JP6898856B2 - 長時間作用型薬物送達装置および避妊におけるその使用 - Google Patents
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Description
ホルモン避妊薬は、適用の容易さおよび避妊薬の高い信頼性のために使用者に広く用いられている。それらの中で、経口避妊薬(ピル)は、多くの国で最も頻繁に使用される避妊方法である。しかし、経口避妊薬と比較して必要とする医学的指導および患者のコンプライアンスが最小である、新しい長時間作用型可逆性避妊薬(LARC)の開発に対する需要がある。子宮内避妊器具(IUD)(例えば、Mirena(登録商標);欧州特許第0652738B1号および欧州特許第0652737B1号)または皮下に設置されるポリマー系植込剤(例えばノルプラント(Norplant)(登録商標)、Jadelle(登録商標))のような新しいLARCは、経口避妊薬と比較して必要な患者のコンプライアンスが少ない。
そのため、本発明の目的は、2つの薬学的に活性な薬物(A)および(B)を含有し、放出プロフィールの改善された、すなわち「初期バースト」が減少し、貯蔵条件とは独立して装用期間全体にわたって薬物放出が本質的に一定の、長時間作用型薬物送達装置を提供することである。
1以上の活性薬物を含む長時間作用型薬物送達装置では、原理上は異なる装置設計/構造が可能である。従って、1つの選択肢は、ヌーバリング(登録商標)の例のように異なる薬物が薬物混合物としてポリマーコアマトリックスに含められることであり、そこでは薬物(エトノゲストレルおよびエチニルエストラジオール)が膣リングのポリマーマトリックス(コア領域)全体に等しく(均一に)分布している。しかし、薬物放出は表面積に対して線形であるので、(ヌーバリングでの特定の薬物/ポリマーの組合せには作用するが)これは一般に高すぎる薬物放出をもたらす2。そのため、膣内リングでは、同じポリマーマトリックス材料から作製されるが(1または複数の)薬物を含まない、通常不活性の区分が加えられる[脚注2 次式は薬物放出に関して適用される:Q=k[Cp]xDxA/W;Q=薬物放出;Cp=濃度;D=拡散率;A=表面積;W=壁厚]。
区分の順序が、特に長時間作用型薬物送達装置の挿入後の初期段階において、薬物放出に驚くほどに影響を及ぼすことが見出された。
(i)ポリマーマトリックス材料の個々のコア区分を作製する段階であって、個々のコア区分が、初期放出の低下した薬物送達装置を調製するための活性薬物(A)、活性薬物(B)または薬物(A)と(B)の薬物混合物のいずれかを含む段階および
(ii)個々のコア区分を、A/B/AまたはA/AB/Aの順番に構築する段階を含み、
薬物Bが、薬物Aよりも選択されたポリマーマトリックスに良好に溶ける、プロセスによって薬物送達装置を調製することを含む。
(A)ポリシロキサンへのAPIの溶解性
APIの溶解性を測定するために使用されるポリシロキサン(ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体、ポリ(3,3,3−トリフルオロプロピルメチルシロキサン、またはポリ(ジメチルシロキサン)は、低い粘度、約1000cSt(mm2/s)を有するべきである。
APIの熱可塑性ポリマーへの溶解性は、A.Mahieu in Mol Pharm 2013,10,560−566、R.A.Bellantone et al in J Pharm Sci 2012,101,4549−4558、Y.Sun et al.in J Pharm Sci 2012,99,4023−4031またはP.Marsac et al.in Pharm Res 2006,23,2417−2426に記載される標準法に従って測定される。
EE−およびLNG−放出リングの製造
コア
3つのコア組成物、すなわち1つの化学作用を起こさないコア、1つのEEを含むコアおよび1つの(on)LNGを含むコアを調製した。EEを含むコアおよびLNGを含むコアのマトリックスをシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製し、化学作用を起こさないコアもシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製した。EEを含有するコアは、微粉化したEEとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のEE含有量は、10重量%であった。混合物を型で成形し、硬化させて外径が約4.5mmの小型の円盤を得た。LNGを含有するコアは、微粉化したLNGとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のLNG含有量は、50重量%であった。LNG−コアを、内径約2.0mmおよび外径約4.5mmの管に押出した。化学作用を起こさないシリコーンエラストマーコアも押出されて、内径約1.4mmおよび外径約4.5mmの弾性の管を得た。
薬物放出を制御する膜管を押出によって製造した。膜はシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製された。膜管の内径は約4.3mmであり、外径は約5.0mmであった。
a)LNG/EE/LNG/PDMS
LNGコアを2つの37mm断片(以降もコア区分と名付けられる)に切断した。リング全体を膨らませるために、PDMSコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。157mmのコア全長が達成されるように、化学作用を起こさないPDMSエラストマーコアを80mmの長さに切断した。膜管を165mmの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番:第1のLNG−コア区分、エラストマー−コア区分、第2のLNG−コア区分、およびEE−コア区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、重ね合わせて接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のPDMS接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。
LNGコアを74mm断片(コア区分)に切断した。リング全体を膨らませるために、PDMSコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。化学作用を起こさないPDMSエラストマーコアを2つの40mm断片に切断し、157mmのコア全長(コア区分)を得た。膜管を165mmの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番:第1のエラストマー−コア−、LNG−コア−、第2のエラストマー−コア−、およびEE−コア−区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、重ね合わせて接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のPDMS接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。リング構造は図1に示され、異なる区分の寸法は下の表1に記載される。
EE−およびLNG−放出リングの製造
コア
4つのコア組成物、すなわち1つの化学作用を起こさないコア、1つのEEを含むコア、1つのEE+LNGを含むコア、および1つのLNGを含むコアを調製した。EEを含むコア、EE+LNGを含むコア、およびLNGを含むコアのマトリックスをシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製し、化学作用を起こさないコアもシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製した。EEを含有するコアは、微粉化したEEとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のEE含有量は、20重量%であった。EE+LNGを含有するコアは、微粉化したEE、微粉化したLNGおよびシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のEE含有量は20重量%であり、LNG含有量は10重量%であった。EE+エラストマーおよびEE+LNG+エラストマーの混合物を型で成形し、硬化させて外径が約4.5mmの小型の円盤を得た。LNGを含有するコアは、微粉化したLNGとシリコーンエラストマーをミキサーで混合することによって製造した。混合物のLNG含有量は、50重量%であった。LNG−コアを、内径約2.0mmおよび外径約4.5mmの管に押出した。化学作用を起こさないシリコーンエラストマーコアも押出して、内径約1.4mmおよび外径約4.5mmの弾性の管を得た。
薬物放出を制御する膜管を押出によって製造した。膜はシリコーンエラストマー(ポリジメチルシロキサン)で作製された。膜管の内径は約4.3mmであり、外径は約5.0mmであった。
LNGコアを2つの43〜46mmの断片(コア区分)に切断した。リング全体を膨らませるために、PDMSコアの管をリングコアで化学作用を起こさない区分として使用した。160mmのコア全長が達成されるように、化学作用を起こさないPDMSエラストマーコアを65〜71mmの長さ(コア区分)に切断した。膜管を160mmの長さに切断し、シクロヘキサンで膨潤させた。リングは、コア区分を膨潤した膜管の中に次の順番:第1のLNG−コア−、EE−コア−またはEE+LNG−コア、第2のLNG−コア、およびエラストマー−コア−区分で押し込むことによって組み立てた。この管は、接着することによってリングに成形された。リングの接合部を閉じるために、少量のPDMS接着剤を使用した。溶媒の蒸発後、管は収縮し、パーツを堅く圧縮した。
Claims (6)
- 2つの薬学的に活性な薬物を含有する植込剤または子宮内避妊器具(IUD)の放出特性を変更するための方法であって、前記方法が、以下の:
(i)ポリマーマトリックス材料の個々のコア区分を作製する段階であって、前記個々のコア区分が、初期放出の低下した植込剤またはIUDを調製するための活性薬物(A)、活性薬物(B)または薬物(A)と(B)の薬物混合物のいずれかを含む、段階および
(ii)前記個々のコア区分を、A/B/AまたはA/AB/Aの順番に構築する段階であって、前記薬物Bは、薬物Aよりも前記選択されたポリマーマトリックスに良好に溶け、前記薬物Aを含むコア区分は前記薬物B又はABを含むコア区分の両端に隣接している、段階および
(iii)前記コア区分をシリコン系の膜で覆う段階
ここで、前記薬物(A)は、レボノルゲストレル(LNG)であり、薬物(B)はエチニルエストラジオール(EE)である
を含むプロセスによって前記植込剤またはIUDを調製することを含む、方法。 - レボノルゲストレル(LNG)を含有する2つのコア区分に取り囲まれている前記コア区分が、薬物混合物LNG/EEを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- LNG/EE区分中のレボノルゲストレル(LNG)とエチニルエストラジオール(EE)の比が5/95w/w%〜30/70w/w%の範囲内である、請求項2に記載の方法。
- 前記コア区分がシリコンエラストマー材料で作製されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シリコン系の膜が、PDMS、フルオロ変性ポリシロキサンまたはポリ(アルキレンオキシド)変性ポリシロキサンから成り、前記ポリ(アルキレンオキシド)基が、ケイ素−炭素結合によって前記ポリシロキサン単位と結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックあるいはこれらの形態の混合物として存在することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シリコン系の膜が、ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体(PEO−b−PDMS)であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
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