, antyestrogenami mogą być na przykład tamoksyfen, ICI 182.780, antyestrogeny opisane w PCT/EP97/04517 oraz inhibitory aromatazy, takie jak fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol lub atamestan albo dowolne inne leczniczo aktywne substancje o właściwościach antyestrogennych.
Wiele związków o właściwościach antyprogestagennych nadaje się także do zapobiegania osteoporozie i/lub do jej leczenia.
Środki antyprogestagenne w połączeniu na przykład z gonadotropinami uwalniają analog hormonowy, który można zastosować do leczenia stanów zależnych od estrogenu jajnikowego, takich jak endometrioza, mięśniak gładki macicy, PMS (zespół przedmiesiączkowy) lub DUB (zaburzone krwawienie maciczne), w której to metodzie nie występuje szybkie zmniejszanie się gęstości kości, jak ma to miejsce w przypadku stosowania samych analogów GnRH (opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 5,681,817). Środki o właściwościach antyprogestagennych w połączeniu z inhibitorami syntezy progesteronu nadają się do leczenia endometriozy, miesiączkowania bolesnego
PL 201 216 B1 i guzów zależnych od hormonów (na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 5,795,881). Środki o właściwościach antyprogestagennych w połączeniu z estrogenami do zastępczej terapii hormonalnej u kobiet.
Środki o właściwościach antyprogestagennych można także użyć w połączeniu z innymi hormonami, progestynami, mezoprogestynami lub z innymi związkami aktywnymi leczniczo, takimi jak flutamid, hydroksyflutamid, prostaglandyny, glukokortykoidy i tym podobne.
Wymagana dawka związków o właściwościach antyprogestagennych jest znana w tej dziedzinie. Zakres odpowiedniej dawki będzie zależał od określonego stanu leczonego, ostrości stanu, czasu trwania leczenia, drogi podawania i rodzaju stosowanego związku.
Dla przykładu można wymienić:
- związki według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych numer 5,753,655 do antykoncepcji, menopauzy, endometriozy, raka piersi, synchronizacji cyklu, przerwania ciąży, wywołania porodu lub osteoporozy: 1-500 mg/kg, korzystnie 10-100 mg/kg/dzień;
- mifepryston: 0,05-10 mg/kg, korzystnie 0,5-5,0 mg/kg/dzień;
- związki według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych numer 5,516,769 do kontroli płodności bez zapobiegania owulacji: doustnie - 0,01-1 mg, depot - 0,05-0,5 mg; związki według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych numer 5,439,913 do antykoncepcji (przez hamowanie tworzenia się gruczołów wydzielających śluz i wzrostu nabłonka, niemożliwe jest zagnieżdżenie się zapłodnionego jaja w macicy, dawka mniejsza od hamującej owulację i mniejsza od wywołującej aborcję): 0,2550 mg dawka dzienna/implant, pierścień pochwowy.
Żądane dzienne dawkowanie leku in vivo, w przypadku określonego stanu leczonego, dla zdefiniowanego leku i drogi podawania, można osiągnąć z urządzeniem według wynalazku szczególnie przez zmianę kompozycji elastomerowej matrycy lub membrany albo obydwu elementów, tak aby zawierały odpowiednią ilość grup poli(tlenku alkilenu). Zwiększenie stężenia takich grup w urządzeniu będzie powodowało zwiększenie przenikania leku. Ponadto, poza ilością grup poli(tlenku alkilenu) w elastomerze, inne parametry takie jak wymiary i postać urządzenia, ładunek leku i tym podobne będą miały wpływ na dzienne uwalnianie dawki z urządzenia. W celu ustalenia najodpowiedniejszych parametrów dla każdej kombinacji będzie potrzebne wykonanie pewnych doświadczeń, lecz w ograniczonym zakresie. Przykłady ujawnione poniżej będą pomocne w takich doświadczeniach.
Poniżej, wynalazek opisano bardziej szczegółowo za pomocą przykładów.
W przykładach 1-10 opisano sposób otrzymywania membran wykonanych z różnych kompozycji elastomerowych.
Wytworzono różnego typu kompozycje elastomerowe (A-J). Najwięcej typów wytworzonych kompozycji to były kompozycje różniące się między sobą ilością PEO. Membrany elastomerowe reprezentujące różne kompozycje testowano pod względem szybkości przenikania różnych leków.
W opisanych poniżej kompozycjach elastomerowych A-H, do sieciowania, to jest do wytworzenia budowy usieciowanej, zastosowano reakcję addycji pomiędzy grupami winylowymi i grupami sililowodorkowymi. Służący jako środek sieciujący, polimer siloksanowy zawierający funkcyjne grupy wodorkowe, zawierał co najmniej dwie grupy Si-H, które reagowały z podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel polimeru poddawanego sieciowaniu. Membrany wykonane z kompozycji elastomerowych I oraz J otrzymano z zastosowaniem katalizatora sieciującego w postaci nadtlenku, w którym to przypadku reagowały grupy winylowa lub metylowa, tworząc wiązania węgiel-węgiel. We wszystkich typach kompozycji, poza kompozycjami typu A, D, F i H, najpierw otrzymywano mieszankę polimeru podstawowego, w którym to przypadku mieszano razem wszystkie polimery zawierające grupy winylowe i napełniacze albo polimery zawierające grupy winyIowe które zawierały napełniacz. Jako napełniacz używano krzemionkę. Każda z kompozycji typu A, D, F i H posiadała tylko jeden polimer zawierający grupy winylowe i tym samym były one dla siebie polimerami podstawowymi. Mieszankę polimeru podstawowego podzielono na dwie części I i II. Katalizator dodano do części I, natomiast środek sieciujący i inhibitor dodano do części II. Części I i II połączono bezpośrednio przed sieciowaniem. Otrzymany mieszankę sieciowano w temperaturze wyższej od temperatury rozkładu inhibitora i w której reakcja sieciowania miała miejsce z żądaną szybkością.
Kompozycją możną także wykonać bezpośrednio z mieszanki w jednym etapie, w którym to przypadku składniki można dodać w następującej kolejności: polimery zawierające grupę winylową, inhibitor, katalizator i środek sieciujący.
W poniższej tabeli opisano membrany elastomerowe z różnych rodzajów kompozycji oraz ich początkowe składniki.
PL 201 216 B1
T a b e l a 1
| Typ kompozycji | Polimery zawierające grupy winylowe w mieszance polimeru podstawowego | Środek sieciujący |
| A | Kopolimer multiblokowy eter α,ω-diwinylowy poli(tlenku etylenu)-poli(dimetylosiloksan) (PEO-(PDMŚ-PEO)n) | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| B | (PEO-(PDMS-PEO)n) i polimer siloksanowy zawierający napełniacz | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| C | (PEO-(PDMS-PEO)n) oddzielnie lub razem z polimerem siloksanowym zawierającym napełniacz lub nie zawierający napełniacza | Kopolimer multiblokowy α,ω-bis-(dimetylowodorosililo)poli(dimetylosiloksan)-poli(tlenek etylenu), oddzielnie lub razem z siloksanem z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| D | Eter α,ω-diwinylowy poli(tlenku etylenu) (PEODIVI) | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| E | PEODIVI i polimer siloksanowy zawierający napełniacz lub nie zawierający napełniacza | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| F | Kopolimer dimetylosiloksan szczepiony PEO-metylowinylosiloksan (kopolimer szczepiony PDMS-PEO) | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| G | Kopolimer szczepiony PDMS-PEO i polimer siloksanowy zawierający napełniacz lub nie zawierający napełniacza | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| H | Kopolimer multiblokowy eter α,ω-diallilowy poli(tlenku etylenu)-poli(dimetylosiloksan) (APEO-(PDMS-APEO)n) | Siloksan z wodorkowymi grupami funkcyjnymi |
| I | (PEO-(PDMS-PEO)n) i polimer siloksanowy zawierający napełniacz lub nie zawierający napełniacza | Nadtlenek |
| J | Kopolimer szczepiony PDMS-PEO z polimerem siloksanowym zawierającym napełniacz lub nie zawierający napełniacza | Nadtlenek |
P r z y k ł a d 1
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu A
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- kopolimer blokowy eter α,ω-diwinylowy PEO-PDMS, w którym ilość PEO wynosiła 27,0% wagowych oraz zawartość grup winylowych wynosiła 0,186 mmola/g,
- katalizator platynowy Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), który zawierał kompleks platyna-siloksan w matrycy siloksanowej zawierającej grupy winylowe, przy czym zawartość platyny wynosiła 1% wagowy oraz zawartość grup winylowych wynosiła 0,5 mmola/g,
- środek sieciujący - kopolimer a,(O-di(trimetylosililo)dimetylosiloksan-hydrometylosiloksan (DMS-HMS) Silopren U Vernetzer 730 (Bayer AG), w którym zawartość Si-H wynosiła 7,1 mmola/g, masa molowa wynosiła 2800 g/mol oraz stosunek grup DMS do grup HMS wynosił 1:1,
- inhibitor - 1-etynylo-1-cykloheksanol (ETCH, Aldrich), o temperaturze rozkładu +40°C.
Użyty jako substrat kopolimer (PEO(-PDMS-PEO)n) otrzymano w następujący sposób:
Do kolby trójszyjnej odważono 50 g bezwodnego eteru α,ω-diwinylowego poli(tlenku etylenu) (PEODIVI) o masie molowej 268 g/mol. Dodatkowo, do tego samego naczynia odważono 129,87 g α,ω-bis (dimetylowodorosililo) poli(dimetylosiloksanu) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) i 30% wagowych toluenu osuszonego na drodze destylacji. Ponieważ w reakcji grupy winylowe były obecne w nadmiarze (3% molowe), w końcowym produkcie grupy winylowe znajdowały się z obu końców, co było istotne dla następującego po tym sieciowania. Roztwór reakcyjny mieszano na płycie mieszadła magnetycznego stosując 200 obr/min, przy równoczesnym przepuszczaniu przez roztwór osuszonego tlenu, w celu zapobieżenia dezaktywacji katalizatora. Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 50°C i następnie do roztworu dodano poprzez przegrodę katalizator (kompleks Pt(0)-diwinylotetrametylodisiloksan). Ilość platyny wynosiła 30 ppm, co obliczono z ilości substratów. Od tej chwili
PL 201 216 B1 przebieg reakcji polimeryzacji kontrolowano metodą IR aż do zakończenia reakcji (ubytek piku Si-H, przy 2130 cm-1), co zajęło około 4 godzin. Po zakończeniu polimeryzacji, oddestylowano toluen z roztworu przez podwyższenie temperatury do 65°C i przez obniżenie ciśnienia do 5 hPa przez okres 1 godziny.
Przy otrzymywaniu elastomeru, sporządzono najpierw dwie mieszanki - część I i II. Część I zawierała PEO-(PDMS-PEO)n i katalizator platynowy. Część II zawierała PEO-(PDMS-PEO)n, środek sieciujący oraz inhibitor. Część I i II połączono przez zmieszanie bezpośrednio przed sieciowaniem.
Ilości składników w końcowej mieszance kompozycji według tego przykładu przeznaczonej do sieciowania były następujące:
- polimer podstawowy PEO-(PDMS-PEO)n 94,87% wagowych,
- katalizator platynowy 0,1% wagowych,
- ś rodek sieciujący 5,00% wagowych,
- inhibitor 0,03% wagowych.
Cześć I otrzymano z zastosowaniem mieszalnika komorowego. Do mieszalnika komorowego odważono 5,489 g polimeru podstawowego i 0,011 g katalizatora platynowego. Składniki mieszano aż mieszanka stała się jednorodna.
Przed zmieszaniem z częścią II, połączono środek sieciujący oraz inhibitor. Mieszaninę środka sieciującego i inhibitora otrzymano przez odważenie do naczynia szklanego 0,059 g ETCH i 9,941 g preparatu Silopren U Vernetzer 730 i następnie przez mieszanie mieszaniny na łaźni wodnej o temperaturze +37°C do momentu aż ETCH uległ całkowitemu rozpuszczeniu w środku sieciującym. Ilość inhibitora w mieszaninie wynosiła 0,59% wagowych.
Część II otrzymano z użyciem mieszalnika komorowego. Płaszcz mieszalnika komorowego schłodzono wodą cyrkulującą poniżej temperatury pokojowej, w celu zapobieżenia podwyższeniu się temperatury w wyniku tarcia powyżej temperatury rozkładu inhibitora. Do komory mieszającej odważono 4,947 g kopolimeru blokowego PEO-PDMS i 0,553 g mieszaniny środka sieciującego oraz inhibitora. Składniki mieszano do momentu otrzymania jednorodnej mieszaniny.
Części I i II połączono bezpośrednio przed sieciowaniem, przez dodanie do komory mieszającej mieszalnika komorowego 5 g części I i 5 g części II. Składniki mieszano aż mieszanka stała się jednorodna. Mieszankę wyjęto i poddano działaniu próżni w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Odważono cztery partie mieszanki po 2 g każda i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco.
Odważoną mieszankę umieszczono pomiędzy dwoma membranami uwalniającymi FEP, w ś rodku okrą g ł ej formy metalowej o gruboś ci 0,4 mm i ś rednicy wewnę trznej 8 cm. Mieszankę , razem z formami i membranami FEP umieszczono pomiędzy powierzchniami ściskającymi prasy do prasowania na gorąco, które to powierzchnie ogrzano wstępnie do temperatury +115°C. Powierzchnie sprasowano razem i utrzymywano pod naciskiem 200 barów (20 MPa) przez 5 minut. Nacisk prasy zwolniono, po czym membranę pozostawiono do utwardzenia w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Z membran wycię to za pomocą stempla okr ą g łe elementy o średnicy 22 mm, przeznaczone do przeprowadzenia testów.
P r z y k ł a d 2
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu B
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- uż yto taki sam polimer PEO(-PDMS-PEO)n jak w przykładzie 1, z tą różnicą że została zwiększona ilość PEO do 28,0% wagowych oraz ilość grup winylowych zwiększono do 0,24 mmoli/g, przez zwiększenie proporcji PEODIVI w syntezie kopolimeru blokowego,
- zastosowano taki sam katalizator, środek sieciujący oraz inhibitor jak w przykładzie 1.
Polimerem siloksanowym zawierającym napełniacz był kopolimer dimetylosiloksan-winylometylosiloksan (DMS-VMS) zawierający napełniacz krzemionkowy, którego masa molowa Mn wynosiła 400000 g/mol. Zawartość grup winylowych w mieszance wynosiła 0,011 mmol/g. W polimerze znajdowało się 36% wagowych krzemionki zmieszanej z tym polimerem, przy czym krzemionkę poddano obróbce powierzchniowej przy użyciu a,ff>-bis(dimetylohydroksysilH)-poN(dimetylosiloksanu) (M = 520 g/mol), którego zawartość w mieszance wynosiła 12% wagowych.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- PEO(-PDMS-PEO)n 32,8% wagowych,
- kopolimer DMS-VMS zawierający napełniacz krzemionkowy 60,9% wagowych,
- katalizator platynowy 0,1% wagowych,
PL 201 216 B1
- środek sieciujący
- inhibitor
6,19% wagowych, 0,03% wagowych.
Najpierw w mieszalniku komorowym wytworzono mieszankę polimeru podstawowego. Do komory mieszalnika odważono 4,2 g kopolimeru blokowego PEO(-PDMS-PEO)n i 7,8 g kopolimeru DMS-VMS zawierającego napełniacz krzemionkowy. Składniki mieszano aż mieszanka stała się jednorodna.
Część I otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 1.
Przed zmieszaniem z częścią II, środek sieciujący oraz inhibitor połączono w sposób podany w przykładzie 1, z tą różnicą że ilość odważonego ETCH wynosiła 0,048 g oraz ilość preparatu Silopren U Vernetzer 730 wynosiła 9,952 g. Ilość inhibitora w mieszance wynosiła 0,48% wagowego.
Część II otrzymano w sposób opisany w przykładzie 1, z tym że mieszankę polimeru podstawowego odważono w ilości 4,816 g oraz ilość mieszaniny środka sieciującego i inhibitora wynosiła 0,684 g.
Część I i część II połączono w sposób podany w przykładzie 1. Odważono cztery partie mieszanki po 2 g każda i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu C
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- użyto taki sam kopolimer PEO(-PDMS-PEO)n jak w przykładzie 2,
- katalizator oraz inhibitor były takie same jak w przykładach 1 i 2,
- kopolimer dimetylosiloksan-winylometylosiloksan (DMS-VMS) był taki sam jak w przykładzie 2,
- użytym środkiem sieciującym był kopolimer PDMS-(-PEO-PDMS)n o zawartości grup Si-H wynoszącej 0,26 mmola/g i zawartości PEO wynoszącej 23,6% wagowych.
Ten środek sieciujący otrzymano w następujący sposób:
Do kolby trójszyjnej odważono 40 g bezwodnego eteru α,ω-diwinylowego poli(tlenku etylenu) (PEODIVI) o masie molowej 246,3 g/mol. Dodatkowo, do tego samego naczynia odważono 129,4 g a,ff>-bis(dimetylosililowodoro)poli(dimetylosiloksanu) (PDMSDIH, Mn = 717 g/mol) i 30% wagowych toluenu osuszonego na drodze destylacji. Ponieważ w reakcji grupy dimetylosililowodorkowe były obecne w nadmiarze (10% molowych), w końcowym produkcie grupy dimetylosililowodorkowe znajdowały się z obu końców. Roztwór reakcyjny mieszano na płycie mieszadła magnetycznego stosując 200 obr/min, przy równoczesnym przepuszczaniu przez roztwór osuszonego tlenu, w celu zapobieżenia dezaktywacji katalizatora. Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 50°C i następnie do roztworu dodano poprzez przegrodę katalizator (kompleks Pt(0)diwinylotetrametylosiloksan). Ilość platyny wynosiła 30 ppm, co obliczono z ilości substratów. Od tej chwili przebieg reakcji polimeryzacji kontrolowano metodą IR aż do zakończenia reakcji (ubytek piku winylowego, przy 1600 cm-1), co zajęło około 4 godzin. Po zakończeniu polimeryzacji, oddestylowano toluen z roztworu przez podwyższenie temperatury do 65°C i przez obniżenie ciśnienia do 5 hPa przez okres 1 godziny.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- PEO-(PDMS-PEO)n 1,10% wagowych,
- DMS-VMS zawierający napełniacz krzemionkowy 85,50% wagowych,
- katalizator platynowy 0,10% wagowych,
- środek sieciujący, kopolimer α,ω-bis (dimetylowodorosililo) PEO-PDMS 13,27% wagowych
- inhibitor 0,03 % wagowych.
Najpierw w mieszalniku komorowym wytworzono mieszankę polimeru podstawowego. Do komory mieszalnika odważono 0,15 g kopolimeru blokowego eter α,ω-winylowy-PEO-PDMS i 11,85 g kopolimeru DMS-VMS napełniacz krzemionkowy. Składniki mieszano aż mieszanka stała się jednorodna.
Część I otrzymano w sposób podany w przykładzie 1.
Przed zmieszaniem z częścią II, środek sieciujący oraz inhibitor połączono w sposób podany w przykładzie 1, z tą różnicą że ilość odważonego ETCH wynosiła 0,022 g oraz odważono 9,978 g kopolimeru blokowego PDMS-(PEO-PDMS)n zamiast preparatu Vernetzer 730. Ilość inhibitora w mieszance wynosiła 0,22% wagowego.
Część II otrzymano w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą że mieszankę polimeru podstawowego odważono w ilości 4,04 g oraz ilość mieszaniny środka sieciującego i inhibitora wynosiła 11,46 g.
PL 201 216 B1
Część I i część II połączono w sposób podany w przykładzie 1. Odważono cztery partie mieszanki po 2,1 g każda i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco w sposób opisany w przykładzie.
P r z y k ł a d 4
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu D
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- eter α,ω-diwinylowy poli(tlenku etylenu) (PEODIVI) (eter diwinylowy glikolu polioksyetylenowego, Aldrich, Mn = 240 g/mol), przy czym zawartość grup winylowych oznaczona metodą miareczkową wynosiła 7,4 mmola/g,
- katalizator Gelest SIP 6831.0 - kompleks platyna-siloksan w ksylenie, o zawartości platyny wynoszącej 2,25% wagowego,
- środek sieciujący oraz inhibitor były takie same jak w przykładzie 1.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- PEODIVI 52,231% wagowych,
- katalizator platynowy 0,045% wagowych,
-środek sieciujący 47,694% wagowych,
- inhibitor 0,030% wagowych.
Najpierw otrzymano mieszaninę środka sieciującego i inhibitora, postępując w sposób podany w przykładzie 1, z tą różnicą że inhibitor odważono w ilości 0,0063 g oraz ilość środka sieciującego wynosiła 9,9937 g. Ilość inhibitora w mieszaninie wynosiła 0,063% wagowych.
W naczyniu szklanym zmieszano razem 5,2231 g PEODIVI i 0,0045 g katalizatora platynowego. Następnie, z tą mieszanina zmieszano 4,772 g mieszaniny środka sieciującego i inhibitora.
Odważono osiem partii mieszanki po 0,8 g do form aluminiowych z płaskim dnem o średnicy 5 cm, wyposażonych na dnie w membranę FEP. Formy umieszczono na okres 15 minut w warunkach próżni 102 hPa. Z otrzymanego elastomeru wycięto elementy przeznaczone do testów.
P r z y k ł a d 5
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu E
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- PEODIVI - taki sam jak w przykładzie 4, kopolimer DMS-VMS - taki sam jak w przykładzie 2.
- katalizator, środek sieciujący oraz inhibitor były takie same jak w przykładzie 1.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- PEODIVI 11,37% wagowych,
- kopolimer DMS-VMS 64,46% wagowych,
- katalizator platynowy 0,1% wagowych,
- środek sieciujący 24,03% wagowych,
- inhibitor 0,03% wagowych.
Najpierw otrzymano mieszaninę środka sieciującego i inhibitora, postępując w sposób podany w przykładzie 1, z tą różnicą że inhibitor odważono w ilości 0,0125 g oraz ilość środka sieciującego wynosiła 9,9875 g. Ilość inhibitora w mieszaninie wynosiła 0,125% wagowych.
W komorze mieszalnika zmieszano razem 1,138 g PEODIVI i 6,446 g kopolimeru DMS-VMS. Dodano 0,01 g katalizatora platynowego, po czym mieszankę mieszano aż stała się jednorodna. Następnie dodano 2,406 g mieszaniny środka sieciującego oraz inhibitora, po czym mieszankę mieszano aż stała się jednorodna.
Odważono cztery partie mieszanki po 2,1 g i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco w sposób opisany w przykładzie 1.
Pr z y k ł a d 6
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu F
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- kopolimer szczepiony PDMS-PEO, w którym stężenie grup winylowych wynosiło 0,0743 mmola/g oraz zawartość PEO wynosiła 1,28% wagowych,
- katalizator, środek sieciujący oraz inhibitor były takie same jak w kompozycji A.
Zastosowano kopolimer szczepiony który otrzymano w następujący sposób:
Odważono 600 g oktametylocyklotetrasiloksanu (D4), 9,28 g kopolimeru szczepionego poli(dimetylosiloksan)-poli(tlenek etylenu) (Gelest, DBE-821, zawierający 80% wagowych PEO), 6,18 g PDMS z zablokowanymi końcami dimetylowinylosililem (bloker grup końcowych, Bayer Silopren U2) oraz 3,1 g tetrametylotetra-winylocyklotetrasiloksanu. Odważone substancje chemiczne załadowano
PL 201 216 B1 do reaktora wypełnionego azotem gazowym i rozpoczęto mieszanie. Temperaturę wewnętrzną reaktora podwyższono do 135°C, po czym do roztworu reakcyjnego dodano katalizator (siloksanolan potasu, 0,9 ml, 20 ppm K+). Lepkość roztworu reakcyjnego gwałtownie wzrosła i po 1 godzinie od dodania katalizatora była możliwa dezaktywacja katalizatora przez zwiększenie ciśnienia w reaktorze do (2 x 103 hPa) na okres 15 minut za pomocą ditlenku węgla. Następnie, lekkie związki cykliczne 913% wagowych) usunięto z reaktora na drodze destylacji (10 hPa), 30 minut, 135°C). Masa cząsteczkowa produktu - Mn = 190000 g/mol.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- polimer podstawowy - kopolimer szczepiony - PDMS-PEO 96,10% wagowych,
- katalizator platynowy 0,5% wagowych,
- ś rodek sieciujący 3,06% wagowych,
- inhibitor 0,34% wagowych.
Połączenie środka sieciującego oraz inhibitora wykonano w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą że ilość odważonego ETCH wynosiła 1,0 g oraz ilość odważonego preparatu Silopren U Vernetzer 730 wynosiła 9,0 g. Zawartość inhibitora w mieszaninie wynosiła 10% wagowych.
Zmieszano razem 9,61 g kopolimeru szczepionego PDMS-PEO i 0,05 g katalizatora platynowego. Następnie dodano 0,34 g mieszaniny środka sieciującego oraz inhibitora, po czym mieszankę mieszano aż stała się jednorodna.
Odważono cztery partie mieszanki po 2,1 g i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu G
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- taki sam kopolimer szczepiony PDMS-PEO jak w przykł adzie 6,
- kopolimer DMS-VMS był taki sam jak w przykł adzie 2,
- katalizator, ś rodek sieciujący oraz inhibitor były takie same jak w przykładzie 1.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- kopolimer szczepiony PDMS-PEO 96,10% wagowych,
- kopolimer DMS-VMS 72,31% wagowych,
- katalizator platynowy 0,10% wagowych,
- ś rodek sieciujący 0,81% wagowych,
- inhibitor 0,03% wagowych.
Połączenie środka sieciującego oraz inhibitora wykonano w sposób opisany w przykładzie 1, z tą róż nicą ż e ilość odważ onego ETCH wynosił a 0,36 g oraz ilość odważ onego preparatu Silopren U Vernetzer 730 wynosiła 9,64 g. Zawartość inhibitora w mieszaninie wynosiła 3,6% wagowych.
Zmieszano razem 2,675 g kopolimeru szczepionego PDMS-PEO i 7,231 g kopolimeru DMS-VMS który zawierał napełniacz. Dodano 0,01 g katalizatora platynowego, po czym mieszankę mieszano aż stała się jednorodna. Następnie dodano 0,084 g mieszaniny środka sieciującego i inhibitora i mieszankę mieszano aż stał a się jednorodna.
Odważono cztery partie mieszanki po 2,1 g i poddano kolejno sieciowaniu w prasie do prasowania na gorąco w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 8
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu H
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- kopolimer APEO-(PDMS-APEO)n, w którym ilość PEO wynosiła 10,3% wagowych oraz zawartość grup winylowych wynosiła 0,063 mmola/g,
- katalizator był taki sam jak w przykładzie 4,
- inhibitor był taki sam jak w przykł adzie 1,
- środkiem sieciującym był kopolimer DMS-HMS który zawierał 22,5% wagowych grup metylowodorosiloksanowych (Gelest).
Kopolimer APEO-(PDMS-APEO)n otrzymano w następujący sposób:
Do kolby trójszyjnej odważono bezwodny eter α,ω-diallilowy poli(tlenku etylenu) (PEODIAL), którego masa molowa wynosiła 520 g/mol (który otrzymano przez adaptację procedury ujawnionej w publikacji Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li, i Tsang-Feng, Ho „Synthesis and Characterization of polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl ether copolymers”, J. Ch. Colloid & Interface Soc., 3(17), 1994, strony 19-28) i α,ω-bis (dimetylosililowodoro)-poli(dimetylosiloksan) (PDMSDIH, Mn =
PL 201 216 B1
6000 g/mol). Masa PEODIAL wynosiła 1,38 g (Mn = 520 g/mol, 5,28 mmoli grup allilowych) i masa PDMSDIH wynosiła 12 g (4,8 mmoli grup wodorkowych), przy czym ilość grup allilowych była o 10% większa od ilości grup wodorkowych. Dzięki temu zapewniono otrzymanie produktu końcowego zablokowanego końcami α,ω-allilowymi.
Oprócz tego, do naczynia reakcyjnego odważono toluen w ilości 45% wagowych (7,2 g). Roztwór reakcyjny mieszano na płycie mieszadła magnetycznego stosując 200 obr/min, przy równoczesnym przepuszczaniu przez roztwór osuszonego tlenu, w celu zapobieżenia dezaktywacji katalizatora. Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 60°C i następnie do roztworu dodano poprzez przegrodę, ostrożnie po jednej kropli, katalizator (kompleks Pt(0)-diwinylotetrametylodisiloksan). Ilość platyny wynosiła 50 ppm, co obliczono z ilości substratów. Polimeryzację prowadzono przez 6 godzin, po czym zakończenie polimeryzacji potwierdzono metodą IR (ubytek piku Si-H, przy 2130 cm-1). W celu usunięcia toluenu poprzez destylację, podwyższono temperaturę do 65°C i obniżono ciśnienie do 5 hPa przez okres 30 minut.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- APEO-(PDMS-APEO)n 94,68% wagowych,
- katalizator platynowy 0,5% wagowych,
- środek sieciujący 4,7% wagowych,
- inhibitor 0,12% wagowych.
Zmieszano razem 3,0 g APEO-(PMDS-APEO)n, 0,0158 g katalizatora, 0,0038 g inhibitora i 0,1489 g środka sieciującego. Z mieszaniny usunięto pęcherzyki powietrza, po czym poddano ją operacji sieciowania w prasie do prasowania na gorąco, przez 15 minut w temperaturze 110°C i utwardzano przez 15 minut w temperaturze 110°C.
P r z y k ł a d 9
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu I
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- kopolimer PEO-(PDMS-PEO)n, w którym ilość PEO wynosiła 5,0% wagowych oraz zawartość grup winylowych wynosiła 0,04 mmola/g,
- kopolimer DMS-VMS zawierający napełniacz krzemionkowy, taki sam jak w przykładzie 2,
- nadtlenek dichlorobenzoilu (Perkadox PD50 S).
Kopolimer PEO-(PDMS-PEO)n otrzymano w następujący sposób:
Do kolby trójszyjnej odważono 0,528 g bezwodnego eteru α,ω-diwinylowego poli(tlenku etylenu) (PEODIVI) o masie molowej 240 g/mol. Dodatkowo, do tego samego naczynia odważono 10 g α,ω-bis (dimetylowodorosililo) poli(dimetylosiloksanu) (PDMSDIH) o masie molowej Mn = 6000 g/mol). Zawartość grup wodorkowych w PDMSDIH wynosiła 0,04% wagowych i tym samym ilość grup wodorkowych w 10 g wynosiła 4 mmole oraz ilość grup winylowych w PEODIVI wynosiła 4,4 mmoli. Ponieważ w reakcji grupy winylowe były obecne w nadmiarze (10% molowych), to otrzymano produkt końcowy z grupami winylowymi na obu końcach, co było istotne dla następującego po tym sieciowania. Ponadto, dla ułatwienia mieszania i dla zapobieżenia zbyt gwałtownemu przebiegowi reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodano toluen osuszony na drodze destylacji, tak aby stosunek toluenu wynosił 30% wagowych (4,5 g). Roztwór reakcyjny mieszano na płycie mieszadła magnetycznego przy 200 obr/min i przy równoczesnym przepuszczaniu przez roztwór osuszonego tlenu, w celu zapobieżenia przekształcenia katalizatora w postać metaliczną i tym samym zapobieżenia dezaktywacji katalizatora. Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 50°C i następnie do roztworu dodano poprzez przegrodę katalizator (kompleks Pt(0)-diwinylotetrametylodisiloksan). Ilość platyny wynosiła 50 ppm, co obliczono z ilości substratów. Katalizator dodawano kroplami, w celu uniknięcia tworzenia się w reaktorze gorących miejsc. Po dodaniu katalizatora reakcję prowadzono przez 2 godziny. Następnie, zakończenie reakcji potwierdzono metodą IR (ubytek piku Si-H, przy 2130 cm-1). Po zakończeniu polimeryzacji, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury do 65°C usunięto toluen na drodze destylacji próżniowej (5 hPa) w czasie 30 minut.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- PEO-(PDMS-PEO)n 4,9% wagowych,
- kopolimer DMS-YMS zawierający napełniacz krzemionkowy 93,9% wagowych,
- nadtlenek dichlorobenzoilu (Perkadox PD50 S) 1,2% wagowych.
Zmieszano razem 0,5 g PEO-(PDMS-PEO)n i 9,5 g kopolimeru DMS-VMS zawierającego napełniacz. Tę jednorodną mieszaninę zmieszano z 0,12 g katalizatora nadtlenkowego i otrzymaną
PL 201 216 B1 mieszankę utwardzono przez 5 minut w temperaturze +115°C i pod ciśnieniem 20 MPa i sieciowano przez 2 godziny w temperaturze +150°C.
P r z y k ł a d 10
Membrana elastomerowa otrzymana z kompozycji typu J
Składniki użyte do otrzymania membrany elastomerowej:
- kopolimer szczepiony PDMS-PEO, taki sam jak w przykładzie 6,
- nadtlenek dichlorobenzoilu, Perkadox PD50 S.
Ilości składników w kompozycji według tego przykładu były następujące:
- kopolimer szczepiony PDMS-PEO 98,8% wagowych
- nadtlenek dichlorobenzoilu Perkadox PD50 S 1,2% wagowych.
Zmieszano razem 10 g kopolimeru szczepionego PDMS-PEO i 0,12 g preparatu Perkadox PD50 S. Otrzymaną mieszankę utwardzono przez 5 minut w temperaturze +115°C i pod ciśnieniem 20 MPa i sieciowano przez 2 godziny w temperaturze +150°C.
W poniższych przykładach przedstawione są różne urządzenia do uwalniania środków o właściwościach antyprogestagennych. W przykładach tych ukazane jest zmodyfikowane uwalnianie leku z różnych matryc i membran elastomerowych. W preparatach według tych przykładów użyto różne rodzaje kompozycji elastomerowych (A-C, E i G) oraz poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksan), z napełniaczem krzemionkowym lub bez niego.
P r z y k ł a d 11
Implanty opisane w tym przykładzie jak również w przykładzie 13, składają się z trzech części: rdzenia zawierającego lek w matrycy polimerowej, membrany pokrywającej rdzeń oraz z silikonowych zamknięć końcowych.
a) Implant na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierajacy środek o właściwościach antyprogestagennych
Implant zawiera dwa różne typy kompozycji elastomerowej (B i E) oraz poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksan). Implant ten odpowiada urządzeniu 2 na Fig. 1.
Membrana
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 26 części kompozycji elastomerowej typu B, 71 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu) z napełniaczem krzemionkowym, 10 ppm katalizatora (którego rodzaj zależy od reakcji), 0,03 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i około 2 części środka sieciującego poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu). Mieszaninę wytłaczano w postać rurek o grubości ścianki 0,2 mm i sieciowano przez ogrzewanie.
Rdzeń
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 29 części kompozycji elastomerowej typu E, 29 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 10 ppm katalizatora (którego rodzaj zależy od reakcji), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i około 2,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu) i następnie dodano 39 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w tabeli 2 jako związek 4. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i cięto na żądaną długość (5 mm).
Otrzymywanie implantu
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) spęczniono cykloheksanem i wprowadzono do nich rdzenie. Otrzymane elementy pozostawiono do odparowania cykloheksanu i następnie końce zamknięto lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce odcięto, otrzymując zamknięcia końcowe o długości 2 mm.
b) Implant na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Implant ten był taki sam jak implant opisany powyżej w punkcie a), z tą różnica że długość rdzenia wynosiła 13 mm. Implant ten odpowiada urządzeniu 3 na Fig. 1.
c) Implant wytworzony z użyciem PDMS zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Membrana
Membrana silikonowa odpowiada handlowej membranie poli(dimetylosiloksanowej) z napełniaczem krzemionkowym i została wykonana w następujący sposób:
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 99 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 10 ppm katalizatora (którego rodzaj zależy od reakcji), 0,03 części inhibitora (etynylocyklo20
PL 201 216 B1 heksanol) i około 0,6 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu). Mieszaninę wytłaczano w postać rurki o grubości ścianki 0,2 mm i sieciowano w piecu udarowym. Membranę w kształcie rurki pocięto na odcinki o długości 50 mm.
Rdzeń
W mieszalniku dwukomorowym zmieszano 59,3 części handlowego poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 0,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksan), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i 10 ppm katalizatora (którego rodzaj zależy od reakcji). Następnie dodano 40 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w poniższej tabeli 2 jako związek 4, po czym mieszaninę mieszano w mieszalniku dwukomorowym. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i cięto na żądaną długość (5 mm).
Otrzymywanie implantu
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) spęczniono cykloheksanem i wprowadzono do nich rdzenie. Otrzymane elementy pozostawiono do odparowania cykloheksanu i następnie końce zamknięto lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce odcięto, otrzymując zamknięcia końcowe o długości 2 mm. Ten implant odpowiada urządzeniu 11 na Fig. 1.
P r z y k ł a d 12
Opisane w tym przykładzie oraz w przykładach 14 i 15 urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD) składa się z trzech części: z rdzenia z lekiem znajdującym się w matrycy polimerowej, membrany pokrywającej rdzeń oraz korpusu z polietylenu w kształcie litery T na który nałożony jest rdzeń pokryty wokół membraną.
a) IUD na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
IUD zawiera dwa różne typy kompozycji elastomerowych (B, E) i poli(dimetylosiloksan-kowinylometylosiloksan). Ten implant odpowiada urządzeniu 5 na Fig. 2.
Membrana
Membrana była taka sama jak membrana w przykładzie 11a.
Rdzeń
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 29 części kompozycji elastomerowej typu E, 29 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 10 ppm katalizatora platynowego (którego rodzaj zależy od reakcji), około 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i około 2,4 części środka sieciującego poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu) i następnie dodano 39 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego poniżej w tabeli 2 jako związek 4.
Mieszaninę wytłaczano w postać rurki o grubości ścianki 0,8 mm i sieciowano przez ogrzewanie. Rdzenie schłodzono i pocięto na odcinki o żądanej długości (19 mm).
Otrzymywanie IUD
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) i rdzenie poddano spęcznianiu za pomocą cykloheksanu, nałożono na polietylenowy korpus urządzenia w kształcie litery T i pozostawiono do odparowania cykloheksanu.
b) IUD otrzymany z użyciem PDMS zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Membrana
Membrana była taka sama jak opisana powyżej w przykładzie 11 c).
Rdzeń
W mieszalniku dwukomorowym zmieszano 100 części handlowego poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 0,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i 0,06 części katalizatora platynowego w winylometylosiloksanie). Następnie dodano 67 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w poniższej tabeli 2 jako związek 4, po czym mieszaninę mieszano w mieszalniku dwukomorowym. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i pocięto na żądaną długość (19 mm).
IUD
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) i rdzenie poddano spęcznianiu za pomocą cykloheksanu, nałożono na polietylenowy korpus urządzenia w kształcie litery T i pozostawiono do odparowania cykloheksanu. Implant ten odpowiada urządzeniu 4 na Fig. 2.
PL 201 216 B1
P r z y k ł a d 13
a) Implant na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Implant zawiera dwa różne typy kompozycji elastomerowej (B i E) oraz poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksan). Implant ten odpowiada urządzeniu 7 na Fig. 3.
Membrana
Membrana była taka sama jak opisana w przykładzie 11 a).
Rdzeń
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 50 części kompozycji elastomerowej typu E, 50 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 10 ppm katalizatora platynowego (którego rodzaj zależy od reakcji), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i około 2,4 części środka sieciującego -poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu). Następnie dodano 67 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w poniższej tabeli 2 jako związek 1. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i pocięto na żądaną długość (15 mm).
Otrzymywanie implantu
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) spęczniono cykloheksanem i wprowadzono do nich rdzenie. Otrzymane elementy pozostawiono do odparowania cykloheksanu i następnie końce zamknięto lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce odcięto, otrzymując zamknięcia końcowe o długości 2 mm.
b) Implant otrzymany z użyciem PDMS zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Membrana
Membrana była taka sama jak opisana w przykładzie 11 c).
Rdzeń
W mieszalniku dwukomorowym zmieszano 100 części handlowego poli(dimetylosiloksan-kowinylometylosiloksanu), 0,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i 10 ppm katalizatora platynowego (którego rodzaj zależy od reakcji) w winylometylosiloksanie). Następnie dodano 67 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w poniższej tabeli 2 jako związek 1, po czym mieszaninę mieszano w mieszalniku dwukomorowym. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i pocięto na żądaną długość (15 mm).
Otrzymywanie implantu
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) spęczniono cykloheksanem i wprowadzono do nich rdzenie. Otrzymane elementy pozostawiono do odparowania cykloheksanu i następnie końce zamknięto lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce odcięto, otrzymując zamknięcia końcowe o długości 2 mm. Implant odpowiada urządzeniu 6 na Fig. 3.
P r z y k ł a d 14
a) IUD na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
IUD zawiera dwa różne typy kompozycji elastomerowej (B, E) oraz poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksan). Implant ten odpowiada urządzeniu 9 na Fig. 4.
Membrana
Membrana była taka sama jak membrana opisana w przykładach 11 a) i 12 a).
Rdzeń
W walcarce dwuwalcowej zmieszano 50 części kompozycji elastomerowej typu E, 50 części poli(dimetylosiloksan-ko-winylometylosiloksanu), 10 ppm katalizatora platynowego (którego rodzaj zależy od reakcji), około 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i około 2,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu) i następnie dodano 67 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego poniżej w tabeli 2 jako związek 1. Mieszaninę wytłaczano w postać rurki o grubości ścianki 0,8 mm i sieciowano przez ogrzewanie. Rdzenie schłodzono i pocięto na odcinki o żądanej długości (19 mm).
PL 201 216 B1
Otrzymywanie IUD
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) i rdzenie poddano spęcznianiu za pomocą cykloheksanu, nałożono na polietylenowy korpus w kształcie litery T urządzenia i pozostawiono do odparowania cykloheksanu.
b) IUD otrzymany z użyciem PDMS zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
Membrana
Membrana była taka sama jak opisana powyżej w przykładzie 11 c).
Rdzeń
W mieszalniku dwukomorowym zmieszano 100 części handlowego poli(dimetylosiloksan-kowinylometylosiloksanu), 0,4 części środka sieciującego - poli(metylowodorosiloksan-ko-dimetylosiloksanu), 0,02 części inhibitora (etynylocykloheksanol) i 0,06 części katalizatora platynowego w winylometylosiloksanie). Następnie dodano 67 części środka o właściwościach antyprogestagennych oznaczonego w poniższej tabeli 2 jako związek 1, po czym mieszaninę mieszano w mieszalniku dwukomorowym. Mieszaninę odlewano do form ze stali nierdzewnej pokrytych PTFE, które ogrzewano przez 30 minut w temperaturze +115°C. Rdzenie usunięto, schłodzono i pocięto na żądaną długość (19 mm).
IUD
Rurki stanowiące membranę (o długości 50 mm) i rdzenie poddano spęcznianiu za pomocą cykloheksanu, nałożono na polietylenowy korpus urządzenia w kształcie litery T i pozostawiono do odparowania cykloheksanu. Implant ten odpowiada urządzeniu 8 na Fig. 4.
P r z y k ł a d 15
a) IUD na bazie nowej kompozycji elastomerowej zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
IUD był taki sam jak IUD opisany w przykładzie 14 a), z tym że środkiem o właściwościach antyprogestagennych był zamieszczony w tabeli 2 związek 2 oraz długość rdzenia wynosiła 15 mm. Implant ten odpowiadał urządzeniu 11 na Fig. 5.
b) IUD otrzymany z użyciem PDMS zawierający środek o właściwościach antyprogestagennych
IUD był taki sam jak IUD opisany w przykładzie 14 b), z tym że środkiem o właściwościach antyprogestagennych był zamieszczony w tabeli 2 związek 2 oraz długość rdzenia wynosiła 15 mm. Implant ten odpowiadał urządzeniu 10 na Fig. 5.
Testy przenikania z użyciem membran wykonanych z nowej kompozycji elastomerowej
Z wyżej wymienionych kompozycji typu A-J, otrzymano różne kompozycje w których zmieniała się ilość grup PEO. Kompozycje typu A-B poddano testom na szybkość przenikania niektórych środków o właściwościach antyprogestagennych.
W testach zastosowano aparat do przeprowadzania prób opisany w publikacji Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemie Medications, Marcel Dekker Inc., New York i Basel, 1987, strona 173.
Przepływy leku (przenikania) przez membrany mierzono w dwuczęściowej komorze dyfuzyjnej, w temperaturze 37°C (komora dyfuzyjna Side-Bi-Side™, firmy Crown Glass Company). Aparat składał się z dwóch koncentrycznych komór, które były oddzielone membraną elastomerową poddawaną badaniu. Obydwie komory, donorowa i receptorowa, były wyposażone w płaszcze i termostatowane z zastosowaniem łaźni z obiegiem zewnętrznym, przy czym każda komora była wyposażona w mieszadło magnetyczne. Do komór, donorowej i receptorowej, wprowadzono roztwór leku i rozpuszczalnik (bez leku). We wcześniej ustalonych przedziałach czasowych z komory receptorowej pobierano próbki i ubytek zastępowano taką samą objętością rozpuszczalnika. Ilość leku która przeniknęła przez membranę mierzono metodą HPLC. We wszystkich pomiarach grubość membrany (0,4 mm) oraz pole powierzchni membran były stałe.
W opisanych poniżej testach, szybkości przenikania dwóch różnych leków przez membranę elastomerową o grubości 0,4 mm mierzono z użyciem opisanego powyżej aparatu do przeprowadzania prób. W poniższych tabelach pokazano wpływ stężenia grup PEO (% wagowy w tych kompozycjach) na szybkości przenikania różnych leków, dla elastomerów otrzymanych z różnego rodzaju kompozycji. W tabelach pokazano przenikanie względne w porównaniu z handlowym, usieciowanym elastomerem dimetylosiloksan-winylometylosiloksan (Mn 400000 g/mol) zawierającym napełniacz krzemionkowy.
Związki zamieszczone w tabeli 2 poddano temu testowi przenikania.
PL 201 216 B1
T a b e l a 2
Środki o właściwościach antyprogestagennych poddane testom przenikania
| Numer związku | Nazwa chemiczna |
| 1 | 4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-oksym |
| 2 | 4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-[O- -(etyloamino)-karbonylo]oksym |
| 3 | 11 e-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1(£)-[O- -(etylotio)-karbonylo]oksym |
| 4 | 11 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on |
| 5 | 11-[(4-dimetyloamino)fenylo)]-17-hydroksy-17-(3-hydroksy-1-propenylo)estr-4-en-3-on, [11 β,17β,17(Ζ)]-(9-ΟΙ) |
| 6 | (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-izowaleryloksy-1-propenylo))-4'H-nafto- [3'12,11':1019111]estra-4115-dien-3-on |
Wyniki testów przenikania Związek 1
Związek 1
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 3,5 |
| A | 5,1 | 5,3 |
| Związek 2 | ||
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 4,1 |
| A | 5,1 | 7,6 |
| B | 3,1 | 3,7 |
| B | 4,1 | 4,1 |
| B | 5,0 | 5,8 |
| B | 7,5 | 11,5 |
| B | 9,8 | 17,3 |
| Związek 3 | ||
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| B | 1,4 | 2,1 |
| B | 9,8 | 6,4 |
PL 201 216 B1
| Związek 4 | ||
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| B | 7,5 | 16,4 |
| B | 9,8 | 27,6 |
| Związek 5 | ||
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 4,1 |
| B | 3,1 | 6,0 |
| B | 4,1 | 6,7 |
| B | 5,0 | 10,7 |
| B | 7,5 | 18,7 |
| B | 9,8 | 37,2 |
| Związek 6 | ||
| Typ kompozycji | Stężenie PEO [% wagowy] | Przenikanie względne |
| odnośnik | 0 | 1 |
| A | 4,7 | 2,9 |
| A | 5,1 | 5,9 |
Przeprowadzone testy przenikania wykazały, że zwiększenie stężenia PEO w membranie powoduje zwiększenie szybkości przenikania w przypadku każdego typu kompozycji i każdego testowanego leku.
Testy uwalniania leków z urządzeń (implanty lub urządzenia IUD)
Szybkość uwalniania leku z implantu albo z IUD mierzono in vitro w następujący sposób:
Implanty lub urządzenia IUD mocowano do uchwytów ze stali nierdzewnej w pozycji pionowej i następnie uchwyty wraz z implantami umieszczano w butelkach szklanych zawierających 75 ml czynnika rozpuszczającego. Butelki szklane wytrząsano w wstrząsanej łaźni wodnej, w temperaturze 37°C. We wcześniej ustalonych przedziałach czasowych czynnik rozpuszczający usuwano i zastępowano go świeżym czynnikiem rozpuszczającym, po czym uwalnianie leku analizowano metodą HPLC. Stężenie czynnika rozpuszczającego i moment wymiany (usuwania i zastępowania) tak dobierano, aby podczas testu były utrzymane warunki wyjściowe.
Dzienne uwalnianie leku in vitro z urządzeń pokazano na Fig. 1 - Fig. 5. Doświadczenia wyraźnie wykazały zwiększona szybkość uwalniania, w przypadku użycia na matryce i membrany kompozycji elastomerowej zawierającej grupy poli(tlenku alkilenu) w polisiloksanie.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenne, które to urządzenie składa się z:- rdzenia zawierającego ten lek,-ewentualnie membrany otaczającej ten rdzeń, przy czym rdzeń i/lub membrana są wykonane z kompozycji elastomerowej na bazie siloksanu, zawierającej co najmniej jeden elastomer i możliwie polimer nieusieciowany, przy czym kompozycja elastomerowaPL 201 216 B1 zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub polimerze jako zakończone grupą alkoksy szczepy jednostek polisiloksanowych lub jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzemwęgiel lub jako mieszanina tych form, znamienne tym, że antyprogestageny stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:11e-[(4-(dimetyloamino)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-on (mifepryston), 11 e-[(4-(dimetyloamino)fenylo)-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-18-homoestra-4,9-dien-3-on,11 e-[(4-(dimetyloamino)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-one, 11 e-[(4-dimetyloamino)fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-metyloestra-4,9-dien-3-on (onapryston), (Z)-11e-[(4-dimetyloamino)fenylo)]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estra-4,9-dien-3-on (lilopryston),11 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1-propynylo)-estra-4,9-dien-3-on, (Z)-11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estra-4,9-dien-3-on,11 e-(4-metoksyfenylo)-17e-hydroksy-17a-etynyloestra-4,9-dien-3-on, (Z)-11e-[(4-dimetyloamino)fenylo)]-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)estr-4-en-3-on,4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(E)-oksym,4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-oksym,4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etyloamino)karbonylo]oksym,4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etoksy)karbonylo]oksym,4-[17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(£)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym,4-[17p-metoksy-17a-(etoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehydo-1-(E)-[O-(etylotio)karbonylo]oksym,4-[17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dien-11e-ylo]benzaldehydo-1-(E)-[O-(n-propylotio)karbonylo]oksym, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-[4-(1-okso-3-metylobutoksy)-1-butenylo)-4'H-nafto-[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11 a-dihydro-17e-hydroksy-17a-[3-(1 -okso-3-metylobutoksy)-1-prope-nylo)-4'H-nafto-[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(4-cyjanofenylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(3-pirydynylo)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1-propenylo}-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on,11 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on, 6'-(acetyloksy)-9,11 a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-nafto-(3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-3-on,9,11a-dihydro-17e-hydroksy-6'-(hydroksymetylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-3-on,11 e-{4-acetylofenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on,11 e-(4-metoksyfenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 e,19-[4-(3-pirydynylo}-o-fenyleno)-17e-hydroksy-17a-[3-hydroksy-1-propenylo)-4-androsten-3-on, (Z)-11 e,19-[4-(4-cyjanofenylo}-o-fenyleno)-17e-hydroksy-17a-[3-hydroksy-1-propenylo)-4androsten-3-on,11 e-(4-(1-metyloetenylo)fenylo]-17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-dien-3-on,11 e-[4-(3-furanylo)fenylo]- 17a-hydroksy-17e-(3-hydroksypropylo)-13a-estra-4,9-dien-3-on,4',5'-dihydro-11e-[4-(dimetyloamino)fenylo]-6e-metylospiro[estra-4,9-dien-17e,2'(3'H)-furan]-3-on,4',5'-dihydro-11 e-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7e-metylospiro[estra-4,9-dien-17e,2'(3'H)-furan]-3-on,4-e,17a-dimetylo-17e-hydroksy-3-okso-4a,5-epoksy-5a-androstano-2a-karbonitryl,7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-(4-jodobenzenosulfonylo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna, (R,S)-3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1-(4-jodobenzenosulfonylo)-6-metylo-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,3-(3,4-dichlorofenylo)-1-(3,5-dichlorobenzoilo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,PL 201 216 B13-(3, 4-dichlorofenylo)-1-(2, 5-dichlorobenzenosulfonylo)-1,4,5,6-tetrahydropirydazyna,7,8-dibromo-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-heksahydro-3-(4-jodobenzenosulfonylo)fenantren, i7-chloro-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-dichlorobenzenosulfonylo)fenantren.
- 2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że rdzeń jest matryca elastomerową, ewentualnie wykonaną z kompozycji elastomerowej zdefiniowanej w zastrz. 1.
- 3. Urządzenie według zastrz. 2, znamienne tym, że membrana lub matryca wykonana jest z elastomeru na bazie jednostek polisiloksanowych zawierających grupy poli(tlenku alkilenu).
- 4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że grupy poli(tlenku alkilenu) w kompozycji elastomerowej są grupami poli(tlenku etylenu) (grupy PEO).
- 5. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że grupy polisiloksanu określone są wzorem:(SiR'RO)qSiR'Rw którym niektóre z podstawników R' i R oznaczają:- wolne grupy, które są takie same lub różne, takie jak niższy alkil lub fenyl, w którym to przypadku alkil lub fenyl mogą być podstawione lub niepodstawione albo grupa poli(tlenku alkilenu) z końcowymi grupami alkoksy o wzorze -R3-O-(CHR-CH2-O)m-alk, w którym alk oznacza niższy alkil, odpowiednio metyl, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 oznacza C2-6-alkilen o łańcuch prostym lub rozgałęzionym oraz m oznacza liczbę od 1 do 30;- wiązania, utworzone pomiędzy atomem wodoru lub grupami alkenylowymi i innym łańcuchem polimerycznym w elastomerze;- ewentualnie grupy, które nie uległy reakcji, takie jak atom wodoru, winyl i winyl zakończony alkenylem; oraz q oznacza liczbę od 1 do 3000.
- 6. Urządzenie według zastrz. 5, znamienne tym, że wolne grupy R' i R oznaczają niższy alkil, korzystnie metyl.
- 7. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze w postaci bloków poli(tlenku alkilenu) o wzorze:-R3O(CHRCH2O)mR4lub-CH2CHR1COO(CHRCH2O)mCOCHR1CH2w których to wzorach:R oznacza atom wodoru, niższy alkil lub fenyl, R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R3 i R4 oznaczają takie same lub różne grupy C2-6-alkilenowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz m oznacza liczbę od 1 do 30.
- 8. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja elastomerowa jest wykonana z dwóch elastomerów które przeplatają się wzajemnie, w którym to przypadku:- pierwszy elastomer zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w tym elastomerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawierające końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo jako mieszanina tych form; oraz- drugi elastomer jest elastomerem na bazie siloksanu.
- 9. Urządzenie według zastrz. 8, znamienne tym, że drugi elastomer jest elastomerem na bazie poli(dimetylosiloksanu), który ewentualnie zawiera grupy politlenku alkilenu).
- 10. Urządzenie według zastrz. 9, znamienne tym, że ewentualne grupy poli(tlenku alkilenu) drugiego elastomeru na bazie poli(dimetylosiloksanu) są obecne w postaci szczepów jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, w którym to przypadku te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.
- 11. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja elastomerowa jest mieszanką która zawiera:- elastomer na bazie siloksanu; oraz- liniowy kopolimer polisiloksanu który zawiera grupy poli(tlenku alkilenu), w którym to przypadku grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w tym polimerze w postaci szczepów jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.PL 201 216 B1
- 12. Urządzenie według zastrz. 2, znamienne tym, że matryca jest zamknięta w membranie.
- 13. Urządzenie według zastrz. 12, znamienne tym, że zarówno matryca jak i membrana są wykonane z kompozycji elastomerowej zawierające grupy poli(tlenku alkilenu), które to grupy poli(tlenku alkilenu) są obecne w elastomerze lub w polimerze jako szczepy jednostek polisiloksanowych zawierających końcową grupę alkoksy albo jako bloki, przy czym te szczepy lub bloki są przyłączone do jednostek polisiloksanowych poprzez wiązania krzem-węgiel albo w postaci mieszaniny tych form.
- 14. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że urządzenie jest implantem, urządzeniem wewnątrzmacicznym lub do wnętrza szyjki macicy, urządzeniem wewnątrzpochwowym albo transdermalnym.Rysunki
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/472,126 US6476079B1 (en) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
| PCT/FI2000/001013 WO2001047490A1 (en) | 1999-12-23 | 2000-11-21 | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355994A1 PL355994A1 (pl) | 2004-05-31 |
| PL201216B1 true PL201216B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=23874296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355994A PL201216B1 (pl) | 1999-12-23 | 2000-11-21 | Urządzenie do kontrolowanego uwalniania przez wydłużony okres czasu leku posiadającego właściwości antyprogestagenne |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476079B1 (pl) |
| EP (1) | EP1239829B1 (pl) |
| JP (1) | JP4895150B2 (pl) |
| KR (1) | KR100850548B1 (pl) |
| CN (1) | CN100346772C (pl) |
| AR (1) | AR026647A1 (pl) |
| AT (1) | ATE401859T1 (pl) |
| AU (1) | AU781555B2 (pl) |
| BR (1) | BR0016697A (pl) |
| CA (1) | CA2395226C (pl) |
| CO (1) | CO5261571A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301865B6 (pl) |
| DE (2) | DE1239829T1 (pl) |
| DK (1) | DK1239829T3 (pl) |
| EE (1) | EE05123B1 (pl) |
| ES (1) | ES2310526T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047235B (pl) |
| HU (1) | HU229438B1 (pl) |
| IL (2) | IL149663A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006174A (pl) |
| NO (1) | NO332261B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519876A (pl) |
| PE (1) | PE20010801A1 (pl) |
| PL (1) | PL201216B1 (pl) |
| PT (1) | PT1239829E (pl) |
| RU (1) | RU2228170C2 (pl) |
| SK (1) | SK287229B6 (pl) |
| TW (1) | TWI248367B (pl) |
| UA (1) | UA70401C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001047490A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203620B (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6887948B2 (en) * | 1998-06-30 | 2005-05-03 | Schering Oy | Method for preparing a siloxane-based elastomer composition |
| US6794464B2 (en) | 1998-06-30 | 2004-09-21 | Schering Oy | Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs |
| WO2002032433A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Leiras Oy | Drug delivery system |
| KR20040036928A (ko) * | 2001-08-31 | 2004-05-03 | 쉐링 오와이 | 약물 전달 시스템 |
| EP1438942A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-21 | Schering Oy | An otorhinological drug delivery device |
| EP2233112B3 (en) * | 2003-11-13 | 2014-05-14 | PSivida US Inc. | Injectable sustained release implant having a bioerodible matrix core and a bioerodible skin |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| KR101377900B1 (ko) | 2005-10-13 | 2014-03-27 | 신세스 게엠바하 | 약물-함침 용기 |
| US20070149916A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Alza Corporation | Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| US20080261929A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases |
| DE102007032468A1 (de) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Brätter, Christian, Dr. | Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten |
| TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
| EP2057972A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | N.V. Organon | Intrauterine deposit |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| ES2424984T5 (es) | 2008-09-17 | 2017-02-16 | Bayer Oy | Insertador |
| FI20080523A0 (fi) * | 2008-09-17 | 2008-09-17 | Bayer Schering Pharma Oy | Insertteri |
| US11992431B2 (en) | 2008-09-17 | 2024-05-28 | Bayer Oy | Inserter |
| BRPI0921700B8 (pt) * | 2008-11-06 | 2021-06-22 | Novo Nordisk As | dispositivo de administração de fármaco |
| US8815971B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-08-26 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
| US8822610B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-02 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
| US8569421B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-29 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
| US8173750B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-05-08 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
| US9783628B2 (en) | 2009-04-23 | 2017-10-10 | ATRP Solutions, Inc. | Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids |
| US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| KR102166867B1 (ko) * | 2010-03-22 | 2020-10-19 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들 |
| US9587064B2 (en) | 2010-12-08 | 2017-03-07 | ATRP Solutions, Inc. | Salt-tolerant star macromolecules |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US9381193B2 (en) * | 2011-04-01 | 2016-07-05 | Washington University | Contraceptive methods and compositions |
| KR20140074281A (ko) * | 2011-07-20 | 2014-06-17 | 패트릭 에프. 카이저 | 약물 전달용 질내 장치 |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| CN105189643B (zh) | 2012-08-30 | 2019-01-15 | 派诺聚合物技术公司 | 用于水力压裂液的双重机制增稠剂 |
| MX2015009938A (es) | 2013-02-04 | 2015-10-05 | Atrp Solutions Inc | Macromoleculas en forma de estrella tolerantes a las sales. |
| AU2014214538B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-11-15 | Mark SILLENDER | Embryo transfer catheter and method |
| US10154856B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-12-18 | Mark SILLENDER | Therapeutic substance transfer catheter and method |
| EP2968599A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-11-09 | Albany Molecular Res Inc | LIGAND THERAPEUTIC ACID JUGATES AND LINKERS ON SILICON BASE |
| EP2983671B1 (en) | 2013-04-11 | 2018-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| CN105555328B (zh) | 2013-06-21 | 2019-01-11 | 德普伊新特斯产品公司 | 膜及制造方法 |
| WO2015023811A2 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for identifying latently infected cells |
| MX368212B (es) * | 2014-06-28 | 2019-09-24 | Laboratorios Andromaco S A Ex Inversiones Gruchi S A | Pesario de cerclaje que contiene progesterona de liberación prolongada, sostenida y continua, útil para la prevención de parto prematuro. |
| CA2956431C (en) | 2014-07-03 | 2023-01-31 | ATRP Solutions, Inc. | Surfactant-compatible star macromolecules |
| EP3206751A4 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-13 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
| CN107406677A (zh) * | 2015-03-05 | 2017-11-28 | 道康宁东丽株式会社 | 可固化有机聚硅氧烷组合物、其用途以及由该组合物制备的层合体 |
| EP3294300A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Bayer Oy | A long acting drug delivery device and its use in contraception |
| CN106546705B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种脂质体药物体外释放的测试方法 |
| CN106546706B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法 |
| EP3542786A1 (en) * | 2018-03-21 | 2019-09-25 | ITF Research Pharma, S.L.U. | Progesterone intravaginal devices |
| WO2020041333A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | The J. David Gladstone Institutes | Methods for treating cardiac valve disease |
| JP7495435B2 (ja) | 2019-06-14 | 2024-06-04 | ザ ジェイ． デビッド グラッドストーン インスティテューツ、 ア テスタメンタリー トラスト エスタブリッシュド アンダー ザ ウィル オブ ジェイ． デビッド グラッドストーン | 治療用干渉粒子による免疫不全ウイルス感染を処置するための組成物及び方法 |
| US10918649B2 (en) * | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| TWI803052B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-05-21 | 佛教慈濟醫療財團法人 | 經皮遞送裝置及其使用及製造方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3832252A (en) * | 1970-09-29 | 1974-08-27 | T Higuchi | Method of making a drug-delivery device |
| JPS519003B1 (pl) * | 1970-11-07 | 1976-03-23 | ||
| US3836560A (en) | 1971-03-08 | 1974-09-17 | Union Carbide Corp | Organosilicone polymers |
| US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
| US4323488A (en) * | 1979-03-26 | 1982-04-06 | Shin-Etsu Chemical Company Limited | Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith |
| JPS60148560A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-05 | 富士システムズ株式会社 | 皮膚用封止材 |
| CA1257727A (en) * | 1984-12-18 | 1989-07-18 | Chi-Long Lee | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
| US4600751A (en) * | 1984-12-18 | 1986-07-15 | Dow Corning Corporation | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
| GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| EP0545002A1 (en) | 1991-11-21 | 1993-06-09 | Kose Corporation | Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| US5660848A (en) * | 1994-11-02 | 1997-08-26 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| JP3201940B2 (ja) * | 1995-09-12 | 2001-08-27 | 信越化学工業株式会社 | 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法 |
| US5811487A (en) * | 1996-12-16 | 1998-09-22 | Dow Corning Corporation | Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers |
| US5889108A (en) | 1997-06-02 | 1999-03-30 | Dow Corning Corporation | Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers |
| US6013711A (en) | 1997-06-18 | 2000-01-11 | Ck Witco Corporation | Hydrophilic polysiloxane compositions |
| FI103051B1 (fi) | 1997-08-22 | 1999-04-15 | Leiras Oy | Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus |
| FI107339B (fi) | 1998-06-30 | 2001-07-13 | Leiras Oy | Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi |
| US6063395A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-16 | Leiras Oy | Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens |
-
1999
- 1999-12-23 US US09/472,126 patent/US6476079B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123574A patent/TWI248367B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 RU RU2002119587/15A patent/RU2228170C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 WO PCT/FI2000/001013 patent/WO2001047490A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-21 HU HU0204015A patent/HU229438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 ES ES00979701T patent/ES2310526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CNB008174148A patent/CN100346772C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 JP JP2001548085A patent/JP4895150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 NZ NZ519876A patent/NZ519876A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IL IL14966300A patent/IL149663A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-21 PT PT00979701T patent/PT1239829E/pt unknown
- 2000-11-21 DE DE1239829T patent/DE1239829T1/de active Pending
- 2000-11-21 CA CA002395226A patent/CA2395226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 CZ CZ20022106A patent/CZ301865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 PL PL355994A patent/PL201216B1/pl unknown
- 2000-11-21 SK SK701-2002A patent/SK287229B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 AU AU17102/01A patent/AU781555B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 BR BR0016697-9A patent/BR0016697A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 DK DK00979701T patent/DK1239829T3/da active
- 2000-11-21 KR KR1020027008236A patent/KR100850548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 UA UA2002076109A patent/UA70401C2/uk unknown
- 2000-11-21 AT AT00979701T patent/ATE401859T1/de active
- 2000-11-21 DE DE60039626T patent/DE60039626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 EE EEP200200349A patent/EE05123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 EP EP00979701A patent/EP1239829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 MX MXPA02006174A patent/MXPA02006174A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 AR ARP000106286A patent/AR026647A1/es unknown
- 2000-11-30 CO CO00091712A patent/CO5261571A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 PE PE2000001367A patent/PE20010801A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-07 ZA ZA200203620A patent/ZA200203620B/en unknown
- 2002-05-14 IL IL149663A patent/IL149663A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 NO NO20023012A patent/NO332261B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 HK HK02108704.8A patent/HK1047235B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4895150B2 (ja) | 抗黄体ホルモン特性を有する薬物を送達するための器具 | |
| EP1128811B1 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens | |
| EP1128810B1 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens | |
| WO2002032433A1 (en) | Drug delivery system |