NO332261B1 - Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper - Google Patents
Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- NO332261B1 NO332261B1 NO20023012A NO20023012A NO332261B1 NO 332261 B1 NO332261 B1 NO 332261B1 NO 20023012 A NO20023012 A NO 20023012A NO 20023012 A NO20023012 A NO 20023012A NO 332261 B1 NO332261 B1 NO 332261B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- elastomer
- dien
- groups
- polyalkylene oxide
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 141
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 141
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- -1 polysiloxane units Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 41
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 89
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 39
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 34
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 23
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 claims description 3
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 2
- RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N (8s,11r,13s,14s,17r)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-[(z)-3-hydroxyprop-1-enyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@@]2(O)\C=C/CO)[C@]2(C)C1 RCOWGILQXUPXEW-FUSOFXSQSA-N 0.000 claims description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 2
- JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(4-iodophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2CCCN(N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)=C1 JGQSQZRICMLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001701 lilopristone Drugs 0.000 claims description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 57
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 57
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 39
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 24
- 229920000974 Poly(dimethylsiloxane-ethylene oxide) Polymers 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 11
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 11
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 9
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 6
- WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorobenzoyl) 2,4-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WRXCBRHBHGNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 5
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)-[6-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 KJFBWNPVUTUNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrakis(ethenyl)-2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-4,5-dihydro-3h-pyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)N2N=C(CCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 IVBZWVBRVSDMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000005331 crown glasses (windows) Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
- C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
- C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/44—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
- C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper. Inn- retningen omfatter en kjerne omfattende legemidlet, og eventuelt en membran som omslutter kjernen. Kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst en elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter grupper av polyalkylenoksid og polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, eller som en blanding av disse former, hvor podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon- bindinger.
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse angår innretninger for regulert frigivelse over lang tid av legemidler som har antiprogestine egenskaper, særlig implanterbare innretninger, intrauterin- eller intravaginal-innretninger, eller transdermale innretninger for administrering av legemidlet med ønsket hastighet over en lengre tidsperiode.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Anvendelse av legemiddelavleverende innretninger som sørger for sakte frigivelse av et legemiddel til kroppen med regulert hastighet over en lengre tidsperiode for å oppnå en ønsket fysiologisk eller farmakologisk virkning, har vist seg gunstig på mange områder for terapi. En prinsipiell fordel med å benytte preparater med vedvarende frigivelse, er at mange terapeutiske midler ellers ville bli hurtig metabolisert eller skilt ut fra pasientens system og således kreve hyppig administrering av legemidlet for å opprett-holde en terapeutisk effektiv konsentrasjon.
En rekke metoder er beskrevet i litteraturen, innbefattende fysiologisk modifikasjon av absorpsjon eller ekskresjon, modifikasjon av løsningsmiddel, kjemisk modifikasjon av legemidlet, absorpsjon av legemiddel på en uløselig bærer, anvendelse av suspensjoner og implanterte pelleter. Andre metoder innebærer å blande legemidlet med en bærer, så som voks, olje, fett eller løselige polymerer, som gradvis går i opp-løsning i miljøet og resulterer i frigivelse av legemidlet. Stor oppmerksomhet har vært rettet på innretninger av reservoartype, dvs. en innretning hvor legemidlet er innkapslet i en polymer beholder, med eller uten løsningsmiddel eller bærer, som tillater at legemidlet får passere fra reservoaret.
En annen type innretning for avlevering av legemiddel er den type hvor et legemiddel er dispergert i en polymer, og legemidlet frigjøres så fra polymeren enten ved degradering av polymeren eller ved at legemidlet passerer gjennom polymermembranen.
I prinsippet kan enhver polymer anvendes som bærer så lenge den er biokom-patibel. Imidlertid vil kinetikken ved frigivelse av et legemiddel fra et polymert avlever-ingssystem avhenge av molekylvekten, løseligheten, diffusiviteten og ladningen hos den aktive substans, samt polymerens egenskaper, fyllingsgraden med legemiddel, avstanden legemidlet må diffundere gjennom selve innretningen for å nå overflaten, og egenskaper hos mulig matriks eller membranbelegg. Viktigheten av disse faktorer koblet med de spesifikke farmakologiske, toksikologiske og terapeutiske mål gjør det nødvendig at polymerinnretningen er utformet for et spesifikt middel og er nøyaktig konstruert.
Eksempler på vanlig anvendte polymermaterialer innbefatter elastomerer som polysiloksaner, etylen/vinylacetat-kopolymerer (EVA), og dimetylsiloksan- og metyl-vinylsiloksan-kopolymerer. Materialets strukturelle integritet kan forsterkes ved å tilsette et partikkelformig materiale som silika eller diatoméjord.
Innretninger tilvirket av EVA har visse ulemper. Materialene er forholdsvis stive og ufleksible, og de er derfor temmelig ubehagelige å bære som implantater under huden.
Polysiloksaner, spesielt polydimetylsiloksan (PDMS), er svært godt egnet for anvendelse som en membran eller matriks for å regulere permeeringshastigheten av legemidler i forskjellige former, og spesielt i implantater, intrauterine innretninger og vaginalringer. Polysiloksaner er fysiologisk inerte og en stor gruppe legemidler er i stand til å penetrere polysiloksanmembraner, som også har de nødvendige styrkeegenskaper.
Det er kjent fra litteraturen at ved å tilsette polyetylenoksid-grupper, dvs. PEO-grupper, til en PDMS-polymer, så kan legemidlenes permeeringshastighet øke. I publikasjonen Ullman et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260, beskrives membraner av en blokk-kopolymer som inneholder PEO og PDMS, og penetreringen av forskjellige steroider gjennom disse membraner. Det skal bemerkes at en økende PEO-mengde i blokkpolymeren har en tendens til å øke penetreringen av hydrofile steroider, mens penetreringen av lipofile steroider avtar. Imidlertid har blokk-kopolymeren beskrevet i publikasjonen en svært komplisert struktur og den vil derfor ikke være lett å fremstille i en mer omfattende teknisk produksjon.
Befruktningshindrende, subkutane implantater er kjent i faget og er beskrevet blant annet i US 4 957 119, US 5 088 505, US 5 035 891, US 5 565 443 og US 5 633 000. Implantater av matrikstype produsert av polydimetylsiloksaner er beskrevet i litteraturen (Nash, Robertson og medarbeidere, Contraception 18, 1978, 367).
Det kommersielt tilgjengelige "Norplant"-systemet er et implantat som har en kjerne som inneholder det syntetiske progestin levonorgestrel som den aktive substans,
og hvor kjernen er omgitt av en membran av silikonelastomer av polydimetylsiloksan. Et spesielt produkt av denne type er "Jadelle", hvor kjernen er en polydimetylsiloksan-basert matriks med dispergert levonorgestrel. Membranen er en elastomer fremstilt av PDMS og med silika som fyllstoff, som foruten å gi membranen nødvendige styrkeegenskaper, også retarderer permeeringen av det aktive middel gjennom membranen.
I US 3 279 996 beskrives et implantat som inneholder en aktiv substans omsluttet av en polysiloksanmembran.
I nederlandsk patentskrift nr. 167 850 beskrives et implantat hvor den aktive substans er inneholdt i en polymer. Denne polymer fylt med aktiv substans er omhyllet av en polymermembran som fullstendig regulerer frigivelseshastigheten. For disse implantater er imidlertid dimensjonene, stivhetsgraden og varigheten for frigivelse av den befruktningshindrende substans, ikke praktisk.
I US 3 854 480 beskrives en legemiddelavleverende innretning, for eksempel et implantat, hvorfra et legemiddel frigjøres med regulert hastighet i en lengre tidsperiode. Innretningen har en matrikskjerne hvori legemidlet er dispergert. Kjernen er omgitt av en membran som er uløselig i kroppsvæsker. Både matrikskjernen og membranen er perme-able for legemidlet ved diffusjon. Materialene i kjernen og membranen er valgt slik at legemidlet diffunderer saktere gjennom membranen enn gjennom matrikskjernen. Membranen vil således kontrollere frigivelseshastigheten av legemidlet. Som en egnet polymer for matrikskjernen nevnes polydimetylsiloksan, og som egnede polymerer for membranen nevnes polyetylen og en kopolymer av etylen og vinylacetat (EVA).
I US 5 660 848 beskrives en legemiddelavleverende innretning som kan implan-teres subdermalt. Innretningen inneholder en sentral, langstrakt kjerne som har en ytre overflate og motsatte ender. Kjernen innbefatter en matriks med en terapeutisk effektiv mengde av et subdermalt administrerbart legemiddel som er i det vesentlige jevnt fordelt i et polymert basismateriale, et mellomliggende polymerlag som ligger over overflaten på den sentrale kjerne, og et ytre polymerlag som ligger over mellomlaget, hvor mellomlaget regulerer diffusjonshastigheten for legemidlet fra den sentrale kjerne til det ytre lag. I foretrukne utførelsesformer er legemidlet et befruktningshindrende middel. Det poly-mere basismateriale og det ytre polymerlag inneholder begge et polydimetylsiloksan og mellomlaget inneholder et porøst materiale, så som cellulose.
En lang rekke vaginalringer er beskrevet i patent- og ikke-patent-litteraturen, som for eksempel i US 4 012 496 og US 4 155 991, US 4 292 965 (Nash), US 3 545 439, US 3 920 805, US 3 991 760 og 3 995 634, US 3 995 633, US 4 250 611 og US 4 286 587, US 4 596 576; WO 095/00199, Contraception 19: 507-516 (1979), (Jackanicz).
Implantater eller intravaginale innretninger for administrering av antiprogestiner er generelt beskrevet blant annet i US 5 516 769, US 5 521 166, US 5 439 913, US 5 622 943 og US 5 681 817.
MÅL MED OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Målet med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en innretning for avlevering av visse legemidler som har antiprogestine egenskaper slik at legemidlene kan administreres med ønsket hastighet over en lengre tidsperiode.
Målet med denne oppfinnelse er spesielt å tilveiebringe en legemiddelavleverende innretning i form av et implantat, en intravaginal innretning, en intraservikal innretning eller en intrauterus-innretning, eller et transdermalt plaster beregnet for administrering av legemidlet.
Målet er spesielt å tilveiebringe en fleksibel og glatt innretning for frigivelse av legemiddel, med et lite tverrsnitt og som er lett å innføre og behagelig å bære.
Videre er målet nærmere bestemt å tilveiebringe en innretning som er slik at hastigheten på frigjøringen av legemidlet lett kan justeres til et ønsket nivå.
Oppfinnelsen er basert på det faktum at elastomermaterialer med polyalkylenoksidgrupper i polysiloksanet frigjør det aktive middel med større hastighet enn polysiloksaner uten slike grupper. En ønsket avleveringshastighet av det aktive middel kan således oppnås ved å anvende et elastomermateriale (som matriks, membran eller begge disse) som inneholder en passende mengde av polyalkylenoksidgrupper.
Den foreliggende oppfinnelse angår således en innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper, hvor innretningen omfatter
- en kjerne omfattende legemidlet,
- eventuelt en membran som omslutter kjernen,
hvor kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer, elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former, hvor innretningen er kjennetegnet ved at antiprogestinet er en forbindelse valgt blant dem angitt i krav 1.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra implantene beskrevet i eksempel 11 (innretning 1 angitt med romber: 5 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 2 angitt med firkanter: 5 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale, og innretning 3 angitt med trekanter: 13 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 2 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 12 (innretning 4 angitt med romber: 19 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 5 angitt med firkanter: 19 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 3 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra implantatene beskrevet i eksempel 13 (innretning 6 angitt med romber: 15 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 7 angitt med firkanter: 15 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 4 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 14 (innretning 8 angitt med romber: 19 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 9 angitt med firkanter: 19 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 5 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 15 (innretning 10 angitt som romber: 15 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 11 angitt med firkanter: 15 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale).
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Generell beskrivelse av elastomermaterialet
Begrepet "elastomermateriale" kan stå for én enkelt ekstorner, og i dette tilfelle er polysiloksanenhetene som inneholder polyalkylenoksidgrupper, til stede i elastomeren.
Ifølge en annen utførelsesform kan elastomermaterialet bestå av to elastomerer som er flettet i hverandre, den ene innenfor den andre. I dette tilfelle omfatter den første elastomer polyalkylenoksidgrupper slik at polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidene kan også være til stede som en blanding av de nevnte even-tualiteter. Den andre elastomer kan være en siloksanbasert elastomer, hensiktsmessig en polydimetylsiloksan-basert elastomer. Den andre elastomer vil også kunne omfatte polyalkylenoksidgrupper. Disse polyalkylenoksidgrupper kan være til stede enten som alkoksyterminerte podede polydimetylsiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polydimetylsiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidene kan også i denne elastomer være til stede som en blanding av eventualitetene nevnt over.
Ifølge en tredje utførelsesform kan elastomermaterialet være en blanding som omfatter en siloksanbasert elastomer, som for eksempel består av PDMS, og minst én lineær polysiloksan-kopolymer som omfatter polyalkylenoksidgrupper. I dette tilfelle er polyalkylenoksidgruppene til stede i polymeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidgruppene kan selvsagt også være til stede i polymeren som en blanding av de nevnte former. I denne utførelsesform kan den siloksanbaserte elastomer også omfatte polyalkylenoksidgrupper, og i dette tilfelle er disse polyalkylenoksidgrupper til stede i elastomeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet blokkene eller podingene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidgruppene kan også være til stede som en blanding av de nevnte former.
Selvsagt kan elastomermaterialet også bestå av to sammenflettede elastomerer, den ene innenfor den andre, som over, og minst én lineær polysiloksankopolymer som omfatter polyalkylenoksidgrupper.
Polyalkylenoksidgruppene i elastomermaterialet kan hensiktsmessig for eksempel være polyetylenoksidgrupper (PEO-grupper).
Polysiloksanenhetene i elastomermaterialet er fortrinnsvis grupper som har formelen
hvor noen av substituentene R' og R" er - frie grupper, som er like eller forskjellige og som er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppene være substituerte eller usubstituerte, eller alkoksyterminerte polyalkylenoksidgrupper som har formelen R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl, R er hydrogen eller et lavere alkyl, m er 1...30, og R3er en rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkylengruppe, - bindinger, dannet av hydrogen eller alkenylgruppene, til andre polymerkjeder i elastomeren, og - eventuelt uomsatte grupper, så som hydrogen, vinyl eller vinylterminert alkenyl, og -qer 1...3000.
Begrepet "lavere alkyl" vil her og generelt i beskrivelsen av elastomermaterialet, stå for Ci.6-alkylgrupper.
De ovennevnte frie grupper R' og R" er hensiktsmessig en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl.
Begrepet "polyalkylenoksidgruppe" betyr at gruppen omfatter minst to alkyleter-grupper som er suksessivt bundet til hverandre.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er polyalkylenoksidgruppene til stede i elastomeren i form av polyalkylenoksidblokker som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller et fenyl,
Ri er hydrogen eller et lavere alkyl, y er 2...6, og m er 1...30.
Elastomermaterialet inneholder hensiktsmessig et fyllstoff, så som silika, for at membranen skal kunne få tilstrekkelig styrke.
Ordet "membran" betyr det samme som film.
Generell beskrivelse av fremgangsmåten for fremstilling av elastomermaterialet
Ifølge en foretrukket utførelsesform fremstilles den nye elastomer ved tverrbinding i nærvær av en katalysator av en vinylfunksjonell polymerkomponent og en hydridfunksjonell siloksankomponent.
Med tverrbinding menes addisjonsreaksjonen mellom den hydridfunksjonelle siloksankomponent og karbon-karbon-dobbeltbindingen i den vinylfunksjonelle polymerkomponent.
Ifølge en annen utførelsesform fremstilles elastomeren ved å tverrbinde polymeren i nærvær av en peroksidkatalysator. I dette tilfelle vil vinyl- og metylgruppen reagere med hverandre og danne karbon-karbon-bindinger. En tverrbinding kan også dannes mellom to metylgrupper eller mellom to vinylgrupper.
For tverrbindingen blir mengden komponenter fortrinnsvis valgt slik at molfor-holdet mellom mengden reaktive hydrider og reaktive dobbeltbindinger er minst 1.
Den vinylfunksjonelle polymerkomponent kan være
a) et vinylfunksjonelt polysiloksan som har formelen
hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og hvor noen av substituentene R' og/eller R" er blitt substituert med vinylgrupper, og r er 1 27000, eller b) en alkenylterminert polysiloksan-basert blokk-kopolymer som har formelen
hvor A = -(SiR'R"0)qSiR'R"-, hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en
lavere alkylgruppe eller fenyl, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert,
B er et polyalkylenoksid som har formelen
eller og T er eller
hvor
R er hydrogen, et lavere alkyl eller fenyl, Ri er hydrogen eller et lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2-6-alkylengrupper, R<11>er en lineær eller forgrenet C2-6-alkenylgruppe, m er 1...30, q er 1....3000 og x er 0.... 100, eller
c) et vinylfunksjonelt polysiloksan som er en random- eller blokk-kopolymer med formelen
- hvor R' og R" i den første repeterende enhet er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og hvor noen av substituentene R' og/eller R" er blitt erstattet med vinylgrupper, og r er 1....27000, og - hvor R' i den andre repeterende enhet er en lavere alkylgruppe eller en alkoksyterminert polyalkylenoksidgruppe som har formelen -R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl, R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R3er et rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkylen, og m er 1...30, eller R' er en fenylgruppe, og i disse tilfeller kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og R" er en lavere alkyl- eller fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og p er 1... 5000, eller
d) a,co-dialkenylpolyalkylenoksid som har formelen
hvor R<11>og R<12>er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2.6-alken-ylgrupper, R er hydrogen eller et lavere alkyl, og m er 1...30, eller
e) en blanding av minst to av de ovennevnte komponenter a)-d).
Dersom formelen for den vinylfunksjonelle polysiloksan-kopolymer, i henhold til
beskrivelsen over, er R'-SiR,R"0(SiR,R"0)r(SiR,R"0)pSiR,R"-R', så skal det bemerkes at formelen er en type bruttoformel hvor blokkene i de suksessive parenteser kan fore-komme i hvilken som helst rekkefølge i forhold til hverandre. Videre foretrekkes at både en vinylgruppe og den ovennevnte alkoksyterminerte polyalkylenoksidgruppe ikke er bundet til ett og samme Si-atom.
Den hydridfunksjonelle komponent kan være
a) et hydrid-funksjonelt siloksan som kan være lineært, stjerneformet, forgrenet eller syklisk, eller
b) en hydridterminert siloksanbasert blokkopolymer som har formelen
hvor
T = H-SiR^OCSiR^O^SiR'!*"-,
A = -SiR'R"0(SiR'R"0)qSiR'R"-, hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert,
B er et polyalkylenoksid som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller et fenyl, Rt er hydrogen eller et lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2-6-alkylgrupper, m er 1... 3 0, q er 1....3000 og x er 0.... 100, eller
c) en blanding av de ovennevnte komponenter a) og b).
Ifølge én utførelsesform kan den hydridfunksjonelle siloksankopolymer være
lineær, og i dette tilfelle er formelen
hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og noen av substituentene R' og/eller R" kan være erstattet med hydrogen, og r er 1....27000.
Den vinylfunksjonelle polymerkomponent kan inneholde et fyllstoff, hensiktsmessig silika.
Katalysatoren som anvendes ved tverrbindingen er hensiktsmessig en edelmetall-katalysator, mest vanlig et platinakompleks i alkohol, xylen, divinylsiloksan eller syklisk vinylsiloksan. En spesielt egnet katalysator er et Pt(0)-divinyl-tetrametyldisiloksan-kompleks.
Elastomermaterialet bestående av de to elastomerer fremstilles slik at det først dannes en første elastomer, hvoretter en andre elastomer dannes ved tverrbinding i nærvær av den første elastomer. Således vil den andre elastomer trenge gjennom den første elastomer.
Elastomermaterialet som omfatter en elastomer og en lineær polymer fremstilles for eksempel ved å blande en vinylfunksjonell polymerkomponent, en hydridfunksjonell komponent og en polymer som ikke har noen vinylgrupper eller hydridgrupper. Ved tverrbindingen vil den vinylfunksjonelle polymerkomponent og den hydridfunksjonelle komponent danne en elastomer, men polymerkomponenten som ikke inneholder noen funksjonelle grupper vil ikke ta del i tverrbindingsreaksjonen, men vil forbli i en ikke tverrbundet form inne i elastomeren.
Forskjellige typer innretninger
Innretningen kan være enhver innretning som er egnet for avlevering av det aktive middel med en regulert hastighet over en lengre tidsperiode. Således kan innretningen ha en lang rekke utforminger og former for å administrere det aktive middel med regulert hastighet til forskjellige områder i kroppen. Oppfinnelsen innbefatter eksterne og interne legemiddelavleverende innretninger som transdermale plastere, implantater for å frigjøre et terapeutisk aktivt middel i kroppsvev, intravaginalringer, intracervikal- og intrauterusinnretninger.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er innretningen et implantat for subkutan anvendelse, en intravaginalring eller en intrauterus-innretning (IUD). Ifølge de mest foretrukne utførelsesformer er innretningen et implantat for subkutan anvendelse eller en intrauterus-innretning.
Konstruksjon av kjernen
Kjernen i innretningen kan bestå av det aktive antiprogestin, så som for eksempel i væskeform eller krystallisert form, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk aktive midler. Alternativt kan kjernen bestå av det aktive middel, eller de aktive midler, i blanding med farmasøytisk akseptable eksipienter.
Fortrinnsvis er kjernen en matriks av elastomer hvori legemidlet er dispergert.
Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform er kjernen fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper som er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte, podede polysiloksanenheter, eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Elastomermaterialet kan også være en blanding av disse former.
Selv om innretningen, for eksempel implantatet, kan være en ren kjerne som består av matriksen av elastomer med de aktive midler dispergert i denne, så er kjernen fortrinnsvis omgitt av en membran. Membranen er vanligvis fremstilt av en elastomer.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er også membranen fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper hvor disse er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter, eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Elastomermaterialet kan også være en blanding av disse former.
Ifølge et annet alternativ kan matriksen være fremstilt av forannevnte elastomermateriale, mens membranen er fremstilt av normalt PDMS (dvs. PDMS som ikke inneholder noe polyalkylenoksid). Alternativt kan membranen være fremstilt av det forannevnte elastomermateriale, mens matriksen er fremstilt av normalt PDMS.
Fremstilling av implantater
Implantatene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved å benytte standard-teknikker. Det terapeutisk aktive middel blandes med polymeren som danner matrikskjernen, så som PDMS, eller med komponentene som danner elastomermaterialet slik som definert over, og materialet bearbeides til ønsket form ved formstøping, fristøping, ekstrudering eller med andre hensiktsmessige metoder. Membranlaget kan påføres på kjernen i henhold til kjente metoder, så som ved mekanisk strekking, svelling eller dypping. Det henvises til US 3 832 252, US 3 854 480 og US 4 957 119. En særlig egnet fremgangsmåte for implantatene er beskrevet i Fl 97947.1 dette patentskrift beskrives en ekstruderingsteknologi hvor prefabrikerte stenger som inneholder det aktive middel er overtrukket med en ytre membran. Hver slik stang følges for eksempel av en annen stang uten noe aktivt middel. Den formede streng kuttes gjennom stengene som ikke inneholder noe aktivt middel. På denne måte er det ikke nødvendig med noen spesiell forsegling av endene på implantatet.
Intrauterus- og intracervikal-innretninger
Interuterus-innretningen kan fremstilles i henhold til vel kjent teknologi. En foretrukket intrauterus-innretning (IUD) eller intracervikal innretning i vanlig bruk er et T-formet legeme fremstilt av et plastmateriale som polyetylen. Legemet består av en langstrakt del (stamme) som i én ende har en transvers del omfattende to vinger. Den langstrakte del og den transverse del danner et hovedsakelig T-formet stykke når innretningen er posisjonert i uterus. På innretningen er det festet en tråd som er lang nok til å stikke ut av cervikalkanalen når innretningen er i posisjon i uterus. Legemidlene som frigjøres fra IUD kommer fra et legemiddelreservoar tilpasset rundt den langstrakte del. Dette legemiddelreservoar er fortrinnsvis en matriks som består av elastomermatriksen med dispergerte aktive midler. Fortrinnsvis er matriksen omgitt av en membran. Membranen er vanligvis fremstilt av en elastomer.
Legemiddelreservoaret tilpasset rundt stammen på det T-formede legeme kan fremstilles som implantatet beskrevet over. Alternativt kan det først påføres matriks på stammen, hvoretter matriksen innesluttes av en membran.
Matriksen og membranen i legemiddelreservoaret på IUD kan fremstilles av de samme elastomerer som implantatene beskrevet over.
Legemidler
Som anvendelige antiprogestinforbindelser i denne oppfinnelse skal forstås forbindelser som i alle fall i en viss grad konkurrerer med progesteron om reseptorer og som derfor motvirker virkningen av progesteron på reseptornivå. Disse forbindelser kan være forholdsvis rene antiprogestiner, dvs. forbindelser uten noen annen signifikant hormonell aktivitet. Disse forbindelser kan også gi en viss grad av andre hormonelle aktiviteter, for eksempel antiandrogen og/eller antiglukokortikoid aktivitet. For målet med denne oppfinnelse er også forbindelser med antiprogestine egenskaper egnet. Disse vil i seg selv innebære en viss grad av gestagen aktivitet og er kjennetegnet ved et McPhail-nivå mellom antiprogestiner uten iboende gestagen aktivitet og progestiner. Det er også kjent at forbindelser med antiprogestine egenskaper i seg selv kan ha en viss østrogenaktivitet.
De antiprogestine forbindelser som er anvendelige med hensyn til denne oppfinnelse kan være av steroidal eller ikke-steroidal opprinnelse.
Eksempler på antiprogestiner som kan benyttes i denne oppfinnelse er:
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-4,9-østradien-3 -on (mifepriston), 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-18-homoøstra-4,9-dien-3 - on, 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on, lip- [(4-(dimety lamino)feny 1] -17a-hy droksy-17 p-(3 -hy droksypropy 1)-13 a-mety 1-østra-4,9-dien-3-on (onapriston) (Z)-11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4,9-dien-3-on (lilopriston) 11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hy droksy-17a-( 1 -propinyl)-østra-4,9-dien-3 -on, (Z)-11 p-(4-acety lfenyl)-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-østra-4,9-dien-3 -on, 11 p-(4-metoksyfenyl)-17 p-hydroksy-17a-etynyl-4,9-østradien-3 -on, (Z)-11 p-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 -propenyl)-østra-4-en-3-on,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-oksim,
4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etylamino)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etoksy)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim,
4-[l 7p-metoksy-17a-(etoksymetyi)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim,
4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]-oksim,
(Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a- [4-( 1 -okso-3 -metylbutoksy)-1 - butenyl]4,H-natfol[3,,2,,l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on,
(Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a- [3 -(1 -okso-3 -metylbutoksy)-1 - propenyl]4'H-nafto[3',2',l': 10,9,1 l]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(4-cyanofenyl)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l':10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(3 -pyridinyl)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l';10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hydroksy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on, 6'-(acetyloksy)-9,11 -a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',r: 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, 9,11 -a-dihydro-17p-hydroksy-6'-(hydroksymetyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, llp-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, llp-(4-metoksyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(3 -pyridiny l)-o-fenylen)-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propeny l]-4-androsten-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(4-cyanofenyl-o-feny len)]-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propenyl]-4-androsten-3-on, 11 p-[4-( 1 -metyleteny l)fenyl]-17a-hydroksy-17 p-(3 -hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3-on, 11 p-[4-(3 -furany l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3-hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3 - on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4p,17a-dimetyl-17p-hydroksy-3-okso-4a,5-epoksy-5a-androstan-2a-karbonitril, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentrafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol. 3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfony 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; (R,S)-3 -(4-klor-3 -trifluormetylfeny 1)-1 -(4-j odbenzensulfonyl)-6-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; 3 -(3,4-diklorfeny 1)-1 -(3,5 -diklorbenzoy 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; 3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin; 7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,1 Oa-heksahydro-3 -(4-jodbenzensulfonyl)-fenantren, 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-fenantren.
Typiske sykdommer eller lidelser som kan behandles med forbindelser som har antiprogestine egenskaper: Forbindelsene med formel I i WO 98/34947 er konkurrerende progesteron-antagonister som hindrer progesteron i å binde seg til sin reseptor. Samtidig vil andre endokrine bivirkninger som for eksempel androgen, østrogen eller antiglukokortikoidal aktivitet være ikke-eksisterende eller minimal. Forbindelsene kan anvendes for prevensjon, for å behandle hormonforstyrrelser, for å starte menstruasjonssyklusen og for å starte veene. Ytterligere indikasjoner er hormonerstatningsterapi [HRT] (WO-A 94/18983), behandling av smerte i forbindelse med dysmenorré, endometriose (EP-A 0 266 303), samt behandling av my oma.
Forbindelsene beskrevet for denne oppfinnelse er også egnet til behandling av hormonavhengig karsinoma. Kombinert med andre aktive stoffer, som antiøstrogener, kan dessuten forbindelsene beskrevet for denne oppfinnelse anvendes til behandling av hormonavhengige tumorer (EP-A 0 310 542) og for prevensjon (WO 96/19997). Uten å begrense rammen for denne oppfinnelse, kan antiøstrogenet for eksempel være tamoksi-fen, ICI 182.780, antiøstrogener beskrevet i PCT/EP97/04517 og aromataseinhibitorer som fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol og atamestan, eller hvilken som helst annen terapeutisk aktiv substans med antiøstrogene egenskaper.
Mange antiprogestine forbindelser er også anvendelige til å forhindre eller behandle osteoporose.
Antiprogestiner kombinert med for eksempel gonadotropinfrigjørende hormon-analog kan anvendes til behandling av østrogenavhengig ovariumlidelse som endometriose, uterus-leiomyornata, PMS (premenstruelt syndrom) eller DUB (dysfunksjonen uterus-blødning), en metode uten hurtig tap av bendensitet som med GnRH-analoger alene (US 5 681 817). Antiprogestiner kombinert med progesteron-synteseinhibitorer er egnet for behandling av endometriose, dysmenorré og hormonavhengige tumorer (for eksempel US 5 795 881). Antiprogestiner kombinert med østrogener er anvendelige ved hormonerstatningsterapi hos kvinner.
Antiprogestiner kan også anvendes i kombinasjon med andre hormoner, progestiner, mesoprogestiner og andre terapeutisk aktive forbindelser som flutamid, hydroksy-flutamid, prostaglandiner, glukokortikoider.
Den påkrevede dose med antiprogestinforbindelser er tidligere beskrevet. Egnede doser vil variere med den bestemte lidelse som skal behandles, hvor alvorlig lidelsen er, behandlingens varighet, administrasjonsmåten og den spesifikke forbindelse som benyttes.
Som eksempler kan nevnes:
-forbindelser ifølge US 5 753 655 for prevensjon, menopause, endometriose, brystkreft, syklus-synkronisering, svangerskapsavbrudd, starte fødselsveer eller osteoporose, mest sannsynlig prevensjon, endometriose og osteoporose: 1-500 mg/kg, fortrinnsvis 10-100 mg/kg pr. døgn,
- mifepriston (0,05-10 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-5,0 mg/kg pr. døgn),
- forbindelser ifølge US 5 516 769 for fertilitetskontroll uten å hindre eggløsning: oralt, depot, 0,01-1 mg, 0,05-0,5 mg, - forbindelser ifølge US 5 439 913 for prevensjon (ved å hindre dannelse av endometrial-kjertler og epiteliumvekst, implantering av et befruktet egg i uterus er gjort umulig, mindre enn eggløsningshindrende og mindre enn abort-induserende dose): 0,25-50 mg daglig dose/implantat, vaginalring.
Den ønskede daglige dose av legemidlet in vivo for behandling av en definert lidelse, kan for et definert legemiddel og for en bestemt administreringsrute oppnås med innretningen ifølge oppfinnelsen, spesielt ved å variere elastomermaterialet i matriksen eller membranen, eller begge, slik at materialet vil inneholde en passende mengde polyalkylenoksidgrupper. Med en økende konsentrasjon av slike grupper i innretningen vil permeeringen av legemidlet øke. I tillegg til mengden polyalkylenoksidgrupper i elastomeren, vil andre parametre som størrelsen og formen på innretningen, fyllingen med legemiddel, etc., påvirke den daglige dose som frigjøres fra innretningen. Noe, men ikke unødvendig mye, eksperimentering vil være nødvendig for å finne de mest egnede parametre for hver kombinasjon. Eksemplene beskrevet i det følgende vil gi nødvendige retningslinjer for slik eksperimentering.
Oppfinnelsen er nærmere beskrevet nedenfor ved hjelp av eksempler.
EKSPERIMENTELL DEL
I eksempler 1 til 10 beskrives fremstillingen av membraner fremstilt av forskjellige elastomermaterialer.
Elastomermaterialer av forskjellige typer (A-J) ble fremstilt. Av de fleste typer ble det fremstilt forskjellige materialer som skilte seg fra hverandre med hensyn til PEO-mengden. Elastomermembraner av de forskjellige materialer ble testet med hensyn til permeeringshastigheten for forskjellige legemidler.
Fremstilte elastomermaterialer
I elastomermaterialene A-H beskrevet nedenfor, ble en addisjonsreaksjon mellom vinylgrupper og silylhydridgrupper anvendt til tverrbinding, dvs. til å oppnå en nettverks-struktur. Den hydrid-funksjonelle siloksanpolymer som tjente som tverrbindingsmiddel inneholdt minst to Si-H-grupper, som reagerte med karbon-karbon-dobbeltbindingen i polymeren som skulle tverrbindes. Membraner fremstilt av elastomermaterialer I og J ble fremstilt ved å anvende peroksid som tverrbindingskatalysator, og i dette tilfelle reagerte vinylgruppene eller metylgruppene og dannet karbon-karbon-bindinger. I alle materialtyper unntatt materialtypene A, D, F og H, ble det først fremstilt en basis-polymerbland-ing ved at alle de vinylholdige polymerer og fyllstoffer, eller vinylholdige polymerer som inneholdt et fyllstoff, ble blandet sammen. Anvendt fyllstoff var silika. Hver materialtype A, D, F og H inneholdt kun én vinylholdig polymer og de var således i seg selv basispolymerer. Basis-polymerblandingen ble delt i to porsjoner I og II. Katalysatoren ble tilsatt til porsjon I og tverrbindingsmidlet og inhibitoren til porsjon II. Porsjoner I og II ble kombinert umiddelbart før tverrbindingen. Den oppnådde blanding ble tverrbundet ved en temperatur som var høyere enn inhibitorens spaltningstemperatur og slik at tverrbindingsreaksjonen foregikk med ønsket hastighet.
Det kan også fremstilles en blanding direkte av materialene i ett trinn, og i dette tilfelle ble bestanddelene tilsatt i følgende rekkefølge: vinylholdige polymerer, inhibitor, katalysator og tverrbindingsmiddel.
I den følgende tabell beskrives elastomermembraner av forskjellige materialtyper og utgangsforbindelsene for disse.
Eksempel 1
Elastomermembran fremstilt av materialtype A
Bestanddelene anvendt for fremstillingen av elastomermembranen: - a,©-divinyleter-PEO-PDMS-blokk-kopolymer hvor mengden PEO var 27,0 vekt% og vinylinnholdet var 0,186 mmol/g. - Platinakatalysator "Silopren U Katalysatoren" (Bayer AG), som hadde et platina-siloksan-kompleks i en vinylholdig siloksanmatriks. Platinainnholdet var 1 vekt% og vinylinnholdet var 0,5 mmol/g. - Tverrbindingsmiddel a,(D-di(trimetylsilyl)dimetylsiloksan-hydrometylsiloksan-kopolymer (DMS-HMS) "Silopren U Vernetzer 730" (Bayer AG) med et innhold av Si-H på 7,1 mmol/g, en molekylvekt på 2800 g/mol og et forhold mellom DMS-grupper og HMS-grupper på 1:1. - Inhibitor 1-etynyl-l-sykloheksanol (ETCH, Aldrich) med en spaltningstempera-turpå+40 °C.
PEO(-PDMS-PEO)nsom ble anvendt som utgangsstoff, ble fremstilt som følger: 50 g vannfritt a,a>-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med molekylvekt 268 g/mol ble veid ut i en trehalset kolbe. I tillegg ble 129,87 g a,o>-bis(dimetylsilylhydrid)-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 717 g/mol) og 30 vekt% toluen tørket ved destillasjon veid ut i samme kar. Siden vinylgruppene var til stede i overskudd (3 mol%) ved reaksjonen, fikk sluttproduktet vinylgrupper i begge ender, hvilket var vesentlig for den etterfølgende tverrbinding. Reaksjonsløsningen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen for å forhindre deaktivering av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametyldisiloksan-kompleks) ble tilsatt til oppløsningen gjennom septumet. Platinamengden var 30 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Deretter ble polymerisasjonen overvåket ved hjelp av IR inntil omsetningen var fullstendig (tap av Si-H-toppen ved 2130 cm"<1>), hvilket tok ca. 4 h. Etter polymerisasjonen ble toluenet destillert av fra oppløsningen ved å heve temperaturen til 65 °C og ved å senke trykket til 5 mbar i en periode på 1 h.
Ved fremstillingen av elastomeren ble det først fremstilt to blandinger, porsjon I og porsjon II. Porsjon I inneholdt PEO-(PDMS-PEO)nog platinakatalysatoren. Porsjon II inneholdt PEO-(PDMS-PEO)n, tverrbindingsmidlet og inhibitoren. Porsjoner I og II ble kombinert ved blanding umiddelbart før tverrbinding.
Mengden av bestanddelene i den endelige blanding som skulle tverrbindes, var som følger:
- Basispolymer PEO-(PDMS-PEO)n, 94,87 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 5,00 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Porsjon I ble fremstilt ved å anvende en kammerblander. 5,489 g av basispoly-meren og 0,011 g av platinakatalysatoren ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert før de ble blandet med porsjon II. Blandingen av tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble fremstilt ved å veie ut 0,059 g ETCH og 9,941 g "Silopren U Vernetzer 730" i et begerglass og så omrøre blandingen i vannbad av +37 °C inntil ETCH var blitt fullstendig oppløst i tverrbindingsmidlet. Mengden inhibitor i blandingen var 0,59 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt ved å anvende en kammerblander. Kappen på kammer-blanderen ble avkjølt med vannsirkulasjon til et punkt under romtemperatur, hvoretter temperaturen fikk øke som følge av friksjon, men til en temperatur under spaltningstem-peraturen for inhibitoren. 4,947 g PEO-PDMS-blokk-kopolymer og 0,553 g av blandingen med tverrbindingsmiddel og inhibitor ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjoner I og II ble kombinert umiddelbart før tverrbinding ved å tilsette 5 g av porsjon I og 5 g av porsjon II i kammerblanderens blandekammer. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen. Blandingen ble tatt vare på og holdt under vakuum for å fjerne luftbobler. Fire satser med 2 g av blandingen ble veid ut og tverrbundet etter hverandre i en varmpresse.
Den utveide blanding ble plassert mellom to FEP-slippmembraner i sentrum av en rund metallform som hadde dybde på 0,4 mm og en innvendig diameter på 8 cm. Blandingen, sammen med formene og FEP-membranene, ble anbragt mellom press-platene i en varmpresse, hvor overflatene var blitt forhåndsvarmet til +115 °C. Overflatene ble presset sammen og holdt sammentrykket ved et trykk på 200 bar i 5 minutter. Trykket ble avlastet og membranen fikk herde ved romtemperatur i 24 timer. Runde testbiter med en diameter på 22 mm ble stanset ut av membranene ved hjelp av en stanse.
Eksempel 2
Elastomermembran fremstilt av materialtype B
Bestanddelene anvendt ved fremstillingen av elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)n var det samme som i eksempel 1, med unntak av at mengden PEO var blitt økt til 28,0 vekt% og vinylinnholdet til 0,24 mmol/g ved å øke andelen PEODIVI ved fremstillingen av blokk-kopolymeren. - Katalysatoren, tverrbindingsmidlet og inhibitoren var som i eksempel 1.
Siloksanpolymeren som inneholdt fyllstoff, var en dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-kopolymer (DMS-VMS) som inneholdt silika som fyllstoff og som hadde en molvekt på Mn = 400.000 g/mol. Vinylinnholdet i blandingen var 0,011 mmol/g. Det var 36 vekt% silika blandet i polymeren, og silikaet var overflatebehandlet med a,co-bis-
(dimetylhydroksysilyl)-polydimetylsiloksan (M = 520 g/mol), som var til stede i en mengde på 12 vekt% av blandingen.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n32,8 vekt%,
- DMS-VMS-kopolymer som inneholdt silika som fyllstoff, 60,9 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 6,19 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble basis-polymerblandingen fremstilt i en kammerblander. 4,2 g PEO-(PDMS-PEO)n-blokk-kopolymeren og 7,8 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt silika som fyllstoff, ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjon I ble fremstilt som i eksempel 1.
Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert som i eksempel 1, før blanding med porsjon II, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 0,048 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,952 g. Mengden inhibitor i blandingen var 0,48 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at basis-polymerblandingen ble veid ut i en mengde på 4,816 g og blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor i en mengde på 0,684 g.
Porsjonene I og II ble kombinert som i eksempel 1. Fire satser, hver på 2,1 g av blandingen, ble veid ut og tverrbundet etter hverandre i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 3
Elastomermembran fremstilt av materialtype C
Bestanddelene anvendt ved fremstillingen av elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)nvar det samme som i eksempel 2. Katalysatoren og inhibitoren var de samme som i eksempler 1 og 2. - Dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-kopolymeren (DMS-VMS) som inneholdt et silika-fyllstoff, var den samme som i eksempel 2. - Det anvendte tverrbindingsmiddel var en PDMS-(-PEO-PDMS)n-kopolymer med et innhold av Si-H på 0,26 mmol/g, og den inneholdt en mengde PEO på 23,6 vekt%.
Tverrbindingsmidlet ble fremstilt som følger:
40 g av et vannfritt a,co-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med molekylvekt på 246,3 g/mol, ble veid ut i en trehalset kolbe. I tillegg ble 129,4 g a,æ-bis(dimetylsilylhydrid)-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 717 g/mol) og 30 vekt% toluen som var tørket ved destillasjon, veid ut i det samme kar. Siden dimetylsilylhydrid- grupper var til stede i overskudd (10 mol%) i reaksjonsblandingen, ble det oppnådd dimetylsilylhydrid-grupper i begge ender i sluttproduktet. Reaksjonsløsningen ble omrørt over en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen for å hindre deaktivering av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametylsiloksan-kompleks) ble tilsatt til oppløs-ningen gjennom septumet. Mengden platina var 30 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Deretter ble polymerisasjonen overvåket ved hjelp av IR inntil omsetningen var fullstendig (tap av vinyltopp ved 1600 cm'<1>), som tok ca. 4 h. Etter polymerisasjonen ble toluenet fjernet fra oppløsningen ved destillasjon ved å heve temperaturen til 65 °C og senke trykket til 5 mbar i en periode på 1 h.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n1,10 vekt%
- DMS-VMS som inneholdt silika som fyllstoff, 85,50 vekt%
- Platinakatalysator 0,10 vekt%
- Tverrbindingsmiddel, a,(o-bis-(dimetylsilylhydrid) PEO-PDMS 13,27 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble basis-polymerblandingen fremstilt i en kammerblander. 0,15 g av a,æ-divinyleter-PEO-PDMS-blokk-kopolymer og 11,85 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et silikafyllstoff, ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjon I ble fremstilt som i eksempel 1. Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert som i eksempel 1, før blanding med porsjon II, med unntak av at ETCH var veid ut i en mengde på 0,022 g og PDMS-(PEO-PDMS)n-blokk-kopolymeren i en mengde på 9,978 g i stedet for "Vernetzer 730". Mengden inhibitor i blandingen var 0,22 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at basis-polymerblandingen ble veid ut i en mengde på 4,04 g og blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor i en mengde på 1,46 g.
Porsjoner I og II ble kombinert som i eksempel 1. Fire satser hver på 2,1 g av blandingen ble veid ut og etter hverandre tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 4
Elastomermembran fremstilt av materialtype D
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomermembranen: - a,G>-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) (polyetylenglykoldivinyleter, Aldrich, Mn = 240 g/mol). Vinylmengden oppnådd ved titrering var 7,4 mmol/g. - Katalysator "Gelest SIP 6831.0", platina-siloksan-kompleks i xylen, platinainnhold 2,25 vekt%. - Tverrbindingsmidlet og inhibitoren var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- "PEODIVI" 52,231 vekt%
- Platinakatalysator 0,045 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 47,694 vekt%
- Inhibitor 0,030 vekt%
Først ble en blanding av tverrbindingsmiddel og inhibitor fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at inhibitoren ble veid ut i en mengde på 0,0063 g og tverrbindingsmidlet i en mengde på 9,9937 g. Mengden inhibitor i blandingen var 0,063 vekt%.
I et glasskår ble 5,2231 g "PEODIVI" og 0,0045 g av platinakatalysatoren blandet sammen. 4,772 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble så blandet inn.
Det ble veid ut åtte satser på 0,8 g av blandingen i flatbunnede aluminiumformer som hadde en diameter på 5 cm og som hadde en FEP-membran på bunnen. Formene ble plassert under 100 mbar vakuum ved +115 °C i en periode på 15 minutter. Prøvestykker ble kuttet ut av den fremstilte elastomer.
Eksempel 5
Elastomermembran fremstilt av materialtype E
Bestanddeler anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- "PEODIVI", det samme som i eksempel 4
- DMS-VMS-kopolymer, den samme som i eksempel 2.
Katalysator, tverrbindingsmiddel og inhibitor var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
-PEODIVI 11,37 vekt%
- DMS-VMS-kopolymer 64,46 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 24,03 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble en blanding av tverrbindingsmiddel og inhibitor fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at inhibitoren ble veid ut i en mengde på 0,0125 g og tverrbindingsmidlet i en mengde på 9,9875 g. Inhibitormengden i blandingen var 0,125 vekt%.
1,138 g PEODIVI og 6,446 g DMS-VMS-kopolymer ble blandet sammen i en kammerblander. 0,01 g platinakatalysator ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil den var homogen. 2,406 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 6
Elastomermembran fremstilt av materialtype F
Bestanddeler anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- PDMS-PEO-podekopolymer med en vinylkonsentrasjon på 0,0743 mmol/g og et PEO-innholdpå 1,28 vekt%. - Katalysatoren, tverrbindingsmidlet og inhibitoren var de samme som i materiale A. Den anvendte PDMS-PEO-podekopolymer ble fremstilt som følger: Det ble veid ut 600 g oktametylsyklotetrasiloksan (D4), 9,28 g polydimetylsiloksan-polyetylenoksid-podekopolymer ("Gelest, DBE-821", som inneholdt 80 vekt% PEO), 6,18 g PDMS med endeblokker av dimetylvinylsilyl (endeblokkerer, "Bayer Silopren U2") og 3,1 g tetrametyltetravinylsyklotetrasiloksan. Reaktoren ble fylt med nitrogen og de utveide kjemikalier hellet i, og omrøringen ble startet. Temperaturen inne i reaktoren ble hevet til 135 °C og katalysatoren (kaliumsiloksanolat, 0,9 ml, 20 ppm K<+>) ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Reaksjonsløsningens viskositet begynte å øke kraftig og etter 1 time fra tilsetningen av katalysatoren var det mulig å deaktivere katalysatoren ved å øke reaktortrykket til 2 bar i en periode på 15 minutter ved hjelp av karbondioksid. Deretter ble de lette sykliske forbindelser (13 vekt%) fjernet fra reaksjonsløsningen ved destillasjon (10 mbar, 30 min, 135 °C). Produkt Mn= 190.000 g/mol.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- Basispolymer PDMS-PEO-podekopolymer 96,10 vekt%
- Platinakatalysator 0,5 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 3,06 vekt%
- Inhibitor 0,34 vekt%
Sammenføringen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble utført som i eksempel 1, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 1,0 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,0 g. Inhibitormengden i blandingen var 10 vekt%.
Det ble blandet sammen 9,61 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 0,05 g av platinakatalysatoren. 0,34 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 7
Elastomermembran fremstilt av materialtype G
Bestanddelene anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- PDMS-PEO-podekopolymeren var den samme som i eksempel 6.
- DMS-VMS-kopolymeren var den samme som i eksempel 2.
- Katalysator, tverrbindingsmiddel og inhibitor var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PDMS-PEO-podekopolymer 26,75 vekt%
- DMS-VMS-kopolymer 72,31 vekt%
- Platinakatalysator 0,10 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 0,81 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Sammenføringen av tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble utført som i eksempel 1, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 0,36 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,64 g. Inhibitormengden i blandingen var 3,6 vekt%.
Det ble blandet sammen 2,675 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 7,231 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et fyllstoff. 0,01 g av platinakatalysatoren ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen. 0,084 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 8
Elastomermembran fremstilt av materialtype H
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomermembranen:
- APEO-(PDMS-APEO)„, hvor mengden PEO var 10,3 vekt% og vinylinnholdet var 0,063 mmol/g.
- Katalysatoren var den samme som i eksempel 4.
- Inhibitoren var den samme som i eksempel 1.
- Tverrbindingsmidlet var en DMS-HMS-kopolymer som inneholdt 22,5 vekt% metyl-hydridsiloksan ("Gelest").
APEO-(PDMS-APEO)„ ble fremstilt som følger:
Vannfritt a,æ-diallylpolyetylenoksid ("PEODIAL") som hadde en molekylvekt på 520 g/mol og som var fremstilt ved å tilpasse fremgangsmåten beskrevet i publikasjonen Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li og Tsang-Feng, Ho, "Synthesis and Characerization of polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl ether copoly-mers", J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28, og a,æ-bis-dimetylsilylhydrid-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 6000 g/mol) ble veid ut i en trehalset kolbe. Mengden PEODIAL var 1,38 g (Mn= 520 g/mol, 5,28 mmol allylgrupper) og mengden PDMSDIH var 12 g (4,8 mmol hydridgrupper), idet mengden allylgrupper var 10% større enn mengden hydridgrupper. Det ble således sikret et sluttprodukt med a,a>-diallyl-endeblokker.
I tillegg ble toluen veid ut i reaksjonskaret i en mengde på 45 vekt% (7,2 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble boblet gjennom blandingen for å forhindre deaktivering av katalysatoren. Tempera turen i reaksjonsblandingen ble hevet til 60 °C. Deretter ble katalysatoren (Pt(O)-divinyl-tetrametyldisiloksan-kompleks) tilsatt til reaksjonsløsningen gjennom septumet, forsiktig dråpevis. Mengden platina var 50 ppm, beregnet på grunnlag av reaktantene. Polymerisasjonen fikk pågå i ca. 6 h, hvoretter fullstendig polymerisasjon ble bekreftet med IR (tap av Si-H-toppen ved 2130 cm"<1>). For å fjerne toluen ved destillasjon ble temperaturen hevet til 65 °C og trykket senket til 5 mbar i en periode på 30 min.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- APEO-(PDMS-APEO)n, 94,68 vekt%
- Platinakatalysator 0,5 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 4,7 vekt%
- Inhibitor 0,12 vekt%
Det ble blandet sammen 3,0 g APEO-(PDMS-APEO)„, 0,0158 g av katalysatoren, 0,0038 g av inhibitoren og 0,1489 g av tverrbindingsmidlet. Luftboblene ble fjernet fra blandingen og denne ble tverrbundet i en varmpresse ved 110 °C i 15 min og herdet ved 110 °C i 15 min.
Eksempel 9
Elastomermembran fremstilt av materialtype I
Bestanddeler anvendt i elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)„, hvor mengden PEO var 5,0 vekt% og vinylinnholdet var 0,04 mmol/g. - DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et silikafyllstoff, var den samme som i eksempel 2.
- Diklorbenzoylperoksid ("Perkadox PD 50 S").
Det anvendte PEO-(PDMS-PEO)„ ble fremstilt som følger:
0,528 g vannfritt a,to-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med en molekylvekt på 240 g/mol, ble veid ut i en trehalset kolbe. I den samme kolbe ble det veid ut 10 g a,co-bis-dimetylsilylhydrid-polydimetylsilylsiloksan (PDMSDIH) med en molekylvekt på 6000 g/mol. PDMSDIH inneholdt hydridgrupper i en mengde på 0,04 vekt%, og i 10 g var således mengden hydridgrupper 4 mmol og mengden PEODIVI-vinylgrupper 4,4 mmol. Siden vinylgruppene var til stede i overskudd (10 mol%) i reaksjonsblandingen, ble det oppnådd vinylgrupper i begge ender av sluttproduktet, et faktum som er vesentlig for den påfølgende tverrbinding. For at bestanddelene skulle kunne blandes lettere, og for å hindre en for kraftig reaksjon, ble toluen som var tørket ved destillasjon, i tillegg tilsatt til reaksjonsblandingen slik at andelen toluen var 30 vekt% (4,5 g). Reaksjonsløsningen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen. Dette forhindret katalysatoren i å bli konvertert til metallisk form og forhindret således deaktiveringen av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble varmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametyldisiloksan-kompleks) ble tilsatt til blandingen gjennom septumet. Mengden platina var 50 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Katalysatoren ble tilsatt dråpevis for å unngå varme flekker i reaktoren. Etter at katalysatoren var tilsatt, fikk reaksjonen pågå i 2 h. Deretter ble fullstendig reaksjon bekreftet med IR (tap av Si-H-topp ved 2130 cm"<1>). Etter polymerisasjonen ble reaksjonsblandingen varmet til 65 °C og toluen fjernet ved vakuumdestillasjon (5 mbar) i løpet av 30 min.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n, 4,9 vekt%
- silikafylt DMS-VMS-kopolymer, 93,9 vekt%
- diklorbenzoylperoksid ("Perkadox PD50 S"), 1,2 vekt%.
Det ble blandet sammen 0,5 g PEO-(PDMS-PEO)nog 9,5 g av en DMS-VMS-kopolymer som inneholdt et fyllstoff. 0,12 g av peroksidkatalysatoren ble blandet med den homogene blanding, og blandingen fikk stivne ved en temperatur på +115 °C og et trykk på 200 bar i 5 min, og den ble herdet ved +150 °C i 2 timer.
Eksempel 10
Elastomermembran fremstilt av materialtype J
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomeren:
- PDMS-PEO-podekopolymeren var den samme som i eksempel 6
- diklorbenzoylperoksid "Perkadox PD50 S"
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PDMS-PEO-podekopolymer, 98,8 vekt%
- diklorbenzoylperoksid "Perkadox PD50 S", 1,2 vekt%
Det ble blandet sammen 10 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 0,12 g av "Perkadox PD50 S". Blandingen fikk stivne ved en temperatur på +115 °C og et trykk på 200 bar i 5 min og ble herdet ved +150 °C i 2 timer.
De følgende eksempler 11 til 15 demonstrerer forskjellige innretninger for frigivelse av antiprogestiner. Disse eksempler viser en modifisert frigivelse av legemiddel fra forskjellige elastomermatrikser og membraner. I disse preparater ble det anvendt elastomerer av forskjellige materialtyper (A-C, E og G) og poly-(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) med eller uten silikafyllstoff.
Eksempel 11
Implantatene beskrevet i dette eksempel, samt i eksempel 13, besto av tre deler: en kjerne med legemidlet i en polymermatriks, en membran som dekket kjernen og endeforseglinger av silikonlim.
a) Antiprogestin-holdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat inneholdt to forskjellige elastomermaterialtyper (B og E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 2 på figur 1.
Membran:
På et valseverk med to valser ble det blandet 26 deler elastomermateriale av type B, 71 deler silikafyltpoly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,03 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,2 mm og varmherdet.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 29 deler elastomermateriale av type E, 29 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 39 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet til ønsket lengde (5 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger.
b) Antiprogestin-holdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat var det samme som beskrevet i a) over, med unntak av at kjernen
hadde en lengde på 13 mm. Implantatet tilsvarer innretning 3 på figur 1.
c) Antiprogestin-holdig implantat basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Silikonmembranen tilsvarte en kommersiell silikafylt polydimetylsiloksan-membran og den ble fremstilt som følger: På et valseverk med to valser ble det blandet 99 deler silikafylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) og 0,03 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 0,6 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,2 mm og herdet i en impulsovn. Den slangeformede membran ble kuttet i 50 mm stykker.
Kjerne:
I en to-kammer-blander ble det blandet 59,3 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) i vinyl-metyl-siloksan. 40 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt, og blandingen ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet til ønsket lengde (5 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger. Dette implantat tilsvarer innretning 1 på figur 1.
Eksempel 12
Interuterus-innretningen (IUD) beskrevet i dette eksempel og i eksempler 14 og 15 består av tre deler: en kjerne med legemidlet i en polymermatriks, en membran som dekker kjernen og et T-formet legeme av polyetylen som kjernen omgitt av membranen er festet til.
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
IUD inneholder to forskjellige elastomermaterialtyper (B, E) og poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 5 på figur 2. Membran:
Membranen var den samme som i eksempel lia.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 29 deler elastomermateriale av type E, 29 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), ca.0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 39 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med en veggtykkelse på 0,8 mm og varmherdet. Kjernene ble avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
Fremstilling av IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet ille) over.
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 0,06 del platinakatalysator i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammerblander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform, som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksan fikk fordampe. Dette implantat tilsvarer innretning 4 på figur 2.
Eksempel 13
a) Antiprogestinholdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat inneholder to forskjellige elastomermaterialtyper (B og E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 7 på figur 3.
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet illa) over.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 50 deler elastomermateriale av type E, 50 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på+115°Ci30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (15 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksan fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger.
b) Antiprogestinholdig implantat basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som i eksempel lic).
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt ppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (15 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger. Dette implantat tilsvarer innretning 6 på figur 3.
Eksempel 14
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
IUD inneholdt to forskjellige elastomermaterialtyper (B, E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 9 på figur 4.
Membran:
Membranen var den samme som i eksempler 11 a) og 12 a).
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 50 deler elastomermateriale av type E, 50 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), ca. 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,8 mm og varmherdet. Kjernene ble avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
Fremstilling av IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet ille) over.
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 0,06 del platinakatalysator i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammerblander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt oppvarmet ved +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe. Dette implantat tilsvarer innretning 8 på figur 4.
Eksempel 15
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
Dette IUD er det samme som beskrevet i eksempel 14 a), med unntak av at
antiprogestinet var forbindelse 2 i tabell 2 nedenfor og lengden på kjernen var 15 mm. Dette implantat tilsvarer innretning 11 på figur 5.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Dette IUD er det samme som beskrevet i eksempel 14 b), med unntak av at
antiprogestinet var forbindelse 2 i tabell 2 nedenfor og at lengden på kjernen var 15 mm. Dette implantat tilsvarer innretning 10 på figur 5.
Permeabilitetstester for membranene av det nye elastomermateriale
Forskjellige materialer hvor mengden PEO-grupper varierte, ble fremstilt av de ovennevnte materialtyper A-J. Materialtyper A-B ble testet med hensyn til permeasjonshastigheter for visse antiprogestiner.
Ved testene ble det anvendt analyseapparaturen beskrevet i publikasjonen Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York og Basel 1987, side 173.
Legemiddelfluksene (permeeringene) gjennom membranene ble målt med en diffusjonscelle med to kammere ved 37 °C ("Side-Bi-Side" diffusjonscelle, Crown Glass Company). Apparaturen besto av to konsentriske celler (donor- og reseptor-kammer) som var adskilt med elastomermembranen som skulle undersøkes. Donor- og reseptorkam merne var begge utstyrt med en kappe og termostatert med et eksternt sirkulasjonsbad og hver kammer hadde en magnetrører. En oppløsning av legemiddel og løsningsmiddel (uten legemiddel) ble fylt i donor- og reseptorkammerne. Ved forutbestemte tidsintervaller ble prøver tatt ut fra reseptorkammeret og erstattet med samme volum løsnings-middel. Mengden legemiddel som hadde gått gjennom membranen ble målt med HPLC. Ved alle målinger var membranens tykkelse (0,4 mm) og overflateareal konstant.
I testene beskrevet nedenfor ble permeeringshastighetene for to forskjellige legemidler gjennom en 0,4 mm tykk elastomermembran målt ved å benytte analyseapparaturen beskrevet over. I tabellene nedenfor vises virkningen av konsentrasjonen av PEO-grupper (vekt% av det aktuelle materiale) på permeeringshastighetene for de forskjellige legemidler for elastomerer fremstilt av forskjellige materialtyper. I tabellene vises den relative permeabilitet sammenlignet med en kommersiell, tverrbundet dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-elastomer (Mn ca. 400.000 g/mol) som inneholder et silika som fyllstoff.
Forbindelsene angitt i tabell 2 ble underkastet denne permeabilitetstest.
Resultater av permeabilitetstestene:
Forbindelse 1:
Forbindelse 2:
Forbindelse 3:
Forbindelse 4:
Forbindelse 5:
Forbindelse 6:
De utførte permeabilitetstester viser at en økende konsentrasjon av PEO i membranen øker permeabilitetshastigheten for hver testet materialtype og for hvert testet legemiddel.
Tester angående frigivelse av legemidler fra innretningene (implantater eller IUD)
Legemidlets frigivelseshastighet fra implantatet eller IUD ble målt in vitro som følger: Implantatene eller IUD ble festet til en holder av rustfritt stål i vertikal posisjon og holderne med implantatene ble anbragt i glassflasker som inneholdt 75 ml av et oppløsende medium. Glassflaskene ble rystet i et rystebad med vann med 100 rpm ved 37 °C. Det oppløsende medium ble tatt ut og erstattet med et friskt oppløsende medium etter forutbestemte tidsintervaller, og frigitt legemiddel ble analysert med HPLC. Konsentrasjonen av det oppløsende medium og tidspunktet for bytte av medium (uttak og erstatning) ble valgt slik at neddykkingsbetingelsene ble opprettholdt under testen.
Frigivelse av legemidlet fra innretningene in vitro pr. døgn er vist på figurer 1 til 5. Forsøkene viser en tydelig økning i frigivelseshastighet når det som matriks og membran anvendes et elastomermateriale med polyalkylenoksid-grupper i polysiloksanet.
Claims (14)
1. Innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper, hvor innretningen omfatter - en kjerne omfattende legemidlet, - eventuelt en membran som omslutter kjernen,
hvor kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer, elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter, eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former,
karakterisert vedat antiprogestinet er en forbindelse valgt blant 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-4,9-østradien-3 -on (mifepriston),
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-18-homoøstra-4,9-dien-3 - on,
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on, lip- [(4-(dimety lamino)feny 1] -17a-hy droksy-17 p-(3 -hy droksypropy 1)-13 a-mety 1-østra-4,9-dien-3-on (onapriston), (Z)-11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4,9-dien-3-on (lilopriston),
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hy droksy-17a-( 1 -propinyl)-østra-4,9-dien-3 -on, (Z)-11 p-(4-acety lfenyl)-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-østra-4,9-dien-3 -on,
11 p-(4-metoksyfenyl)-17 p-hydroksy-17a-etynyl-4,9-østradien-3 -on, (Z)-11 p-[(4-dimetylamino)feny 1)]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4-en-3-on,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-oksim, 4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etylamino)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etoksy)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim, 4-[l 7p-metoksy-17a-(etoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyi]-oksim, 4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]-oksim, (Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a- [4-( 1 -okso-3 -mety lbutoksy)-1 - butenyl]4'H-naftol[3',2,,l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, (Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a- [3 -(1 -okso-3 -mety lbutoksy)-1 - propenyl]4'H-nafto[3 ',2', 1': 10,9,11 ]østra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(4-cyanofenyl)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l':10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(3 -pyridinyl)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l';10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hydroksy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on, 6'-(acetyloksy)-9,11 -a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',r: 10,9,1 l]østr-4-en-3-on,
9,11 -a-dihydro-17p-hydroksy-6'-(hydroksymetyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, llp-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, llp-(4-metoksyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(3 -pyridiny l)-o-fenylen)-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propeny l]-4-androsten-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(4-cyanofenyl-o-feny len)]-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propenyl]-4-androsten-3-on,
11 p-[4-( 1 -metyleteny l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3 -hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3-on,
11 p-[4-(3 -furany l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3-hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3 - on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4p,17a-dimetyl-17p-hydroksy-3-okso-4a,5-epoksy-5a-androstan-2a-karbonitril, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentrafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol, 3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfony 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
(R,S)-3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfonyl)-6-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
3 -(3,4-diklorfeny 1)-1 -(3,5 -diklorbenzoy 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, 7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,1 Oa-heksahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)-fenantren, og 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-fenantren.
2. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat kjernen er en elastomermatriks som eventuelt er fremstilt av elastomermaterialet definert i krav 1.
3. Innretning ifølge krav 2,karakterisert vedat membranen eller matriksen er fremstilt av en elastomer basert på polysiloksanenheter som omfatter polyalkylenoksidgrupper.
4. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat polyalkylenoksid-gruppene i elastomermaterialet er polyetylenoksidgrupper (PEO-grupper).
5. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat formelen for polysiloksangruppene er
hvor noen av substituentene R' og R" er - frie grupper som er like eller forskjellige og som er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppene være substituerte eller usubstituerte, eller alkoksyterminerte polyalkylenoksidgrupper som har formelen R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl,
R er hydrogen eller et lavere alkyl, R3er en lineær eller forgrenet C2-6-alkylengruppe, og m er 1...30, - bindinger dannet fra hydrogen eller alkenylgruppene til andre polymerkjeder i elastomeren, og - eventuelt uomsatte grupper, så som hydrogen, vinyl eller vinylterminert alkenyl, og -qer 1...3000.
6. Innretning ifølge krav 5,karakterisert vedat de frie grupper R' og R" er lavere alkylgrupper, fortrinnsvis metyl.
7. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat polyalkylenoksid-gruppene er til stede i elastomeren i form av polyalkylenoksidblokker som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller fenyl, Ri er hydrogen eller lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineært eller forgrenet C2_6-alkylen og m er 1...30.
8. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat elastomermaterialet består av to elastomerer som er flettet i hverandre, og hvor - den første elastomeren omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, og - den andre elastomeren er en siloksanbasert elastomer. eller som en blanding av disse former,
9. Innretning ifølge krav 8,karakterisert vedat den andre elastomer er en polydimetylsiloksan-basert elastomer som eventuelt omfatter polyalkylenoksid-grupper.
10. Innretning ifølge krav 9,karakterisert vedat de eventuelle polyalkylenoksidgruppene i den andre polydimetylsiloksanbaserte elastomeren er til stede i form av alkoksyterminerte påpodede polydimetylsiloksan-enheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polydimetylsiloksan-enhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
11. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat elastomermaterialet er en blanding som omfatter - en siloksanbasert elastomer og - en lineær polysiloksankopolymer som omfatter polyalkylenoksid-grupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
12. Innretning ifølge krav 2,karakterisert vedat matriksen er omgitt av en membran.
13. Innretning ifølge krav 12,karakterisert vedat både matriksen og membranen er fremstilt av et elastomermateriale som omfatter polyalkylenoksid-grupper, hvor polyalkylenoksid-gruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter, eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
14. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat innretningen er et implantat, en intrauterus- eller intracervikal-innretning, en intravaginal innretning eller et transdermalt plaster.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/472,126 US6476079B1 (en) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
PCT/FI2000/001013 WO2001047490A1 (en) | 1999-12-23 | 2000-11-21 | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20023012D0 NO20023012D0 (no) | 2002-06-21 |
NO20023012L NO20023012L (no) | 2002-08-09 |
NO332261B1 true NO332261B1 (no) | 2012-08-13 |
Family
ID=23874296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20023012A NO332261B1 (no) | 1999-12-23 | 2002-06-21 | Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6476079B1 (no) |
EP (1) | EP1239829B1 (no) |
JP (1) | JP4895150B2 (no) |
KR (1) | KR100850548B1 (no) |
CN (1) | CN100346772C (no) |
AR (1) | AR026647A1 (no) |
AT (1) | ATE401859T1 (no) |
AU (1) | AU781555B2 (no) |
BR (1) | BR0016697A (no) |
CA (1) | CA2395226C (no) |
CO (1) | CO5261571A1 (no) |
CZ (1) | CZ301865B6 (no) |
DE (2) | DE1239829T1 (no) |
DK (1) | DK1239829T3 (no) |
EE (1) | EE05123B1 (no) |
ES (1) | ES2310526T3 (no) |
HK (1) | HK1047235B (no) |
HU (1) | HU229438B1 (no) |
IL (2) | IL149663A0 (no) |
MX (1) | MXPA02006174A (no) |
NO (1) | NO332261B1 (no) |
NZ (1) | NZ519876A (no) |
PE (1) | PE20010801A1 (no) |
PL (1) | PL201216B1 (no) |
PT (1) | PT1239829E (no) |
RU (1) | RU2228170C2 (no) |
SK (1) | SK287229B6 (no) |
TW (1) | TWI248367B (no) |
UA (1) | UA70401C2 (no) |
WO (1) | WO2001047490A1 (no) |
ZA (1) | ZA200203620B (no) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6887948B2 (en) * | 1998-06-30 | 2005-05-03 | Schering Oy | Method for preparing a siloxane-based elastomer composition |
US6794464B2 (en) | 1998-06-30 | 2004-09-21 | Schering Oy | Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs |
WO2002032433A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Leiras Oy | Drug delivery system |
KR20040036928A (ko) * | 2001-08-31 | 2004-05-03 | 쉐링 오와이 | 약물 전달 시스템 |
EP1438942A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-21 | Schering Oy | An otorhinological drug delivery device |
EP2233112B3 (en) * | 2003-11-13 | 2014-05-14 | PSivida US Inc. | Injectable sustained release implant having a bioerodible matrix core and a bioerodible skin |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
KR101377900B1 (ko) | 2005-10-13 | 2014-03-27 | 신세스 게엠바하 | 약물-함침 용기 |
US20070149916A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Alza Corporation | Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications |
EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
US20080261929A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases |
DE102007032468A1 (de) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Brätter, Christian, Dr. | Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten |
TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
EP2057972A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-13 | N.V. Organon | Intrauterine deposit |
TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
ES2424984T5 (es) | 2008-09-17 | 2017-02-16 | Bayer Oy | Insertador |
FI20080523A0 (fi) * | 2008-09-17 | 2008-09-17 | Bayer Schering Pharma Oy | Insertteri |
US11992431B2 (en) | 2008-09-17 | 2024-05-28 | Bayer Oy | Inserter |
BRPI0921700B8 (pt) * | 2008-11-06 | 2021-06-22 | Novo Nordisk As | dispositivo de administração de fármaco |
US8815971B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-08-26 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
US8822610B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-02 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
US8569421B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-29 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
US8173750B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-05-08 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
US9783628B2 (en) | 2009-04-23 | 2017-10-10 | ATRP Solutions, Inc. | Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids |
US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
KR102166867B1 (ko) * | 2010-03-22 | 2020-10-19 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들 |
US9587064B2 (en) | 2010-12-08 | 2017-03-07 | ATRP Solutions, Inc. | Salt-tolerant star macromolecules |
DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
US9381193B2 (en) * | 2011-04-01 | 2016-07-05 | Washington University | Contraceptive methods and compositions |
KR20140074281A (ko) * | 2011-07-20 | 2014-06-17 | 패트릭 에프. 카이저 | 약물 전달용 질내 장치 |
TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
CN105189643B (zh) | 2012-08-30 | 2019-01-15 | 派诺聚合物技术公司 | 用于水力压裂液的双重机制增稠剂 |
MX2015009938A (es) | 2013-02-04 | 2015-10-05 | Atrp Solutions Inc | Macromoleculas en forma de estrella tolerantes a las sales. |
AU2014214538B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-11-15 | Mark SILLENDER | Embryo transfer catheter and method |
US10154856B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-12-18 | Mark SILLENDER | Therapeutic substance transfer catheter and method |
EP2968599A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-11-09 | Albany Molecular Res Inc | LIGAND THERAPEUTIC ACID JUGATES AND LINKERS ON SILICON BASE |
EP2983671B1 (en) | 2013-04-11 | 2018-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
CN105555328B (zh) | 2013-06-21 | 2019-01-11 | 德普伊新特斯产品公司 | 膜及制造方法 |
WO2015023811A2 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for identifying latently infected cells |
MX368212B (es) * | 2014-06-28 | 2019-09-24 | Laboratorios Andromaco S A Ex Inversiones Gruchi S A | Pesario de cerclaje que contiene progesterona de liberación prolongada, sostenida y continua, útil para la prevención de parto prematuro. |
CA2956431C (en) | 2014-07-03 | 2023-01-31 | ATRP Solutions, Inc. | Surfactant-compatible star macromolecules |
EP3206751A4 (en) | 2014-10-14 | 2018-06-13 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus |
CN107406677A (zh) * | 2015-03-05 | 2017-11-28 | 道康宁东丽株式会社 | 可固化有机聚硅氧烷组合物、其用途以及由该组合物制备的层合体 |
EP3294300A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Bayer Oy | A long acting drug delivery device and its use in contraception |
CN106546705B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 一种脂质体药物体外释放的测试方法 |
CN106546706B (zh) * | 2015-09-21 | 2020-03-17 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法 |
EP3542786A1 (en) * | 2018-03-21 | 2019-09-25 | ITF Research Pharma, S.L.U. | Progesterone intravaginal devices |
WO2020041333A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | The J. David Gladstone Institutes | Methods for treating cardiac valve disease |
JP7495435B2 (ja) | 2019-06-14 | 2024-06-04 | ザ ジェイ. デビッド グラッドストーン インスティテューツ、 ア テスタメンタリー トラスト エスタブリッシュド アンダー ザ ウィル オブ ジェイ. デビッド グラッドストーン | 治療用干渉粒子による免疫不全ウイルス感染を処置するための組成物及び方法 |
US10918649B2 (en) * | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
TWI803052B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-05-21 | 佛教慈濟醫療財團法人 | 經皮遞送裝置及其使用及製造方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
US3832252A (en) * | 1970-09-29 | 1974-08-27 | T Higuchi | Method of making a drug-delivery device |
JPS519003B1 (no) * | 1970-11-07 | 1976-03-23 | ||
US3836560A (en) | 1971-03-08 | 1974-09-17 | Union Carbide Corp | Organosilicone polymers |
US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
US4323488A (en) * | 1979-03-26 | 1982-04-06 | Shin-Etsu Chemical Company Limited | Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith |
JPS60148560A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-05 | 富士システムズ株式会社 | 皮膚用封止材 |
CA1257727A (en) * | 1984-12-18 | 1989-07-18 | Chi-Long Lee | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
US4600751A (en) * | 1984-12-18 | 1986-07-15 | Dow Corning Corporation | Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers |
GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
EP0545002A1 (en) | 1991-11-21 | 1993-06-09 | Kose Corporation | Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same |
FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
US5660848A (en) * | 1994-11-02 | 1997-08-26 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
JP3201940B2 (ja) * | 1995-09-12 | 2001-08-27 | 信越化学工業株式会社 | 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法 |
US5811487A (en) * | 1996-12-16 | 1998-09-22 | Dow Corning Corporation | Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers |
US5889108A (en) | 1997-06-02 | 1999-03-30 | Dow Corning Corporation | Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers |
US6013711A (en) | 1997-06-18 | 2000-01-11 | Ck Witco Corporation | Hydrophilic polysiloxane compositions |
FI103051B1 (fi) | 1997-08-22 | 1999-04-15 | Leiras Oy | Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus |
FI107339B (fi) | 1998-06-30 | 2001-07-13 | Leiras Oy | Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi |
US6063395A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-16 | Leiras Oy | Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens |
-
1999
- 1999-12-23 US US09/472,126 patent/US6476079B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123574A patent/TWI248367B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 RU RU2002119587/15A patent/RU2228170C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 WO PCT/FI2000/001013 patent/WO2001047490A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-21 HU HU0204015A patent/HU229438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 ES ES00979701T patent/ES2310526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CNB008174148A patent/CN100346772C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 JP JP2001548085A patent/JP4895150B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 NZ NZ519876A patent/NZ519876A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 IL IL14966300A patent/IL149663A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-21 PT PT00979701T patent/PT1239829E/pt unknown
- 2000-11-21 DE DE1239829T patent/DE1239829T1/de active Pending
- 2000-11-21 CA CA002395226A patent/CA2395226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 CZ CZ20022106A patent/CZ301865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 PL PL355994A patent/PL201216B1/pl unknown
- 2000-11-21 SK SK701-2002A patent/SK287229B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 AU AU17102/01A patent/AU781555B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 BR BR0016697-9A patent/BR0016697A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 DK DK00979701T patent/DK1239829T3/da active
- 2000-11-21 KR KR1020027008236A patent/KR100850548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 UA UA2002076109A patent/UA70401C2/uk unknown
- 2000-11-21 AT AT00979701T patent/ATE401859T1/de active
- 2000-11-21 DE DE60039626T patent/DE60039626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 EE EEP200200349A patent/EE05123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 EP EP00979701A patent/EP1239829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 MX MXPA02006174A patent/MXPA02006174A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 AR ARP000106286A patent/AR026647A1/es unknown
- 2000-11-30 CO CO00091712A patent/CO5261571A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 PE PE2000001367A patent/PE20010801A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-07 ZA ZA200203620A patent/ZA200203620B/en unknown
- 2002-05-14 IL IL149663A patent/IL149663A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 NO NO20023012A patent/NO332261B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 HK HK02108704.8A patent/HK1047235B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332261B1 (no) | Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper | |
CA2351068C (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens | |
ZA200103299B (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens. | |
WO2002032433A1 (en) | Drug delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |