NO332261B1 - Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper - Google Patents

Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper Download PDF

Info

Publication number
NO332261B1
NO332261B1 NO20023012A NO20023012A NO332261B1 NO 332261 B1 NO332261 B1 NO 332261B1 NO 20023012 A NO20023012 A NO 20023012A NO 20023012 A NO20023012 A NO 20023012A NO 332261 B1 NO332261 B1 NO 332261B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
elastomer
dien
groups
polyalkylene oxide
Prior art date
Application number
NO20023012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023012D0 (no
NO20023012L (no
Inventor
Jarkko Ruohonen
Pirkko Lehtinen
Harri Jukarainen
Juha Ala-Sorvari
Tommi Markkula
Timo Haapakumpu
Original Assignee
Bayer Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Oy filed Critical Bayer Oy
Publication of NO20023012D0 publication Critical patent/NO20023012D0/no
Publication of NO20023012L publication Critical patent/NO20023012L/no
Publication of NO332261B1 publication Critical patent/NO332261B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • A61K31/122Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32Antioestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36Antigestagens
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08LCOMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04Polysiloxanes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08LCOMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/10Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
    • C08L83/12Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04Polysiloxanes
    • C08G77/14Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/18Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/44Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/46Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/48Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
    • C08G77/50Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper. Inn- retningen omfatter en kjerne omfattende legemidlet, og eventuelt en membran som omslutter kjernen. Kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst en elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter grupper av polyalkylenoksid og polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, eller som en blanding av disse former, hvor podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon- bindinger.

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse angår innretninger for regulert frigivelse over lang tid av legemidler som har antiprogestine egenskaper, særlig implanterbare innretninger, intrauterin- eller intravaginal-innretninger, eller transdermale innretninger for administrering av legemidlet med ønsket hastighet over en lengre tidsperiode.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Anvendelse av legemiddelavleverende innretninger som sørger for sakte frigivelse av et legemiddel til kroppen med regulert hastighet over en lengre tidsperiode for å oppnå en ønsket fysiologisk eller farmakologisk virkning, har vist seg gunstig på mange områder for terapi. En prinsipiell fordel med å benytte preparater med vedvarende frigivelse, er at mange terapeutiske midler ellers ville bli hurtig metabolisert eller skilt ut fra pasientens system og således kreve hyppig administrering av legemidlet for å opprett-holde en terapeutisk effektiv konsentrasjon.
En rekke metoder er beskrevet i litteraturen, innbefattende fysiologisk modifikasjon av absorpsjon eller ekskresjon, modifikasjon av løsningsmiddel, kjemisk modifikasjon av legemidlet, absorpsjon av legemiddel på en uløselig bærer, anvendelse av suspensjoner og implanterte pelleter. Andre metoder innebærer å blande legemidlet med en bærer, så som voks, olje, fett eller løselige polymerer, som gradvis går i opp-løsning i miljøet og resulterer i frigivelse av legemidlet. Stor oppmerksomhet har vært rettet på innretninger av reservoartype, dvs. en innretning hvor legemidlet er innkapslet i en polymer beholder, med eller uten løsningsmiddel eller bærer, som tillater at legemidlet får passere fra reservoaret.
En annen type innretning for avlevering av legemiddel er den type hvor et legemiddel er dispergert i en polymer, og legemidlet frigjøres så fra polymeren enten ved degradering av polymeren eller ved at legemidlet passerer gjennom polymermembranen.
I prinsippet kan enhver polymer anvendes som bærer så lenge den er biokom-patibel. Imidlertid vil kinetikken ved frigivelse av et legemiddel fra et polymert avlever-ingssystem avhenge av molekylvekten, løseligheten, diffusiviteten og ladningen hos den aktive substans, samt polymerens egenskaper, fyllingsgraden med legemiddel, avstanden legemidlet må diffundere gjennom selve innretningen for å nå overflaten, og egenskaper hos mulig matriks eller membranbelegg. Viktigheten av disse faktorer koblet med de spesifikke farmakologiske, toksikologiske og terapeutiske mål gjør det nødvendig at polymerinnretningen er utformet for et spesifikt middel og er nøyaktig konstruert.
Eksempler på vanlig anvendte polymermaterialer innbefatter elastomerer som polysiloksaner, etylen/vinylacetat-kopolymerer (EVA), og dimetylsiloksan- og metyl-vinylsiloksan-kopolymerer. Materialets strukturelle integritet kan forsterkes ved å tilsette et partikkelformig materiale som silika eller diatoméjord.
Innretninger tilvirket av EVA har visse ulemper. Materialene er forholdsvis stive og ufleksible, og de er derfor temmelig ubehagelige å bære som implantater under huden.
Polysiloksaner, spesielt polydimetylsiloksan (PDMS), er svært godt egnet for anvendelse som en membran eller matriks for å regulere permeeringshastigheten av legemidler i forskjellige former, og spesielt i implantater, intrauterine innretninger og vaginalringer. Polysiloksaner er fysiologisk inerte og en stor gruppe legemidler er i stand til å penetrere polysiloksanmembraner, som også har de nødvendige styrkeegenskaper.
Det er kjent fra litteraturen at ved å tilsette polyetylenoksid-grupper, dvs. PEO-grupper, til en PDMS-polymer, så kan legemidlenes permeeringshastighet øke. I publikasjonen Ullman et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260, beskrives membraner av en blokk-kopolymer som inneholder PEO og PDMS, og penetreringen av forskjellige steroider gjennom disse membraner. Det skal bemerkes at en økende PEO-mengde i blokkpolymeren har en tendens til å øke penetreringen av hydrofile steroider, mens penetreringen av lipofile steroider avtar. Imidlertid har blokk-kopolymeren beskrevet i publikasjonen en svært komplisert struktur og den vil derfor ikke være lett å fremstille i en mer omfattende teknisk produksjon.
Befruktningshindrende, subkutane implantater er kjent i faget og er beskrevet blant annet i US 4 957 119, US 5 088 505, US 5 035 891, US 5 565 443 og US 5 633 000. Implantater av matrikstype produsert av polydimetylsiloksaner er beskrevet i litteraturen (Nash, Robertson og medarbeidere, Contraception 18, 1978, 367).
Det kommersielt tilgjengelige "Norplant"-systemet er et implantat som har en kjerne som inneholder det syntetiske progestin levonorgestrel som den aktive substans,
og hvor kjernen er omgitt av en membran av silikonelastomer av polydimetylsiloksan. Et spesielt produkt av denne type er "Jadelle", hvor kjernen er en polydimetylsiloksan-basert matriks med dispergert levonorgestrel. Membranen er en elastomer fremstilt av PDMS og med silika som fyllstoff, som foruten å gi membranen nødvendige styrkeegenskaper, også retarderer permeeringen av det aktive middel gjennom membranen.
I US 3 279 996 beskrives et implantat som inneholder en aktiv substans omsluttet av en polysiloksanmembran.
I nederlandsk patentskrift nr. 167 850 beskrives et implantat hvor den aktive substans er inneholdt i en polymer. Denne polymer fylt med aktiv substans er omhyllet av en polymermembran som fullstendig regulerer frigivelseshastigheten. For disse implantater er imidlertid dimensjonene, stivhetsgraden og varigheten for frigivelse av den befruktningshindrende substans, ikke praktisk.
I US 3 854 480 beskrives en legemiddelavleverende innretning, for eksempel et implantat, hvorfra et legemiddel frigjøres med regulert hastighet i en lengre tidsperiode. Innretningen har en matrikskjerne hvori legemidlet er dispergert. Kjernen er omgitt av en membran som er uløselig i kroppsvæsker. Både matrikskjernen og membranen er perme-able for legemidlet ved diffusjon. Materialene i kjernen og membranen er valgt slik at legemidlet diffunderer saktere gjennom membranen enn gjennom matrikskjernen. Membranen vil således kontrollere frigivelseshastigheten av legemidlet. Som en egnet polymer for matrikskjernen nevnes polydimetylsiloksan, og som egnede polymerer for membranen nevnes polyetylen og en kopolymer av etylen og vinylacetat (EVA).
I US 5 660 848 beskrives en legemiddelavleverende innretning som kan implan-teres subdermalt. Innretningen inneholder en sentral, langstrakt kjerne som har en ytre overflate og motsatte ender. Kjernen innbefatter en matriks med en terapeutisk effektiv mengde av et subdermalt administrerbart legemiddel som er i det vesentlige jevnt fordelt i et polymert basismateriale, et mellomliggende polymerlag som ligger over overflaten på den sentrale kjerne, og et ytre polymerlag som ligger over mellomlaget, hvor mellomlaget regulerer diffusjonshastigheten for legemidlet fra den sentrale kjerne til det ytre lag. I foretrukne utførelsesformer er legemidlet et befruktningshindrende middel. Det poly-mere basismateriale og det ytre polymerlag inneholder begge et polydimetylsiloksan og mellomlaget inneholder et porøst materiale, så som cellulose.
En lang rekke vaginalringer er beskrevet i patent- og ikke-patent-litteraturen, som for eksempel i US 4 012 496 og US 4 155 991, US 4 292 965 (Nash), US 3 545 439, US 3 920 805, US 3 991 760 og 3 995 634, US 3 995 633, US 4 250 611 og US 4 286 587, US 4 596 576; WO 095/00199, Contraception 19: 507-516 (1979), (Jackanicz).
Implantater eller intravaginale innretninger for administrering av antiprogestiner er generelt beskrevet blant annet i US 5 516 769, US 5 521 166, US 5 439 913, US 5 622 943 og US 5 681 817.
MÅL MED OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Målet med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en innretning for avlevering av visse legemidler som har antiprogestine egenskaper slik at legemidlene kan administreres med ønsket hastighet over en lengre tidsperiode.
Målet med denne oppfinnelse er spesielt å tilveiebringe en legemiddelavleverende innretning i form av et implantat, en intravaginal innretning, en intraservikal innretning eller en intrauterus-innretning, eller et transdermalt plaster beregnet for administrering av legemidlet.
Målet er spesielt å tilveiebringe en fleksibel og glatt innretning for frigivelse av legemiddel, med et lite tverrsnitt og som er lett å innføre og behagelig å bære.
Videre er målet nærmere bestemt å tilveiebringe en innretning som er slik at hastigheten på frigjøringen av legemidlet lett kan justeres til et ønsket nivå.
Oppfinnelsen er basert på det faktum at elastomermaterialer med polyalkylenoksidgrupper i polysiloksanet frigjør det aktive middel med større hastighet enn polysiloksaner uten slike grupper. En ønsket avleveringshastighet av det aktive middel kan således oppnås ved å anvende et elastomermateriale (som matriks, membran eller begge disse) som inneholder en passende mengde av polyalkylenoksidgrupper.
Den foreliggende oppfinnelse angår således en innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper, hvor innretningen omfatter
- en kjerne omfattende legemidlet,
- eventuelt en membran som omslutter kjernen,
hvor kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer, elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former, hvor innretningen er kjennetegnet ved at antiprogestinet er en forbindelse valgt blant dem angitt i krav 1.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra implantene beskrevet i eksempel 11 (innretning 1 angitt med romber: 5 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 2 angitt med firkanter: 5 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale, og innretning 3 angitt med trekanter: 13 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 2 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 12 (innretning 4 angitt med romber: 19 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 5 angitt med firkanter: 19 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 3 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra implantatene beskrevet i eksempel 13 (innretning 6 angitt med romber: 15 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 7 angitt med firkanter: 15 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 4 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 14 (innretning 8 angitt med romber: 19 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 9 angitt med firkanter: 19 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale). Figur 5 viser daglig frigivelse in vitro av et antiprogestin fra IUD beskrevet i eksempel 15 (innretning 10 angitt som romber: 15 mm lang kjerne basert på PDMS; innretning 11 angitt med firkanter: 15 mm lang kjerne basert på det nye elastomermateriale).
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Generell beskrivelse av elastomermaterialet
Begrepet "elastomermateriale" kan stå for én enkelt ekstorner, og i dette tilfelle er polysiloksanenhetene som inneholder polyalkylenoksidgrupper, til stede i elastomeren.
Ifølge en annen utførelsesform kan elastomermaterialet bestå av to elastomerer som er flettet i hverandre, den ene innenfor den andre. I dette tilfelle omfatter den første elastomer polyalkylenoksidgrupper slik at polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidene kan også være til stede som en blanding av de nevnte even-tualiteter. Den andre elastomer kan være en siloksanbasert elastomer, hensiktsmessig en polydimetylsiloksan-basert elastomer. Den andre elastomer vil også kunne omfatte polyalkylenoksidgrupper. Disse polyalkylenoksidgrupper kan være til stede enten som alkoksyterminerte podede polydimetylsiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polydimetylsiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidene kan også i denne elastomer være til stede som en blanding av eventualitetene nevnt over.
Ifølge en tredje utførelsesform kan elastomermaterialet være en blanding som omfatter en siloksanbasert elastomer, som for eksempel består av PDMS, og minst én lineær polysiloksan-kopolymer som omfatter polyalkylenoksidgrupper. I dette tilfelle er polyalkylenoksidgruppene til stede i polymeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidgruppene kan selvsagt også være til stede i polymeren som en blanding av de nevnte former. I denne utførelsesform kan den siloksanbaserte elastomer også omfatte polyalkylenoksidgrupper, og i dette tilfelle er disse polyalkylenoksidgrupper til stede i elastomeren enten som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, idet blokkene eller podingene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Polyalkylenoksidgruppene kan også være til stede som en blanding av de nevnte former.
Selvsagt kan elastomermaterialet også bestå av to sammenflettede elastomerer, den ene innenfor den andre, som over, og minst én lineær polysiloksankopolymer som omfatter polyalkylenoksidgrupper.
Polyalkylenoksidgruppene i elastomermaterialet kan hensiktsmessig for eksempel være polyetylenoksidgrupper (PEO-grupper).
Polysiloksanenhetene i elastomermaterialet er fortrinnsvis grupper som har formelen
hvor noen av substituentene R' og R" er - frie grupper, som er like eller forskjellige og som er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppene være substituerte eller usubstituerte, eller alkoksyterminerte polyalkylenoksidgrupper som har formelen R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl, R er hydrogen eller et lavere alkyl, m er 1...30, og R3er en rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkylengruppe, - bindinger, dannet av hydrogen eller alkenylgruppene, til andre polymerkjeder i elastomeren, og - eventuelt uomsatte grupper, så som hydrogen, vinyl eller vinylterminert alkenyl, og -qer 1...3000.
Begrepet "lavere alkyl" vil her og generelt i beskrivelsen av elastomermaterialet, stå for Ci.6-alkylgrupper.
De ovennevnte frie grupper R' og R" er hensiktsmessig en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl.
Begrepet "polyalkylenoksidgruppe" betyr at gruppen omfatter minst to alkyleter-grupper som er suksessivt bundet til hverandre.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er polyalkylenoksidgruppene til stede i elastomeren i form av polyalkylenoksidblokker som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller et fenyl,
Ri er hydrogen eller et lavere alkyl, y er 2...6, og m er 1...30.
Elastomermaterialet inneholder hensiktsmessig et fyllstoff, så som silika, for at membranen skal kunne få tilstrekkelig styrke.
Ordet "membran" betyr det samme som film.
Generell beskrivelse av fremgangsmåten for fremstilling av elastomermaterialet
Ifølge en foretrukket utførelsesform fremstilles den nye elastomer ved tverrbinding i nærvær av en katalysator av en vinylfunksjonell polymerkomponent og en hydridfunksjonell siloksankomponent.
Med tverrbinding menes addisjonsreaksjonen mellom den hydridfunksjonelle siloksankomponent og karbon-karbon-dobbeltbindingen i den vinylfunksjonelle polymerkomponent.
Ifølge en annen utførelsesform fremstilles elastomeren ved å tverrbinde polymeren i nærvær av en peroksidkatalysator. I dette tilfelle vil vinyl- og metylgruppen reagere med hverandre og danne karbon-karbon-bindinger. En tverrbinding kan også dannes mellom to metylgrupper eller mellom to vinylgrupper.
For tverrbindingen blir mengden komponenter fortrinnsvis valgt slik at molfor-holdet mellom mengden reaktive hydrider og reaktive dobbeltbindinger er minst 1.
Den vinylfunksjonelle polymerkomponent kan være
a) et vinylfunksjonelt polysiloksan som har formelen
hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og hvor noen av substituentene R' og/eller R" er blitt substituert med vinylgrupper, og r er 1 27000, eller b) en alkenylterminert polysiloksan-basert blokk-kopolymer som har formelen
hvor A = -(SiR'R"0)qSiR'R"-, hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en
lavere alkylgruppe eller fenyl, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert,
B er et polyalkylenoksid som har formelen
eller og T er eller
hvor
R er hydrogen, et lavere alkyl eller fenyl, Ri er hydrogen eller et lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2-6-alkylengrupper, R<11>er en lineær eller forgrenet C2-6-alkenylgruppe, m er 1...30, q er 1....3000 og x er 0.... 100, eller
c) et vinylfunksjonelt polysiloksan som er en random- eller blokk-kopolymer med formelen
- hvor R' og R" i den første repeterende enhet er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og hvor noen av substituentene R' og/eller R" er blitt erstattet med vinylgrupper, og r er 1....27000, og - hvor R' i den andre repeterende enhet er en lavere alkylgruppe eller en alkoksyterminert polyalkylenoksidgruppe som har formelen -R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl, R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R3er et rettkjedet eller forgrenet C2-6-alkylen, og m er 1...30, eller R' er en fenylgruppe, og i disse tilfeller kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og R" er en lavere alkyl- eller fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og p er 1... 5000, eller
d) a,co-dialkenylpolyalkylenoksid som har formelen
hvor R<11>og R<12>er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2.6-alken-ylgrupper, R er hydrogen eller et lavere alkyl, og m er 1...30, eller
e) en blanding av minst to av de ovennevnte komponenter a)-d).
Dersom formelen for den vinylfunksjonelle polysiloksan-kopolymer, i henhold til
beskrivelsen over, er R'-SiR,R"0(SiR,R"0)r(SiR,R"0)pSiR,R"-R', så skal det bemerkes at formelen er en type bruttoformel hvor blokkene i de suksessive parenteser kan fore-komme i hvilken som helst rekkefølge i forhold til hverandre. Videre foretrekkes at både en vinylgruppe og den ovennevnte alkoksyterminerte polyalkylenoksidgruppe ikke er bundet til ett og samme Si-atom.
Den hydridfunksjonelle komponent kan være
a) et hydrid-funksjonelt siloksan som kan være lineært, stjerneformet, forgrenet eller syklisk, eller
b) en hydridterminert siloksanbasert blokkopolymer som har formelen
hvor
T = H-SiR^OCSiR^O^SiR'!*"-,
A = -SiR'R"0(SiR'R"0)qSiR'R"-, hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert,
B er et polyalkylenoksid som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller et fenyl, Rt er hydrogen eller et lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineære eller forgrenede C2-6-alkylgrupper, m er 1... 3 0, q er 1....3000 og x er 0.... 100, eller
c) en blanding av de ovennevnte komponenter a) og b).
Ifølge én utførelsesform kan den hydridfunksjonelle siloksankopolymer være
lineær, og i dette tilfelle er formelen
hvor R' og R" er like eller forskjellige og er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppen være substituert eller usubstituert, og noen av substituentene R' og/eller R" kan være erstattet med hydrogen, og r er 1....27000.
Den vinylfunksjonelle polymerkomponent kan inneholde et fyllstoff, hensiktsmessig silika.
Katalysatoren som anvendes ved tverrbindingen er hensiktsmessig en edelmetall-katalysator, mest vanlig et platinakompleks i alkohol, xylen, divinylsiloksan eller syklisk vinylsiloksan. En spesielt egnet katalysator er et Pt(0)-divinyl-tetrametyldisiloksan-kompleks.
Elastomermaterialet bestående av de to elastomerer fremstilles slik at det først dannes en første elastomer, hvoretter en andre elastomer dannes ved tverrbinding i nærvær av den første elastomer. Således vil den andre elastomer trenge gjennom den første elastomer.
Elastomermaterialet som omfatter en elastomer og en lineær polymer fremstilles for eksempel ved å blande en vinylfunksjonell polymerkomponent, en hydridfunksjonell komponent og en polymer som ikke har noen vinylgrupper eller hydridgrupper. Ved tverrbindingen vil den vinylfunksjonelle polymerkomponent og den hydridfunksjonelle komponent danne en elastomer, men polymerkomponenten som ikke inneholder noen funksjonelle grupper vil ikke ta del i tverrbindingsreaksjonen, men vil forbli i en ikke tverrbundet form inne i elastomeren.
Forskjellige typer innretninger
Innretningen kan være enhver innretning som er egnet for avlevering av det aktive middel med en regulert hastighet over en lengre tidsperiode. Således kan innretningen ha en lang rekke utforminger og former for å administrere det aktive middel med regulert hastighet til forskjellige områder i kroppen. Oppfinnelsen innbefatter eksterne og interne legemiddelavleverende innretninger som transdermale plastere, implantater for å frigjøre et terapeutisk aktivt middel i kroppsvev, intravaginalringer, intracervikal- og intrauterusinnretninger.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er innretningen et implantat for subkutan anvendelse, en intravaginalring eller en intrauterus-innretning (IUD). Ifølge de mest foretrukne utførelsesformer er innretningen et implantat for subkutan anvendelse eller en intrauterus-innretning.
Konstruksjon av kjernen
Kjernen i innretningen kan bestå av det aktive antiprogestin, så som for eksempel i væskeform eller krystallisert form, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk aktive midler. Alternativt kan kjernen bestå av det aktive middel, eller de aktive midler, i blanding med farmasøytisk akseptable eksipienter.
Fortrinnsvis er kjernen en matriks av elastomer hvori legemidlet er dispergert.
Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform er kjernen fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper som er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte, podede polysiloksanenheter, eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Elastomermaterialet kan også være en blanding av disse former.
Selv om innretningen, for eksempel implantatet, kan være en ren kjerne som består av matriksen av elastomer med de aktive midler dispergert i denne, så er kjernen fortrinnsvis omgitt av en membran. Membranen er vanligvis fremstilt av en elastomer.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er også membranen fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer. Elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper hvor disse er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter, eller som blokker, idet podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger. Elastomermaterialet kan også være en blanding av disse former.
Ifølge et annet alternativ kan matriksen være fremstilt av forannevnte elastomermateriale, mens membranen er fremstilt av normalt PDMS (dvs. PDMS som ikke inneholder noe polyalkylenoksid). Alternativt kan membranen være fremstilt av det forannevnte elastomermateriale, mens matriksen er fremstilt av normalt PDMS.
Fremstilling av implantater
Implantatene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved å benytte standard-teknikker. Det terapeutisk aktive middel blandes med polymeren som danner matrikskjernen, så som PDMS, eller med komponentene som danner elastomermaterialet slik som definert over, og materialet bearbeides til ønsket form ved formstøping, fristøping, ekstrudering eller med andre hensiktsmessige metoder. Membranlaget kan påføres på kjernen i henhold til kjente metoder, så som ved mekanisk strekking, svelling eller dypping. Det henvises til US 3 832 252, US 3 854 480 og US 4 957 119. En særlig egnet fremgangsmåte for implantatene er beskrevet i Fl 97947.1 dette patentskrift beskrives en ekstruderingsteknologi hvor prefabrikerte stenger som inneholder det aktive middel er overtrukket med en ytre membran. Hver slik stang følges for eksempel av en annen stang uten noe aktivt middel. Den formede streng kuttes gjennom stengene som ikke inneholder noe aktivt middel. På denne måte er det ikke nødvendig med noen spesiell forsegling av endene på implantatet.
Intrauterus- og intracervikal-innretninger
Interuterus-innretningen kan fremstilles i henhold til vel kjent teknologi. En foretrukket intrauterus-innretning (IUD) eller intracervikal innretning i vanlig bruk er et T-formet legeme fremstilt av et plastmateriale som polyetylen. Legemet består av en langstrakt del (stamme) som i én ende har en transvers del omfattende to vinger. Den langstrakte del og den transverse del danner et hovedsakelig T-formet stykke når innretningen er posisjonert i uterus. På innretningen er det festet en tråd som er lang nok til å stikke ut av cervikalkanalen når innretningen er i posisjon i uterus. Legemidlene som frigjøres fra IUD kommer fra et legemiddelreservoar tilpasset rundt den langstrakte del. Dette legemiddelreservoar er fortrinnsvis en matriks som består av elastomermatriksen med dispergerte aktive midler. Fortrinnsvis er matriksen omgitt av en membran. Membranen er vanligvis fremstilt av en elastomer.
Legemiddelreservoaret tilpasset rundt stammen på det T-formede legeme kan fremstilles som implantatet beskrevet over. Alternativt kan det først påføres matriks på stammen, hvoretter matriksen innesluttes av en membran.
Matriksen og membranen i legemiddelreservoaret på IUD kan fremstilles av de samme elastomerer som implantatene beskrevet over.
Legemidler
Som anvendelige antiprogestinforbindelser i denne oppfinnelse skal forstås forbindelser som i alle fall i en viss grad konkurrerer med progesteron om reseptorer og som derfor motvirker virkningen av progesteron på reseptornivå. Disse forbindelser kan være forholdsvis rene antiprogestiner, dvs. forbindelser uten noen annen signifikant hormonell aktivitet. Disse forbindelser kan også gi en viss grad av andre hormonelle aktiviteter, for eksempel antiandrogen og/eller antiglukokortikoid aktivitet. For målet med denne oppfinnelse er også forbindelser med antiprogestine egenskaper egnet. Disse vil i seg selv innebære en viss grad av gestagen aktivitet og er kjennetegnet ved et McPhail-nivå mellom antiprogestiner uten iboende gestagen aktivitet og progestiner. Det er også kjent at forbindelser med antiprogestine egenskaper i seg selv kan ha en viss østrogenaktivitet.
De antiprogestine forbindelser som er anvendelige med hensyn til denne oppfinnelse kan være av steroidal eller ikke-steroidal opprinnelse.
Eksempler på antiprogestiner som kan benyttes i denne oppfinnelse er:
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-4,9-østradien-3 -on (mifepriston), 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-18-homoøstra-4,9-dien-3 - on, 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on, lip- [(4-(dimety lamino)feny 1] -17a-hy droksy-17 p-(3 -hy droksypropy 1)-13 a-mety 1-østra-4,9-dien-3-on (onapriston) (Z)-11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4,9-dien-3-on (lilopriston) 11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hy droksy-17a-( 1 -propinyl)-østra-4,9-dien-3 -on, (Z)-11 p-(4-acety lfenyl)-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-østra-4,9-dien-3 -on, 11 p-(4-metoksyfenyl)-17 p-hydroksy-17a-etynyl-4,9-østradien-3 -on, (Z)-11 p-[(4-dimetylamino)fenyl)]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 -propenyl)-østra-4-en-3-on,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-oksim,
4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etylamino)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etoksy)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim,
4-[l 7p-metoksy-17a-(etoksymetyi)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim,
4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]-oksim,
(Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a- [4-( 1 -okso-3 -metylbutoksy)-1 - butenyl]4,H-natfol[3,,2,,l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on,
(Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a- [3 -(1 -okso-3 -metylbutoksy)-1 - propenyl]4'H-nafto[3',2',l': 10,9,1 l]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(4-cyanofenyl)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l':10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(3 -pyridinyl)-9,11 a-dihy dro-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l';10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hydroksy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on, 6'-(acetyloksy)-9,11 -a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',r: 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, 9,11 -a-dihydro-17p-hydroksy-6'-(hydroksymetyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, llp-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, llp-(4-metoksyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(3 -pyridiny l)-o-fenylen)-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propeny l]-4-androsten-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(4-cyanofenyl-o-feny len)]-17 p-hydroksy-17a-[3 -hy droksy-1 -propenyl]-4-androsten-3-on, 11 p-[4-( 1 -metyleteny l)fenyl]-17a-hydroksy-17 p-(3 -hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3-on, 11 p-[4-(3 -furany l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3-hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3 - on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4p,17a-dimetyl-17p-hydroksy-3-okso-4a,5-epoksy-5a-androstan-2a-karbonitril, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentrafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol. 3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfony 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; (R,S)-3 -(4-klor-3 -trifluormetylfeny 1)-1 -(4-j odbenzensulfonyl)-6-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; 3 -(3,4-diklorfeny 1)-1 -(3,5 -diklorbenzoy 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin; 3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin; 7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,1 Oa-heksahydro-3 -(4-jodbenzensulfonyl)-fenantren, 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-fenantren.
Typiske sykdommer eller lidelser som kan behandles med forbindelser som har antiprogestine egenskaper: Forbindelsene med formel I i WO 98/34947 er konkurrerende progesteron-antagonister som hindrer progesteron i å binde seg til sin reseptor. Samtidig vil andre endokrine bivirkninger som for eksempel androgen, østrogen eller antiglukokortikoidal aktivitet være ikke-eksisterende eller minimal. Forbindelsene kan anvendes for prevensjon, for å behandle hormonforstyrrelser, for å starte menstruasjonssyklusen og for å starte veene. Ytterligere indikasjoner er hormonerstatningsterapi [HRT] (WO-A 94/18983), behandling av smerte i forbindelse med dysmenorré, endometriose (EP-A 0 266 303), samt behandling av my oma.
Forbindelsene beskrevet for denne oppfinnelse er også egnet til behandling av hormonavhengig karsinoma. Kombinert med andre aktive stoffer, som antiøstrogener, kan dessuten forbindelsene beskrevet for denne oppfinnelse anvendes til behandling av hormonavhengige tumorer (EP-A 0 310 542) og for prevensjon (WO 96/19997). Uten å begrense rammen for denne oppfinnelse, kan antiøstrogenet for eksempel være tamoksi-fen, ICI 182.780, antiøstrogener beskrevet i PCT/EP97/04517 og aromataseinhibitorer som fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol og atamestan, eller hvilken som helst annen terapeutisk aktiv substans med antiøstrogene egenskaper.
Mange antiprogestine forbindelser er også anvendelige til å forhindre eller behandle osteoporose.
Antiprogestiner kombinert med for eksempel gonadotropinfrigjørende hormon-analog kan anvendes til behandling av østrogenavhengig ovariumlidelse som endometriose, uterus-leiomyornata, PMS (premenstruelt syndrom) eller DUB (dysfunksjonen uterus-blødning), en metode uten hurtig tap av bendensitet som med GnRH-analoger alene (US 5 681 817). Antiprogestiner kombinert med progesteron-synteseinhibitorer er egnet for behandling av endometriose, dysmenorré og hormonavhengige tumorer (for eksempel US 5 795 881). Antiprogestiner kombinert med østrogener er anvendelige ved hormonerstatningsterapi hos kvinner.
Antiprogestiner kan også anvendes i kombinasjon med andre hormoner, progestiner, mesoprogestiner og andre terapeutisk aktive forbindelser som flutamid, hydroksy-flutamid, prostaglandiner, glukokortikoider.
Den påkrevede dose med antiprogestinforbindelser er tidligere beskrevet. Egnede doser vil variere med den bestemte lidelse som skal behandles, hvor alvorlig lidelsen er, behandlingens varighet, administrasjonsmåten og den spesifikke forbindelse som benyttes.
Som eksempler kan nevnes:
-forbindelser ifølge US 5 753 655 for prevensjon, menopause, endometriose, brystkreft, syklus-synkronisering, svangerskapsavbrudd, starte fødselsveer eller osteoporose, mest sannsynlig prevensjon, endometriose og osteoporose: 1-500 mg/kg, fortrinnsvis 10-100 mg/kg pr. døgn,
- mifepriston (0,05-10 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-5,0 mg/kg pr. døgn),
- forbindelser ifølge US 5 516 769 for fertilitetskontroll uten å hindre eggløsning: oralt, depot, 0,01-1 mg, 0,05-0,5 mg, - forbindelser ifølge US 5 439 913 for prevensjon (ved å hindre dannelse av endometrial-kjertler og epiteliumvekst, implantering av et befruktet egg i uterus er gjort umulig, mindre enn eggløsningshindrende og mindre enn abort-induserende dose): 0,25-50 mg daglig dose/implantat, vaginalring.
Den ønskede daglige dose av legemidlet in vivo for behandling av en definert lidelse, kan for et definert legemiddel og for en bestemt administreringsrute oppnås med innretningen ifølge oppfinnelsen, spesielt ved å variere elastomermaterialet i matriksen eller membranen, eller begge, slik at materialet vil inneholde en passende mengde polyalkylenoksidgrupper. Med en økende konsentrasjon av slike grupper i innretningen vil permeeringen av legemidlet øke. I tillegg til mengden polyalkylenoksidgrupper i elastomeren, vil andre parametre som størrelsen og formen på innretningen, fyllingen med legemiddel, etc., påvirke den daglige dose som frigjøres fra innretningen. Noe, men ikke unødvendig mye, eksperimentering vil være nødvendig for å finne de mest egnede parametre for hver kombinasjon. Eksemplene beskrevet i det følgende vil gi nødvendige retningslinjer for slik eksperimentering.
Oppfinnelsen er nærmere beskrevet nedenfor ved hjelp av eksempler.
EKSPERIMENTELL DEL
I eksempler 1 til 10 beskrives fremstillingen av membraner fremstilt av forskjellige elastomermaterialer.
Elastomermaterialer av forskjellige typer (A-J) ble fremstilt. Av de fleste typer ble det fremstilt forskjellige materialer som skilte seg fra hverandre med hensyn til PEO-mengden. Elastomermembraner av de forskjellige materialer ble testet med hensyn til permeeringshastigheten for forskjellige legemidler.
Fremstilte elastomermaterialer
I elastomermaterialene A-H beskrevet nedenfor, ble en addisjonsreaksjon mellom vinylgrupper og silylhydridgrupper anvendt til tverrbinding, dvs. til å oppnå en nettverks-struktur. Den hydrid-funksjonelle siloksanpolymer som tjente som tverrbindingsmiddel inneholdt minst to Si-H-grupper, som reagerte med karbon-karbon-dobbeltbindingen i polymeren som skulle tverrbindes. Membraner fremstilt av elastomermaterialer I og J ble fremstilt ved å anvende peroksid som tverrbindingskatalysator, og i dette tilfelle reagerte vinylgruppene eller metylgruppene og dannet karbon-karbon-bindinger. I alle materialtyper unntatt materialtypene A, D, F og H, ble det først fremstilt en basis-polymerbland-ing ved at alle de vinylholdige polymerer og fyllstoffer, eller vinylholdige polymerer som inneholdt et fyllstoff, ble blandet sammen. Anvendt fyllstoff var silika. Hver materialtype A, D, F og H inneholdt kun én vinylholdig polymer og de var således i seg selv basispolymerer. Basis-polymerblandingen ble delt i to porsjoner I og II. Katalysatoren ble tilsatt til porsjon I og tverrbindingsmidlet og inhibitoren til porsjon II. Porsjoner I og II ble kombinert umiddelbart før tverrbindingen. Den oppnådde blanding ble tverrbundet ved en temperatur som var høyere enn inhibitorens spaltningstemperatur og slik at tverrbindingsreaksjonen foregikk med ønsket hastighet.
Det kan også fremstilles en blanding direkte av materialene i ett trinn, og i dette tilfelle ble bestanddelene tilsatt i følgende rekkefølge: vinylholdige polymerer, inhibitor, katalysator og tverrbindingsmiddel.
I den følgende tabell beskrives elastomermembraner av forskjellige materialtyper og utgangsforbindelsene for disse.
Eksempel 1
Elastomermembran fremstilt av materialtype A
Bestanddelene anvendt for fremstillingen av elastomermembranen: - a,©-divinyleter-PEO-PDMS-blokk-kopolymer hvor mengden PEO var 27,0 vekt% og vinylinnholdet var 0,186 mmol/g. - Platinakatalysator "Silopren U Katalysatoren" (Bayer AG), som hadde et platina-siloksan-kompleks i en vinylholdig siloksanmatriks. Platinainnholdet var 1 vekt% og vinylinnholdet var 0,5 mmol/g. - Tverrbindingsmiddel a,(D-di(trimetylsilyl)dimetylsiloksan-hydrometylsiloksan-kopolymer (DMS-HMS) "Silopren U Vernetzer 730" (Bayer AG) med et innhold av Si-H på 7,1 mmol/g, en molekylvekt på 2800 g/mol og et forhold mellom DMS-grupper og HMS-grupper på 1:1. - Inhibitor 1-etynyl-l-sykloheksanol (ETCH, Aldrich) med en spaltningstempera-turpå+40 °C.
PEO(-PDMS-PEO)nsom ble anvendt som utgangsstoff, ble fremstilt som følger: 50 g vannfritt a,a>-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med molekylvekt 268 g/mol ble veid ut i en trehalset kolbe. I tillegg ble 129,87 g a,o>-bis(dimetylsilylhydrid)-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 717 g/mol) og 30 vekt% toluen tørket ved destillasjon veid ut i samme kar. Siden vinylgruppene var til stede i overskudd (3 mol%) ved reaksjonen, fikk sluttproduktet vinylgrupper i begge ender, hvilket var vesentlig for den etterfølgende tverrbinding. Reaksjonsløsningen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen for å forhindre deaktivering av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametyldisiloksan-kompleks) ble tilsatt til oppløsningen gjennom septumet. Platinamengden var 30 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Deretter ble polymerisasjonen overvåket ved hjelp av IR inntil omsetningen var fullstendig (tap av Si-H-toppen ved 2130 cm"<1>), hvilket tok ca. 4 h. Etter polymerisasjonen ble toluenet destillert av fra oppløsningen ved å heve temperaturen til 65 °C og ved å senke trykket til 5 mbar i en periode på 1 h.
Ved fremstillingen av elastomeren ble det først fremstilt to blandinger, porsjon I og porsjon II. Porsjon I inneholdt PEO-(PDMS-PEO)nog platinakatalysatoren. Porsjon II inneholdt PEO-(PDMS-PEO)n, tverrbindingsmidlet og inhibitoren. Porsjoner I og II ble kombinert ved blanding umiddelbart før tverrbinding.
Mengden av bestanddelene i den endelige blanding som skulle tverrbindes, var som følger:
- Basispolymer PEO-(PDMS-PEO)n, 94,87 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 5,00 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Porsjon I ble fremstilt ved å anvende en kammerblander. 5,489 g av basispoly-meren og 0,011 g av platinakatalysatoren ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert før de ble blandet med porsjon II. Blandingen av tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble fremstilt ved å veie ut 0,059 g ETCH og 9,941 g "Silopren U Vernetzer 730" i et begerglass og så omrøre blandingen i vannbad av +37 °C inntil ETCH var blitt fullstendig oppløst i tverrbindingsmidlet. Mengden inhibitor i blandingen var 0,59 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt ved å anvende en kammerblander. Kappen på kammer-blanderen ble avkjølt med vannsirkulasjon til et punkt under romtemperatur, hvoretter temperaturen fikk øke som følge av friksjon, men til en temperatur under spaltningstem-peraturen for inhibitoren. 4,947 g PEO-PDMS-blokk-kopolymer og 0,553 g av blandingen med tverrbindingsmiddel og inhibitor ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjoner I og II ble kombinert umiddelbart før tverrbinding ved å tilsette 5 g av porsjon I og 5 g av porsjon II i kammerblanderens blandekammer. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen. Blandingen ble tatt vare på og holdt under vakuum for å fjerne luftbobler. Fire satser med 2 g av blandingen ble veid ut og tverrbundet etter hverandre i en varmpresse.
Den utveide blanding ble plassert mellom to FEP-slippmembraner i sentrum av en rund metallform som hadde dybde på 0,4 mm og en innvendig diameter på 8 cm. Blandingen, sammen med formene og FEP-membranene, ble anbragt mellom press-platene i en varmpresse, hvor overflatene var blitt forhåndsvarmet til +115 °C. Overflatene ble presset sammen og holdt sammentrykket ved et trykk på 200 bar i 5 minutter. Trykket ble avlastet og membranen fikk herde ved romtemperatur i 24 timer. Runde testbiter med en diameter på 22 mm ble stanset ut av membranene ved hjelp av en stanse.
Eksempel 2
Elastomermembran fremstilt av materialtype B
Bestanddelene anvendt ved fremstillingen av elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)n var det samme som i eksempel 1, med unntak av at mengden PEO var blitt økt til 28,0 vekt% og vinylinnholdet til 0,24 mmol/g ved å øke andelen PEODIVI ved fremstillingen av blokk-kopolymeren. - Katalysatoren, tverrbindingsmidlet og inhibitoren var som i eksempel 1.
Siloksanpolymeren som inneholdt fyllstoff, var en dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-kopolymer (DMS-VMS) som inneholdt silika som fyllstoff og som hadde en molvekt på Mn = 400.000 g/mol. Vinylinnholdet i blandingen var 0,011 mmol/g. Det var 36 vekt% silika blandet i polymeren, og silikaet var overflatebehandlet med a,co-bis-
(dimetylhydroksysilyl)-polydimetylsiloksan (M = 520 g/mol), som var til stede i en mengde på 12 vekt% av blandingen.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n32,8 vekt%,
- DMS-VMS-kopolymer som inneholdt silika som fyllstoff, 60,9 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 6,19 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble basis-polymerblandingen fremstilt i en kammerblander. 4,2 g PEO-(PDMS-PEO)n-blokk-kopolymeren og 7,8 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt silika som fyllstoff, ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjon I ble fremstilt som i eksempel 1.
Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert som i eksempel 1, før blanding med porsjon II, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 0,048 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,952 g. Mengden inhibitor i blandingen var 0,48 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at basis-polymerblandingen ble veid ut i en mengde på 4,816 g og blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor i en mengde på 0,684 g.
Porsjonene I og II ble kombinert som i eksempel 1. Fire satser, hver på 2,1 g av blandingen, ble veid ut og tverrbundet etter hverandre i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 3
Elastomermembran fremstilt av materialtype C
Bestanddelene anvendt ved fremstillingen av elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)nvar det samme som i eksempel 2. Katalysatoren og inhibitoren var de samme som i eksempler 1 og 2. - Dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-kopolymeren (DMS-VMS) som inneholdt et silika-fyllstoff, var den samme som i eksempel 2. - Det anvendte tverrbindingsmiddel var en PDMS-(-PEO-PDMS)n-kopolymer med et innhold av Si-H på 0,26 mmol/g, og den inneholdt en mengde PEO på 23,6 vekt%.
Tverrbindingsmidlet ble fremstilt som følger:
40 g av et vannfritt a,co-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med molekylvekt på 246,3 g/mol, ble veid ut i en trehalset kolbe. I tillegg ble 129,4 g a,æ-bis(dimetylsilylhydrid)-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 717 g/mol) og 30 vekt% toluen som var tørket ved destillasjon, veid ut i det samme kar. Siden dimetylsilylhydrid- grupper var til stede i overskudd (10 mol%) i reaksjonsblandingen, ble det oppnådd dimetylsilylhydrid-grupper i begge ender i sluttproduktet. Reaksjonsløsningen ble omrørt over en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen for å hindre deaktivering av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametylsiloksan-kompleks) ble tilsatt til oppløs-ningen gjennom septumet. Mengden platina var 30 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Deretter ble polymerisasjonen overvåket ved hjelp av IR inntil omsetningen var fullstendig (tap av vinyltopp ved 1600 cm'<1>), som tok ca. 4 h. Etter polymerisasjonen ble toluenet fjernet fra oppløsningen ved destillasjon ved å heve temperaturen til 65 °C og senke trykket til 5 mbar i en periode på 1 h.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n1,10 vekt%
- DMS-VMS som inneholdt silika som fyllstoff, 85,50 vekt%
- Platinakatalysator 0,10 vekt%
- Tverrbindingsmiddel, a,(o-bis-(dimetylsilylhydrid) PEO-PDMS 13,27 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble basis-polymerblandingen fremstilt i en kammerblander. 0,15 g av a,æ-divinyleter-PEO-PDMS-blokk-kopolymer og 11,85 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et silikafyllstoff, ble veid ut og fylt i blandekammeret. Bestanddelene ble omrørt inntil blandingen var homogen.
Porsjon I ble fremstilt som i eksempel 1. Tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble kombinert som i eksempel 1, før blanding med porsjon II, med unntak av at ETCH var veid ut i en mengde på 0,022 g og PDMS-(PEO-PDMS)n-blokk-kopolymeren i en mengde på 9,978 g i stedet for "Vernetzer 730". Mengden inhibitor i blandingen var 0,22 vekt%.
Porsjon II ble fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at basis-polymerblandingen ble veid ut i en mengde på 4,04 g og blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor i en mengde på 1,46 g.
Porsjoner I og II ble kombinert som i eksempel 1. Fire satser hver på 2,1 g av blandingen ble veid ut og etter hverandre tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 4
Elastomermembran fremstilt av materialtype D
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomermembranen: - a,G>-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) (polyetylenglykoldivinyleter, Aldrich, Mn = 240 g/mol). Vinylmengden oppnådd ved titrering var 7,4 mmol/g. - Katalysator "Gelest SIP 6831.0", platina-siloksan-kompleks i xylen, platinainnhold 2,25 vekt%. - Tverrbindingsmidlet og inhibitoren var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- "PEODIVI" 52,231 vekt%
- Platinakatalysator 0,045 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 47,694 vekt%
- Inhibitor 0,030 vekt%
Først ble en blanding av tverrbindingsmiddel og inhibitor fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at inhibitoren ble veid ut i en mengde på 0,0063 g og tverrbindingsmidlet i en mengde på 9,9937 g. Mengden inhibitor i blandingen var 0,063 vekt%.
I et glasskår ble 5,2231 g "PEODIVI" og 0,0045 g av platinakatalysatoren blandet sammen. 4,772 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble så blandet inn.
Det ble veid ut åtte satser på 0,8 g av blandingen i flatbunnede aluminiumformer som hadde en diameter på 5 cm og som hadde en FEP-membran på bunnen. Formene ble plassert under 100 mbar vakuum ved +115 °C i en periode på 15 minutter. Prøvestykker ble kuttet ut av den fremstilte elastomer.
Eksempel 5
Elastomermembran fremstilt av materialtype E
Bestanddeler anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- "PEODIVI", det samme som i eksempel 4
- DMS-VMS-kopolymer, den samme som i eksempel 2.
Katalysator, tverrbindingsmiddel og inhibitor var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
-PEODIVI 11,37 vekt%
- DMS-VMS-kopolymer 64,46 vekt%
- Platinakatalysator 0,1 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 24,03 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Først ble en blanding av tverrbindingsmiddel og inhibitor fremstilt som i eksempel 1, med unntak av at inhibitoren ble veid ut i en mengde på 0,0125 g og tverrbindingsmidlet i en mengde på 9,9875 g. Inhibitormengden i blandingen var 0,125 vekt%.
1,138 g PEODIVI og 6,446 g DMS-VMS-kopolymer ble blandet sammen i en kammerblander. 0,01 g platinakatalysator ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil den var homogen. 2,406 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 6
Elastomermembran fremstilt av materialtype F
Bestanddeler anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- PDMS-PEO-podekopolymer med en vinylkonsentrasjon på 0,0743 mmol/g og et PEO-innholdpå 1,28 vekt%. - Katalysatoren, tverrbindingsmidlet og inhibitoren var de samme som i materiale A. Den anvendte PDMS-PEO-podekopolymer ble fremstilt som følger: Det ble veid ut 600 g oktametylsyklotetrasiloksan (D4), 9,28 g polydimetylsiloksan-polyetylenoksid-podekopolymer ("Gelest, DBE-821", som inneholdt 80 vekt% PEO), 6,18 g PDMS med endeblokker av dimetylvinylsilyl (endeblokkerer, "Bayer Silopren U2") og 3,1 g tetrametyltetravinylsyklotetrasiloksan. Reaktoren ble fylt med nitrogen og de utveide kjemikalier hellet i, og omrøringen ble startet. Temperaturen inne i reaktoren ble hevet til 135 °C og katalysatoren (kaliumsiloksanolat, 0,9 ml, 20 ppm K<+>) ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Reaksjonsløsningens viskositet begynte å øke kraftig og etter 1 time fra tilsetningen av katalysatoren var det mulig å deaktivere katalysatoren ved å øke reaktortrykket til 2 bar i en periode på 15 minutter ved hjelp av karbondioksid. Deretter ble de lette sykliske forbindelser (13 vekt%) fjernet fra reaksjonsløsningen ved destillasjon (10 mbar, 30 min, 135 °C). Produkt Mn= 190.000 g/mol.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- Basispolymer PDMS-PEO-podekopolymer 96,10 vekt%
- Platinakatalysator 0,5 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 3,06 vekt%
- Inhibitor 0,34 vekt%
Sammenføringen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble utført som i eksempel 1, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 1,0 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,0 g. Inhibitormengden i blandingen var 10 vekt%.
Det ble blandet sammen 9,61 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 0,05 g av platinakatalysatoren. 0,34 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 7
Elastomermembran fremstilt av materialtype G
Bestanddelene anvendt til fremstilling av elastomermembranen:
- PDMS-PEO-podekopolymeren var den samme som i eksempel 6.
- DMS-VMS-kopolymeren var den samme som i eksempel 2.
- Katalysator, tverrbindingsmiddel og inhibitor var de samme som i eksempel 1.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PDMS-PEO-podekopolymer 26,75 vekt%
- DMS-VMS-kopolymer 72,31 vekt%
- Platinakatalysator 0,10 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 0,81 vekt%
- Inhibitor 0,03 vekt%
Sammenføringen av tverrbindingsmidlet og inhibitoren ble utført som i eksempel 1, med unntak av at ETCH ble veid ut i en mengde på 0,36 g og "Silopren U Vernetzer 730" i en mengde på 9,64 g. Inhibitormengden i blandingen var 3,6 vekt%.
Det ble blandet sammen 2,675 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 7,231 g av DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et fyllstoff. 0,01 g av platinakatalysatoren ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen. 0,084 g av blandingen av tverrbindingsmiddel og inhibitor ble tilsatt og blandingen omrørt inntil den var homogen.
Det ble veid ut fire satser på 2,1 g av blandingen og suksessivt tverrbundet i en varmpresse, som i eksempel 1.
Eksempel 8
Elastomermembran fremstilt av materialtype H
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomermembranen:
- APEO-(PDMS-APEO)„, hvor mengden PEO var 10,3 vekt% og vinylinnholdet var 0,063 mmol/g.
- Katalysatoren var den samme som i eksempel 4.
- Inhibitoren var den samme som i eksempel 1.
- Tverrbindingsmidlet var en DMS-HMS-kopolymer som inneholdt 22,5 vekt% metyl-hydridsiloksan ("Gelest").
APEO-(PDMS-APEO)„ ble fremstilt som følger:
Vannfritt a,æ-diallylpolyetylenoksid ("PEODIAL") som hadde en molekylvekt på 520 g/mol og som var fremstilt ved å tilpasse fremgangsmåten beskrevet i publikasjonen Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li og Tsang-Feng, Ho, "Synthesis and Characerization of polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl ether copoly-mers", J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28, og a,æ-bis-dimetylsilylhydrid-polydimetylsiloksan (PDMSDIH, Mn= 6000 g/mol) ble veid ut i en trehalset kolbe. Mengden PEODIAL var 1,38 g (Mn= 520 g/mol, 5,28 mmol allylgrupper) og mengden PDMSDIH var 12 g (4,8 mmol hydridgrupper), idet mengden allylgrupper var 10% større enn mengden hydridgrupper. Det ble således sikret et sluttprodukt med a,a>-diallyl-endeblokker.
I tillegg ble toluen veid ut i reaksjonskaret i en mengde på 45 vekt% (7,2 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm, og tørt oksygen ble boblet gjennom blandingen for å forhindre deaktivering av katalysatoren. Tempera turen i reaksjonsblandingen ble hevet til 60 °C. Deretter ble katalysatoren (Pt(O)-divinyl-tetrametyldisiloksan-kompleks) tilsatt til reaksjonsløsningen gjennom septumet, forsiktig dråpevis. Mengden platina var 50 ppm, beregnet på grunnlag av reaktantene. Polymerisasjonen fikk pågå i ca. 6 h, hvoretter fullstendig polymerisasjon ble bekreftet med IR (tap av Si-H-toppen ved 2130 cm"<1>). For å fjerne toluen ved destillasjon ble temperaturen hevet til 65 °C og trykket senket til 5 mbar i en periode på 30 min.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- APEO-(PDMS-APEO)n, 94,68 vekt%
- Platinakatalysator 0,5 vekt%
- Tverrbindingsmiddel 4,7 vekt%
- Inhibitor 0,12 vekt%
Det ble blandet sammen 3,0 g APEO-(PDMS-APEO)„, 0,0158 g av katalysatoren, 0,0038 g av inhibitoren og 0,1489 g av tverrbindingsmidlet. Luftboblene ble fjernet fra blandingen og denne ble tverrbundet i en varmpresse ved 110 °C i 15 min og herdet ved 110 °C i 15 min.
Eksempel 9
Elastomermembran fremstilt av materialtype I
Bestanddeler anvendt i elastomermembranen:
- PEO-(PDMS-PEO)„, hvor mengden PEO var 5,0 vekt% og vinylinnholdet var 0,04 mmol/g. - DMS-VMS-kopolymeren som inneholdt et silikafyllstoff, var den samme som i eksempel 2.
- Diklorbenzoylperoksid ("Perkadox PD 50 S").
Det anvendte PEO-(PDMS-PEO)„ ble fremstilt som følger:
0,528 g vannfritt a,to-divinyleter-polyetylenoksid (PEODIVI) med en molekylvekt på 240 g/mol, ble veid ut i en trehalset kolbe. I den samme kolbe ble det veid ut 10 g a,co-bis-dimetylsilylhydrid-polydimetylsilylsiloksan (PDMSDIH) med en molekylvekt på 6000 g/mol. PDMSDIH inneholdt hydridgrupper i en mengde på 0,04 vekt%, og i 10 g var således mengden hydridgrupper 4 mmol og mengden PEODIVI-vinylgrupper 4,4 mmol. Siden vinylgruppene var til stede i overskudd (10 mol%) i reaksjonsblandingen, ble det oppnådd vinylgrupper i begge ender av sluttproduktet, et faktum som er vesentlig for den påfølgende tverrbinding. For at bestanddelene skulle kunne blandes lettere, og for å hindre en for kraftig reaksjon, ble toluen som var tørket ved destillasjon, i tillegg tilsatt til reaksjonsblandingen slik at andelen toluen var 30 vekt% (4,5 g). Reaksjonsløsningen ble omrørt på en magnetrørerplate med 200 rpm og tørt oksygen ble ført gjennom oppløsningen. Dette forhindret katalysatoren i å bli konvertert til metallisk form og forhindret således deaktiveringen av katalysatoren. Reaksjonsløsningen ble varmet til 50 °C, hvoretter katalysatoren (Pt(O)-divinyltetrametyldisiloksan-kompleks) ble tilsatt til blandingen gjennom septumet. Mengden platina var 50 ppm, beregnet på grunnlag av mengden reaktanter. Katalysatoren ble tilsatt dråpevis for å unngå varme flekker i reaktoren. Etter at katalysatoren var tilsatt, fikk reaksjonen pågå i 2 h. Deretter ble fullstendig reaksjon bekreftet med IR (tap av Si-H-topp ved 2130 cm"<1>). Etter polymerisasjonen ble reaksjonsblandingen varmet til 65 °C og toluen fjernet ved vakuumdestillasjon (5 mbar) i løpet av 30 min.
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PEO-(PDMS-PEO)n, 4,9 vekt%
- silikafylt DMS-VMS-kopolymer, 93,9 vekt%
- diklorbenzoylperoksid ("Perkadox PD50 S"), 1,2 vekt%.
Det ble blandet sammen 0,5 g PEO-(PDMS-PEO)nog 9,5 g av en DMS-VMS-kopolymer som inneholdt et fyllstoff. 0,12 g av peroksidkatalysatoren ble blandet med den homogene blanding, og blandingen fikk stivne ved en temperatur på +115 °C og et trykk på 200 bar i 5 min, og den ble herdet ved +150 °C i 2 timer.
Eksempel 10
Elastomermembran fremstilt av materialtype J
Bestanddelene anvendt til fremstillingen av elastomeren:
- PDMS-PEO-podekopolymeren var den samme som i eksempel 6
- diklorbenzoylperoksid "Perkadox PD50 S"
Mengden av bestanddelene i eksempelmaterialet var som følger:
- PDMS-PEO-podekopolymer, 98,8 vekt%
- diklorbenzoylperoksid "Perkadox PD50 S", 1,2 vekt%
Det ble blandet sammen 10 g av PDMS-PEO-podekopolymeren og 0,12 g av "Perkadox PD50 S". Blandingen fikk stivne ved en temperatur på +115 °C og et trykk på 200 bar i 5 min og ble herdet ved +150 °C i 2 timer.
De følgende eksempler 11 til 15 demonstrerer forskjellige innretninger for frigivelse av antiprogestiner. Disse eksempler viser en modifisert frigivelse av legemiddel fra forskjellige elastomermatrikser og membraner. I disse preparater ble det anvendt elastomerer av forskjellige materialtyper (A-C, E og G) og poly-(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) med eller uten silikafyllstoff.
Eksempel 11
Implantatene beskrevet i dette eksempel, samt i eksempel 13, besto av tre deler: en kjerne med legemidlet i en polymermatriks, en membran som dekket kjernen og endeforseglinger av silikonlim.
a) Antiprogestin-holdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat inneholdt to forskjellige elastomermaterialtyper (B og E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 2 på figur 1.
Membran:
På et valseverk med to valser ble det blandet 26 deler elastomermateriale av type B, 71 deler silikafyltpoly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,03 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,2 mm og varmherdet.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 29 deler elastomermateriale av type E, 29 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 39 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet til ønsket lengde (5 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger.
b) Antiprogestin-holdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat var det samme som beskrevet i a) over, med unntak av at kjernen
hadde en lengde på 13 mm. Implantatet tilsvarer innretning 3 på figur 1.
c) Antiprogestin-holdig implantat basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Silikonmembranen tilsvarte en kommersiell silikafylt polydimetylsiloksan-membran og den ble fremstilt som følger: På et valseverk med to valser ble det blandet 99 deler silikafylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) og 0,03 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 0,6 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,2 mm og herdet i en impulsovn. Den slangeformede membran ble kuttet i 50 mm stykker.
Kjerne:
I en to-kammer-blander ble det blandet 59,3 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) i vinyl-metyl-siloksan. 40 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt, og blandingen ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet til ønsket lengde (5 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger. Dette implantat tilsvarer innretning 1 på figur 1.
Eksempel 12
Interuterus-innretningen (IUD) beskrevet i dette eksempel og i eksempler 14 og 15 består av tre deler: en kjerne med legemidlet i en polymermatriks, en membran som dekker kjernen og et T-formet legeme av polyetylen som kjernen omgitt av membranen er festet til.
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
IUD inneholder to forskjellige elastomermaterialtyper (B, E) og poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 5 på figur 2. Membran:
Membranen var den samme som i eksempel lia.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 29 deler elastomermateriale av type E, 29 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), ca.0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 39 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med en veggtykkelse på 0,8 mm og varmherdet. Kjernene ble avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
Fremstilling av IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet ille) over.
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 0,06 del platinakatalysator i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 4 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammerblander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform, som ble holdt oppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksan fikk fordampe. Dette implantat tilsvarer innretning 4 på figur 2.
Eksempel 13
a) Antiprogestinholdig implantat basert på det nye elastomermateriale
Dette implantat inneholder to forskjellige elastomermaterialtyper (B og E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 7 på figur 3.
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet illa) over.
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 50 deler elastomermateriale av type E, 50 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt rustfri stålform som ble holdt oppvarmet på+115°Ci30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (15 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksan fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger.
b) Antiprogestinholdig implantat basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som i eksempel lic).
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene) i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt ppvarmet på +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (15 mm).
Fremstilling av implantatet:
Membranslangene (lengde 50 mm) ble svellet med sykloheksan og kjernene ført inn. Sykloheksanet fikk fordampe og endene ble lukket med silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm endelukkinger. Dette implantat tilsvarer innretning 6 på figur 3.
Eksempel 14
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
IUD inneholdt to forskjellige elastomermaterialtyper (B, E) og
poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan). Dette implantat tilsvarer innretning 9 på figur 4.
Membran:
Membranen var den samme som i eksempler 11 a) og 12 a).
Kjerne:
På et valseverk med to valser ble det blandet 50 deler elastomermateriale av type E, 50 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 10 ppm Pt-katalysator (av reaktantene), ca. 0,02 del inhibitor (etynylsykloheksanol) og ca. 2,4 deler poly(hydrogen-metylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, og 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt. Blandingen ble ekstrudert til en slangelignende form med veggtykkelse på 0,8 mm og varmherdet. Kjernene ble avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
Fremstilling av IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Membran:
Membranen var den samme som beskrevet ille) over.
Kjerne:
I en to-kammerblander ble det blandet 100 deler kommersielt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,4 del poly(hydrogenmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan) som tverrbinder, 0,02 del etynylsykloheksanol som inhibitor og 0,06 del platinakatalysator i vinyl-metyl-siloksan. 67 deler av antiprogestinet angitt som forbindelse 1 i tabell 2 nedenfor ble tilsatt og blandingen ble blandet i en to-kammerblander. Blandingen ble støpt i en PTFE-belagt, rustfri stålform som ble holdt oppvarmet ved +115 °C i 30 minutter. Kjernene ble fjernet, avkjølt og kuttet i ønsket lengde (19 mm).
IUD:
Membranslangene (lengde 50 mm) og kjernene ble svellet med sykloheksan og påført på innretningens T-formede legeme av polyetylen. Sykloheksanet fikk fordampe. Dette implantat tilsvarer innretning 8 på figur 4.
Eksempel 15
a) Antiprogestinholdig IUD basert på det nye elastomermateriale
Dette IUD er det samme som beskrevet i eksempel 14 a), med unntak av at
antiprogestinet var forbindelse 2 i tabell 2 nedenfor og lengden på kjernen var 15 mm. Dette implantat tilsvarer innretning 11 på figur 5.
b) Antiprogestinholdig IUD basert på anvendelse av PDMS
Dette IUD er det samme som beskrevet i eksempel 14 b), med unntak av at
antiprogestinet var forbindelse 2 i tabell 2 nedenfor og at lengden på kjernen var 15 mm. Dette implantat tilsvarer innretning 10 på figur 5.
Permeabilitetstester for membranene av det nye elastomermateriale
Forskjellige materialer hvor mengden PEO-grupper varierte, ble fremstilt av de ovennevnte materialtyper A-J. Materialtyper A-B ble testet med hensyn til permeasjonshastigheter for visse antiprogestiner.
Ved testene ble det anvendt analyseapparaturen beskrevet i publikasjonen Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York og Basel 1987, side 173.
Legemiddelfluksene (permeeringene) gjennom membranene ble målt med en diffusjonscelle med to kammere ved 37 °C ("Side-Bi-Side" diffusjonscelle, Crown Glass Company). Apparaturen besto av to konsentriske celler (donor- og reseptor-kammer) som var adskilt med elastomermembranen som skulle undersøkes. Donor- og reseptorkam merne var begge utstyrt med en kappe og termostatert med et eksternt sirkulasjonsbad og hver kammer hadde en magnetrører. En oppløsning av legemiddel og løsningsmiddel (uten legemiddel) ble fylt i donor- og reseptorkammerne. Ved forutbestemte tidsintervaller ble prøver tatt ut fra reseptorkammeret og erstattet med samme volum løsnings-middel. Mengden legemiddel som hadde gått gjennom membranen ble målt med HPLC. Ved alle målinger var membranens tykkelse (0,4 mm) og overflateareal konstant.
I testene beskrevet nedenfor ble permeeringshastighetene for to forskjellige legemidler gjennom en 0,4 mm tykk elastomermembran målt ved å benytte analyseapparaturen beskrevet over. I tabellene nedenfor vises virkningen av konsentrasjonen av PEO-grupper (vekt% av det aktuelle materiale) på permeeringshastighetene for de forskjellige legemidler for elastomerer fremstilt av forskjellige materialtyper. I tabellene vises den relative permeabilitet sammenlignet med en kommersiell, tverrbundet dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-elastomer (Mn ca. 400.000 g/mol) som inneholder et silika som fyllstoff.
Forbindelsene angitt i tabell 2 ble underkastet denne permeabilitetstest.
Resultater av permeabilitetstestene:
Forbindelse 1:
Forbindelse 2:
Forbindelse 3:
Forbindelse 4:
Forbindelse 5:
Forbindelse 6:
De utførte permeabilitetstester viser at en økende konsentrasjon av PEO i membranen øker permeabilitetshastigheten for hver testet materialtype og for hvert testet legemiddel.
Tester angående frigivelse av legemidler fra innretningene (implantater eller IUD)
Legemidlets frigivelseshastighet fra implantatet eller IUD ble målt in vitro som følger: Implantatene eller IUD ble festet til en holder av rustfritt stål i vertikal posisjon og holderne med implantatene ble anbragt i glassflasker som inneholdt 75 ml av et oppløsende medium. Glassflaskene ble rystet i et rystebad med vann med 100 rpm ved 37 °C. Det oppløsende medium ble tatt ut og erstattet med et friskt oppløsende medium etter forutbestemte tidsintervaller, og frigitt legemiddel ble analysert med HPLC. Konsentrasjonen av det oppløsende medium og tidspunktet for bytte av medium (uttak og erstatning) ble valgt slik at neddykkingsbetingelsene ble opprettholdt under testen.
Frigivelse av legemidlet fra innretningene in vitro pr. døgn er vist på figurer 1 til 5. Forsøkene viser en tydelig økning i frigivelseshastighet når det som matriks og membran anvendes et elastomermateriale med polyalkylenoksid-grupper i polysiloksanet.

Claims (14)

1. Innretning for regulert frigivelse over lang tid av et legemiddel som har antiprogestine egenskaper, hvor innretningen omfatter - en kjerne omfattende legemidlet, - eventuelt en membran som omslutter kjernen, hvor kjernen og/eller membranen er fremstilt av et siloksanbasert elastomermateriale som omfatter minst én elastomer og eventuelt en ikke-tverrbundet polymer, elastomermaterialet omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter, eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former, karakterisert vedat antiprogestinet er en forbindelse valgt blant 11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-4,9-østradien-3 -on (mifepriston),
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-18-homoøstra-4,9-dien-3 - on,
11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-( 1 -propinyl)-17a-homoøstra-4,9,16-trien-3-on, lip- [(4-(dimety lamino)feny 1] -17a-hy droksy-17 p-(3 -hy droksypropy 1)-13 a-mety 1-østra-4,9-dien-3-on (onapriston), (Z)-11 p-[(4-(dimetylamino)fenyl]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4,9-dien-3-on (lilopriston),
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hy droksy-17a-( 1 -propinyl)-østra-4,9-dien-3 -on, (Z)-11 p-(4-acety lfenyl)-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-østra-4,9-dien-3 -on,
11 p-(4-metoksyfenyl)-17 p-hydroksy-17a-etynyl-4,9-østradien-3 -on, (Z)-11 p-[(4-dimetylamino)feny 1)]-17 p-hydroksy-17a-(3 -hydroksy-1 -propeny l)-østra-4-en-3-on,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-oksim, 4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etylamino)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etoksy)karbonyl]-oksim,
4-[ 17 p-metoksy-17a-(metoksymety l)-3 -oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyl]-oksim, 4-[l 7p-metoksy-17a-(etoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-11 p-yl]benzaldehyd-1 -(E)-[0-(etyltio)karbonyi]-oksim, 4-[17p-hydroksy-17a-(metoksymetyl)-3-oksoøstra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-l-(E)-[0-(n-propyltio)karbonyl]-oksim, (Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a- [4-( 1 -okso-3 -mety lbutoksy)-1 - butenyl]4'H-naftol[3',2,,l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, (Z)-6'-(4-cy anofeny l)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a- [3 -(1 -okso-3 -mety lbutoksy)-1 - propenyl]4'H-nafto[3 ',2', 1': 10,9,11 ]østra-4,15-dien-3-on, (Z)-6'-(4-cyanofenyl)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l':10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
(Z)-6'-(3 -pyridinyl)-9,11 a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-(3-hy droksy-1 -propenyl)-4'H-nafto[3',2',l';10,9,ll]østra-4,15-dien-3-on,
11 p-(4-acety lfenyl)-17p-hydroksy-17a-(l ,1,2,2,2-pentafluoretyl)østra-4,9-dien-3-on, 6'-(acetyloksy)-9,11 -a-dihydro-17 p-hydroksy-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',r: 10,9,1 l]østr-4-en-3-on,
9,11 -a-dihydro-17p-hydroksy-6'-(hydroksymetyl)-17a-( 1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft[3',2',l': 10,9,1 l]østr-4-en-3-on, llp-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, llp-(4-metoksyfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-kola-4,9,20-trien-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(3 -pyridiny l)-o-fenylen)-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propeny l]-4-androsten-3-on, (Z)-11 p, 19- [4-(4-cyanofenyl-o-feny len)]-17 p-hydroksy-17a-[3 -hydroksy-1 -propenyl]-4-androsten-3-on,
11 p-[4-( 1 -metyleteny l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3 -hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3-on,
11 p-[4-(3 -furany l)fenyl]-17a-hy droksy-17 p-(3-hydroksypropy 1)-13 a-østra-4,9-dien-3 - on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-6p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4',5'-dihydro-llp-[4-(dimetylamino)fenyl]-7p-metylspiro[østra-4,9-dien-17p,2'(3'H)-furan]-3-on, 4p,17a-dimetyl-17p-hydroksy-3-okso-4a,5-epoksy-5a-androstan-2a-karbonitril, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentrafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol, 3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfony 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
(R,S)-3 -(4-klor-3 -trifluormetylfenyl)-1 -(4-j odbenzensulfonyl)-6-metyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
3 -(3,4-diklorfeny 1)-1 -(3,5 -diklorbenzoy 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, 7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,1 Oa-heksahydro-3-(4-jodbenzensulfonyl)-fenantren, og 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-diklorbenzensulfonyl)-fenantren.
2. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat kjernen er en elastomermatriks som eventuelt er fremstilt av elastomermaterialet definert i krav 1.
3. Innretning ifølge krav 2,karakterisert vedat membranen eller matriksen er fremstilt av en elastomer basert på polysiloksanenheter som omfatter polyalkylenoksidgrupper.
4. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat polyalkylenoksid-gruppene i elastomermaterialet er polyetylenoksidgrupper (PEO-grupper).
5. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat formelen for polysiloksangruppene er
hvor noen av substituentene R' og R" er - frie grupper som er like eller forskjellige og som er en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, og i dette tilfelle kan alkyl- eller fenylgruppene være substituerte eller usubstituerte, eller alkoksyterminerte polyalkylenoksidgrupper som har formelen R3-0-(CRH-CH2-0)m-alk, hvor alk er en lavere alkylgruppe, hensiktsmessig metyl, R er hydrogen eller et lavere alkyl, R3er en lineær eller forgrenet C2-6-alkylengruppe, og m er 1...30, - bindinger dannet fra hydrogen eller alkenylgruppene til andre polymerkjeder i elastomeren, og - eventuelt uomsatte grupper, så som hydrogen, vinyl eller vinylterminert alkenyl, og -qer 1...3000.
6. Innretning ifølge krav 5,karakterisert vedat de frie grupper R' og R" er lavere alkylgrupper, fortrinnsvis metyl.
7. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat polyalkylenoksid-gruppene er til stede i elastomeren i form av polyalkylenoksidblokker som har formelen
hvor R er hydrogen, et lavere alkyl eller fenyl, Ri er hydrogen eller lavere alkyl, R3og R4er like eller forskjellige og er lineært eller forgrenet C2_6-alkylen og m er 1...30.
8. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat elastomermaterialet består av to elastomerer som er flettet i hverandre, og hvor - den første elastomeren omfatter polyalkylenoksidgrupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i elastomeren som alkoksyterminerte podede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, og - den andre elastomeren er en siloksanbasert elastomer. eller som en blanding av disse former,
9. Innretning ifølge krav 8,karakterisert vedat den andre elastomer er en polydimetylsiloksan-basert elastomer som eventuelt omfatter polyalkylenoksid-grupper.
10. Innretning ifølge krav 9,karakterisert vedat de eventuelle polyalkylenoksidgruppene i den andre polydimetylsiloksanbaserte elastomeren er til stede i form av alkoksyterminerte påpodede polydimetylsiloksan-enheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polydimetylsiloksan-enhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
11. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat elastomermaterialet er en blanding som omfatter - en siloksanbasert elastomer og - en lineær polysiloksankopolymer som omfatter polyalkylenoksid-grupper, hvor polyalkylenoksidgruppene er til stede i polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er bundet til polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
12. Innretning ifølge krav 2,karakterisert vedat matriksen er omgitt av en membran.
13. Innretning ifølge krav 12,karakterisert vedat både matriksen og membranen er fremstilt av et elastomermateriale som omfatter polyalkylenoksid-grupper, hvor polyalkylenoksid-gruppene er til stede i elastomeren eller polymeren som alkoksyterminerte påpodede polysiloksanenheter, eller som blokker, hvor podingene eller blokkene er forbundet med polysiloksanenhetene med silisium-karbon-bindinger, eller som en blanding av disse former.
14. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat innretningen er et implantat, en intrauterus- eller intracervikal-innretning, en intravaginal innretning eller et transdermalt plaster.
NO20023012A 1999-12-23 2002-06-21 Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper NO332261B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/472,126 US6476079B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
PCT/FI2000/001013 WO2001047490A1 (en) 1999-12-23 2000-11-21 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023012D0 NO20023012D0 (no) 2002-06-21
NO20023012L NO20023012L (no) 2002-08-09
NO332261B1 true NO332261B1 (no) 2012-08-13

Family

ID=23874296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023012A NO332261B1 (no) 1999-12-23 2002-06-21 Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6476079B1 (no)
EP (1) EP1239829B1 (no)
JP (1) JP4895150B2 (no)
KR (1) KR100850548B1 (no)
CN (1) CN100346772C (no)
AR (1) AR026647A1 (no)
AT (1) ATE401859T1 (no)
AU (1) AU781555B2 (no)
BR (1) BR0016697A (no)
CA (1) CA2395226C (no)
CO (1) CO5261571A1 (no)
CZ (1) CZ301865B6 (no)
DE (2) DE1239829T1 (no)
DK (1) DK1239829T3 (no)
EE (1) EE05123B1 (no)
ES (1) ES2310526T3 (no)
HK (1) HK1047235B (no)
HU (1) HU229438B1 (no)
IL (2) IL149663A0 (no)
MX (1) MXPA02006174A (no)
NO (1) NO332261B1 (no)
NZ (1) NZ519876A (no)
PE (1) PE20010801A1 (no)
PL (1) PL201216B1 (no)
PT (1) PT1239829E (no)
RU (1) RU2228170C2 (no)
SK (1) SK287229B6 (no)
TW (1) TWI248367B (no)
UA (1) UA70401C2 (no)
WO (1) WO2001047490A1 (no)
ZA (1) ZA200203620B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887948B2 (en) * 1998-06-30 2005-05-03 Schering Oy Method for preparing a siloxane-based elastomer composition
US6794464B2 (en) 1998-06-30 2004-09-21 Schering Oy Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs
AU2002210580A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Leiras Oy Drug delivery system
AU2002313517B2 (en) * 2001-08-31 2007-09-06 Bayer Schering Pharma Oy Drug delivery system
EP1438942A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
PT1696822E (pt) * 2003-11-13 2010-04-28 Psivida Inc Implante de libertação controlada injectável com um núcleo de matriz biocorrosível e crosta biocorrosível
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
EP3566742A1 (en) 2005-10-13 2019-11-13 Synthes GmbH Drug-impregnated encasement
US20070149916A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Alza Corporation Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
US20080261929A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases
DE102007032468A1 (de) * 2007-07-10 2009-01-15 Brätter, Christian, Dr. Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten
US8741329B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system
EP2057972A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-13 N.V. Organon Intrauterine deposit
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
ES2424984T5 (es) 2008-09-17 2017-02-16 Bayer Oy Insertador
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
FI20080523A0 (fi) * 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
DK2352536T3 (en) * 2008-11-06 2018-06-18 Novo Nordisk As Electronically assisted drug delivery device
US8815971B2 (en) 2008-12-22 2014-08-26 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8822610B2 (en) 2008-12-22 2014-09-02 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8569421B2 (en) 2009-04-23 2013-10-29 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
US9783628B2 (en) 2009-04-23 2017-10-10 ATRP Solutions, Inc. Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
WO2014036498A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 ATRP Solutions, Inc. Dual mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
US8568374B2 (en) * 2009-05-04 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme B.V. Intrauterine system
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
JP5894143B2 (ja) * 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
US9587064B2 (en) 2010-12-08 2017-03-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
JP6170044B2 (ja) * 2011-07-20 2017-07-26 エフ. カイザー,パトリック 薬物送達のための膣内デバイス
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
CN105263978B (zh) 2013-02-04 2018-04-17 Atrp解决方案公司 耐盐星形大分子
AU2014214537B2 (en) 2013-02-06 2019-01-03 Mark SILLENDER Therapeutic substance transfer catheter and method
AU2014214538B2 (en) 2013-02-06 2018-11-15 Mark SILLENDER Embryo transfer catheter and method
JP2016514157A (ja) * 2013-03-14 2016-05-19 アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー
CN110051619A (zh) 2013-04-11 2019-07-26 拜耳制药股份公司 孕酮受体拮抗剂剂型
AU2014281010B2 (en) 2013-06-21 2018-05-10 DePuy Synthes Products, Inc. Films and methods of manufacture
WO2015023811A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for identifying latently infected cells
KR20170021929A (ko) * 2014-06-28 2017-03-02 라보라토리오스 안드로마코 에스.에이. 조산 예방에 유용한 지속적, 서방성, 및 연속 방출의 프로게스테론 함유 원형 결찰 페서리
MX2017000076A (es) 2014-07-03 2017-05-01 Atrp Solutions Inc Macromoleculas estrellas compatibles con tensoactivos.
EP3206751A4 (en) 2014-10-14 2018-06-13 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
JP6594991B2 (ja) * 2015-03-05 2019-10-23 ダウ・東レ株式会社 硬化性オルガノポリシロキサン組成物、該組成物の使用、及び該組成物から作製した積層体
EP3294300A1 (en) * 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
CN106546706B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法
CN106546705B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种脂质体药物体外释放的测试方法
EP3542786A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-25 ITF Research Pharma, S.L.U. Progesterone intravaginal devices
US20210228594A1 (en) 2018-08-22 2021-07-29 Christina Theodoris Methods for treating cardiac valve disease
EP3982996A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions and methods for treating an immunodeficiency virus infection with a therapeutic interfering particle
US10918649B2 (en) * 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
TWI803052B (zh) * 2021-11-12 2023-05-21 佛教慈濟醫療財團法人 經皮遞送裝置及其使用及製造方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3832252A (en) * 1970-09-29 1974-08-27 T Higuchi Method of making a drug-delivery device
JPS519003B1 (no) * 1970-11-07 1976-03-23
US3836560A (en) 1971-03-08 1974-09-17 Union Carbide Corp Organosilicone polymers
US4155991A (en) * 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
US4323488A (en) * 1979-03-26 1982-04-06 Shin-Etsu Chemical Company Limited Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith
JPS60148560A (ja) * 1984-01-17 1985-08-05 富士システムズ株式会社 皮膚用封止材
CA1257727A (en) * 1984-12-18 1989-07-18 Chi-Long Lee Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
US4600751A (en) 1984-12-18 1986-07-15 Dow Corning Corporation Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US4951657A (en) * 1988-04-22 1990-08-28 Dow Corning Corporation Heat sealable membrane for transdermal drug release
EP0545002A1 (en) 1991-11-21 1993-06-09 Kose Corporation Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same
FI95768C (fi) * 1993-06-17 1996-03-25 Leiras Oy Emättimensisäinen antosysteemi
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
JP3201940B2 (ja) * 1995-09-12 2001-08-27 信越化学工業株式会社 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法
US5811487A (en) * 1996-12-16 1998-09-22 Dow Corning Corporation Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers
US5889108A (en) 1997-06-02 1999-03-30 Dow Corning Corporation Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers
US6013711A (en) 1997-06-18 2000-01-11 Ck Witco Corporation Hydrophilic polysiloxane compositions
FI103051B (fi) 1997-08-22 1999-04-15 Schering Oy Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus
FI107339B (fi) 1998-06-30 2001-07-13 Leiras Oy Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023012D0 (no) 2002-06-21
IL149663A (en) 2007-02-11
CO5261571A1 (es) 2003-03-31
ATE401859T1 (de) 2008-08-15
SK287229B6 (sk) 2010-03-08
SK7012002A3 (en) 2003-01-09
AR026647A1 (es) 2003-02-19
MXPA02006174A (es) 2002-12-05
UA70401C2 (uk) 2004-10-15
KR100850548B1 (ko) 2008-08-06
CZ20022106A3 (cs) 2002-11-13
DK1239829T3 (da) 2008-11-24
JP2003518482A (ja) 2003-06-10
HK1047235A1 (en) 2003-02-14
CA2395226C (en) 2009-01-27
CN1420762A (zh) 2003-05-28
PE20010801A1 (es) 2001-08-09
PT1239829E (pt) 2008-10-09
NO20023012L (no) 2002-08-09
TWI248367B (en) 2006-02-01
ZA200203620B (en) 2003-07-30
EP1239829A1 (en) 2002-09-18
HUP0204015A3 (en) 2004-06-28
ES2310526T3 (es) 2009-01-16
CA2395226A1 (en) 2001-07-05
EP1239829B1 (en) 2008-07-23
WO2001047490A1 (en) 2001-07-05
HUP0204015A2 (en) 2003-05-28
US6476079B1 (en) 2002-11-05
BR0016697A (pt) 2002-09-03
IL149663A0 (en) 2002-11-10
PL201216B1 (pl) 2009-03-31
PL355994A1 (en) 2004-05-31
AU1710201A (en) 2001-07-09
HK1047235B (zh) 2009-04-24
CN100346772C (zh) 2007-11-07
EE200200349A (et) 2003-08-15
EE05123B1 (et) 2009-02-16
CZ301865B6 (cs) 2010-07-14
KR20020067573A (ko) 2002-08-22
HU229438B1 (hu) 2013-12-30
DE1239829T1 (de) 2003-02-06
JP4895150B2 (ja) 2012-03-14
RU2228170C2 (ru) 2004-05-10
AU781555B2 (en) 2005-06-02
DE60039626D1 (de) 2008-09-04
RU2002119587A (ru) 2004-02-27
NZ519876A (en) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332261B1 (no) Innretning for regulert frigivelse av legemiddel med antiprogestine egenskaper
CA2351068C (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
ZA200103299B (en) Drug delivery device, especially for the delivery of androgens.
WO2002032433A1 (en) Drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees