ES2310526T3 - Dispositivos para la administracion de farmacos que presentan propiedades antiprogestinicas. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo para la liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado de un fármaco que presenta propiedades antiprogestínicas, comprendiendo dicho dispositivo - un núcleo que comprende dicho fármaco, - opcionalmente una membrana que reviste dicho núcleo, en el que dichos núcleo y/o membrana están realizados en una composición de elastómero a base de siloxano que comprende por lo menos un elastómero y posiblemente un polímero no reticulado, comprendiendo la composición de elastómero grupos de poli(óxido de alquileno), en la que los grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos terminados en alcoxilo de unidades de polisiloxano, o como bloques, estando unidos dichos injertos o bloques a las unidades de polisiloxano mediante enlaces silicio-carbono, o como una mezcla de estas formas, caracterizado porque la antiprogestina es un compuesto seleccionado de entre un grupo constituido por...
Description
Dispositivos para la administración de fármacos
que presentan propiedades antiprogestínicas.
La presente invención se refiere a dispositivos
para la liberación controlada de fármacos que presentan propiedades
antiprogestínicas, particularmente a dispositivos implantables,
dispositivos intrauterinos o intravaginales, o dispositivos
transdérmicos para la administración de dicho fármaco a una tasa
deseable durante un periodo de tiempo prolongado.
Las publicaciones y otros materiales utilizados
en la presente memoria para aclarar los antecedentes de la
invención y, en particular, los casos para proporcionar detalles
adicionales con respecto a la puesta en práctica se incorporan como
referencia.
La utilización de dispositivos de administración
de fármacos, que proporcionan la liberación lenta de un fármaco en
el organismo a una tasa controlada a lo largo de un periodo de
tiempo prolongado para lograr un efecto fisiológico o farmacológico
deseado, se ha demostrado beneficiosa en muchas áreas terapéuticas.
Una ventaja principal de la utilización de composiciones de
liberación sostenida es que de lo contrario muchos agentes
terapéuticos se metabolizarían o se aclararían rápidamente del
sistema del paciente que necesitaría así la administración
frecuente del fármaco para mantener una concentración
terapéuticamente eficaz.
Se ha descrito una variedad de métodos en la
bibliografía, incluyendo la modificación fisiológica de la absorción
o excreción, modificación del disolvente, modificación química del
fármaco, absorción del fármaco sobre un vehículo insoluble,
utilización de suspensiones y sedimentos de implantación. Otros
métodos incluyen mezclar el fármaco con un vehículo tal como ceras,
aceites, grasas y polímeros solubles, que se desintegran
gradualmente por el entorno dando como resultado la liberación del
fármaco. Se ha dirigido mucha atención al dispositivo de tipo
depósito, es decir, un dispositivo en el que se reviste un fármaco
con un recipiente polimérico, con o sin un disolvente o vehículo,
que permite el paso del fármaco desde el depósito.
Todavía otro tipo de dispositivo de
administración de fármacos es el tipo en el que un fármaco se
dispersa en un polímero y a partir del cual se libera el fármaco o
bien mediante degradación del polímero o bien mediante el paso del
fármaco a través de la membrana de polímero.
En principio, puede utilizarse cualquier
polímero como vehículo siempre que sea biocompatible. Sin embargo,
la cinética de liberación de un fármaco a partir de un sistema de
administración polimérico depende del peso molecular, la
solubilidad, la difusividad y la carga del principio activo así como
de las características del polímero, el porcentaje de carga del
fármaco, la distancia que el fármaco debe difundir a través del
cuerpo del dispositivo para alcanzar su superficie y de las
características de cualquier recubrimiento de membrana o matriz. La
importancia de estos factores acoplados con la farmacología,
toxicología y los objetivos terapéuticos específicos requieren que
el diseño de un dispositivo polimérico para un agente específico
deba concebirse cuidadosamente.
Los ejemplos de materiales poliméricos
comúnmente utilizados incluyen elastómeros tales como polisiloxanos,
copolímeros de etileno/acetato de vinilo (EVA) y copolímeros de
dimetilsiloxanos y metilvinilsiloxanos. La integridad estructural
del material puede potenciarse mediante la adición de un material
particulado tal como sílice o tierra de diatomeas.
Los dispositivos fabricados de EVA presentan
ciertas desventajas. Los materiales son bastante duros y no
flexibles y por tanto resultan bastante inconvenientes de llevar
como implantes por debajo de la piel.
Los polisiloxanos, en particular
poli(dimetilsiloxano) (PDMS), son sumamente adecuados para su
utilización como una membrana o matriz que regula la tasa de
permeación de fármacos en diversas formas farmacológicas, en
particular en implantes, dispositivos intrauterinos y anillos
vaginales.
Los polisiloxanos son fisiológicamente inertes,
y un amplio grupo de fármacos pueden penetrar membranas de
polisiloxano, que también presentan las propiedades de resistencia
requeridas.
Es sabido a partir de la bibliografía que la
adición de grupos de poli(óxido de etileno), es decir, grupos PEO a
un polímero de PDMS puede aumentar la tasa de permeación de los
fármacos. La publicación Ullman et al. Journal of Controlled
Release 10 (1989) 251-260 describe membranas de un
copolímero de bloque que contiene PEO y PDMS y la penetración de
diversos esteroides a través de estas membranas. Se indica que un
aumento de la cantidad de PEO en el polímero de bloque tiende a
aumentar la penetración de esteroides hidrófilos, mientras que la
penetración de esteroides lipófilos disminuye. Sin embargo, el
copolímero de bloque descrito en la publicación es muy complicado
en su estructura y preparación y por tanto no resultaría de fácil
consecución en una producción técnica más
extensa.
extensa.
Son conocidos en la técnica implantes
subcutáneos anticonceptivos y se describen por ejemplo en las
patentes US 4.957.119, 5.088.505, 5.035.891, 5.565.443 y 5.633.000.
Se describen en la bibliografía implantes del tipo de matriz
producidos a partir de polidimetilsiloxanos (Nash, Robertson y
colaboradores, Contraception 18, 1978, 367 y documento EP 710 491
A).
El sistema comercialmente disponible
Norplant^{R} es un implante que presenta un núcleo que contiene la
progestina sintética, levonorgestrel como principio activo y en el
que el núcleo está rodeado por una membrana de un elastómero de
silicona de poli(dimetilsiloxano). Una preparación especial
de este tipo es Jadelle^{R} en la que el núcleo es una matriz a
base de poli(dimetilsiloxano) con levonorgestrel disperso en
la misma. La membrana es un elastómero compuesto por PDMS y carga
de sílice, que, además de proporcionar las propiedades de
resistencia necesaria a la membrana, también retrasa la permeación
del principio activo a través de la membrana.
La patente US nº 3.279.996 (Long et al.)
describe un implante que contiene un principio activo revestido por
una membrana de polisiloxano.
La patente holandesa nº 167.850 (Zaffaroni)
describe un implante, en el que el principio activo está contenido
en un polímero y este polímero cargado con principio activo está
revestido por una membrana de polímero, que controla completamente
la tasa de liberación. Sin embargo, las dimensiones, el grado de
rigidez y la duración de la liberación de la sustancia
anticonceptiva para estos implantes no son prácticos.
La patente US nº 3.854.480 describe un
dispositivo de administración de fármacos, por ejemplo un implante,
para liberar un fármaco a una tasa controlada durante un periodo de
tiempo prolongado. El dispositivo presenta una matriz de núcleo en
la que se dispersa el fármaco. El núcleo está rodeado por una
membrana, que es insoluble en líquidos orgánicos. La matriz de
núcleo así como la membrana son permeables al fármaco mediante
difusión. Los materiales del núcleo y la membrana se seleccionan de
modo que el fármaco difunde a través de la membrana a una tasa
menor que a través de la matriz de núcleo. Por tanto, la membrana
controla la tasa de liberación del fármaco. Como polímero adecuado
para la matriz de núcleo se menciona el poli(dimetilsiloxano)
y como polímeros adecuados para la membrana se mencionan el
polietileno y un copolímero de etileno y acetato de vinilo
(EVA).
La patente US nº 5.660.848 da a conocer un
dispositivo de administración de fármacos implantable por vía
subdérmica que contiene un núcleo central que se extiende en una
dirección axial y que presenta una superficie exterior y extremos
opuestos. El núcleo incluye una matriz con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un fármaco administrable por vía
subdérmica disperso de manera sustancialmente uniforme en un
material de base polimérico; una capa polimérica intermedia que
recubre la superficie externa del núcleo central; y una capa
polimérica externa que recubre la capa intermedia, en el que la
capa intermedia controla la tasa de difusión del fármaco desde el
núcleo central hasta la capa externa. En las formas de realización
preferidas, el fármaco es un agente anticonceptivo; el material de
base polimérico y la capa polimérica externa contienen cada uno un
polidimetilsiloxano y la capa intermedia contiene un material
poroso tal como celulosa.
Se han descrito numerosos tipos de anillos
vaginales en la bibliografía de patentes y de no patentes como,
por ejemplo, los documentos US 4.012.496 y 4.155.991 (ambos
concedidos a Schopflin et al.), 4.292.965 (Nash), 3.545.439
(Duncan), 3.920.805 (Roseman), 3.991.760 y 3.995.634 (ambos
concedidos a Drobish et al.), 3.995.633 (Gougen), 4.250.611
y 4.286.587 (ambos concedidos a Wong), 4.596.576 (de Nijs);
documento W095/00199 (Lehtinen et al.), Contraception
19:507-516 (1979), (Jackanicz).
Los implantes o dispositivos intravaginales para
la administración de antiprogestinas se han dado a conocer
generalmente, por ejemplo, en las patentes US nº 5.516.769,
5.521.166, 5.439.913, 5.622.943 y 5.681.817.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un dispositivo para la administración de ciertos
fármacos que presentan propiedades antiprogestínicas para la
administración de dichos fármacos a una tasa deseable a lo largo de
un periodo de tiempo prolongado.
El objetivo de la presente invención consiste
especialmente en proporcionar un dispositivo de administración de
fármacos en forma de un implante, un dispositivo intravaginal, un
dispositivo intracervical o intrauterino o un parche transdérmico
destinado para la administración de dicho fármaco.
El objetivo consiste particularmente en
proporcionar un dispositivo de liberación de fármacos liso y
flexible, que presenta una pequeña sección transversal y que es
fácil de insertar y cómodo de llevar.
Además, el objetivo consiste particularmente en
proporcionar un dispositivo con el cual puede ajustarse la tasa de
liberación del fármaco fácilmente hasta un nivel deseable.
La invención se basa en el hecho de que las
composiciones de elastómero con grupos de poli(óxido de alquileno)
en el polisiloxano liberan el agente activo a una tasa mayor que los
polisiloxanos sin tales grupos. Por tanto, puede lograrse una tasa
de administración deseable del agente activo mediante la utilización
de una composición de elastómero (tal como una matriz o membrana o
ambas)
\hbox{que presenta una cantidad apropiada de grupos de
poli(óxido de alquileno).}
Por tanto, la presente invención se refiere a un
dispositivo para la liberación controlada a lo largo de un periodo
de tiempo prolongado, según la reivindicación 1.
La figura 1 representa la liberación in
vitro diaria de una antiprogestina a partir de los implantes
descritos en el ejemplo 11 (dispositivo 1 como diamantes: núcleo de
5 mm de longitud a base de PDMS; dispositivo 2 como cuadrados:
núcleo de 5 mm de longitud a base de la nueva composición de
elastómero y dispositivo 3 como triángulos: núcleo de 13 mm de
longitud a base de la nueva composición de elastómero).
La figura 2 representa la liberación in
vitro diaria de una antiprogestina a partir de los DIU descritos
en el ejemplo 12 (dispositivo 4 como diamantes: núcleo de 19 mm de
longitud a base de PDMS; dispositivo 5 como cuadrados: núcleo de 19
mm de longitud a base de la nueva composición de elastómero).
La figura 3 representa la liberación in
vitro diaria de una antiprogestina a partir de los implantes
descritos en el ejemplo 13 (dispositivo 6 como diamantes: núcleo de
15 mm de longitud a base de PDMS; dispositivo 7 como cuadrados:
núcleo de 15 mm de longitud a base de la nueva composición de
elastómero).
La figura 4 representa la liberación in
vitro diaria de una antiprogestina a partir de los DIU descritos
en el ejemplo 14 (dispositivo 8 como diamantes: núcleo de 19 mm de
longitud a base de PDMS; dispositivo 9 como cuadrados: núcleo de 19
mm de longitud a base de la nueva composición de elastómero).
La figura 5 representa la liberación in
vitro diaria de una antiprogestina a partir de los DIU descritos
en el ejemplo 15 (dispositivo 10 como diamantes: núcleo de 15 mm de
longitud a base de PDMS; dispositivo 11 como cuadrados: núcleo de
15 mm de longitud a base de la nueva composición de elastómero).
La expresión "composición de elastómero"
puede puede hacer referencia a un único elastómero, en cuyo caso
las unidades de polisiloxano que contienen grupos de poli(óxido de
alquileno) están presentes en dicho elastómero.
Según otra forma de realización, la composición
de elastómero puede estar compuesta por dos elastómeros que están
entrelazados uno en el interior del otro. En este caso, el primer
elastómero comprende grupos de poli(óxido de alquileno) de modo que
los grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en dicho
elastómero o bien como injertos terminados en alcoxilo de unidades
de polisiloxano o bien como bloques, estando unidos dichos injertos
o bloques a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono. Los poli(óxidos de alquileno)
también pueden estar presentes como una combinación de las opciones
mencionadas. El segundo elastómero puede ser un elastómero a base
de siloxano, adecuadamente un elastómero a base de
poli(dimetilsiloxano). Dicho segundo elastómero también
puede comprender posiblemente grupos de poli(óxido de alquileno).
Estos grupos de poli(óxido de alquileno) también pueden estar
presentes o bien como injertos terminados en alcoxilo de unidades de
poli(dimetilsiloxano) o como bloques, estando unidos dichos
injertos o boques a las unidades de poli(dimetilsiloxano)
mediante enlaces silicio-carbono. Los poli(óxidos
de alquileno) también pueden estar presentes en este elastómero como
una combinación de las opciones mencionadas anteriormente.
Según una tercera forma de realización, la
composición de elastómero puede ser una combinación que comprende
un elastómero a base de siloxano, que está compuesto, por ejemplo,
por PDMS, y por lo menos un copolímero de polisiloxano lineal que
comprende grupos de poli(óxido de alquileno). En este caso los
grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en dicho
polímero o bien como injertos terminados en alcoxilo de unidades de
polisiloxano o bien como bloques, estando unidos dichos injertos o
bloques a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono. Por supuesto, los grupos de
poli(óxido de alquileno) también pueden estar presentes en el
polímero como una combinación de las formas mencionadas. En esta
forma de realización, también el elastómero a base de siloxano
puede comprender grupos de poli(óxido de alquileno), en cuyo caso
estos grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en el
elastómero o bien como injertos terminados en alcoxilo de unidades
de polisiloxano o bien como bloques, estando unidos dichos bloques o
injertos a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono. Los grupos de poli(óxido de
alquileno) también pueden estar presentes como una combinación de
las formas
mencionadas.
mencionadas.
Por supuesto, la composición de elastómero
también puede estar compuesta por dos elastómeros entrelazados uno
en el interior del otro, como anteriormente, y por lo menos un
copolímero de polisiloxano lineal que comprende grupos de
poli(óxido de alquileno).
Los grupos de poli(óxido de alquileno) de la
composición de elastómero pueden ser adecuadamente, por ejemplo,
grupos de poli(óxido de etileno) (grupos PEO).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Las unidades de polisiloxano de la composición
de elastómero son preferentemente grupos que presentan la
fórmula
-(SiR'R''O)_{q}SiR'R''-
en la que algunos de los
sustituyentes R' y R''
son
- grupos libres, que son iguales o
diferentes y que son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en
cuyo caso dichos grupos alquilo o fenilo pueden estar sustituidos o
no sustituidos, o grupos de poli(óxido de alquileno) terminados en
alcoxilo que presentan la fórmula
R_{3}-O-(CRH-CH_{2}-O)_{m}-alq,
en la que alq es un grupo alquilo inferior, adecuadamente metilo, R
es hidrógeno o un alquilo
\hbox{inferior, m es 1...30 y R _{3}
es un grupo alquileno C _{2} -C _{6} lineal o
ramificado,}
- enlaces, formados desde el
hidrógeno o grupos alquenilo hasta otras cadenas poliméricas en el
elastómero, y
- opcionalmente grupos sin
reaccionar, tales como hidrógeno, vinilo o alquenilo terminado en
vinilo, y
- q es 1...3000.
La expresión "alquilo inferior" hace
referencia en la presente memoria y generalmente en la descripción a
la composición de elastómero grupos alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los grupos R' y R'' libres mencionados
anteriormente son adecuadamente un grupo alquilo inferior,
preferentemente metilo.
La expresión "grupo de poli(óxido de
alquileno)" significa que dicho grupo comprende por lo menos dos
grupos de alquil éter conectados sucesivamente entre sí.
Según una forma de realización preferida, los
grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en el elastómero
en forma de bloques de poli(óxido de alquileno) que presentan la
fórmula
-(CH_{2})_{y}O(CRHCH_{2}O)_{m}(CH_{2})_{y}-,
\hskip1,2cm
o
-CH_{2}CR_{1}HCOO(CRHCH_{2}O)_{m}COCR_{1}HCH_{2}-
en la que R hidrógeno, un alquilo
inferior o un fenilo, R_{1} es hidrógeno o un alquilo inferior, y
es 2...6 y m es
1...30.
La composición de elastómero contiene
adecuadamente una carga, tal como sílice, con el fin de que la
membrana debe obtener una resistencia suficiente.
La palabra "membrana" significa lo mismo
que película.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización preferida, el
elastómero novedoso se prepara mediante reticulación, en presencia
de un catalizador, de un componente de polímero
vinil-funcional y un componente de siloxano
hidruro-funcional.
Por reticulación se quiere decir la reacción de
adición del componente de siloxano hidruro-funcional
con el doble enlace carbono-carbono del componente
de polímero vinil-funcional.
Según otra forma de realización, el elastómero
se prepara mediante reticulación del polímero en presencia de un
catalizador de peróxido. En este caso, los grupos vinilo y metilo
reaccionan entre sí y forman enlaces
carbono-carbono. También puede formarse una
reticulación entre dos grupos metilo o entre dos grupos vinilo.
Para la reticulación, las cantidades de los
componentes se seleccionan preferentemente de modo que la razón de
las cantidades molares de los hidruros reactivos y los dobles
enlaces reactivos es por lo menos de 1.
El componente de polímero
vinil-funcional puede ser
- a)
- un polisiloxano vinil-funcional que presenta la fórmula
R'-SiR'R''O(SiR'R''O)_{r}SiR'R''R'
- \quad
- en la que R' y R'' son iguales o diferentes, y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido, y en la que algunos de los sustituyentes R' y/o R'' se han sustituido por grupos vinilo y r es 1...27000, o
- b)
- un copolímero de bloque a base de polisiloxano terminado en alquenilo que presenta la fórmula
(I)T(AB)_{x}AT,
- \quad
- en la que
- \quad
- A = -(SiR'R''O)_{q}SiR'R''-, en la que R' y R'' son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido;
- \quad
- B es un poli(óxido de alquileno) que presenta la fórmula
-R_{3}O(CRHCH_{2}O)_{m}R_{4}-,
- \quad
- o
-CH_{2}CR_{1}HCOO(CRHCH_{2}O)_{m}COCR_{1}HCH_{2}-
- \quad
- y T es
R^{11}O(CRHCH_{2}O)_{m}R_{3}-,
- \quad
- o
CH_{2}=CR_{1}COO(CRHCH_{2}O)_{m}COCR_{1}HCH_{2}-
- \quad
- en la que
- \quad
- R es hidrógeno, un alquilo inferior o fenilo, R_{1} es hidrógeno o un alquilo inferior, R_{3} y
- \quad
- R_{4} son iguales o diferentes y son grupos alquileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{11} es un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, m es 1...30, q es 1...3000 y x es 0...100, o
- c)
- un copolímero de bloque o al azar de polisiloxano vinil-funcional que presenta la fórmula
R'-SiR'R''O(SiR'R''O)_{r}(SiR'R''O)_{p}SiR'R''-R'
- -
- en la que en la primera unidad de repetición R' y R'' son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido, y en la que algunos de los sustituyentes R' y/o R'' se han sustituido por grupos vinilo, y r es 1...27000, y
- -
- en la que en la segunda unidad de repetición R' es un grupo alquilo inferior, o grupo de poli(óxido de alquileno) terminado en alcoxilo que presenta la fórmula
- -
- R_{3}-O-(CRH-CH_{2}-O)_{m}-alq, en la que alq es un grupo alquilo inferior, adecuadamente metilo, R es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R_{3} es un alquileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, y m es 1...30, o R' es un grupo fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido, y R'' es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido, y p es 1...5000, o
- d)
- \alpha,\omega-dialquenilo-poli(óxido de alquileno) que presenta la fórmula
R^{11}-O-(CRHCH_{2}O)_{m}-R^{12}
- \quad
- en la que R^{11} y R^{12} son grupos alquenilo C_{2}-C_{6} lineales o ramificados iguales o diferentes, R es hidrógeno o un alquilo inferior y m es 1...30, o
- e)
- una combinación de por lo menos dos de los componentes a)-d) mencionados anteriormente.
Si la fórmula del copolímero de polisiloxano
vinil-funcional es, según la descripción anterior,
R'-SiR'R''O(SiR'R''O)_{r}(SiR'R''O)_{p}SiR'R''-R',
debe indicarse que la fórmula es una clase de fórmula molecular, en
la que los bloques en paréntesis sucesivos pueden aparecer en
cualquier orden en relación entre sí. Además, resulta preferido que
tanto un grupo vinilo como el grupo de poli(óxido de alquileno)
terminado en alcoxilo mencionado anteriormente no estén unidos a
uno y el mismo átomo de Si.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El componente hidruro-funcional
puede ser:
- a)
- un siloxano hidruro-funcional, que puede ser lineal, con forma de estrella, ramificado o cíclico, o
- b)
- un copolímero de bloque a base de siloxano terminado en hidruro que presente la fórmula
(II),T(BA)_{x}BT
- \quad
- en la que
- \quad
- T = H-SiR'R''O(SiR'R''O)_{q}SiR'R''-,
- \quad
- A = -SiR'R''O(SiR'R''O)_{q}SiR'R''-, en las que R' y R'' son iguales o diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no sustituido;
- \quad
- B es un poli(óxido de alquileno) que presenta la fórmula
-R_{3}-O(CRHCH_{2}O)_{m}R_{4}-,
\hskip1,2cm
o
-CH_{2}CR_{1}HCOO(CRHCH_{2}O)_{m}COCR_{1}HCH_{2}-
- \quad
- en la que R es hidrógeno, un alquilo inferior o un fenilo, R_{1} es hidrógeno o un
- \quad
- alquilo inferior, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y son grupos alquilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, m es 1...30, q es 1...3000 y x es 0...100, o
- c)
- una combinación de los componentes a) y b) mencionados anteriormente.
Según una forma de realización, el copolímero de
siloxano hidruro-funcional puede ser lineal, en cuyo
caso su fórmula es
R'-SiR'R''O(SiR'R''O)_{r}SiR'R''R'
en la que R' y R'' son iguales o
diferentes y son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, en
cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no
sustituido, y en la que algunos de los sustituyentes R' y/o R'' se
han sustituido por hidrógeno, y r es
1...27000.
El componente de polímero
vinil-funcional puede contener una carga,
adecuadamente sílice.
El catalizador que va a utilizarse en la
reticulación es adecuadamente un catalizador de metal noble, lo más
comúnmente un complejo de platino en alcohol, xileno,
divinilsiloxano o vinilsiloxano cíclico. Un catalizador
especialmente adecuado es un complejo de
Pt(0)-divinil-tetrametildisiloxano.
La composición de elastómero compuesta por dos
elastómeros se prepara de modo que se forma inicialmente un primer
elastómero, tras lo cual se forma un segundo elastómero mediante
reticulación en presencia del primer elastómero. Por tanto, el
segundo elastómero penetrará a través del primer elastómero.
La composición de elastómero que comprende un
elastómero y un polímero lineal se prepara, por ejemplo, combinando
un componente de polímero vinil-funcional, un
componente hidruro-funcional y un polímero que no
presenta grupos vinilo o hidruro. En la reticulación, el componente
de polímero vinil-funcional y el componente
hidruro-funcional forman un elastómero, pero el
componente de polímero que no contiene dichos grupos funcionales no
tomará parte en la reacción de reticulación sino que permanecerá,
en forma no reticulada, dentro del elastómero.
El dispositivo puede ser cualquier dispositivo
adecuado para la administración del agente activo a una tasa
controlada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Por tanto,
el dispositivo puede adoptar una amplia variedad formas y
conformaciones para administrar el agente activo a tasas controladas
a diferentes zonas del organismo. La invención incluye dispositivos
de administración de fármacos internos y externos tales como
parches transdérmicos, implantes para liberar un agente
terapéuticamente activo en los tejidos corporales, anillos
intravaginales, dispositivos intracervicales e intrauterinos.
Según una forma de realización preferida, el
dispositivo es un implante para su utilización subcutánea, un
anillo intravaginal o un dispositivo intrauterino (DIU). Según las
formas de realización más preferidas, el dispositivo es un implante
para su utilización subcutánea o un dispositivo intrauterino.
El núcleo del dispositivo puede estar
constituido por la antiprogestina activa como tal, por ejemplo en
forma líquida o cristalizada, opcionalmente en combinación con
otros agentes terapéuticamente activos. Alternativamente, el núcleo
puede estar constituido por el agente o los agentes activos en una
mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, el núcleo es una matriz de
elastómero en la que se dispersa el fármaco.
Según una forma de realización particularmente
preferida, el núcleo está compuesto por una composición de
elastómero a base de siloxano que comprende por lo menos un
elastómero y posiblemente un polímero no reticulado. La composición
de elastómero comprende grupos de poli(óxido de alquileno) en la que
los grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en el
elastómero o polímero como injertos terminados en alcoxilo de
unidades de polisiloxano, o como bloques, estando unidos dichos
injertos o bloques a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono. La composición de elastómero
también puede ser una mezcla de estas formas.
Aunque el dispositivo, por ejemplo el implante,
puede ser un núcleo plano constituido por la matriz de elastómero
con el/los agente(s) activo(s) disperso(s) en
la misma, el núcleo está revestido preferentemente por una membrana.
La membrana está compuesta habitualmente por un elastómero.
Según una forma de realización preferida,
también la membrana está compuesta por una composición de elastómero
a base de siloxano que comprende por lo menos un elastómero y
posiblemente un polímero no reticulado. La composición de
elastómero comprende grupos de poli(óxido de alquileno) en la que
los grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en el
elastómero o polímero como injertos terminados en alcoxilo de
unidades de polisiloxano o como bloques, estando unidos dichos
injertos o bloques a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono. La composición de elastómero
también puede ser una mezcla de estas formas.
Según otra alternativa, la matriz puede estar
compuesta por la composición de elastómero mencionada anteriormente
mientras que la membrana está compuesta por PDMS normal (es decir,
PDMS que no contiene poli(óxido de alquileno)). Alternativamente,
la membrana puede estar compuesta por la composición de elastómero
mencionada anteriormente mientras que la matriz está compuesta por
PDMS normal.
Los implantes según esta invención pueden
fabricarse según técnicas convencionales. El agente terapéuticamente
activo se mezcla con el polímero de matriz de núcleo tal como PDMS
o con los componentes que forman la composición de elastómero tal
como se definió anteriormente, se procesa hasta obtener la
conformación deseada mediante moldeo, fundición, extrusión u otros
procedimientos apropiados. La capa de membrana puede aplicarse sobre
el núcleo según procedimientos conocidos tales como mediante
inmersión, hinchamiento o estirado mecánico. Se hace referencia a
las patentes US nº 3.832.252, US 3.854.480 y 4.957.119. Un
procedimiento especialmente adecuado para la preparación de los
implantes se da a conocer en la patente finlandesa FI 97947. Esta
patente da a conocer una tecnología de extrusión en la que se
recubren varillas prefabricadas que contienen el principio activo
mediante una membrana externa. A cada varilla le sigue, por ejemplo,
otra varilla sin ningún principio activo. La tira formada se corta
en las varillas que no contienen agente activo. De esta forma, no es
necesario un sellado especial de los extremos del implante.
El dispositivo intrauterino puede prepararse
según tecnología bien conocida. Un dispositivo intrauterino (DIU) o
dispositivo intracervical preferido en la utilización común es un
cuerpo con forma de T compuesto por material de plástico tal como
polietileno. El cuerpo está constituido por un elemento alargado
(vástago) que presenta en un extremo un elemento transversal que
comprende dos alas. El elemento alargado y el elemento transversal
forman una pieza sustancialmente con forma de T cuando se coloca el
dispositivo en el útero. El dispositivo presenta un hilo unido lo
suficientemente largo para sobresalir fuera del canal cervical
cuando el dispositivo está en posición en el útero. Los DIU que
liberan fármacos presentan un depósito de fármaco ajustado alrededor
del elemento alargado. Este depósito de fármaco es preferentemente
una matriz que consiste en la matriz de elastómero con el/los
agente(s) activo(s)
disperso(s) en la misma. Preferiblemente, la matriz está revestida por una membrana. La membrana está compuesta habitualmente por un elastómero.
disperso(s) en la misma. Preferiblemente, la matriz está revestida por una membrana. La membrana está compuesta habitualmente por un elastómero.
El depósito de fármaco ajustado alrededor del
vástago del cuerpo con forma de T puede fabricarse como el implante
tal como se describió anteriormente. Alternativamente, la matriz
puede aplicarse en primer lugar sobre el vástago tras lo cual se
reviste la matriz con una membrana.
La matriz y la membrana del depósito de fármaco
sobre el DIU pueden estar compuestas por los mismos elastómeros que
los implantes descritos anteriormente.
Como compuestos antiprogestínicos útiles en la
presente invención se hace referencia a compuestos que compiten por
lo menos en un cierto grado con la progesterona por su receptor y
que por tanto contrarrestan el efecto de la progesterona al nivel
del receptor. Estos compuestos pueden ser antiprogestinas
relativamente puras, es decir, compuestos sin ninguna otra
actividad hormonal significativa. Estos compuestos también pueden
ejercer un cierto grado de otras actividades hormonales, por
ejemplo actividad antiandrogénica y/o antiglucocorticoidea. También
son adecuados para el fin de esta invención compuestos con
propiedades antiprogestínicas que incorporan por sí mismos algún
grado de actividad gestagénica y que están caracterizados porque
presentan puntuaciones de McPhail intermedias entre las de
antiprogestinas sin actividad gestagénica inherente y progestinas.
Es asimismo conocido que los compuestos con propiedades
antiprogestínicas pueden poseer inherentemente algo de actividad
estrogénica.
Los compuestos antiprogestínicos útiles en la
presente invención pueden ser de origen esteroideo o no
esteroideo.
Las antiprogestinas que se utilizan en la
presente invención son
11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-4,9-estradien-3-ona
(mifepristona);
11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-18-homoestra-4,9-dien-3-ona;
11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ona;
11beta-[(4-dimetilamino)fenil]-17alfa-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona
(onapristona);
(Z)-11beta-[(4-dimetilamino)fenil)]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estra-4,9-dien-3-ona
(lilopristona);
11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
(Z)-11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estra-4,9-dien-3-ona;
11beta-(4-metoxifenil)-17beta-hidroxi-17alfa-etinil-4,9-estradien-3-ona;
(Z)-11beta-[(4-dimetilamino)fenil)]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E]-oxima;
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima;
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(n-propiltio)carbonil]oxima;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-[4-(1-oxo-3-metilbutoxi)-1-butenil]4'H-nafto[3',2',1';10,9,11]estr-4-en-3-ona;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-(1-oxo-3-metilbutoxi)-1-propenil]4'H-nafto[3',2',1';10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
(Z)-6'-(3-piridinil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
6'-(acetiloxi)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-6'-(hidroximetil)-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
11beta-(4-acetilfenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alfa-cola-4,9,20-trien-3-ona;
11beta-(4-metoxifenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alfa-cola-4,9,20-trien-3-ona;
(Z)-11beta,19-[4-(3-piridinil)-o-fenilen)-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-hidroxi-1-propenil]-4-androsten-3-ona;
(Z)-11beta,19-[4-(4-cianofenil-o-fenilen)]-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-hidroxi-1-propenil]-4-androsten-3-ona;
11beta-[4-(1-metiletenil)fenil]-17\alpha-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona;
11beta-[4-(3-furanil)fenil]-17\alpha-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona;
4',5'-dihidro-11beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6beta-metilespiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ona;
4',5'-dihidro-11beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7beta-metilespiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ona;
4-beta,17\alpha-dimetil-17beta-hidroxi-3-oxo-4\alpha,5-epoxi-5\alpha-androstan-2\alpha-carbonitrilo;
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol;
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-yodobencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
(R,S)3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-yodobencenosulfonil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-diclorobenzoil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
7,8-dibromo-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-hexahidro-3-(4-yodobencenosulfonil)-fenantreno;
y
7-cloro-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-hexahidro-3-(2,5-diclorobencenosulfonil)-fenantreno.
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Los compuestos de fórmula I en el documento WO
98/34947 son antagonistas de progesterona competitivos, que impiden
que la progesterona se una a su receptor. Al mismo tiempo, no
existen otros efectos secundarios endrocrinos tales como por
ejemplo actividad de andrógeno, estrógeno o antiglucocorticoidea, o
son mínimos. Los compuestos pueden utilizarse para la
anticoncepción, para tratar irregularidades hormonales, para iniciar
el ciclo menstrual y para iniciar el parto. Indicaciones
adicionales son la terapia de sustitución de hormonas (documento
WO-A 94/18983), el tratamiento del dolor asociado a
la dismenorrea, la endometriosis (documento EP-A 0
266 303) así como el tratamiento de miomas.
Los compuestos descritos en esta invención
también son adecuados para tratar carcinomas hormonodependientes.
Además, combinados con otras sustancias activas tales como
antiestrógenos, los compuestos descritos en esta invención pueden
utilizarse para tratar tumores hormonodependientes (documento
EP-A 0 310 542) y para la anticoncepción (documento
WO 96/19997). Sin limitar el alcance de esta invención, el
antiestrógeno puede ser, por ejemplo, tamoxifeno, ICI 182.780,
antiestrógenos descritos en el documento PCT/EP97/04517 e
inhibidores de aromatasa, tales como fadrozol, formestan, letrozol,
anastrozol o atamestan o cualquier otra sustancia terapéuticamene
activa con propiedades antiestrogénicas.
Muchos compuestos antiprogestínicos también son
útiles para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis.
Las antiprogestinas combinadas con, por ejemplo,
un análogo de la hormona liberadora de la gonadotropina pueden
utilizarse para tratar un estado ovárico estrogenodependiente tal
como endometriosis, liomioma uterino, PMS (síndrome premenstrual) o
DUB (hemorragia uterina disfuncional), un método sin pérdida rápida
de densidad ósea como con análogos de GnRH solos (patente US nº
5.681.817). Las antiprogestinas combinadas con inhibidores de la
síntesis de progesterona son adecuadas para el tratamiento de la
endometriosis, dismenorrea y tumores hormonodependientes (por
ejemplo, patente US nº 5.795.881). Las antiprogestinas en
combinación con estrógenos son útiles en la terapia de sustitución
de hormonas en mujeres.
Las antiprogestinas también pueden utilizarse en
combinación con otras hormonas, progestinas, mesoprogestinas u
otros compuestos terapéuticamente activos tales como flutamida,
hidroxiflutamida, prostaglandinas, glucocorticoides, etc.
La dosis requerida de los compuestos
antiprogestínicos se da a conocer en la materia. El intervalo de
dosis adecuado variará con el estado particular que va a tratarse,
la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la vía de
administración y el compuesto específico que está empleándose.
Como ejemplos, puede mencionarse:
- -
- compuestos de la patente US nº 5.753.655 para la anticoncepción, menopausia, endometriosis, cáncer de mama, sincronización del ciclo, interrupción del embarazo, inducción del parto u osteoporosis, lo más probablemente anticoncepción, endometriosis y osteoporosis: 1-500 mg/kg, preferentemente 10-100 mg/kg/día
- -
- mifepristona (0,05-10 mg/kg, pref. 0,5-5,0 mg/kg al día),
- -
- compuestos de la patente US nº 5.516.769 para el control de la fertilidad, sin impedir la ovulación: oral, depósito, 0,01-1 mg, 0,05-0,5 mg
- -
- compuestos de la patente US nº 5.439.913 para la anticoncepción (inhibiendo la formación de glándulas endometriales y el crecimiento del epitelio, se imposibilita la implantación de un cigoto fertilizado en el útero, inferior a la dosis inhibidora de la ovulación e inferior a la dosis inductora del aborto): dosis diaria de 0,25-50 mg/implante, anillo vaginal.
La dosificación diaria deseada del fármaco in
vivo para un estado definido que va a tratarse, para un fármaco
definido y la vía de administración se pueden conseguir con el
dispositivo según la invención particularmente variando la
composición de elastómero de la matriz o membrana o ambas de modo
que contenga una cantidad apropiada de grupos de poli(óxido de
alquileno). Una concentración creciente de tales grupos en el
dispositivo aumentará la permeación del fármaco. Además de la
cantidad de grupos de poli(óxido de alquileno) en el elastómero,
otros parámetros tales como el tamaño y la forma del dispositivo,
la carga de fármaco, etc. influirán en la dosis diaria liberada a
partir de dicho dispositivo. Se necesitará algo de experimentación,
pero no demasiada, para hallar los parámetros más adecuados para
cada combinación. Los ejemplos dados a conocer a continuación
ofrecerán la orientación necesaria para tal experimentación.
La invención se describirá a continuación con
mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos.
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Los ejemplos 1 a 10 describen la preparación de
membranas preparadas a partir de diferentes composiciones de
elastómero.
Se prepararon composiciones de elastómero de
diferentes tipos (A-J). De la mayoría de los tipos
de composición se prepararon diferentes composiciones que difieren
entre sí con respecto a la cantidad de PEO. Se sometieron a prueba
membranas de elastómero que representan las diferentes composiciones
con respecto a las tasas de permeación de diversos fármacos.
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En las composiciones de elastómero
A-H descritas a continuación, se utilizó una
reacción de adición entre grupos vinilo y grupos de hidruro de
sililo para la reticulación, es decir, para producir una estructura
en red. El polímero de siloxano hidruro-funcional
que actúa como agente de reticulación contenía por lo menos dos
grupos Si-H, que reaccionaron con el doble enlace
carbono-carbono del polímero que va a reticularse.
Se prepararon membranas compuestas por las composiciones de
elastómero I y J utilizando peróxido como catalizador para la
reticulación, en cuyo caso los grupos vinilo o metilo reaccionan,
formando enlaces carbono-carbono. En todos los
tipos de composición excepto los tipos de composición A, D, F y H,
se preparó en primer lugar una combinación de polímero básico, en
cuyo caso todos los polímeros que contenían vinilo y las cargas, o
los polímeros que contenían vinilo que contenían una carga, se
mezclaron juntos. La carga utilizada fue la sílice. Los tipos de
composición A, D, F y H presentaban sólo un polímero que contenía
vinilo cada uno, y por tanto eran polímeros básicos por sí mismos.
La combinación de polímero básico se dividió en las partes I y II.
Se añadió el catalizador a la parte I y el agente de reticulación y
el inhibidor a la parte II. Se combinaron las partes I y II
inmediatamente antes de la reticulación. La combinación obtenida se
reticuló a una temperatura que era superior a la temperatura de
descomposición del inhibidor y a la que tuvo lugar la reacción de
reticulación a la tasa deseada.
También puede prepararse una combinación de las
composiciones directamente en una etapa, en cuyo caso los
componentes pueden añadirse en el siguiente orden: polímeros que
contienen vinilo, inhibidor, catalizador y agente de
reticulación.
\newpage
La tabla siguiente describe membranas de
elastómero de diferentes tipos de composición y sus componentes
iniciales.
Ejemplo
1
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- Copolímero de bloque de \alpha,\omega-divinil éter-PEO-PDMS en el que la cantidad de PEO era del 27,0% en peso y el contenido en vinilo era de 0,186 mmoles/g.
- -
- Catalizador de platino Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), que presentaba un complejo de platino-siloxano en una matriz de siloxano que contenía vinilo. El contenido en platino era del 1% en peso y el contenido en vinilo era de 0,5 mmoles/g.
- -
- Agente de reticulación copolímero de \alpha,\omega-di(trimetilsilil)dimetilsiloxano-hidrometilsiloxano (DMS-HMS) Silopren U Vernetzer 730 (Bayer AG) que presentaba un contenido en Si-H de 7,1 mmoles/g, una masa molar de 2800 g/mol y una razón de grupo DMS con respecto a grupo HMS de 1:1.
- -
- Inhibidor 1-etinil-1-ciclohexanol (ETCH, Aldrich) que presentaba una temperatura de descomposición de +40ºC.
El PEO(-PDMS-PEO)_{n}
que se utilizó como sustancia inicial se preparó tal como se expone
a continuación:
Se pesaron 50 g de
\alpha,\omega-divinil
éter-poli(óxido de etileno) (PEODIVI) que presentaba
una masa molar de 268 g/mol en un matraz de tres bocas. Además, se
pesaron 129,87 g de
\alpha,\omega-bis(hidruro de
dimetilsililo)-poli(dimetilsiloxano)
(PDMS-DIH, M_{n} = 717 g/mol) y el 30% en peso de
tolueno secado mediante destilación en el mismo recipiente. Ya que
los grupos vinilo estaban presentes en exceso (3% en mol) en la
reacción, en el producto final se obtuvieron grupos vinilo en ambos
extremos, lo que era esencial para la reticulación posterior. Se
agitó la disolución de reacción sobre una placa de agitación
magnética a 200 rpm, y se dirigió oxígeno seco a través de la
disolución con el fin de evitar la desactivación del catalizador.
Se calentó la disolución de reacción hasta 50ºC, después de eso se
añadió el catalizador (complejo de Pt (0)
diviniltetrametildisiloxano) a la disolución a través del tabique.
La cantidad de platino era de 30 ppm, calculada a partir de la
cantidad de reactivos. Después de eso, se monitorizó la
polimerización por medio de IR hasta que se completaron las
reacciones (pérdida del pico de Si-H a 2130
cm^{1}), lo que llevó aproximadamente 4 h. Tras la
polimerización, se eliminó el tolueno por destilación de la
disolución aumentando la temperatura hasta 65ºC y disminuyendo la
presión hasta 5 mbares durante un periodo de 1 h.
En la preparación del elastómero, en primer
lugar se prepararon dos combinaciones, las partes I y II. La parte
I contenía PEO-(PDMS-PEO)_{n} y el
catalizador de platino. La parte II contenía
PEO-(PDMS-PEO)_{n}, el agente de
reticulación y el inhibidor. Las partes I y II se combinaron
mezclando inmediatamente antes de la reticulación.
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición en la combinación final que va a reticularse fueron
las siguientes:
- -
- Polímero básico de PEO-(PDMS-PEO)_{n} 94,87% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,1% en peso
- -
- Agente de reticulación 5,00% en peso
- -
- Inhibidor 0,03% en peso
Se preparó la parte I utilizando una mezcladora
de cámara. Se pesaron 5,489 g del polímero básico y 0,011 g del
catalizador de platino en la cámara de mezclado. Se agitaron los
componentes hasta que la combinación era homogénea.
Se combinaron el agente de reticulación y el
inhibidor antes de mezclarse con la parte II. Se preparó la mezcla
del agente de reticulación y el inhibidor pesando 0,059 g de ETCH y
9,941 g de Silopren U Vernetzer 730 en un recipiente de vidrio y
agitando la mezcla en un baño de agua de +37ºC hasta que el ETCH se
había disuelto completamente en el agente de reticulación. La
cantidad de inhibidor en la mezcla era del 0,59% en peso.
Se preparó la parte II utilizando una mezcladora
de cámara. Se enfrió la camisa de la mezcladora de cámara mediante
circulación de agua hasta un punto por debajo de la temperatura
ambiente, con lo cual el aumento de temperatura debido a la
fricción no aumentó la temperatura hasta la temperatura de
descomposición del inhibidor. Se pesaron 4,947 g de copolímero de
bloque de PEO-PDMS y 0,553 g de la mezcla del agente
de reticulación e inhibidor en la cámara de mezclado. Se agitaron
los componentes hasta que la combinación era homogénea.
Las partes I y II se combinaron inmediatamente
antes de la reticulación, añadiendo 5 gramos de parte I y 5 gramos
de parte II en la cámara de mezclado de la mezcladora de cámara. Se
agitaron los componentes hasta que la combinación era homogénea. Se
recuperó la combinación y se introdujo en vacío para eliminar
burbujas de aire. Se pesaron cuatro lotes de 2 g de la combinación
y se reticularon sucesivamente en una prensa caliente.
Se colocó la combinación pesada entre dos
membranas de liberación de FEP en el centro de una forma metálica
redonda que presentaba un espesor de 0,4 mm y un diámetro interno de
8 cm. Se colocó la combinación, junto con las formas y las
membranas de FEP, entre las superficies de compresión de la prensa
caliente, superficies que se habían calentado con antelación hasta
+115ºC. Se presionaron juntas las superficies y se mantuvieron
presionadas a una presión de 200 bares durante 5 minutos. Se liberó
la presión y se dejó que la membrana se ajustara a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se cortaron probetas redondas que
presentaban un diámetro de 22 mm de las membranas por medio de un
punzón.
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Ejemplo
2
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- El PEO(-PDMS-PEO)_{n} era el mismo que en el ejemplo 1, excepto que la cantidad de PEO se había aumentado hasta el 28,0% en peso y el contenido en vinilo hasta 0,24 mmol/g aumentando la proporción de PEODIVI en la síntesis del copolímero de bloque.
- -
- El catalizador, el agente de reticulación y el inhibidor eran los mismos que en el ejemplo 1.
El polímero de siloxano que contenía carga era
un copolímero de dimetilsiloxano-vinilmetilsiloxano
(DMS-VMS) que contenía una carga de sílice y que
presentaba una masa molar de M_{n} = 400.000 g/mol. El contenido
en vinilo de la combinación era de 0,011 mmoles/g. Presentaba el
36% en peso de sílice mezclado en el polímero y se trató en
superficie el sílice con
\alpha,\omega-bis(dimetilhidroxisililo)-poli(dimetilsiloxano)
(M = 520 g/mol), que estaba presente en una cantidad del 12% en
peso en la combinación.
Las cantidades de componentes en el ejemplo de
composición eran las siguientes:
- -
- PEO(-PDMS-PEO)_{n} 32,8% en peso
- -
- Copolímero de DMS-VMS que contenía una carga de sílice, 60,9% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,1% en peso
- -
- Agente de reticulación 6,19% en peso
- -
- Inhibidor 0,03% en peso
En primer lugar, se preparó la combinación de
polímero básico en una mezcladora de cámara. Se pesaron 4,2 gramos
del copolímero de bloque de
PEO(-PDMS-PEO)_{n} y 7,8 gramos del
copolímero de DMS-VMS que contenía una carga de
sílice en la cámara de mezclado. Se agitaron los componentes hasta
que la combinación era homogénea.
Se preparó la parte I como en el ejemplo 1.
Se realizó la combinación del agente de
reticulación y el inhibidor, como en el ejemplo 1, antes de mezclar
con la parte II, con la excepción de que se pesó ETCH en una
cantidad de 0,048 g y Silopren U Vernetzer 730 en una cantidad de
9,952 g. La cantidad de inhibidor en la combinación era del 0,48% en
peso.
Se preparó la parte II como en el ejemplo 1, con
la excepción de que la combinación de polímero básico se pesó en
una cantidad de 4,816 gramos y la mezcla del agente de reticulación
y el inhibidor en una cantidad de 0,684 gramos.
Se combinaron las partes I y II como en el
ejemplo 1. Se pesaron cuatro lotes de 2,1 g de la combinación y se
reticularon sucesivamente en una prensa caliente, como en el ejemplo
1.
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Ejemplo
3
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- El PEO(-PDMS-PEO)_{n} era el mismo que en el ejemplo 2. El catalizador y el inhibidor eran los mismos que en los ejemplos 1 y 2.
- -
- El copolímero de dimetilsiloxano-vinilmetilsiloxano (DMS-VMS) que contenía una carga de sílice era el mismo que en el ejemplo 2.
- -
- El agente de reticulación utilizado era un copolímero de PDMS-(-PEO-PDMS)_{n} que presentaba un contenido en Si-H de 0,26 mmolesl/g, y la cantidad de PEO en él era del 23,6% en peso.
Dicho agente de reticulación se preparó como se
expone a continuación:
Se pesaron 40 g de un
\alpha,\omega-divinil
éter-poli(óxido de etileno) (PEODIVI) anhidro que
presentaba una masa molar de 246,3 g/mol en un matraz de tres
bocas. Además, se pesaron 129,4 g de
\alpha,\omega-bis(hidruro de
dimetilsililo)-poli(dimetilsiloxano)
(PDMSDIH, M_{n} = 717 g/mol) y el 30% en peso de tolueno secado
mediante destilación en el mismo recipiente. Ya que los grupos de
hidruro de dimetilsililo estaban presentes en exceso (10% en mol)
en la reacción, se obtuvieron grupos de hidruro de dimetilsililo en
ambos extremos en el producto final. Se agitó la disolución de
reacción sobre una placa de agitación magnética a 200 rpm, y se
dirigió oxígeno seco a través la disolución para evitar la
desactivación del catalizador. Se calentó la disolución de reacción
hasta 50ºC, después de eso se añadió el catalizador (complejo de Pt
(0) divinil-tetrametil siloxano) a la disolución a
través del tabique. La cantidad de platino era de 30 ppm, calculada
a partir de la cantidad de los reactivos. Después de eso, se
monitorizó la polimerización por medio de IR hasta que se
completaron las reacciones (pérdida del pico de vinilo a 1600
cm^{1}), lo que llevó aproximadamente 4 h. Tras la
polimerización, se eliminó el tolueno de la disolución mediante
destilación aumentando la temperatura hasta 65ºC y disminuyendo la
presión hasta 5 mbares durante un periodo de 1 h.
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- PEO(-PDMS-PEO)_{n} 1,10% en peso
- -
- DMS-VMS que contenía una carga de sílice, 85,50% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,10% en peso
- -
- Agente de reticulación \alpha,\omega-bis-(hidruro de dimetilsililo)-PEO-PDMS 13,27% en peso
- -
- Inhibidor 0,03% en peso
En primer lugar se preparó la combinación de
polímero básico en una mezcladora de cámara. Se pesaron 0,15 gramos
del copolímero de bloque de
\alpha,\omega-divinil
éter-PEO-PDMS y 11,85 gramos del
copolímero de DMS-VMS que contenía una carga de
sílice en la cámara de mezclado. Se agitaron los componentes hasta
que la combinación era homogénea.
Se preparó la parte I como en el ejemplo 1. La
combinación del agente de reticulación y el inhibidor se realizó,
como en el ejemplo 1, antes de mezclar con la parte II, excepto que
ETCH se pesó en una cantidad de 0,022 g y el copolímero de bloque
de PDMS-(PEOPDMS)_{n} en una cantidad de 9,978 g en lugar
de Vernetzer 730. La cantidad de inhibidor en la combinación era
del 0,22% en peso.
Se preparó la parte II como en el ejemplo 1, con
la excepción de que la combinación de polímero básico se pesó en
una cantidad de 4,04 gramos y la mezcla del agente de reticulación e
inhibidor en una cantidad de 1,46 gramos.
Se combinaron las partes I y II como en el
ejemplo 1. Se pesaron cuatro lotes de 2,1 g de la combinación y se
reticularon sucesivamente en una prensa caliente, como en el ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- \alpha,\omega-divinil éter-poli(óxido de etileno) (PEODIVI) (divinil éter de polietilenglicol, Aldrich, M_{n} = 240 g/mol). La cantidad de vinilo obtenida mediante titulación era de 7,4 mmol/g.
- -
- Catalizador Gelest SIP 6831,0, complejo de platino-siloxano en xileno, contenido en platino del 2,25% en peso.
- -
- El agente de reticulación y el inhibidor eran los mismos que en el ejemplo 1.
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- PEODIVI 52,231% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,045% en peso
- -
- Agente de reticulación 47,694% en peso
- -
- Inhibidor 0,030% en peso
En primer lugar se preparó una mezcla del agente
de reticulación y el inhibidor como en el ejemplo 1, con la
excepción de que el inhibidor se pesó en una cantidad de 0,0063
gramos y el agente de reticulación en una cantidad de 9,9937
gramos. La cantidad de inhibidor en la mezcla era del 0,063% en
peso.
Se mezclaron juntos 5,2231 gramos de PEODIVI y
0,0045 gramos del catalizador de platino en un recipiente de
vidrio. Se mezclaron con eso 4,772 gramos de la mezcla del agente de
reticulación y el inhibidor.
Se pesaron ocho lotes de 0,8 g de la combinación
en formas de aluminio de fondo plano que presentaban un diámetro de
5 cm y que presentaban una membrana FEP en el fondo. Se colocaron
las formas en un vacío de 100 mbares a +115ºC durante un periodo de
15 minutos. Se cortaron probetas del elastómero obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- PEODIVI, el mismo que en el ejemplo 4.
- -
- Copolímero de DMS-VMS, el mismo que en el ejemplo 2.
El catalizador, el agente de reticulación y el
inhibidor eran los mismos que en el ejemplo 1.
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- PEODIVI 11,37% en peso
- -
- Copolímero de DMS-VMS 64,46% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,1% en peso
- -
- Agente de reticulación 24,03% en peso
- -
- Inhibidor 0,03% en peso
En primer lugar, se preparó una mezcla del
agente de reticulación y el inhibidor, como en el ejemplo 1, con la
excepción de que el inhibidor se pesó en una cantidad de 0,0125
gramos y el agente de reticulación en una cantidad de 9,9875
gramos. La cantidad de inhibidor en la mezcla era del 0,125% en
peso.
Se mezclaron juntos 1,138 gramos de PEODIVI y
6,446 gramos de copolímero de DMS-VMS en una
mezcladora de cámara. Se añadieron 0,01 gramos de catalizador de
platino y se agitó la combinación hasta la homogeneidad. Se
añadieron 2,406 gramos de la mezcla del agente de reticulación y el
inhibidor y se agitó la combinación hasta la homogeneidad.
Se pesaron cuatro lotes de 2,1 g de la
combinación y se reticularon sucesivamente en una prensa caliente,
como en el ejemplo 1.
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Ejemplo
6
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- Copolímero de injerto de PDMS-PEO que presentaba una concentración de vinilo de 0,0743 mmoles/g y un contenido en PEO del 1,28% en peso.
- -
- El catalizador, el agente de reticulación y el inhibidor eran los mismos que en la composición A.
El copolímero de injerto de
PDMS-PEO utilizado se preparó como se expone a
continuación:
Se pesaron 600 g de octametilciclotetrasiloxano
(D_{4}), 9,28 g de copolímero de injerto de
poli(dimetilsiloxano)-poli(óxido de etileno)
(Gelest, DBE-821, que contenía el 80% en peso de
PEO), 6,18 g de PDMS bloqueado en el extremo con dimetilvinilsililo
(bloqueador de extremo, Bayer Silopren U2) y 3,1 g de
tetrametiltetravinilciclotetrasiloxano. Se nitrogenó el reactor, se
vertieron dentro los productos químicos pesados y se comenzó la
agitación. Se aumentó la temperatura interna del reactor hasta
135ºC y se añadió el catalizador (siloxanolato de potasio, 0,9 ml,
20 ppm de K^{+}) a la disolución de reacción. La viscosidad de la
disolución de reacción comenzó a aumentar vigorosamente, y en 1 h
desde la adición del catalizador era posible desactivar el
catalizador aumentando la presión del reactor hasta 2 bares durante
un periodo de 15 minutos por medio de dióxido de carbono. Después
de eso se eliminaron los compuestos cíclicos ligeros (13% en peso)
de la disolución de reacción mediante destilación (10 mbares, 30
min., 135ºC). M_{n} del producto = 190.000 g/mol.
\newpage
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- Polímero básico de copolímero de injerto de PDMS-PEO 96,10% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,5% en peso
- -
- Agente de reticulación 3,06% en peso
- -
- Inhibidor 0,34% en peso
La combinación del agente de reticulación y el
inhibidor se realizó como en el ejemplo 1, con la excepción de que
se pesó ETCH en una cantidad de 1,0 g y Silopren U Vernetzer 730 en
una cantidad de 9,0 g. La cantidad de inhibidor en la mezcla era
del % en peso.
Se mezclaron juntos 9,61 gramos del copolímero
de injerto de PDMS-PEO y 0,05 gramos del catalizador
de platino. Se añadieron 0,34 gramos de la mezcla del agente de
reticulación y el inhibidor y se agitó la combinación hasta la
homogeneidad.
Se pesaron cuatro lotes de 2,1 g de la
combinación y se reticularon sucesivamente en una prensa caliente,
como en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- El copolímero de injerto de PDMS-PEO era el mismo que en el ejemplo 6.
- -
- El copolímero de DMS-VMS era el mismo que en el ejemplo 2.
- -
- El catalizador, el agente de reticulación y el inhibidor eran los mismos que en el ejemplo 1.
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- Copolímero de injerto de PDMS-PEO 26,75% en peso
- -
- Copolímero de DMS-VMS 72,31% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,10% en peso
- -
- Agente de reticulación 0,81% en peso
- -
- Inhibidor 0,03% en peso
La combinación del agente de reticulación y el
inhibidor se realizó como en el ejemplo 1, con la excepción de que
se pesó ETCH en una cantidad de 0,36 g y Silopren U Vernetzer 730 en
una cantidad de 9,64 g. La cantidad de inhibidor en la mezcla era
del 3,6% en peso.
Se mezclaron juntos 2,675 gramos del copolímero
de injerto de PDMS-PEO y 7,231 gramos del copolímero
de DMS-VMS que contenía una carga. Se añadieron
0,01 gramos del catalizador de platino y se agitó la combinación
hasta la homogeneidad. Se añadieron 0,084 gramos de la mezcla del
agente de reticulación y el inhibidor y se agitó la combinación
hasta la homogeneidad.
Se pesaron cuatro lotes de 2,1 g de la
combinación y se reticularon sucesivamente en una prensa caliente,
como en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Componentes utilizados para la preparación de la
membrana de elastómero:
- -
- APEO-(-PDMS-APEO)_{n}, en el que la cantidad de PEO era del 10,3% en peso y el contenido en vinilo de 0,063 mmoles/g.
- -
- El catalizador era el mismo que en el ejemplo 4.
- -
- El inhibidor era el mismo que en el ejemplo 1.
- -
- El agente de reticulación era un copolímero de DMS-HMS que contenía el 22,5% en peso de grupos metilhidrurosiloxano (Gelest).
El
APEO-(-PDMS-APEO)_{n} utilizado se preparó
como se expone a continuación:
Se pesaron
\alpha,\omega-diallilo-poli(óxido
de etileno) (PEODIAL) anhidro que presentaba una masa molar de 520
g/mol y que se preparó adaptando el procedimiento dado a conocer en
la publicación Mei-Hui, Yang,
Laing-Jong, Li y Tsang-Feng, Ho,
Synthesis and Characterization of
polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl
ether copolymers, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17),
1994, 19-28 y
\alpha,\omega-bis(hidruro de
dimetilsililo)-poli(dimetilsiloxano)
(PDMSDIH, M_{n} = 6.000 g/mol) en un matraz de tres bocas. La masa
del PEODIAL era de 1,38 g (M_{n} = 520 g/mol, 5,28 mmoles de
grupos alilo) y la masa de PDMSDIH era de 12 g (4,8 mmoles de grupos
hidruro), siendo la cantidad de grupos alilo un 10% mayor que la de
grupos hidruro. Por tanto, se garantizó un producto final bloqueado
en el extremo con \alpha,\omega-dialilo.
Además, se pesó tolueno en el recipiente de
reacción en una cantidad del 45% en peso (7,2 g). Se agitó la
mezcla de reacción sobre una placa de agitación magnética a 200 rpm
y se burbujeó oxígeno seco a través de la mezcla con el fin de
evitar la desactivación del catalizador. Se aumentó la temperatura
de la mezcla de reacción hasta 60ºC. A continuación, se añadió el
catalizador (complejo de Pt
(0)-diviniltetrametildisiloxano) a la disolución de
reacción a través del tabique, cuidadosamente una gota cada vez. La
cantidad de platino era de 50 ppm, calculada a partir de los
reactivos. Se dejó transcurrir la polimerización durante
aproximadamente 6 h, después de lo cual se confirmó la finalización
de la polimerización mediante IR (pérdida del pico de
Si-H a 2130 cm^{-1}). Para la eliminación del
tolueno mediante destilación, se aumentó la temperatura hasta 65ºC
y se disminuyó la presión hasta 5 mbares durante un periodo de 30
min.
Las cantidades de los componentes del ejemplo de
composición eran las siguientes:
- -
- APEO-(-PMDS-APEO)_{n} 94,68% en peso
- -
- Catalizador de platino 0,5% en peso
- -
- Agente de reticulación 4,7% en peso
- -
- Inhibidor 0,12% en peso
Se mezclaron juntos 3,0 gramos del
APEO-(-PMDS-APEO)_{n}, 0,0158 gramos del
catalizador, 0,0038 g del inhibidor y 0,1489 g del agente de
reticulación. Se eliminaron las burbujas de aire de la mezcla y se
reticuló la mezcla en una prensa caliente a 110ºC durante 15
minutos y se curó a 110ºC durante 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Componentes utilizados para la membrana de
elastómero:
- -
- PEO-(PDMS-PEO)_{n}, en el que la cantidad de PEO era del 5,0% en peso y el contenido en vinilo era de 0,04 mmoles/g.
- -
- El copolímero de DMS-VMS que contenía una carga de sílice era el mismo que en el ejemplo 2.
- -
- Peróxido de diclorobenzoílo (Perkadox PD50 S).
El PEO-(PDMS-PEO)_{n}
utilizado se preparó tal como sigue:
Se pesaron 0,528 g de
\alpha,\omega-divinil
éter-poli(óxido de etileno) (PEODIVI) anhidro que
presentaba una masa molar de 240 g/mol en un matraz de tres bocas.
Se pesaron 10 g de
\alpha,\omega-bis(hidruro de
dimetilsililo)-poli(dimetilsililsiloxano)
(PDMSDIH) que presentaba una masa molar de 6000 g/mol en el mismo
recipiente. El PDMSDIH contenía grupos hidruro en una cantidad del
0,04% en peso, y por tanto la cantidad de grupos hidruro en 10
gramos era de 4 mmoles y la cantidad de grupos vinilo de PEODIVI era
de 4,4 mmoles. Ya que los grupos vinilo estaban presentes en exceso
(10% en mol) en la reacción, se obtuvieron grupos vinilo en ambos
extremos del producto final, un factor esencial para la posterior
reticulación. Además, para facilitar el mezclado y para evitar que
la reacción se produzca demasiado vigorosamente, se añadió tolueno
secado mediante destilación a la mezcla de reacción de manera que
la proporción de tolueno era del 30% en peso (4,5 g). Se agitó la
disolución de reacción sobre una placa de agitación magnética a 200
rpm y se dirigió oxígeno seco a través de la disolución; esto evitó
que el catalizador se transformara en la forma metálica y por tanto
evitó la desactivación del catalizador. Se calentó la disolución de
reacción hasta 50ºC, se añadió a continuación el catalizador
(complejo de Pt (0)-diviniltetrametildisiloxano) a
la mezcla a través del tabique. La cantidad de platino era de 50
ppm, calculada a partir de la cantidad de los reactivos. Se añadió
gota a gota el catalizador, mediante lo cual se evitaron puntos
calientes en el reactor. Tras la adición del catalizador se dejó
transcurrir la reacción durante 2 h. A continuación, se confirmó la
finalización de la reacción mediante IR (pérdida del pico de
Si-H a 2130 cm^{-1}). Tras la polimerización se
calentó la mezcla de reacción hasta 65ºC y se eliminó el tolueno
mediante destilación a vacío (5 mbares) en el transcurso de 30
minutos.
Las cantidades de componentes en el ejemplo de
composición eran las siguientes:
- -
- PEO-(PDMS-PEO)_{n}, 4,9% en peso
- -
- Copolímero de DMS-VMS con carga de sílice, 93,9% en peso
- -
- Peróxido de diclorobenzoílo (Perkadox PD50 S), 1,2% en peso.
Se mezclaron juntos 0,5 g de
PEO-(PDMS-PEO)_{n} y 9,5 g de un copolímero
de DMS-VMS que contenía una carga. Se mezclaron
0,12 g del catalizador de peróxido con la combinación homogénea y se
endureció la combinación a una temperatura de +115ºC y una presión
de 200 bares durante 5 minutos y se curó a +150ºC durante 2
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Componentes utilizados para la preparación del
elastómero:
- -
- Copolímero de injerto de PDMS-PEO, el mismo que en el ejemplo 6
- -
- Peróxido de diclorobenzoílo Perkadox PD50 S
Las cantidades de los componentes en el ejemplo
de composición eran las siguientes:
- -
- Copolímero de injerto de PDMS-PEO 98,8% en peso
- -
- Peróxido de diclorobenzoílo Perkadox PD50 S 1,2% en peso
Se mezclaron juntos 10 gramos del copolímero de
injerto de PDMS-PEO y 0,12 gramos de Perkadox PD50
S. Se endureció la combinación a una temperatura de +115ºC y una
presión de 200 bares durante 5 minutos y se curó a +150ºC durante 2
horas.
Los ejemplos 11 a 15 siguientes representan
diferentes dispositivos para la liberación de antiprogestinas.
Estos ejemplos muestran la liberación de fármaco modificada a partir
de diferentes membranas y matrices de elastómero. Se utilizaron
elastómeros de tipos de composición diferentes (A-C,
E y G) y
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
con o sin carga de sílice en estas preparaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Los implantes descritos en este ejemplo así como
en el ejemplo 13 están constituidos por tres partes: un núcleo con
el fármaco en una matriz de polímero, una membrana que cubre el
núcleo y tapas de extremo de adhesivo de silicona.
\vskip1.000000\baselineskip
Este implante contiene dos tipos de composición
de elastómero diferentes (B y E) y
poli(dimetilsiloxano-covinilmetilsiloxano).
Este implante corresponde al dispositivo 2 en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 26 partes de composición de
elastómero de tipo B, 71 partes de
poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
con una carga de sílice, 10 ppm de catalizador de Pt (de la especie
de la reacción), 0,03 partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y
aproximadamente 2 partes reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros. Se extruyó la mezcla hasta obtener una
forma similar a un tubo con un espesor de pared de 0,2 mm y se curó
mediante calor.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 29 partes de composición de
elastómero de tipo E, 29 partes de
poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano),
10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de la reacción), 0,02
partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y aproximadamente 2,4
partes de reticulador
poli(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros y se añadieron 39 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 4 en la tabla 2 a
continuación. Se moldeó por colada la mezcla en un molde de acero
inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a +115ºC durante 30
minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y se cortaron en la
longitud deseada (5 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud 50
mm) con ciclohexano y se insertaron los núcleos. Se dejó evaporar
el ciclohexano y se cerraron los extremos con un adhesivo de
silicona. Tras 24 horas se cortaron los extremos dando tapas de
extremo de 2 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Este implante era el mismo que el descrito en a)
anteriormente con la excepción de que la longitud del núcleo era de
13 mm. Este implante corresponde al dispositivo 3 en la figura
1.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana de silicona corresponde a una
membrana de poli(dimetilsiloxano) con carga de sílice
comercial y se preparó como se expone a continuación:
Se mezclaron 99 partes de
poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
con carga de sílice, 10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de
la reacción) y 0,03 partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y
aproximadamente 0,6 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros. Se extruyó la mezcla hasta obtener una
forma similar a un tubo con un espesor de pared de 0,2 mm y se curó
en un horno de choque. Se cortó la membrana con forma de tubo en
trozos de 50 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 59,3 partes de
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
comercial, 0,4 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano),
0,02 partes de inhibidor etinilciclohexanol y 10 ppm de catalizador
de Pt (de la especie de la reacción) en
vinil-metil-siloxano en una
mezcladora de dos cámaras. Se añadieron 40 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 4 en la tabla 2 a
continuación y se mezcló la mezcla en una mezcladora de dos
cámaras. Se moldeó por colada la mezcla en un molde de acero
inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a +115ºC durante 30
minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y se cortaron a la
longitud deseada (5 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) con ciclohexano y se insertaron los núcleos. Se dejó
evaporar el ciclohexano y se cerraron los extremos con un adhesivo
de silicona. Tras 24 horas se cortaron los extremos proporcionando
unas tapas de extremo de 2 mm. Este implante corresponde al
dispositivo 1 en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El dispositivo intrauterino (DIU) descrito en
este ejemplo y en los ejemplos 14 y 15 está constituido por tres
partes: un núcleo con el fármaco en una matriz de polímero, una
membrana que cubre el núcleo y un cuerpo con forma de T de
polietileno sobre el que se aplica el núcleo rodeado por la
membrana.
\vskip1.000000\baselineskip
El DIU contiene dos tipos de composición de
elastómero diferentes (B, E) y
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano).
Este implante corresponde al dispositivo 5 en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que en el ejemplo
11a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 29 partes de composición de
elastómero de tipo E, 29 partes de
poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano),
10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de la reacción),
aproximadamente 0,02 partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y
aproximadamente 2,4 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros y se añadieron 39 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 4 en la tabla 2 a
continuación. Se extruyó la mezcla hasta obtener una forma similar
a un tubo con un espesor de pared de 0,8 mm y se curó mediante
calor. Se enfriaron los núcleos y se cortaron en la longitud deseada
(19 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) y los núcleos con ciclohexano y se aplicaron sobre el cuerpo
con forma de T de polietileno del dispositivo. Se dejó evaporar el
ciclohexano.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que se describió en el
ejemplo 11 c) anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 100 partes de
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
comercial, 0,4 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano),
0,02 partes de inhibidor etinilciclohexanol y 0,06 partes de
catalizador de platino en vinilmetilsiloxano en una mezcladora de
dos cámaras. Se añadieron 67 partes de la antiprogestina indicada
como compuesto 4 en la tabla 2 a continuación y se mezcló la mezcla
en una mezcladora de dos cámaras. Se moldeó por colada la mezcla en
un molde de acero inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a
+115ºC durante 30 minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y
se cortaron en la longitud deseada (19 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) y los núcleos con ciclohexano y se aplicaron sobre el cuerpo
con forma de T de polietileno del dispositivo. Se dejó evaporar el
ciclohexano. Este implante corresponde al dispositivo 4 en la
figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Este implante contiene dos tipos de composición
de elastómero diferentes (B y E) y
poli(dimetilsiloxano-covinilmetilsiloxano).
Este implante corresponde al dispositivo 7 en la figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que se describió en el
ejemplo 11 a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 50 partes de composición de
elastómero de tipo E, 50 partes de
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano),
10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de la reacción), 0,02
partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y aproximadamente 2,4
partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros. Se añadieron 67 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 1 en la tabla 2 a
continuación. Se moldeó por colada la mezcla en un molde de acero
inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a +115ºC durante 30
minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y se cortaron en la
longitud deseada (15 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) con ciclohexano y se insertaron los núcleos. Se dejó
evaporar el ciclohexano y se cerraron los extremos con un adhesivo
de silicona. Tras 24 horas se cortaron los extremos proporcionando
unas tapas de extremo de 2 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que en el ejemplo 11
c).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 100 partes de
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
comercial, 0,4 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano),
0,02 partes de inhibidor etinilciclohexanol y 10 ppm de catalizador
de Pt (de la especie de la reacción) en vinilmetilsiloxano en una
mezcladora de dos cámaras. Se añadieron 67 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 1 en la tabla 2 a
continuación y se mezcló la mezcla en una mezcladora de dos
cámaras. Se moldeó por colada la mezcla en un molde de acero
inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a +115ºC durante 30
minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y se cortaron en la
longitud deseada (15 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) con ciclohexano y se insertaron los núcleos. Se dejó
evaporar el ciclohexano y se cerraron los extremos con un adhesivo
de silicona. Tras 24 horas se cortaron los extremos dando tapas de
extremo de 2 mm. Este implante corresponde al dispositivo 6 en la
figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El DIU contiene dos tipos de composición de
elastómero diferentes (B, E) y
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano).
Este implante corresponde al dispositivo 9 en la figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que en los ejemplos 11
a) y 12 a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 50 partes de composición de
elastómero de tipo E, 50 partes de
poli(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano),
10 ppm de catalizador de Pt (de la especie de la reacción),
aproximadamente 0,02 partes de inhibidor (etinilciclohexanol) y
aproximadamente 2,4 partes de reticulador
poli(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano)
en un molino de 2 cilindros y se añadieron 67 partes de la
antiprogestina indicada como compuesto 1 en la tabla 2 a
continuación. Se extruyó la mezcla hasta obtener una forma similar
a un tubo con un espesor de pared de 0,8 mm y se curó mediante
calor. Se enfriaron los núcleos y se cortaron en la longitud deseada
(19 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) y los núcleos con ciclohexano y se aplicaron sobre el cuerpo
con forma de T de polietileno del dispositivo. Se dejó evaporar el
ciclohexano.
\vskip1.000000\baselineskip
La membrana era la misma que se describió en el
ejemplo 11 c) anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 100 partes de
poli-(dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano)
comercial, 0,4 partes de reticulador
poli-(hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano),
0,02 partes de inhibidor etinilciclohexanol y 0,06 partes de
catalizador de platino en vinilmetilsiloxano en una mezcladora de
dos cámaras. Se añadieron 67 partes de la antiprogestina indicada
como compuesto 1 en la tabla 2 a continuación y se mezcló la mezcla
en una mezcladora de dos cámaras. Se moldeó por colada la mezcla en
un molde de acero inoxidable recubierto de PTFE, que se calentó a
+115ºC durante 30 minutos. Se separaron los núcleos, se enfriaron y
se cortaron en la longitud deseada (19 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hincharon los tubos de membrana (longitud de
50 mm) y los núcleos con ciclohexano y se aplicaron sobre el cuerpo
con forma de T de polietileno del dispositivo. Se dejó evaporar el
ciclohexano. Este implante corresponde al dispositivo 8 en la
figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El DIU es el mismo que el descrito en el ejemplo
14 a) con la excepción de que la antiprogestina es el compuesto 2
en la tabla 2 a continuación y la longitud del núcleo es de 15 mm.
Este implante corresponde al dispositivo 11 en la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
El DIU es el mismo que el descrito en el ejemplo
14 b) con la excepción de que la antiprogestina es el compuesto 2
en la tabla 2 a continuación y la longitud del núcleo es de 15 mm.
Este implante corresponde al dispositivo 10 en la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon diversas composiciones, en las que
variaba la cantidad de grupos PEO, de los tipos de composición
mencionados anteriormente A-J. Se sometieron a
prueba los tipos de composición A-B para determinar
las tasas de permeación de ciertas antiprogestinas.
Se utilizó en las pruebas el aparato de ensayo
descrito en la publicación Yie W. Chien, Transdermal Controlled
Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987,
página 173.
Se midieron los flujos de fármaco (permeaciones)
a través de las membranas con una celda de difusión de dos
compartimentos a 37ºC (celda de difusión
Side-Bi-Side^{TM}, Crown Glass
Company). El aparato estaba constituido por dos celdas concéntricas
(compartimentos dador y receptor) que estaban separados mediante la
membrana de elastómero que va a investigarse. Se dotaron ambos
compartimentos dador y receptor de una camisa y un termostato
mediante un baño de circulación externo y cada compartimento
presentaba un agitador magnético. Se añadió una disolución de
fármaco y un disolvente (sin fármaco) en los compartimentos dador y
receptor. A cada intervalo de tiempo predeterminado, se le
extrajeron muestras del compartimento receptor y se sustituyeron por
el mismo volumen de disolvente. Se midió la cantidad del fármaco
que permeaba a través de la membrana mediante HPLC. En todas las
mediciones, el espesor (0,4 mm) de la membrana y el área de
superficie de las membranas eran
constantes.
constantes.
En las pruebas descritas a continuación, se
midieron las tasas de permeación de dos fármacos diferentes a
través de una membrana de elastómero de 0,4 mm de espesor utilizando
el aparato de ensayo descrito anteriormente. Las tablas a
continuación muestran el efecto de la concentración de grupos PEO (%
en peso de dichas composiciones) sobre las tasas de permeación de
los diferentes fármacos para elastómeros preparados a partir de
tipos de composición diferentes. Las tablas muestran la permeación
relativa en comparación con un elastómero de
dimetilsiloxano-vinilmetilsiloxano reticulado
comercial (M_{n} de aproximadamente 400.000 g/mol) que contiene
una carga de
sílice.
sílice.
Los compuestos enumerados en la tabla 2 se
sometieron a esta prueba de permeación.
Compuesto
1:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3:
Compuesto
4:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6:
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas de permeación realizadas muestran
que un aumento en la concentración de PEO en la membrana aumentó la
tasa de permeación para cada tipo de composición y para cada fármaco
sometido a prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la tasa de liberación del fármaco a
partir del implante o DIU in vitro tal como sigue:
Se unieron los implantes o DIU en un soporte de
acero inoxidable en posición vertical y se colocaron los soportes
con los implantes en frascos de vidrio que contenían 75 ml de un
medio de disolución. Se agitaron los frascos de vidrio en un baño
de agua con agitación de 100 rpm a 37ºC. Se retiró el medio de
disolución y se sustituyó por un medio de disolución nuevo a
intervalos de tiempo predeteminados y se analizó el fármaco liberado
mediante HPLC. Se seleccionaron la concentración del medio de
disolución y el momento de cambio (retirada y sustitución) del
medio de manera que se mantuvieron las condiciones del medio de
disolución durante la prueba.
La liberación diaria in vitro del fármaco
a partir de los dispositivos se muestra en la figuras 1 a 5. Los
experimentos demuestran claramente el aumento de la tasa de
liberación cuando se utiliza para la matriz y la membrana una
composición de elastómero con grupos de poli(óxido de alquileno) en
el polisiloxano.
Claims (14)
1. Dispositivo para la liberación controlada
durante un periodo de tiempo prolongado de un fármaco que presenta
propiedades antiprogestínicas, comprendiendo dicho dispositivo
- -
- un núcleo que comprende dicho fármaco,
- -
- opcionalmente una membrana que reviste dicho núcleo,
en el que dichos núcleo y/o membrana están
realizados en una composición de elastómero a base de siloxano que
comprende por lo menos un elastómero y posiblemente un polímero no
reticulado, comprendiendo la composición de elastómero grupos de
poli(óxido de alquileno), en la que los grupos de poli(óxido de
alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como
injertos terminados en alcoxilo de unidades de polisiloxano, o como
bloques, estando unidos dichos injertos o bloques a las unidades de
polisiloxano mediante enlaces silicio-carbono, o
como una mezcla de estas formas, caracterizado porque la
antiprogestina es
\hbox{un compuesto seleccionado de entre un
grupo constituido por} 11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-4,9-estradien-3-ona
(mifepristona);
11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-18-homoestra-4,9-dien-3-ona;
11beta-[(4-(dimetilamino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-17a-homoestra-4,9,16-trien-3-ona;
11beta-[(4-dimetilamino)fenil]-17alfa-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona
(onapristona);
(Z)-11beta-[(4-dimetilamino)fenil)]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estra-4,9-dien-3-ona
(lilopristona);
11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona;
(Z)-11beta-(4-acetilfenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estra-4,9-dien-3-ona;
11beta-(4-metoxifenil)-17beta-hidroxi-17alfa-etinil-4,9-estradien-3-ona;
(Z)-11beta-[(4-dimetilamino)fenil)]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-en-3-ona;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E]-oxima;
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etoxi)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima;
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima;
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído-1-(E)-[O-(n-propiltio)carbonil]oxima;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-[4-(1-oxo-3-metilbutoxi)-1-butenil]4'H-nafto[3',2',1';10,9,11]estr-4-en-3-ona;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-(1-oxo-3-metilbutoxi)-1-propenil]4'H-nafto[3',2',1';10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
(Z)-6'-(4-cianofenil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
(Z)-6'-(3-piridinil)-9,11\alpha-dihidro-17beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona;
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona;
6'-(acetiloxi)-9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
9,11\alpha-dihidro-17\beta-hidroxi-6'-(hidroximetil)-17\alpha-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-nafto[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona;
11beta-(4-acetilfenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alfa-cola-4,9,20-trien-3-ona;
11beta-(4-metoxifenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alfa-cola-4,9,20-trien-3-ona;
(Z)-11beta,19-[4-(3-piridinil)-o-fenilen)-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-hidroxi-1-propenil]-4-androsten-3-ona;
(Z)-11beta,19-[4-(4-cianofenil-o-fenilen)]-17beta-hidroxi-17\alpha-[3-hidroxi-1-propenil]-4-androsten-3-ona;
11beta-[4-(1-metiletenil)fenil]-17\alpha-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona;
11beta-[4-(3-furanil)fenil]-17\alpha-hidroxi-17beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dien-3-ona;
4',5'-dihidro-11beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6beta-metilespiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ona;
4',5'-dihidro-11beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7beta-metilespiro[estra-4,9-dien-17beta,2'(3'H)-furan]-3-ona;
4-beta,17\alpha-dimetil-17beta-hidroxi-3-oxo-4\alpha,5-epoxi-5\alpha-androstan-2\alpha-carbonitrilo;
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol;
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-yodobencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
(R,S)3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-yodobencenosulfonil)-6-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-diclorobenzoil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(2,5-diclorobencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina;
7,8-dibromo-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-hexahidro-3-(4-yodobencenosulfonil)-fenantreno;
y
7-cloro-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-hexahidro-3-(2,5-diclorobencenosulfonil)-fenantreno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque el núcleo es una matriz de elastómero,
realizada opcionalmente en la composición de elastómero como se
definió en la reivindicación 1.
3. Dispositivo según la reivindicación 2,
caracterizado porque la membrana o la matriz está realizada
en un elastómero a base de unidades de polisiloxano que comprende
grupos de poli(óxido de alquileno).
4. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la composición de elastómero los
grupos de poli(óxido de alquileno) son grupos de poli(óxido de
etileno) (grupos PEO).
5. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque la fórmula de los grupos de polisiloxano
es
(SiR'R''O)_{q}SiR'R''-
en la que algunos de los
sustituyentes R' y R''
son
- grupos libres que son iguales o
diferentes y que son un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo en
cuyo caso dicho grupo alquilo o fenilo puede estar sustituido o no
sustituido, o grupos de poli(óxido de alquileno) terminados en
alcoxilo que presentan la fórmula
-R_{3}-O-(CHR-CH_{2}-O)_{m}-alq,
en la que alq es un grupo alquilo inferior, de manera adecuada
metilo, R es hidrógeno o alquilo inferior, R_{3} es un alquileno
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado y m es
1...30,
- enlaces formados desde el hidrógeno
o grupos alquenilo hasta otras cadenas de polímero en el elastómero
y,
- opcionalmente grupos sin reaccionar
tales como hidrógeno, vinilo o alquenilo terminado en vinilo, y
- q es 1...3000.
6. Dispositivo según la reivindicación 5,
caracterizado porque los grupos R' y R'' libres son grupos
alquilo inferiores, preferentemente metilo.
7. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque los grupos de poli(óxido de alquileno)
están presentes en el elastómero en forma de bloques de poli(óxido
de alquileno) que presentan la fórmula
-R_{3}-O-(CHRCH_{2}O)_{m}R_{4}-
o
-CH_{2}CHR_{1}COO(CHRCH_{2}O)_{m}COCHR_{1}CH_{2}-
en la que R es hidrógeno, un
alquilo inferior o fenilo, R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y son alquileno
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado y m es
1...30.
8. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque la composición de elastómero está
compuesta por dos elastómeros entrelazados uno en el interior del
otro, en cuyo caso
- el primer elastómero comprende
grupos de poli(óxido de alquileno) y porque los grupos de poli(óxido
de alquileno) están presentes en dicho elastómero como injertos
terminados en alcoxilo de unidades de polisiloxano, o como bloques
en cuyo caso dichos injertos o bloques se unen a las unidades de
polisiloxano mediante enlaces silicio-carbono, o
como una mezcla de estas formas, y porque
- el segundo elastómero es un
elastómero a base de siloxano.
9. Dispositivo según la reivindicación 8,
caracterizado porque el segundo elastómero es un elastómero a
base de poli(dimetilsiloxano) que comprende posiblemente
grupos de poli(óxido de alquileno).
10. Dispositivo según la reivindicación 9,
caracterizado porque los posibles grupos de poli(óxido de
alquileno) del segundo elastómero a base de
poli(dimetilsiloxano) están presentes en forma de injertos
terminados en alcoxilo de unidades de poli(dimetilsiloxano),
o como bloques en cuyo caso dichos injertos o bloques están unidos
a las unidades de poli(dimetilsiloxano) mediante enlaces
silicio-carbono, o como una mezcla de estas
formas.
11. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque la composición de elastómero es una
combinación, que comprende
- un elastómero a base de siloxano
y
- un copolímero de polisiloxano
lineal que comprende grupos de poli(óxido de alquileno) en cuyo caso
los grupos de poli(óxido de alquileno) están presentes en dicho
polímero como injertos terminados en alcoxilo de unidades de
polisiloxano, o como bloques en cuyo caso dichos injertos o bloques
están unidos a las unidades de polisiloxano mediante enlaces
silicio-carbono, o como una mezcla de estas
formas.
12. Dispositivo según la reivindicación 2,
caracterizado porque la matriz está revestida por una
membrana.
13. Dispositivo según la reivindicación 12,
caracterizado porque la matriz y la membrana están compuestas
ambas por una composición de elastómero que comprende grupos de
poli(óxido de alquileno) en la que los grupos de poli(óxido de
alquileno) están presentes en el elastómero o polímero como injertos
terminados en alcoxilo de unidades de polisiloxano, o como bloques,
estando unidos dichos injertos o bloques a las unidades de
polisiloxano mediante enlaces silicio-carbono o
como una mezcla de estas formas.
14. Dispositivo según la reivindicación 1,
caracterizado porque el dispositivo es un implante, un
dispositivo intrauterino o intracervical, un dispositivo
intravaginal o un parche transdérmico.
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