CN1420762A - 具有抗孕酮特性的药物的给药装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于长期对具有抗孕酮特性的药物进行可控释放的装置，该装置包括：－含所述药物的核，－任选的封装所述核的膜，其中所述核和/或膜由硅氧烷基弹性体组合物制成，所述组合物包含至少一种弹性体和可能的非交联聚合物。所述装置的特征在于：所述弹性体组合物包含聚环氧烷基团，所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在于所述弹性体或聚合物中，所述接枝或嵌段通过硅－碳键连接在聚硅氧烷单元上。

Description

具有抗孕酮特性的药物的给药装置
本发明领域
本发明涉及用于具有抗孕酮特性(antiprogestinic property)的药物的可控释放的装置，特别是可植入的装置、宫内或阴道内避孕器、或者用于所述药物长期以所需的速率经皮给药的装置。
本发明背景
将用在本文中以说明本发明背景，特别是提供其他关于实践的细节的出版物和其他材料结合到本文中作为参考。
给药装置(长期以一个受控速率向身体提供药物的缓慢释放以实现所需的生理学或药学效果)的使用在许多治疗领域被证明是有益的。使用持续释放组合物的一个重要的好处在于否则许多治疗剂将快速地被代谢或从病人的系统中被清除，因此需要频繁给药以维持治疗学上有效的浓度。
在文献中描述了多种方法，包括吸收或排泄的生理学改进、溶剂的改性、药物的化学修饰、在不可溶载体上的药物的吸收、悬浮液和插入小丸的利用。其他方法包括将药物与载体如蜡、油、脂和可溶性聚合物进行混合，所述载体逐渐被环境分解而导致药物的释放。贮库型给药装置，即其中药物在有或没有溶液或载体情况下被包在聚合容器内的装置吸引了许多注意力，所述容器允许药物从贮库通过。
其他类型的药物传递装置是这样一种类型，即其中药物分散在一种聚合物中，药物通过聚合物的降解或药物穿过聚合物膜被释放。
原则上只要聚合物是生物相容的，则任何聚合物都可以被用作载体。但是，药物从聚合传递体系的释放动力取决于活性物质的分子量、溶解度、扩散率和装料以及聚合物的特性、药物装填的百分比、药物必须扩散透过装置本体到达其表面的距离和任何基质或膜涂层的性质。与具体药理学、毒理学和治疗目标相联系的这些因素的重要性使得必须仔细构建用于具体试剂的聚合装置的设计。
通常使用的聚合材料的例子包括弹性体如聚硅氧烷、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)以及二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物。可以通过加入颗粒状物质如硅石或硅藻土来增强材料的结构完整性。
由EVA制成的装置有一些缺点。所述材料相当硬，没有柔韧性，因此不便被用作皮下植入剂。
聚硅氧烷，特别是聚二甲基硅氧烷(PDMS)非常适合于用作调节各种药物形式特别是植入剂、宫内避孕器和阴道环形式的药物的穿透率的膜或基质。聚硅氧烷是生理学惰性的，大量的药物能够穿透聚硅氧烷膜，聚硅氧烷也具有所需的强度特性。
从文献中已知向PDMS聚合物中加入聚环氧乙烷基团，即PEO基团可以增加药物的穿透率。Ullman等在出版物Journal of ControlledRelease 10(1989)251-260中描述了来自含PEO和PDMS的嵌段共聚物的膜，以及各种类固醇对这些膜的穿透。注意到在嵌段共聚物中PEO含量的增加趋向于增加亲水类固醇的穿透，同时降低亲脂类固醇的穿透。但是，在所述出版物中描述的嵌段共聚物的结构及制备非常复杂，因此在更广泛的技术生产中将是不容易做到的。
避孕皮下植入剂在本领域中是已知的，它们被描述于例如美国专利4,957,119、5,088,505、5,035,891、5,565,443和5,633,000中。在文献(Nash，Robertson和同事们，Contraception 18，1978，367)中描述了由聚二甲基硅氧烷生产的基质型植入剂。
可以买到的NorplantR体系是一种具有核的植入剂，所述核含有合成孕酮、左旋甲炔诺酮作为活性物质，其中所述核被聚二甲基硅氧烷的硅酮弹性体的膜包围。这种类型的特别制备是JadelleR，其中所述核是左旋甲炔诺酮分散在其中的聚二甲基硅氧烷基基质。所述膜是由PDMS和二氧化硅填料制成的弹性体，所述填料除了向膜提供必要的强度特性外，也延缓了活性成分对膜的穿透。
美国专利3,279,996(Long等)描述了一种含有被封装在聚硅氧烷膜中的活性物质的植入剂。
荷兰专利167,850(Zaffaroni)描述了一种植入剂，其中活性物质被包含在聚合物中，并且这种装有活性物质的聚合物被封装在聚合物膜中，所述膜完全控制释放速率。但是，这些植入剂的尺寸、刚性程度以及避孕物质的释放持续时间都是不实用的。
US 3,854,480描述了一种用于长期以受控速率释放药物的药物传递装置(如植入剂)。所述装置具有一个药物分散在其中的核基质。所述核被膜包围，该膜不溶于体液。所述药物通过扩散能够渗透所述核基质以及膜。对所述核和膜的材料进行选择，以使药物以一个低于通过核基质的速率扩散通过膜。因此所述膜控制了药物的释放速率。作为用于核基质的适当聚合物，提到了聚二甲基硅氧烷，作为用于膜的适当聚合物，提到了聚乙烯及乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物(EVA)。
US 5,660,848描述了一种可皮下植入的药物传递装置，它含有在轴向上延伸并具有外表面和相对末端的中心核。所述核包括具有治疗有效量的可皮下给药的药物的基质(所述药物基本上均匀地分散在聚合基质中)；覆盖在中心核的外表面的中间聚合层；覆盖在中间层上的外部聚合物层。其中所述中间层控制药物从中心核向外层扩散的速率。在优选的实施方案中，所述药物是避孕剂，所述聚合基质和外部聚合层各自含有聚二甲基硅氧烷，中间层含有多孔材料如纤维素。
在专利和非专利文献中描述了多种类型的阴道环，例如US4,012,496和4,155,991(均属于Schopflin等)、4,292,965(Nash)、3,545,439(Duncan)、3,920,805(Roseman)、3,991,760和3,995,634(均属于Drobish等)、3,995,633(Gougen)、4,250,611和4,286,587(均属于Wong)、4,596,576(de Nijs)、WO 95/00199(Lehtinen等)、Contraception19：507-516(1979)，(Jackanicz)。
用于避孕药物给药的植入剂或阴道内装置通常已描述在例如美国专利5,516,769、5,521,166、5,439,913、5,622,943和5,681,817中。
本发明的目的和概述
本发明的目的是提供一种用于传递某些具有抗孕酮特性的药物的装置，所述装置用于长期以一个所需的速率对所述药物进行给药。
本发明的目的特别是提供一种打算用于对所述药物进行给药的药物传递装置，该给药装置的形式可以是植入剂、阴道内避孕器、颈管内或宫内避孕器或经皮膜片(patch)。
本发明目的特别是提供一种柔软和光滑的药物释放装置，它具有较小的横截面，并且易于插入并方便佩带。
此外，本发明目的特别是提供一个装置，利用该装置可容易地将药物的释放速率调节到所需的水平。
本发明基于下述事实：在聚硅氧烷中具有聚环氧烷基团的弹性体组合物以比不含这种基团的聚硅氧烷大的速率释放活性剂。因此通过使用具有适当量聚环氧烷基团的弹性体组合物(作为基质或膜或两者)可以实现所需的活性剂传递速率。
因此，本发明涉及用于长期对具有抗孕酮特性的药物进行可控释放的装置，所述装置包含：
-含所述药物的核
-封装所述核的任选膜，其中所述核和/或膜由含至少一种弹性体和可能的非交联聚合物的硅氧烷基弹性体组合物制成。根据本发明，所述弹性体组合物含聚环氧烷基团，其中所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷基团单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在于弹性体或聚合物中，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上。所述弹性体组合物也可以是上述多种形式的混合物。
附图简述
图1表示来自实施例11所述植入剂的抗孕酮(antiprogestin)的日常体外释放(装置1为菱形：基于PDMS的5mm长的核；装置2为正方形：基于新弹性体组合物的5mm长的核；装置3为三角形：基于新弹性体组合物的13mm长的核)。
图2表示来自实施例12所述IUD：s的抗孕酮的日常体外释放(装置4为菱形：基于PDMS的19mm长的核；装置5为正方形：基于新弹性体组合物的19mm长的核)。
图3表示来自实施例13所述植入剂的抗孕酮的日常体外释放(装置6为菱形：基于PDMS的15mm长的核；装置7为正方形：基于新弹性体组合物的15mm长的核)。
图4表示来自实施例14所述IUD：s的抗孕酮的日常体外释放(装置8为菱形：基于PDMS的19mm长的核；装置9为正方形：基于新弹性体组合物的19mm长的核)。
图5表示来自实施例15所述IUD：s的抗孕酮的日常体外释放(装置10为菱形：基于PDMS的15mm长的核；装置11为正方形：基于新弹性体组合物的15mm长的核)。
本发明详述
弹性体组合物的一般描述
术语“弹性体组合物”可以代表一种单独的弹性体，在这种情况下含聚环氧烷基团的聚硅氧烷单元存在于所述弹性体中。
根据另一个实施方案，所述弹性体组合物可以由两种弹性体制成，这两种弹性体是交错的，一种在另一种里面。在这种情况下，第一种弹性体含聚环氧烷基团，从而所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在于所述弹性体中，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接在所述聚硅氧烷单元上。所述聚环氧烷也可以作为上述选项的掺混物存在。第二种弹性体可以是硅氧烷基弹性体，适当的是聚二甲基硅氧烷基弹性体。所述第二种弹性体也可能还含聚环氧烷基团。这些聚环氧烷基团也可以作为聚二甲基硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接在所述聚二甲基硅氧烷单元上。所述聚环氧烷也可以作为上述选项的掺混物存在于这种弹性体中。
根据第三个实施方案，所述弹性体组合物可以是一种含硅氧烷基弹性体和至少一种线性聚硅氧烷共聚物的掺混物，所述硅氧烷基弹性体例如由PDMS制成，所述线性聚硅氧烷共聚物含聚环氧烷基团。在这种情况下，所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在于所述聚合物中，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接在所述聚硅氧烷单元上。当然，所述聚环氧烷基团也可以作为上述形式的掺混物存在于聚合物中。在该实施方案中，所述硅氧烷基弹性体也可以含聚环氧烷基团，在这种情况下，这些聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在于所述弹性体中，所述嵌段或接枝通过硅-碳键连接在所述聚硅氧烷单元上。所述聚环氧烷基团也可以作为上述形式的掺混物存在。
当然，所述弹性体组合物也可以由上述两种互相交错的弹性体及至少一种含聚环氧烷基团的线性聚硅氧烷共聚物制成。
所述弹性体组合物的聚环氧烷基团可以适当地为例如聚环氧乙烷基团(PEO基团)。
优选所述弹性体组合物的聚硅氧烷单元为具有下式的单元：
-(SiR′R″O)qSiR′R″-其中一些取代基R′和R″为-游离基团，它们是相同或不同的，为低级烷基或苯基(在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未取代的)，或者具有式R3-O(CRH-CH2-O)m-alk的烷氧基封端的聚环氧烷基团，其中alk为低级烷基，适当的是甲基，R为氢或低级烷基，m为1...30，R3为直链或支链C2-C6亚烷基，-键，由氢或链烯基与弹性体中的其他聚合物链形成，和-任选的未反应基团，如氢、乙烯基或乙烯基封端的链烯基，以及-q为1...3000。这里和通常在弹性体组合物的说明中使用的术语“低级烷基”代表C1-C6烷基。
上述游离R′和R″基团适当的是低级烷基，优选甲基。
术语“聚环氧烷基团”表示所述基团含至少两个连续地互相连接的烷基醚基团。
根据一个优选的实施方案，所述聚环氧烷基团以具有下式的聚环氧烷嵌段的形式存在于弹性体中：
-(CH2)yO(CRHCH2O)m(CH2)y-或
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，y为2...6，m为1...30。
所述弹性体组合物适当地包含一种填料如硅石，以便所述膜得到足够的强度。
“膜(membrane)”的意思与薄膜(film)相同。
制备弹性体组合物的方法的一般描述
根据一个优选的实施方案，在催化剂的存在下，通过交联乙烯基官能聚合物组分与氢化物官能硅氧烷组分制备新型弹性体。
“交联”是指氢化物官能硅氧烷组分与乙烯基官能聚合物组分的碳-碳双键的加成反应。
根据另一个实施方案，通过在过氧化物催化剂的存在下使聚合物交联来制备弹性体。在这种情况下，乙烯基和甲基基团之间互相反应形成碳-碳键。在两个甲基或两个乙烯基之间也可以形成交联。
对于交联来说，优选对组分的量进行选择，以使反应性氢化物与反应性双键的摩尔比为至少1。
所述乙烯基官能聚合物组分可以是
a)具有下式的乙烯基官能聚硅氧烷
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)rSiR′R″R′其中R′和R″相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，其中一些取代基R′和/或R″已被乙烯基取代，r为1...27000，或者
b)具有下式的以链烯基封端的聚硅氧烷基嵌段共聚物：
T(AB)xAT    (I)，其中
A＝-(SiR′R″O)qSiR′R″-，其中R′和R″相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的；
B为具有下式的聚环氧烷
-R3O(CRHCH2O)mR4-，或
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-；
T为
R11O(CRHCH2O)mR3-，或
CH2＝CR1COO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-，
其中
R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或
不同，为线性或支链C2-C6亚烷基，R11为线性或支链C2-C6链烯
基，m为1...30，q为1...3000，x为0...100，或
c)具有下式的乙烯基官能聚硅氧烷无规或嵌段共聚物：
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)r(SiR′R″O)pSiR′R″-R′-其中在第一个重复单元中，R′和R″相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，其中一些取代基R′和/或R″已被乙烯基取代，r为1...27000，-其中在第二个重复单元中R′为低级烷基或具有下式的以烷氧基封端的聚环氧烷基团：-R3-O-(CRH-CH2-O)m-alk，其中alk为低级烷基，适当的是甲基，R为氢或低级烷基，R3为直链或支链C2-C6亚烷基，m为1...30，或R′为苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，R″为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，p为1...5000，或
d)具有下式的α，ω-二链烯基聚环氧烷
R11-O-(CRHCH2O)m-R12其中R11和R12为相同或不同的线性或支链C2-C6链烯基，R为氢或低级烷基，m为1...30，或
e)至少两种上述组分a)-d)的掺混物。
根据上述描述，如果所述乙烯基官能的聚硅氧烷共聚物的式子为R′-SiR′R″O(SiR′R″O)r(SiR′R″O)pSiR′R″-R′，应当注意到所述式子为一类通式，其中在连续的圆扩号中的嵌段可以以彼此相关的任何顺序出现。而且，优选乙烯基和上述以烷氧基封端的聚环氧烷基团都不结合在同一个Si原子上。
氢化物官能组分可以是：
a)氢化物官能的硅氧烷，其可以是线性、星形、支链或环状，或
b)具有下式的以氢化物封端的硅氧烷基嵌段共聚物：
T(BA)xBT    (II)，其中
T＝H-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，
A＝-SiR′R″O(SiR′R″O)qSiR′R″-，其中R′和R″相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的；
B为具有下式的聚环氧烷
-R3-O(CRHCH2O)mR4-，或
-CH2CR1HCOO(CRHCH2O)mCOCR1HCH2-；
其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同，为线性或支链C2-C6烷基，m为1...30，q为1...3000，x为0...100，或
c)上述组分a)和b)的的掺混物。
根据一个实施方案，所述氢化物官能的硅氧烷共聚物可以是线性的，在这种情况下它的式子为
R′-SiR′R″O(SiR′R″O)rSiR′R″R′其中R′和R″相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，其中一些取代基R′和/或R″已被氢取代，r为1...27000。
所述乙烯基官能聚合物组分可以含填料，适当的是硅石。
用于交联的催化剂适当的是一种贵金属催化剂，最常用的是在醇、二甲苯、二乙烯基硅氧烷或环状乙烯基硅氧烷中的铂络合物。特别适合的催化剂是Pt(0)-二乙烯基四甲基二硅氧烷络合物。
如下制备由两种弹性体组成的弹性体组合物；即首先形成第一弹性体，之后在第一弹性体的存在下通过交联形成第二弹性体。因此所述第二弹性体将穿透所述第一弹性体。
例如通过将乙烯基官能的聚合物组分、氢化物官能的组分以及不含乙烯基或氢化物基团的聚合物混合，制备含一种弹性体和一种线性聚合物的弹性体组合物。在所述交联中，所述乙烯基官能的聚合物组分和所述氢化物官能的组分形成弹性体，但是不含所述官能团的聚合物组分将不参加交联反应，仍旧以未交联的形式存在于弹性体中。装置的不同类型
所述装置可以是任何适合长期以受控速率传递活性试剂的装置。因此，所述装置可以采取多种形状和形式，用于以受控的速率将活性试剂给予身体的不同部位。本发明包括外部和内部药物传递装置，如经皮膜片、用于在身体组织中释放治疗性活性试剂的植入剂、阴道环、颈管内和宫内避孕器。
根据一个优选的实施方案，所述装置是一个皮下用途的植入剂、阴道环或宫内避孕器(IUD)。根据最优选的实施方案，所述装置是皮下用途的植入剂或宫内避孕器。
核的构建
所述装置的核可以由例如液体或结晶形式的活性抗孕酮组成，任选与其他治疗活性剂结合。或者，所述核可以由在与药学上可接受的赋形剂的混合物中的所述一种或多种活性剂组成。
优选所述核是所述药物分散在其中的弹性体基质。
根据特别优选的实施方案，所述核由硅氧烷基弹性体组合物制成，所述组合物含有至少一种弹性体和可能的一种非交联聚合物。所述弹性体组合物包含聚环氧烷基团，其中所述聚环氧烷基团以聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者嵌段存在于所述弹性体或聚合物中，所述接枝或者嵌段通过硅-碳键被连接到聚硅氧烷单元。所述弹性体组合物也可以是这些形式的混合物。
仅管所述装置例如植入剂可以是一个由弹性体基质和分散其中的活性剂组成的普通的核，但优选所述核被装在膜中。所述膜通常由弹性体制成。
根据一个优选的实施方案，所述膜也可以由含至少一种弹性体和可能的非交联聚合物的硅氧烷基弹性体组合物制成。所述弹性体组合物含聚环氧烷基团，其中所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的烷氧基封端的接枝或者作为嵌段存在于所述弹性体或聚合物中，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接到聚硅氧烷单元上。所述弹性体组合物也可以是这些形态的混合物。
根据另一个备选实施方案，所述基质可以由上面提到的弹性体组合物制成，而所述膜则由通常的PDMS(即不含聚环氧烷的PDMS)制成。或者，所述膜可以由上面提到的弹性体组合物制成，而所述基质则由通常的PDMS制成。
植入剂的制造
本发明的植入剂可以按照标准技术进行生产。将治疗活性剂与核基质聚合物(如PDMS或形成上述弹性体组合物的组分)混合，通过模压、铸造、挤出或其他适当的方法将其加工成所需的形状。可以根据已知的方法如机械拉伸、溶胀或浸渍将所述膜层应用到所述核上。参考美国专利3,832,252、3,854,480和4,957,119。用于制备植入剂的特别适合的方法公开在芬兰专利FI 97947中。该专利公开了一种挤出技术，其中用外层膜对含活性成份的预制好的棒进行涂覆。各个这种棒之后跟随着另一个不含任何活性成分的棒。在不含活性剂的棒的位置对形成的植入剂串进行切割。以这种方式，所述植入剂的末端不需要特殊的密封。
宫内和颈管内避孕器
可以根据熟知的技术来制作宫内避孕器。在通常使用中优选的宫内避孕器(IUD)或颈管内避孕器是由塑料材料如聚乙烯制成的T-形主体。所述主体由伸长的构件(柄)组成，该构件在一个末端具有包含两个翼的横向构件。当将避孕器放置在宫内时，伸长的构件和横向构件形成基本的T-形件。所述避孕器具有一个附带的线，当避孕器位于子宫内时所述线的长度足以使其露出在颈管外。IUD：s释放药物具有一个在伸长的构件周围调节的药物贮库。优选该药物贮库是一种由弹性体基质和分散其中的活性剂组成的基质。优选所述基质上被装在膜中。所述膜通常由弹性体制成。
围绕T-形主体的柄进行调节的药物贮库可以被制成上述的植入剂。或者，所述基质可以被首先应用于柄上，之后再将基质封装在膜中。
IUD上药物贮库的基质和膜可以由与上述植入剂相同的弹性体制成。药物
作为在本发明中有用的抗孕酮类化合物，应当是那些至少在一定程度与孕酮竞争受体，从而在受体水平上抵消孕酮作用的化合物。这些化合物可以是相对较纯的抗孕酮，即没有任何显著的其他激素活性的化合物。这些化合物也可以表现出一定程度的其他激素活性，例如抗雄性激素和/或抗糖皮质激素活性。适合于本发明目的的也有本身结合了一定程度促孕活性的具有抗孕酮类性质的化合物，其特征在于McPhail评分介于那些不具备固有促孕活性的化合物和孕酮之间。也知道具有抗孕酮类性质的化合物可以固有地拥有一些雌激素活性。
在本发明中有用的抗孕酮类化合物可以是甾族或非甾族来源。
可以用在本发明中的抗孕酮的例子有：
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮(米非司酮)
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-18-加碳(homo)雌-4，9-二烯-3-酮
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-17a-加碳雌-4，9，16-三烯-3-酮
以及其他描述在美国专利4,386,085、4,447,424、4,519,946和4,634,695中的相应化合物；
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮(奥那司酮)
以及描述在美国专利4,780,461和EP129499中的其他化合物；
(Z)-11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮(利洛司酮)
以及描述在美国专利4,609,651中的其他化合物；
11β-[(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，
(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮
以及描述在美国专利5,089,635和EP190759中的其他化合物；
11β-(4-甲氧基苯基)-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9-雌二烯-3-酮
和描述在Steroids 37(1981)，361-382中的其他化合物；
(Z)-11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮
和其他描述在EP 404283和US 5,728,689中的化合物以及公开在例如US 5,843,933和US 5,843,931中的11β-芳基-雌烯(estrene)衍生物；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟，
4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟，
和描述在US 5,693,628和EP 648778中的其它化合物；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟，
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙氧基)羰基]肟
和描述在US 5,576,310和EP 648779中的其它化合物；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基硫代)羰基]肟，
4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基硫代)羰基]肟，
4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫代)羰基]肟
和描述在DE 19809845和WO 99/45023中的其它化合物；
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮，
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[3-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丙烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15二烯-3-酮
和描述在DE 196 52 408和WO98/24803以及DE 4434488、DE4216003、DE 4216004中的其它化合物；
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15-二烯-3-酮，
(Z)-6′-(3-吡啶基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15二烯-3-酮，
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮，
6′-(乙酰氧基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘并(naphth)[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮，
9，11α-二氢-17β-羟基-6′-(羟基甲基)-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮
和描述在WO 98/34947中的其它化合物；
11β-(4-乙酰基苯基)-19，24-双失碳-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮，
11β-(4-甲氧基苯基)-19，24-双失碳-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮
和描述在US 5,292,878中的其它化合物；
(Z)-11β，19-[4-(3-吡啶基)-邻亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮，
(Z)-11β，19-[4-(4-氰基苯基-邻亚苯基)]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮
和描述在WO 93/23020和US 5,439,913中的其它化合物；
11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮，
11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮
和描述在EP 349481和US 5,446,036中的其它化合物；
4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮，
4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮
和描述在US 4,921,845和EP 321010中的其它化合物；
4-β，17α-二甲基-17β-羟基-3-氧代-4α，5-环氧-5α-雄甾烷-2α-腈，
7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
药品的其他例子有：
公开在美国专利4,829,060、4,814,327和5,089,488中的11β-芳基-雌二烯；
公开在美国专利5,739,125、5,407,928和5,273,971中的11β-芳基-4，9-gonadiens和11β-芳基-13-烷基-4，9-gonadiens；
公开在例如EP 289073中的11β-芳基-6-烷基(或链烯基或链炔基)类固醇；
公开在例如US 5,093,507中的10β，11β-桥连类固醇；
公开在例如US 5,244,886和EP 277676中的11β-芳基-14β-类固醇；
公开在例如US 5,095,129、US 5,446,178、US 5,478,956、US5,232,915、EP 559690和EP 283428中的19，11β-桥连类固醇。
可以提到的非甾族化合物的例子有：
1-芳基磺酰基、芳基羰基和1-芳基膦酰基-3-苯基-1，4，5，6-四氢哒嗪如
3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-碘代苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；
(R，S)3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-碘代苯磺酰基)-6-甲基-1，4，5，6-四氢哒嗪；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪
和描述在US 5684151中的其它化合物；
1-芳基磺酰基、芳基羰基和芳基硫代羰基哒嗪并(pyridazino)衍生物如
7，8-二溴-3，4-二氮杂(diazo)-1，2，3，10，10a-六氢-3-(4-碘代苯磺酰基)-菲，
7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(2，5-二氯苯磺酰基)-菲
和描述在US 5,753,655中的其它化合物；
是类固醇受体的调节剂(即促效剂和拮抗剂)的非甾族化合物如
1，2-二氢-[1，2-g]喹啉衍生物，
1，2-二氢-苯并吡喃并-[3，4f]喹啉衍生物
和描述在美国专利5,688,808、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130和5,696,133中的化合物。
最优选的化合物为那些明确以上述名称提及的化合物。可通过具有抗孕酮特性的化合物治疗的常见疾病和症状
WO 98/34947中式I的化合物是竞争性的孕酮拮抗剂，它防止孕酮结合到其受体上。在同一实施例中，其他内分泌副作用如雄激素、雌激素或抗糖皮质激素活性是不存在的或者最小的。所述化合物可以用于避孕、用于治疗激素失调，以开始月经周期和开始分娩。其他适应症是激素取代疗法(WO-A 94/18983)、与痛经(dysmenorrhoea)、子宫内膜异位症相关的疼痛的治疗(EP-A 0 266 303)以及肌瘤的治疗。
在本发明中描述的化合物也适用于治疗激素依赖性癌。而且，本发明所述的化合物与其他活性物质如抗雌激素药结合可以用于治疗激素依赖性肿瘤(EP-A 0 310 542)和用于避孕(WO 96/19997)。没有限制本发明的范围，所述抗雌激素药可以是如他莫西芬、ICI 182.780，描述在PCT/EP97/04517中的抗雌激素药和芳香酶抑制剂，如法倔唑、福美坦、来曲唑、anastrozol或阿他美坦或任何具有抗雌激素性质的其他治疗学活性物质。
许多抗孕酮化合物对于骨质疏松症的预防和治疗也是有用的。
与例如促性腺激素释放激素类似物结合的抗孕酮化合物也可以用来治疗卵巢雌激素依赖性症状如子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(leiomyomata)、PMS(经前期综合症)或DUB(功能障碍性子宫出血)，是单独使用GnRH类似物的没有快速引起骨密度损失的方法(US5,681,817)。与孕酮合成抑制剂结合的抗孕酮适合于治疗子宫内膜异位症、痛经和激素依赖性肿瘤(如US 5,795,881)。与雌激素结合的抗孕酮在女性激素取代疗法中是有用的。
抗孕酮也可以与其他激素、孕酮、中孕酮(mesoprogestin)或其他治疗学活性化合物如氟他胺、羟基氟他胺、前列腺素、糖皮质激素等结合使用。
本领域中公开了抗孕酮化合物的所需剂量。适当的剂量随着待治疗的具体症状、症状的严重程度、治疗持续时间、给药途径和所使用的具体化合物不同而不同。
可以提到的例子有：
-US 5,753,655中用于避孕、绝经、子宫内膜异位症、乳癌、周期同步(cycle synchrony)、妊娠终止、分娩诱导或骨质疏松症的化合物，最可能的是避孕、子宫内膜异位症和骨质疏松症：1-500mg/kg，优选10-100mg/kg/天。
-米非司酮(0.05-10mg/kg，优选0.5-5.0mg/kg/天)。
-US 5,516,769中用于控制生育的化合物，没有防止排卵：口服，储存，0.01-1mg，0.05-0.5mg。
-US 5,439,913中用于避孕的化合物(通过抑制子宫内膜腺的形成和上皮的生长，致使受精卵不可能植入子宫，少于抑制排卵和少于诱导流产的剂量)：0.25-50mg日剂量/植入剂，阴道环。
对于待治疗的特定症状、特定药物和给药途径，用本发明的装置，特别是通过改变基质或膜或两者的弹性体组合物，从而使其含有适当量的聚环氧烷基团，可以实现药物在体内的所需日剂量。在所述装置中这种基团浓度的增加将增加药物的渗透。除弹性体中聚环氧烷基团的量之外，其他参数如所述装置的尺寸和形式、药物装填量等也将影响从所述装置释放的日剂量。需要作一些适当的试验以找出各种组合的最恰当参数。下面公开的实施例将提供这种试验的必要的指导。
下面将借助于实施例更详细地描述本发明。试验部分
实施例1-10描述由不同的弹性体组合物制备膜。
制备不同类型(A-J)的弹性体组合物。制备许多组合物类型的不同组合物，不同的组合物提供互相不同的PEO含量。测试表示不同组合物的弹性体膜的各种药物渗透速率。
制备的弹性体组合物
在下述弹性体组合物A-H中，利用乙烯基与氢化甲硅烷基团之间的加成反应来交联，即用来产生网状结构。氢化物官能性硅氧烷聚合物作为含至少两个Si-H基团的交联剂，它与将被交联的聚合物的碳-碳双键反应。通过用过氧化物作为用于交联的催化剂(在这种情况下乙烯基或甲基发生反应)形成碳-碳双键，来制备由弹性体组合物I和J构成的膜。在除A、D、F和H型之外的所有组合物类型中，首先制备基本聚合物掺混物，在这种情况下将所有的含乙烯基聚合物和填料、或者含有填料的含乙烯基聚合物混合在一起。所用的填料是硅石。A、D、F和H型组合物各仅具有一种含乙烯基的聚合物，因此它们自身是基本聚合物。将所述基本聚合物掺混物分为第I和第II部分。向第I部分中加入催化剂，向第II部分中加入交联剂和抑制剂。在交联前瞬间将第I和第II部分合并。将所得到的掺混物在高于抑制剂的分解温度下进行交联，此时交联反应以所需的速率发生。
也可以直接在一个步骤中由组合物制备掺混物，在这种情况下可以按下述顺序加入各种成分：含乙烯基聚合物、抑制剂、催化剂和交联剂。
下表描述了不同组合物类型的弹性体膜和它们的最初成分。
表1
组合物类型 在基本聚合物掺混物中含乙烯基的聚合物 交联剂
A α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷-聚二甲基硅氧烷多嵌段共聚物(PEO-(PDMS-PEO)n) 氢化物官能性硅氧烷
B PEO-(PDMS-PEO)n和含填料的硅氧烷聚合物 氢化物官能性硅氧烷
C 单独的或者与含或不含填料的硅氧烷聚合物一起的PEO-(PDMS-PEO)n 单独的或与氢化物官能性硅氧烷一起的α，ω-双(二甲代甲硅烷基氢化物)-聚二甲基硅氧烷-聚环氧乙烷多嵌段共聚物(PDMS-(PEO-PDMS)n)
D α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷(PEODIVI) 氢化物官能性硅氧烷
E PEODIVI和含或不含填料的硅氧烷聚合物 氢化物官能性硅氧烷
F PEO-接枝的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物(PDMS-PEO接枝共聚物) 氢化物官能性硅氧烷
G PDMS-PEO接枝共聚物和含或不含填料的硅氧烷聚合物 氢化物官能性硅氧烷
H α，ω-二烯丙基醚聚环氧乙烷-聚二甲基硅氧烷多嵌段共聚物(APEO-(PDMS-APEO)n) 氢化物官能性硅氧烷
I PEO-(PDMS-PEO)n和含或不含填料的硅氧烷聚合物 过氧化物
J 单独或与含或不含填料的硅氧烷聚合物一起的PDMS-PEO接枝共聚物 过氧化物
实施例1
由A型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-α，ω-二乙烯基醚PEO-PDMS嵌段共聚物，其中PEO的量为27.0％重量，乙烯基含量为0.186mmol/g；
-铂催化剂Silopren U Katalysatoren Pt-D(Bayer AG)，它具有在含乙烯基硅氧烷基质中的铂-硅氧烷络合物。铂含量为1％重量，乙烯基含量为0.5mmol/g；
-交联剂α，ω-二(三甲代甲硅烷基)二甲基硅氧烷-羟甲基硅氧烷(DMS-HMS)共聚物Silopren U Vernetzer 730(Bayer AG)，Si-H含量为7.1mmol/g，摩尔质量为2800g/mol，DMS基团与HMS基团的比例为1∶1；
-抑制剂1-乙炔基-1-环己醇(ETCH，Aldrich)，分解温度为+40℃。
如下制备被用作起始物质的PEO(-PDMS-PEO)n：
将50g摩尔质量为268g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷(PEODIVI)称入三颈烧瓶中。此外，将129.87gα，ω-双(二甲代甲硅烷基氢化物)聚二甲基硅氧烷(PDMSDIH，Mn＝717g/mol)和30％重量通过蒸馏干燥的甲苯称入同一容器中。由于反应中的乙烯基过量(3％摩尔)存在，最终产物中两端都得到乙烯基，这对于随后的交联是必须的。以200rpm在磁力搅拌板上对反应溶液进行搅拌，将干燥的氧直接通过溶液以防止催化剂失活。将反应溶液加热至50℃，之后通过隔片将催化剂(Pt(O)二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物)加入到该溶液中。由反应物的量计算的铂的量为30ppm。之后通过IR监测聚合反应，直到反应完成(在2130cm1处失去Si-H峰)，这需要大约4小时。聚合反应之后，通过将温度升高到65℃并且将压力降低至5mbar约1小时，将甲苯从溶液中蒸馏出来。
在弹性体的制备中，首先制备两种掺混物第I和第II部分。第I部分含有PEO-(PDMS-PEO)n和铂催化剂。第II部分含有PEO-(PDMS-PEO)n、交联剂和抑制剂。在交联前的瞬间通过混合将第I和第II部分合并。
在待交联的最终掺混物中，组合物例子中各种成分的量如下：
-基本聚合物PEO-(PDMS-PEO)n94.87％重量，
-铂催化剂0.1％重量
-交联剂5.00％重量
-抑制剂0.03％重量
用分室混合器(chamber mixer)制备第I部分。将5.489g基本聚合物和0.011g铂催化剂称入混合室。对所有成分进行搅拌直到掺混物均匀。
在与第II部分混合之前将交联剂和抑制剂合并。通过将0.059gETCH和9.941g Silopren U Vernetzer 730称入玻璃容器中，并在+37℃的水浴中对混合物进行搅拌，直到ETCH完全溶解在交联剂中，来制备交联剂与抑制剂的混合物。混合物中抑制剂的量为0.59％重量。
用分室混合器制备第II部分。通过冷水循环将分室混合器的外罩冷却至低于室温的温度，因此摩擦引起的温度升高不会使温度上升至抑制剂的分解温度。将4.947g PEO-PDMS嵌段共聚物和0.553g交联剂与抑制剂的混合物称入混合室。对各成分进行搅拌，直到掺混物均匀。
在交联前瞬间通过向分室混合器的混合室中加入5g第I部分和5g第II部分将第I和第II部分合并。对各成分进行搅拌，直到掺混物均匀。将掺混物回收，并放在真空中以除去空气泡。称出4批次2g的掺混物，并放在热压机中连续交联。
将称重后的掺混物放在位于厚度0.4mm、内径8cm的圆形金属模型(form)正中的两片FEP释放膜之间。将掺混物与所述模型和FEP膜一起放在热压机的压缩面之间，所述压缩面被预先加热至+115℃。将所述压缩面压到一起，并将其在200bar的压力下保持5分钟。释放压力，并使所述膜在室温下放置24小时。通过穿孔机从所述膜上切下直径为22mm的圆形测试片。
实施例2
由B型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-在嵌段共聚物的合成中，除通过增加PEODIVI的比例将PEO的量增加至28.0％重量，乙烯基含量增加至0.24mmol/g以外，所述PEO(-PDMS-PEO)n与实施例1相同；
-催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1相同。
含填料的硅氧烷聚合物为含硅石填料的二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷(DMS-VMS)共聚物，其摩尔质量Mn＝400,000g/mol。所述掺混物的乙烯基含量为0.011mmol/g。有36％重量的硅石混合在聚合物中，所述硅石用α，ω-双(二甲基羟基甲硅烷基)聚二甲基硅氧烷(M＝520g/mol)进行了表面处理，其在掺混物中的存在量为12％重量。
组合物例子中各种成分的量如下：
-PEO-(PDMS-PEO)n32.8％重量，
-含硅石填料的DMS-VMS共聚物，60.9％重量，
-铂催化剂0.1％重量
-交联剂6.19％重量
-抑制剂0.03％重量
首先在分室混合器制备基本聚合物掺混物。将4.2g PEO(-PDMS-PEO)n嵌段共聚物和7.8g含硅石填料的DMS-VMS共聚物称入混合室。对各成分进行搅拌直到掺混物均匀。
如实施例1制备第I部分。
除称取0.048g ETCH和9.952g Silopren U Vernetzer 730之外，在与第II部分混合之前如实施例1进行交联剂与抑制剂的合并。掺混物中抑制剂的量为0.48％重量。
除称取4.816g基本聚合物掺混物、0.684g交联剂与抑制剂的混合物之外，如实施例1制备第II部分。
如实施例1将第I和第II部分合并。如实施例1称取4批次2.1g掺混物，并在热压机中连续交联。
实施例3
由C型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-PEO(-PDMS-PEO)n与实施例2相同；催化剂和抑制剂与实施例1和2相同。
-含硅石填料的二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷(DMS-VMS)共聚物与实施例2相同。
-所用的交联剂是Si-H含量为0.26mmol/g的PDMS(-PEO-PDMS)n共聚物，其中PEO的量为23.6％重量。
如下制备所述交联剂：
将40g摩尔质量为246.3g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷(PEODIVI)称入三颈烧瓶中。此外，将129.4g α，ω-双(二甲代甲硅烷基氢化物)聚二甲基硅氧烷(PDMSDIH，Mn＝717g/mol)和30％重量通过蒸馏干燥的甲苯称入同一容器中。由于反应中的二甲代甲硅烷基氢化物基团过量(10％摩尔)存在，最终产物中两端都得到二甲代甲硅烷基氢化物基团。以200rpm在磁力搅拌板上对反应溶液进行搅拌，将干燥的氧直接通过溶液以防止催化剂失活。将反应溶液加热至50℃，之后通过隔片向溶液中加入催化剂(Pt(O)二乙烯基-四甲基硅氧烷络合物)。由反应物的量计算的铂的量为30ppm。之后通过IR监测聚合反应，直到反应完成(在1600cm1处失去乙烯基峰)，这需要大约4小时。聚合反应之后，通过将温度升高到65℃并且将压力降低至5mbar 1小时，将甲苯从溶液中蒸馏出来。
组合物例子中各种成分的量如下：
-PEO(-PDMS-PEO)n1.10％重量，
-含硅石填料的DMS-VMS，85.50％重量，
-铂催化剂0.10％重量
-交联剂α，ω-双(二甲代甲硅烷基氢化物)PEO-PDMS 13.27％重量
-抑制剂0.03％重量
首先在分室混合器中制备基本聚合物掺混物。将0.15gα，ω-二乙烯基醚PEO-PDMS嵌段共聚物和11.85g含硅石填料的DMS-VMS共聚物称入混合室。对各成分进行搅拌直到掺混物均匀。
如实施例1制备第I部分。除称取0.022g ETCH、9.978gPDMS-(PEO-PDMS)n嵌段共聚物代替Vernetzer 730之外，在与第II部分混合之前如实施例1进行交联剂与抑制剂的合并。抑制剂在掺混物中的量为0.22％重量。
除称取4.04g基本聚合物掺混物、1.46g交联剂与抑制剂的混合物之外，如实施例1制备第II部分。
如实施例1将第I和第II部分合并。如实施例1称取4批次2.1g掺混物，并在热压机中连续交联。
实施例4
由D型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷(PEODIVI)(聚乙二醇二乙烯基醚，Aldrich，Mn＝240g/mol)。通过滴定得到的乙烯基量为7.4mmol/g。
-催化剂Gelest SIP 6831.0，在二甲苯中的铂-硅氧烷络合物，铂含量2.25％重量。
-交联剂和抑制剂与实施例1相同。
组合物例子中各种成分的量如下：
-PEODIVI 52.231％重量，
-铂催化剂0.045％重量
-交联剂47.694％重量
-抑制剂0.030％重量
首先除称取0.0063g抑制剂和9.9937g交联剂外，如实施例1制备交联剂与抑制剂的混合物。混合物中抑制剂的量为0.063％重量。
在玻璃容器中将5.2231g PEODIVI和0.0045g铂催化剂混合在一起。将4.772g交联剂与抑制剂的混合物混合到其中。
将8批次0.8g的掺混物称入平底铝模型中，所述模型的直径为5cm，底部有FEP膜。将所述模型在100mbar真空、+115℃下放置15分钟。从得到的弹性体上切下测试片。
实施例5
由E型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-PEODIVI，与实施例4相同，
-DMS-VMS共聚物，与实施例2相同。
催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1相同。
组合物例子中各种成分的量如下：
-PEODIVI 11.37％重量
-DMS-VMS共聚物64.46％重量
-铂催化剂0.1％重量
-交联剂24.03％重量
-抑制剂0.03％重量
首先，除称取0.0125g抑制剂和9.9875g交联剂外，如实施例1制备交联剂与抑制剂的混合物。混合物中抑制剂的量为0.125％重量。
在分室混合器中将1.138g PEODIVI和6.446g DMS-VMS共聚物混合在一起。加入0.01g铂催化剂，搅拌掺混物直到均匀。加入2.406g交联剂与抑制剂的混合物，并搅拌掺混物直到均匀。
称取4批次2.1g的掺混物，如实施例1在热压机中连续交联。
实施例6
由F型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-PDMS-PEO接枝共聚物，乙烯基浓度为0.0743mmol/g，PEO含量为1.28％重量，
-催化剂、交联剂和抑制剂与组合物A相同。
如下制备所用的PDMS-PEO接枝共聚物：
称取600g八甲基环四硅氧烷(D4)、9.28g聚二甲基硅氧烷-聚环氧乙烷接枝共聚物(Gelest，DBE-821，含80％重量PEO)、6.18g二甲基乙烯基甲硅烷基端基封闭的PDMS(端基封闭物，Bayer Silopren U2)和3.1g四甲基四乙烯基环四硅氧烷。将反应器氮化，倒入称取的化学物质，开始搅拌。将反应器的内温升至135℃，向反应溶液中加入催化剂(siloxanolate钾，0.9ml，20ppm K+)。反应溶液的粘度开始剧烈地增加，在加入催化剂1小时的时候通过用二氧化碳将反应器的压力升高至2巴保持15分钟有可能使催化剂失活。之后通过蒸馏(10mbar，30分钟，135℃)从反应溶液中除去轻质环状化合物(13％重量)。产物Mn＝190,000g/mol。
组合物例子中各种成分的量如下：
-基本聚合物PDMS-PEO接枝共聚物，96.10％重量，
-铂催化剂0.5％重量
-交联剂3.06％重量
-抑制剂0.34％重量
除称取1.0g ETCH、9.0g Silopren U Vernetzer 730之外，如实施例1进行交联剂与抑制剂的合并。抑制剂在混合物中的量为10％重量。
将9.61g PDMS-PEO接枝共聚物和0.05g铂催化剂混合在一起。加入0.34g交联剂与抑制剂的混合物，搅拌掺混物直到均匀。
如实施例1称取4批次2.1g掺混物，并在热压机中连续交联。
实施例7
由G型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-PDMS-PEO接枝共聚物与实施例6中相同。
-DMS-VMS共聚物与实施例2中相同。
-催化剂、交联剂和抑制剂与实施例1中相同。
组合物例子中各组分的量如下：
-PDMS-PEO接枝共聚物26.75％重量
-DMS-VMS共聚物72.31％重量
-铂催化剂0.10％重量
-交联剂0.81％重量
-抑制剂0.03％重量
除称取0.36g ETCH、9.64g Silopren U Vemetzer730外，如实施例1进行交联剂和抑制剂的合并。抑制剂在混合物中的量为3.6％重量。
将2.675g PDMS-PEO接枝共聚物和7.231g含填料的DMS-VMS共聚物混合在一起。加入0.01g铂催化剂，将掺混物搅拌至均匀。加入0.084g交联剂和抑制剂的混合物，将掺混物搅拌至均匀。
称取四批次2.1g掺混物，如实施例1在热压机上连续交联。
实施例8
由H型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的成分：
-APEO-(-PDMS-APEO)n，其中PEO的量为10.3％重量，乙烯基含量为0.063mmol/g。
-催化剂与实施例4相同。
-抑制剂与实施例1相同。
-交联剂为DMS-HMS共聚物，它含有22.5％重量的甲基氢化物硅氧烷基团(Gelest)。
所用的APEO-(-PDMS-APEO)n如下制备：
将摩尔质量为520g/mol的无水α，ω-二烯丙基聚环氧乙烷(PEODIAL)(由Mei-Hui，Yang，Laing-Jong，Li和Tsang-Feng，Ho在出版物J.Ch.Colloid & Interface Soc.3(17)，1994，19-28的“聚甲基硅氧烷/聚乙二醇单甲基醚共聚物的合成和特性”中公开的步骤经适当修改后制备)和α，ω-双(二甲代甲硅烷基氢化物)聚二甲基硅氧烷(PDMSDIH，Mn＝6000g/mol)称入三颈烧瓶。PEODIAL的质量为1.38g(Mn＝520g/mol，5.28mmol烯丙基基团)，PDMSDIH的质量为12g(4.8mmol氢化物基团)，烯丙基基团的量比氢化物基团的量多10％。因此确保得到α，ω-二烯丙基端基封闭的最终产物。
此外，将甲苯以45％重量(7.2g)的量称入反应容器中。将反应混合物在磁力搅拌板上以200rpm的速度搅拌，为了防止催化剂失活，向混合物中吹入干燥的氧气。将反应混合物的温度升至60℃。然后通过隔片将催化剂(铂(O)二乙烯基四甲基二硅氧烷络合物)小心地逐滴加入到反应溶液中。由反应物计算得到的铂的量为50ppm。使聚合反应进行大约6小时，然后通过IR来确定聚合反应的完成(在2130cm-1处失去Si-H峰)。将温度升高至65℃、压力降至5毫巴保持30分钟，从而通过蒸馏除去甲苯。
组合物例子中各组分的量如下：
-APEO-(-PMDS-APEO)n94.68％重量
-铂催化剂0.5％重量
-交联剂4.7％重量
-抑制剂0.12％重量
将3.0g APEO-(-PMDS-APEO)n、0.0158g催化剂、0.0038g抑制剂和0.1489g交联剂混合在一起。从混合物中除去气泡，将混合物在热压机中在110℃下交联15分钟，在110℃下固化15分钟。
实施例9
由I型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体膜的组分：
-PEO-(PDMS-PEO)n，其中PEO的量为5.0％重量，乙烯基含量为0.04mmol/g，
-含硅石填料的DMS-VMS共聚物与实施例2相同。
-二氯苯甲酰基过氧化物(Perkadox PD50 S)。
所用PEO-(PDMS-PEO)n如下制备：
将0.528g摩尔质量为240g/mol的无水α，ω-二乙烯基醚聚环氧乙烷(PEODIVI)称入三颈烧瓶中。将10g摩尔质量为6000g/mol的α，ω-双(二甲基甲硅烷基氢化物)聚(二甲代甲硅烷基硅氧烷)(PDMSDIH)称入同一容器中。PDMSDIH含0.04％重量的氢化物基团，所以在10gPDMSDIH中氢化物基团的量为4mmol，PEODIVI乙烯基基团的量为4.4mmol。由于在反应中乙烯基基团过量(10％摩尔)存在，因此在最终产物的两端均得到乙烯基基团，这对于随后的交联是必须的。另外，为了促进混合并防止反应进行过于剧烈，将通过蒸馏干燥的甲苯加入反应混合物中，从而甲苯的比例为30％重量(4.5g)。将反应溶液在磁力搅拌板上以200rpm的速度搅拌，将干燥的氧气直接通入溶液中，这防止催化剂转化为金属形式从而防止催化剂失活。将反应溶液加热至50℃，然后通过隔片将催化剂(铂(O)二乙烯基四甲基二硅氧烷络合物)加入混合物中。由反应物的量计算得到的铂的量为50ppm。将催化剂逐滴加入，从而避免了反应器中的过热点。加入催化剂以后，使反应进行2小时。然后通过IR来确定反应的完成(在2130cm-1处失去Si-H峰)。聚合反应完成以后，将反应混合物加热至65℃，在30分钟内通过真空蒸馏(5毫巴)除去甲苯。
组合物例子中各组分的含量如下：
-PEO-(PDMS-PEO)n4.9％重量
-填充了硅石的DMS-VMS共聚物93.9％重量
-二氯苯甲酰基过氧化物(Perkadox PD50 S)1.2％重量。
将0.5g PEO-(PDMS-PEO)n和9.5g含填料的DMS-VMS共聚物混合。将0.12g过氧化物催化剂与均相掺混物混合，将掺混物在+115℃和200巴压力的条件下硬化5分钟，在150℃下固化2小时。
实施例10
由J型组合物制备的弹性体膜
用于制备弹性体的组分：
-PDMS-PEO接枝共聚物与实施例6相同
-二氯苯甲酰基过氧化物Perkadox PD50 S
组合物例子中各组分的量如下：
-PDMS-PEO接枝共聚物98.8％重量
-二氯苯甲酰基过氧化物Perkadox PD50 S 1.2％重量
将10g PDMS-PEO接枝共聚物和0.12g Perkadox PD50 S混合到一起。将掺混物在+115℃和200巴压力条件下硬化5分钟，在150℃条件下固化2小时。
下面的实施例11-15说明用于释放抗孕酮的不同装置。这些实施例显示了变化的药物从不同弹性体基质和膜中的释放。在这些制备过程中使用不同类型(A-C，E和G)组合物的弹性体和含有或不含硅石填料的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)。
实施例11
在本实施例和实施例13中描述的植入剂由3部分组成：具有处于聚合物基质中的药物的核、覆盖核的膜和硅氧烷粘合剂端盖(end-cap)。
a)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的植入剂
这种植入剂含两种不同的弹性体组合物类型(B和E)和聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)。该植入剂对应于图1中的装置2。
薄膜：
将26份B型弹性体组合物、71份填充了硅石的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)和约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合。将混合物挤成壁厚为0.2mm的管状形式，并通过加热固化。
核：
将29份E型弹性体组合物、29份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)和约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合，加入39份下表2中表示为化合物4的抗孕酮。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃下加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(5mm)。
植入剂的制备：
将薄膜管(长度50mm)用环己烷溶胀，并插入核。使环己烷蒸发并用硅氧烷粘合剂封口。24小时以后，将两端切去形成2mm端盖。
b)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的植入剂
除了核的长度为13mm外，这种植入剂和上述a)中描述的相同。该植入剂对应于图1的装置3。
c)基于使用PDMS的含抗孕酮的植入剂
膜：
硅氧烷膜相应于填充了硅石的聚二甲基硅氧烷膜商品，它用如下方法制备：
将99份填充了硅石的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂和0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)和约0.6份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合。将混合物挤成壁厚为0.2mm的管状形式，在振动烘箱(shockoven)中固化。将管形膜切为每段50mm。
核：
将59.3份商品聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂和10ppm在乙烯基-甲基-硅氧烷中的(本反应种类的)铂催化剂在两室混合器中混合。加入40份在下表2中表示为化合物4的抗孕酮，将混合物在两室混合器中混合。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(5mm)。
植入剂的制备：
将薄膜管(长度50mm)用环己烷溶胀，并插入核。使环己烷蒸发并用硅氧烷粘合剂封口。24小时以后，将两端切去形成2mm端盖。该植入剂对应于图1中的装置1。
实施例12
在本实施例和实施例14、15中描述的宫内避孕器(IUD)由3部分组成：具有在聚合物基质中的药物的核、覆盖核的膜和聚乙烯T-形主体，被膜包围的核被应用于所述T形主体上。
a)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的IUD
IUD包含两种不同的弹性体组合物类型(B，E)和聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)。这种植入剂对应于图2中的装置5。
膜：
薄膜与实施例11a中的相同。
核：
将29份E型弹性体组合物、29份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂、约0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)和约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合。加入39份在下表2中表示为化合物4的抗孕酮。将混合物挤成壁厚为0.8mm的管状形式，通过加热固化。将核冷却，切成所需的长度(19mm)。
IUD的制备：
将薄膜管(长度50mm)和核用环己烷溶胀，并将其应用到装置的聚乙烯T-形主体上。使环己烷蒸发。
b)基于使用PDMS的含抗孕酮的IUD
膜：
膜与实施例上面11c)中描述的相同。
核：
将100份商品聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂和0.06份在乙烯基-甲基-硅氧烷中的铂催化剂在两室混合器中混合。加入67份在下表2中表示为化合物4的抗孕酮，将混合物在两室混合器中混合。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(19mm)。
IUD：
将薄膜管(长度50mm)和核用环己烷溶胀，将其应用于所述装置的聚乙烯T-形主体上。使环己烷蒸发。这种植入剂相应于图2中的装置4。
实施例13
a)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的植入剂
这种植入剂含两种不同的弹性体组合物类型(B和E)和聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)。这种植入剂对应于图3中的装置7。
膜：
膜与实施例11a)中描述的相同。
核：
将50份E型弹性体组合物、50份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)和约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合。加入67份在下表2中表示为化合物1的抗孕酮。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃条件下加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(15mm)。
植入剂的制备：
将薄膜管(长度50mm)用环己烷溶胀，并插入核。使环己烷蒸发，用硅氧烷粘合剂封口。24小时以后将末端切去形成2mm端盖。
b)基于使用PDMS的含抗孕酮的植入剂
膜：
膜与实施例11c)中的相同。
核：
将100份商品聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂和10ppm在乙烯基-甲基-硅氧烷中的(本发明种类的)铂催化剂在两室混合器中混合。加入67份在下表2中表示为化合物1的抗孕酮，将混合物在两室混合器中混合。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃下加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(15mm)。
植入剂的制备：
将薄膜管(长度50mm)用环己烷溶胀，插入核。使环己烷蒸发并用硅氧烷粘合剂封口。24小时以后将末端切去形成2mm端盖。这种植入剂对应于图3中的装置6。
实施例14
a)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的IUD
IUD含两种不同的弹性体组合物类型(B，E)和聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)。这种植入剂对应于图4中的装置9。
膜：
膜与实施例11a)以及12a)中的相同。
核：
将50份E型弹性体组合物、50份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm(本反应种类的)铂催化剂、约0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)和约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂在2辊研磨机中混合。加入67份在下表2中表示为化合物1的抗孕酮。将混合物挤成壁厚为0.8mm的管状形式，通过加热固化。将核冷却，切成所需的长度(19mm)。
IUD的制备：
将薄膜管(长度50mm)和核用环己烷溶胀，将其应用于所述装置的聚乙烯T-形主体上。使环己烷蒸发。
b)基于使用PDMS的含抗孕酮的IUD
膜：
膜与上面实施例11c)中描述的相同。
核：
将100份商品聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂和0.06份在乙烯基-甲基-硅氧烷中的铂催化剂在两室混合器中混合。加入67份在下表2中表示为化合物1的抗孕酮，将混合物在两室混合器中混合。将混合物浇注到涂有PTFE层的不锈钢模具中，将其在+115℃下加热30分钟。取出核，冷却并切成所需的长度(19mm)。
IUD：
将薄膜管(长度50mm)和核用环己烷溶胀，将其应用于所述装置的聚乙烯T-形主体上。使环己烷蒸发。该植入剂对应于图4中的装置8。
实施例15
a)基于新弹性体组合物的含抗孕酮的IUD
除抗孕酮为下表2中的化合物2，核长度为15mm外，IUD和实施例14a)中所述的相同。该植入剂对应于图5中的装置11。
b)基于使用PDMS的含抗孕酮的IUD
除抗孕酮为下表2中的化合物2，核长度为15mm外，IUD和实施例14b)中所述的相同。该植入剂对应于图5中的装置10。
使用新弹性体组合物薄膜进行渗透测试
制备上面提及的A-J型的各种组合物，各组合物中PEO基团的含量不同。用A-B型组合物测试某些抗孕酮的渗透率。
在本测试中使用Yie W.Chien，Transdermal Controlled SystemicMedications，Marcel Dekker公司，New York和Basel 1987，173页中描述的试验仪器。
用一个两室渗滤池(Side-Bi-SideTM渗滤池，Crown Glass Company)在37℃测定药物通过膜的流出(渗透)量。所述仪器由两个同心池(供给室和接受室)组成，这两个池被待研究的弹性体膜间隔。供给室和接受室都装有夹套，并用外部循环浴保持恒温，每个隔室都有磁力搅拌器。将药物溶液和溶剂(无药物)加入到供给室和接受室。在每一个预定的时间间隔内，从接受室取出样品并代之以相同体积的溶剂。通过HPLC来测定渗透通过膜的药物的量。在所有的测定中，膜的厚度(0.4mm)和膜的表面积是恒定的。
在下面描述的测试中，通过使用上述试验仪器来测定两种不同药物通过0.4mm厚弹性体膜的渗透率。下表显示PEO基团的浓度(占所述组合物的％重量)对于不同药品对由不同类型组合物制成的弹性体的渗透率的影响。这些表显示与含硅石填料的交联二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷弹性体(Mn大约为400,000g/mol)商品对比的相对渗透。对在表2中列出的化合物进行渗透测试。表2经渗透测试的抗孕酮
化合物编号 化学名称
1 4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟
2 4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-[O-(乙基氨基)羰基]肟
3 11β-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1(E)-[O-(乙基硫代)羰基-肟]
4 11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮
5 雌-4-烯-3-酮，11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟基-1-丙烯基)-，[11β，17β，17(Z)]-(9CI)
6 (Z)-6′-(4-氰基苯基)-17-β-羟基-17-α-(3-异戊酰氧基-1-丙烯基))-9，11-α-二氢-4′H-naphth[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮
渗透测试结果：化合物1：组合物类型                 PEO浓度(％重量)           相对渗透参照                             0                      1A                                4.7                    3.5A                                5.1                    5.3化合物2：组合物类型                  PEO浓度(％重量)          相对渗透参照                              0                      1A                                 4.7                    4.1A                                 5.1                    7.6B                                 3.1                    3.7B                                 4.1                    4.1B                                 5.0                    5.8B                                 7.5                    11.5B                                 9.8                    17.3化合物3：组合物类型                   PEO浓度(％重量)            相对渗透参照                              0                      1B                                 1.4                    2.1B                                 9.8                    6.4化合物4：组合物类型                   PEO浓度(％重量)          相对渗透参照                              0                      1B                                 7.5                    16.4B                                 9.8                    27.6化合物5：组合物类型                  PEO浓度(％重量)           相对渗透参照                              0                      1A                                 4.7                    4.1B                                 3.1                    6.0B                                 4.1                    6.7B                                 5.0                    10.7
B                      7.5                    18.7
B                      9.8                    37.2
化合物6：
组合物类型         PEO浓度(％重量)          相对渗透
参照                    0                      1
A                       4.7                    2.9
A                       5.3                    5.9
进行的渗透测试表明膜中PEO浓度的增加增加了各类型组合物和各测试药物的渗透速率。
药物从装置(植入剂或IUD：s)中释放的测试
如下在体外测定药物从植入剂或IUD中的释放：
将植入剂或IUD：s垂直装在不锈刚夹具上，并将带有植入剂的夹具放在装有75ml溶解介质的玻璃瓶中。在100rpm、37℃下将玻璃瓶在振荡水浴中振荡。在预定的时间间隔内取出溶解介质，代之以新的溶解介质，通过HPLC分析释放的药物。选择所述溶解介质的浓度和改变(取出并代替)介质的时间，以使在测试期间保持沉没状态。
所述药物从所述装置的日常体外释放如图1-5所示。试验清楚地表明当用聚硅氧烷中具有聚环氧烷基团的弹性体组合物作为基质和膜时，释放速率得到提高。
应当认识到本发明的方法可以通过各种实施方案的形式得到体现，其中只有一小部分公开在本文中。对于本领域技术人员来说，存在其他实施方案并且不背离本发明的精神是显而易见的。因此，所述实施方案是说明性的，不应当被解释为限制性的。

Claims (15)

1.一种用于长期对具有抗孕酮特性的药物进行可控释放的装置，该装置包括：
-含所述药物的核，
-任选的封装所述核的膜，
其中所述核和/或膜由硅氧烷基弹性体组合物制成，所述组合物包
含至少一种弹性体和可能的非交联聚合物，其特征在于：
-所述弹性体组合物包含聚环氧烷基团，该聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在于所述弹性体或聚合物中，所述接枝或嵌段通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上。
2.权利要求1的装置，其特征在于所述核是弹性体基质，任选由权利要求1定义的弹性体组合物制成。
3.权利要求2的装置，其特征在于所述膜或基质是由基于聚硅氧烷单元的弹性体制成的，其中所述聚硅氧烷单元具有聚环氧烷基团。
4.权利要求1的装置，其特征在于所述弹性体组合物中的聚环氧烷基团为聚环氧乙烷基团(PEO基团)。
5.权利要求1的装置，其特征在于所述聚硅氧烷的式子为
(SiR′R″O)qSiR′R″-
其中一些取代基R′和R″为
-游离基团，它们相同或不同，为低级烷基或苯基，在这种情况下所述烷基或苯基可以是取代或未被取代的，或者为具有式-R3-O-(CHR-CH2-O)m-alk的烷氧基封端的聚环氧烷基团，其中alk为低级烷基，适当的是甲基，R为氢或低级烷基，R3为线性或支链C2-C6亚烷基，m为1...30，
-由氢或链烯基与弹性体中的其他聚合物链形成的键，和
-任选的未反应基团如氢、乙烯基或乙烯基封端的链烯基，和
-q为1...3000。
6.权利要求5的装置，其特征在于所述游离R′和R″基团为低级烷基，优选甲基。
7.权利要求1的装置，其特征在于所述聚环氧烷基团以具有下式的聚环氧烷嵌段的形式存在于所述弹性体中：
-R3-O-(CHRCH2O)mR4-，或
-CH2CHR1COO(CHRCH2O)mCOCHR1CH2-；其中R为氢、低级烷基或苯基，R1为氢或低级烷基，R3和R4相同或不同，为线性或支链C2-C6亚烷基，m为1...30。
8.权利要求1的装置，其特征在于所述弹性体组合物是由互相交错的两种弹性体制成的，在这种情况下
-第一种弹性体包含聚环氧烷基团，所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在于所述弹性体中，在作为所述接枝或嵌段的情况下它们通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上；
-第二种弹性体是硅氧烷基弹性体。
9.权利要求8的装置，其特征在于所述第二种弹性体是聚二甲基硅氧烷基弹性体，该弹性体可能含有聚环氧烷基团。
10.权利要求9的装置，其特征在于所述第二种聚二甲基硅氧烷基弹性体的可能的聚环氧烷基团作为聚二甲基硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在，在作为所述接枝或嵌段存在的情况下它们通过硅-碳键连接在聚二甲基硅氧烷单元上。
11.权利要求1的装置，其特征在于所述弹性体组合物是一种掺混物，它包含：
-硅氧烷基弹性体和
-含聚环氧烷基团的线性聚硅氧烷其聚物，在这种情况下所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在于所述聚合物中，在作为所述接枝或嵌段存在的情况下它们通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上。
12.权利要求2的装置，其特征在于所述基质被封装在膜中。
13.权利要求12的装置，其特征在于所述基质和膜均由含聚环氧烷基团的弹性体组合物制成，其中所述聚环氧烷基团作为聚硅氧烷单元的以烷氧基封端的接枝、或者作为嵌段、或者作为这些形式的混合物存在于所述弹性体或聚合物中，在作为所述接枝或嵌段存在的情况下它们通过硅-碳键连接在聚硅氧烷单元上。
14.权利要求1的装置，其特征在于所述装置为植入剂、宫内或颈管内避孕器、阴道内装置或经皮膜片。
15.权利要求1的装置，其特征在于所述抗孕酮是选自下述物质的化合物：
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮(米非司酮)；
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-18-加碳雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-17a-加碳雌-4，9，16-三烯-3-酮；
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮(奥那司酮)；
(Z)-11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮(利洛司酮)；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；
(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-甲氧基苯基)-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9-雌二烯-3-酮；
(Z)-11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟；
4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙氧基)羰基]肟；
4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基硫代)羰基]肟；
4-[17β-甲氧基-17α-(乙氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基硫代)羰基]肟；
4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(正丙基硫代)羰基]肟；
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[3-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丙烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15-二烯-3-酮；
(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15-二烯-3-酮；
(Z)-6′-(3-吡啶基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4，15-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
6′-(乙酰氧基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
9，11α-二氢-17β-羟基-6′-(羟基甲基)-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-19，24-双失碳-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮；
11β-(4-甲氧基苯基)-19，24-双失碳-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮；
(Z)-11β，19-[4-(3-吡啶基)-邻亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮；
(Z)-11β，19-[4-(4-氰基苯基-邻亚苯基)]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮；
11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮；
4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；
4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；
4-β，17α-二甲基-17β-羟基-3-氧代-4α，5-环氧-5α-雄甾烷-2α-腈；
7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇；
3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-碘代苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；
(R，S)3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-(4-碘代苯磺酰基)-6-甲基-1，4，5，6-四氢哒嗪；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；
3-(3，4-二氯苯基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；
7，8-二溴-3，4-二氮杂(diazo)-1，2，3，10，10a-六氢-3-(4-碘代苯磺酰基)-菲；
7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(2，5-二氯苯磺酰基)-菲。
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