MX2012011329A - Forma farmaceutica parenteral, que libera inhibidores de aromatasa y gestagenos para el tratamiento de endometriosis. - Google Patents

Abstract

El contenido de la presente invención para el tratamiento de endometriosis consiste en proporcionar una forma farmacéutica parenteral (sistema de administración) para la liberación controlada de un inhibidor de aromatasa (Al) con una tasa de liberación diaria, que no induce una estimulación de los ovarios por reacoplamiento negativo del eje hipófisis-ovario (que provocaría una secreción de gonadotropinas y estimulación del crecimiento folicular ovárico), y de un gestágeno con una tasa de liberación diaria inferior a la dosis inhibidora de la ovulación, que pone a disposición una acción anticonceptiva sobre la base de acciones locales (por ejemplo, reducción y espesamiento de la mucosa cervical, para impedir que suban los espermatozoides, efectos sobre el endometrio y sobre la motilidad de las trompas, a fin de evitar la implantación y el transporte de óvulos).

Description

FORMA FARMACÉUTICA PARENTERAL. QUE LIBERA INHIBIDORES DE AROMATASA Y GESTÁGENOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENDOMETRIOSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN El contenido de la presente invención para el tratamiento de endometriosis consiste en proporcionar una forma farmacéutica parenteral (sistema de administración) para la liberación controlada de un inhibidor de aromatasa (Al) con una tasa que no induce una estimulación de los ovarios por reacoplamiento negativo del eje hipófisis-ovario (ningún aumento de la secreción de gonadotropinas que induciría una estimulación del crecimiento folicular), y de un gestágeno con una tasa que pone a disposición una acción anticonceptiva sobre la base de acciones locales conocidas (por ejemplo, reducción y espesamiento de la mucosa cervical, para impedir que suban los espermatozoides, efectos sobre el endometrio y sobre la motilidad de las trompas, a fin de evitar la implantación y el transporte de óvulos). La combinación de un Al y de un gestágeno en una dosis inhibidora de la ovulación llevaría a síntomas de déficits de estrógeno debido a una fuerte supresión de la síntesis de estrógenos propia del cuerpo (por ejemplo, sofocaciones, reducción de la densidad ósea). Debido a las bajas dosis usadas en la presente invención (Al sin contrarregulación y gestágeno sin inhibición confiable de la ovulación), se minimiza eficazmente el riesgo de síntomas de déficits de estrógenos mediante la combinación. La forma farmacéutica preferida que se describe aquí es una forma farmacéutica con base polimérica que al menos comprende una cámara, en donde una cámara o todas las cámaras comprenden un núcleo o un núcleo recubierto por una membrana, en donde el núcleo y la membrana están compuestos esencialmente de la misma o de distintas composiciones poliméricas, en donde por lo menos una cámara comprende un Al y por lo menos una cámara que puede ser la misma cámara comprende el Al, o distinta de ella que comprende un gestágeno. La forma farmacéutica parenteral puede ser cualquier forma farmacéutica que es apropiada para la administración de principios activos terapéuticos con una tasa de liberación controlada durante un período prolongado (por ejemplo, en el caso de un anillo intravaginal [IVR; las expresiones anillo intravaginal y anillo vaginal se utilizan como sinónimos]) 1 semana a 3 meses, con preferencia 4 a 6 semanas, en el caso de un dispositivo intrauterino (IUD, las expresiones dispositivo intrauterino y sistema intrauterino se usan como sinónimos), la duración de aplicación puede ser de 3 meses a 1 año o más. La forma farmacéutica preferida mencionada es un IVR o un IUD, que ofrece la ventaja adicional de desplegar efectos locales adicionales en lesiones del endometrio cerca del sitio de aplicación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La endometriosis es una enfermedad crónica que concierne a aproximadamente el 10% de las mujeres en edad fértil. La enfermedad se caracteriza por la presencia de tejido de tipo endometriósico fuera de la cavidad uterina. Hay distintas teorías acerca de la patogénesis de la endometriosis. Probablemente, en la mayoría de los casos, se desencadena por una menstruación retrógrada, en la cual tejido endometrial llega a la cavidad estomacal a través de las trom-pas de Falopio, donde las células endometriales se adhieren a la superficie de tejidos y órganos abdominales para formar implantes endometriales ectópicos, es decir, lesiones endometriósicas.

Este tejido de tipo endometrial puede responder de igual manera como el endometrio normal a alteraciones del ambiente hormonal durante el ciclo menstrual, de modo que el tejido se comporta de igual modo que el endometrio en sí en caso de modificaciones de las concentraciones de estrógeno y progesterona. En el curso de la enfermedad, estas lesiones endometriósicas se pueden desacoplar del ciclo menstrual normal. La presencia de implantes endometriales sobre superficies abdominales (focos de endometriosis) puede provocar reacciones inflamatorias que, junto con el crecimiento de fibras nerviosas, pueden representar las correspondencias patofisiológicas / anatómicas para los síntomas típicos ligados con endometriosis tales como, p.ej., dolores abdominales, dismenorrea y dispareunia.

Los tratamientos actuales que se emplean en caso de endometriosis se basan en la inhibición de la producción ovárica de estrógeno por inhibición central del eje hipófisis-ovario (p.ej., análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [análogos de GnRH], danazol, acetato de medroxiprogesterona, dienogest, anticonceptivos orales combinados (COC, "combined oral contraceptives"). La inhibición de la producción ovárica de estrógenos lleva, sin embargo, en el tratamiento con análogos de GnRH, a efectos colaterales que están relacionados con la falta de estrógenos tales como, p.ej., sofocaciones y descomposición ósea como los más importantes, si en el tratamiento no se añade ningún estrógeno. Otros efectos colaterales pueden comprender: hemorragia vaginal transitoria, sequedad vaginal, libido reducida, sensibilidad en los senos, falta de sueño, depresión, irritabilidad y fatiga, cefalea y menor elasticidad de la piel. Para reducir estos efectos colaterales bajo terapia con análogos de GnRH, se desarrollaron los llamados planes de tratamiento add-back, en los que para la terapia con análogos de GnRH se añaden estrógenos (conjugados) o acetato de noretisterona (NETA, que se metaboliza parcialmente en estradiol). Ambas terapias (análogos de GnRH + estrógeno o análogos de GnRH + NETA) se usan con una dosis eficaz total, lo cual también significa que puede aparecer todo el espectro de efectos colaterales esperables de estas medicaciones. Los COC solos también son eficaces en el tratamiento de endometriosis y no requieren de una terapia add-back.

Como en los planes de tratamiento add-back, por medio del tratamiento con COC se suministra a la paciente estrógeno exógeno, aquí, el potente estrógeno etinilestradiol. El suministro de estrógeno exógeno puede perjudicar teóricamente en este caso la eficacia del gestágeno o del análogo de GnRH contra la afección endometriosis dependiente de estrógenos.

Por otro lado, la inhibición del eje hipófisis-ovario no tiene influencia sobre los sitios de la producción de estrógeno fuera de los ovarios; lo cual podría tener un significado decisivo para nuevas modalidades de tratamiento de la endometriosis. En ensayos previos, se halló que la enzima aromatasa, que cataliza la conversión de testosterona y otros precursores androgénicos en estrógeno, se expresa en lesiones endometriósicas (Urabe M et al., Acta Endocrinol. (Copenh.) 1989, 121 (2): 259-64, Noble LS et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81 (1 ): 174-9). En consecuencia, las lesiones endometriósicas pueden producir considerables cantidades de estradiol, lo cual podría aclarar el fracaso del tratamiento de las terapias antes mencionadas, que únicamente inhiben la producción ovárica de estrógeno. Además, se mostró que el mediador de inflamación prostaglandina E2 actúa como estimulante efectivo de la expresión de aromatasa y sigue potenciando la producción local de estrógeno en el medio inflamatorio de lesiones endometriósicas (Noble LS et al., J Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(2): 600-6).

Con dosis típicas (p.ej., 1 mg/día de anastrozol), los Ais reducen los niveles sistémicos de estrógeno de las mujeres después de la menopausia en más del > 85% (Geisler J et al., J. Clin. Oncol. 2002, 20(3): 751-757). En las mujeres antes de la menopausia, este efecto se reduce por contrarregulación a través del eje hipófisis-ovario (es decir, la percepción hipofisaria de niveles de estrógenos sistémicos reducidos lleva a la secreción de gonadotropinas, que estimulan la síntesis de estrógeno en los ovarios y anulan parcialmente la acción del Al), con lo cual se estimula el crecimiento ovárico folicular (este efecto se utiliza en pacientes que padecen de subfertilidad ovárica, a fin de estimular el crecimiento de los folículos). Por este motivo, se usaron en varios ensayos clínicos en pacientes con endometriosis Ais en dosis que típicamente se usan en mujeres después de la menopausia para el tratamiento de cáncer de mama, en combinación con medicamentos que inhiben la contrarregulación, p.ej., con NETA (Ailawadi RK et al., Fertility & Sterility 2004, 81(2): 290-296) o COCs (Ámsterdam LL et al. 2005, Fertility & Sterility 2005, 84(2): 300-304). En estas combinaciones se considera ventajosa, además de la inhibición de la contrarregulación, la reducción de los efectos colaterales ligados a la falta de estrógeno. La administración de estrógeno exógeno o NETA en estas combinaciones también puede reducir la eficacia (ver arriba) de los Al en el tratamiento de los síntomas de la endometriosis.

El documento WO 03/15872 describe un procedimiento para el tratamiento o la reducción de fibroides uterinos o endometriosis por administración intravaginal de un Al a una paciente. La invención manifiesta la ventaja de efectos locales de una monoterapia con Al y reivindica la reducción de efectos colaterales sistémicos por administración local. La solicitud no revela la combinación de un Al con un gestágeno en forma de una forma farmacéutica parenteral, en especial no una combinación de un Al con un gestágeno en un IVR o IUD. Contrariamente a la presente invención, el documento WO 03/15872 no revela un agente para lograr un efecto anticonceptivo, que es decisivo en la presente invención, ya que es muy importante en un perfil de producto conveniente para impedir un embarazo cuando una mujer en edad fértil se encuentra bajo tratamiento con un Al. La solución técnica descrita en la presente invención es la combinación de Al y la acción anticonceptiva de un gestágeno en una forma farmacéutica parenteral, para evitar la separación física de los dos y así excluir la posibilidad de que un Al se use sin protección anticonceptiva para el tratamiento de endometriosis. Esta posibilidad no se excluye cuando se usan dos formas farmacéuticas físicamente separables.

También se propuso la combinación de un Al con un gestágeno (Al + NETA, Ailawadi RK et al., 2004) o con un COC (Ámsterdam LL et al., 2005; documento WO 04/69260) para el uso oral. Ambas combinaciones han de evitar síntomas de la falta de estrógeno por administración exógena de actividad estrogénica (metabolismo estrogénico de NETA; etinilestradiol en COC). La desventaja de estas modalidades de tratamiento y la diferenciación de la invención descrita en esta solicitud consiste en que, en ambos casos, es necesaria la administración de actividad estrogénica exógena (NETA se convierte parcialmente en estrógenos; COC contienen el potente estrógeno etinilestradiol) para evitar los efectos colaterales. De esta manera, se debilita el efecto farmacodinámico del Al en tejido endometriósico. Además, estas revelaciones no describen las ventajas de una administración local del Al, que inhibe la aromatasa expresada localmente de lesiones endometriales en el ambiente de la forma farmacéutica, con lo cual se reduce la dosis necesaria para lograr la acción farmacológica total deseada.

La solicitud de patente WO 03/17973 se aproxima posiblemente a la invención que se describe en la presente solicitud, la cual revela el uso de Al por vía vaginal, solo o en combinación con otros compuestos que influyen sobre el metabolismo estrogénico como, por ejemplo, inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (inhibidor de COX-2) y el inhibidor de la 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (inhibidor de la 17¾HSD-1). Además, la invención reivindica un procedimiento en el que no se inhibe la síntesis ovárica de estrógenos. La invención revela la ventaja de combinaciones de Al con otros medicamentos que influyen sobre el metabolismo de los estrógenos, a través de aplicación local. La solicitud no revela la combinación de un Al con un gestágeno como una forma farmacéutica parenteral, en especial una combinación de un Al con un gestágeno en las dosis descritas en un IVR. Contrariamente a la presente invención, el do-cumento WO 03/17973 no revela ningún agente para lograr una acción anticonceptiva. También aquí es importante que sólo la combinación físicamente inseparable de la eficacia de Al con el efecto anticonceptivo lleve a un producto conveniente.

En el documento US 2011/0033519 A1 (fecha de publicación: 10 de febrero de 2011), se describen formas farmacéuticas que suministran inhibidores de aromatasa eventualmente en combinación con sustancias de acción anticonceptiva de forma local en el tejido uterino. Con ello, se han de tratar o prevenir enfermedades tales como miomas, adenomiosis y endometriosis. Como los gestágenos podrían estimular el crecimiento de miomas, se desaconseja su uso y, en lugar de ello, se prefiere cobre y otros metales nobles como principio anticonceptivo. Las dosis apropiadas de inhibidores de aromatasa IUD se indican -p.ej. para anastrozol- con 1 pg - 10 mg/día. Con una duración del uso allí propuesta de 5 - 10 años, esto parece técnicamente casi inaplicable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención descrita en la presente solicitud en el uso de un IVR/IUD se basa sobre el concepto de la aplicación local de una dosis de un Al que no induce efectos de contrarregulación del eje hipófisis-ovario, pero que muestra su acción inhibidora de aromatasa en las lesiones endometriósicas. Sin acciones de contrarregulación como consecuencia de la administración de Al, no hay necesidad de aplicar un gestágeno o COC para inhibir el eje hipófisis-ovario, con lo cual es posible una reducción de la dosis del gestágeno a la dosis que se requiere la lograr una acción anticonceptiva a través de mecanismos locales. De esta manera, se evitan síntomas de la falta de estrógenos y no es necesaria una administración de estrógeno exógeno. Como la endometriosis es una enfermedad dependiente de estrógenos, con la administración faltante de estrógenos exógenos no se perjudica la eficacia terapéutica del A . Como también los gestágenos tienen una acción inhibidora sobre la expresión de la aromatasa, el gestágeno podría contribuir en la presente invención con la acción del Al.

A fin de evitar, por un lado, acciones de contrarregulación del eje hipófisis-ovario en la mayor dosis posible de Al y, por otro lado, lograr la mejor eficacia anticonceptiva de la anticoncepción basada sólo en gestágenos con la mayor dosis posible de gestágeno por debajo de la dosis inhibidora de la ovulación, se deben utilizar los principios activos en una formulación con liberación controlada que evita grandes fluctuaciones de los niveles séricos que podrían desencadenar una contrarregulación a través del eje hipófisis-ovario. Esto se logra por medio de una forma farmacéutica parenteral, con preferencia por medio de un IVR o un IUD.

De este modo, en la invención que se describe en la presente solicitud, se combina un tratamiento eficaz de endometriosis con un procedimiento anticonceptivo confiable en un modo de aplicación que contribuye con una forma farmacéutica parenteral con una alta compliance (ninguna absorción de Al sin protección anticonceptiva y, por ello, ninguna exposición involuntaria de un embrión respecto de un Al). Contrariamente a los procedimientos descritos en el estado de la técnica, la combinación de acuerdo con la presente invención reduce la exposición del fármaco tanto respecto de Al como también respecto del gestágeno a la cantidad que es necesaria para la eficacia, con lo cual también se minimiza el riesgos de efectos colaterales desfavorables que están ligados con niveles reducidos de estrógeno, por ejemplo, sofocaciones, degradación ósea, etc.

A fin de minimizar el riesgo de efectos colaterales que están asociados con el déficit de estrógeno, se mide la exposición del gestágeno pretendida con la presente invención por debajo de la exposición que se logra por administración de un gestágeno dado con dosis inhibidora de la ovulación (independientemente de la vía de administración), pero será suficientemente alta como para proporcionar una eficacia anticonceptiva por efectos locales como, por ejemplo, por medio del puntaje Insler (Insler V et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 1972, 10: 223-228). Las dosis orales inhibidoras de la ovulación de distintos gestágenos -que llevan después de una administración oral a determinadas concentraciones plasmáticas o séricas específicas de gesrágenos- se describen en la literatura, como por ejemplo, en Neumann F et al., Reproduktionsmedizin, 1998, 14: 257-264, y Taubert H D, Kuhl, H, anticoncepción con Hormonen, 2. Aufl., 1995. Como explicación: La dosis de Al en la combinación no estimulará la actividad ovárica esencialmente por medio de los efectos típicos que sólo se basan en gestágeno, que se esperan en la presente invención en la dosis de gestágeno por administrar. La estructura experimental para determinar la dosis del gestágeno y del Al se describe en la sección experimental.

La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación que comprende una combinación de un Al con un gestágeno es particularmente apropiada para el tratamiento de endometriosis, al suministrar la eficacia contra síntomas ligados a la endometriosis, minimizando así el riesgo de efectos colaterales ligados al déficit de estrógeno (por ejemplo, degradación ósea, sofocaciones). Al mismo tiempo, la invención proporciona una exposición diaria no físicamente separable respecto de un gestágeno, para garantizar una eficacia anticonceptiva confiable y así evitar el riesgo de un embarazo con posterior exposición involuntaria de un embrión a un Al. Esto es un punto de vista principal de la invención, ya que mejora la seguridad del producto deseado de una manera conveniente (ver, por el contrario, los documentos WO 03/15872 y WO 03/17973). Además, en la aplicación parenteral/local en una forma farmacéutica con tasa de liberación controlada tal como se realiza, por ejemplo, en la forma de realización preferida (IVR/IUD), contrariamente a la aplicación oral se logra una dosis apropiada para obtener el resultado médico deseado con la mejor reducción posible de los efectos colaterales más importantes ligados con una exposición fluctuante respecto de los principios activos (amplitud entre los mayores niveles séricos, por ejemplo, después de la toma de formulaciones orales y bajos niveles séricos antes de la siguiente toma). Además, la aplicación local para el tratamiento de lesiones endometriósicas cerca de la forma farmacéutica parenteral puede ser particularmente ventajosa (por ejemplo, en el caso de endometriosis vaginal, endometriosis de infiltración profunda, adenomiosis o endometriosis de cul-de-sac).

Los inhibidores de aromatasa son compuestos que inhiben la acción de la enzima aromatasa que convierte por un proceso denominado aromatización los andrógenos en estrógenos. Mediante su acción, Al reducen o bloquean la síntesis de estrógenos. Los Al selectivos son, por ejemplo, anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®), fadrozol (Afema®), formestano (Lentaron®), letrozol (Femara®), pentrozol, vorozol (Rivizor®) o los Al que se hallan actualmente de Novartis en desarrollo clínico BGS649 (clinicaltrials.gov-Identifier: NCT01116440; NCT01190475) y sus sales de farmacéuticamente aceptables.

Una forma farmacéutica parenteral es una forma farmacéutica para la administración de medicamentos, en donde la absorción de los medicamentos tiene lugar sin pasar por el tracto gastrointestinal. En este caso, se puede tratar de cada forma farmacéutica que es apropiada para la administración de principios activos terapéuticos con una tasa de liberación controlada durante un período prolongado. La forma farmacéutica se puede formular en un amplio rango de aplicaciones, incluyendo, p.ej., parches transdérmicos, implantes, inyecciones de depósito (inclusive micropartículas, formas farmacéuticas formadores de depósitos in situ, etc.), formas farmacéuticas intravaginales, intracervicales e intrauterinas. De acuerdo con una forma de realización preferida, la forma farmacéutica es un IVR o IUD. Un IVR es una forma farmacéutica esencialmente anular polimérica que proporciona una liberación controlada de principios activos a la vagina durante periodos prolongados. Un IUD es cualquier forma farmacéutica polimérica que proporciona una liberación controlada intrauterina de principios activos al útero durante períodos prolongados. Un implante subcutáneo es una forma farmacéutica polimérica esencialmente en forma de bastoncillos que comprenden uno o varios bastoncillos que proporciona una liberación sistémica controlada de principios activos al organismo durante periodos prolongados.

Tasa de liberación implica la cantidad de principio activo media liberada durante.24 horas de la forma farmacéutica que está a disposición del tejido circundante para la absorción. El experto sabe que la tasa de liberación media se puede deducir de una forma farmacéutica parenteral durante un período de aplicación.

Forma farmacéutica para la liberación controlada prolongada significa cualquier forma farmacéutica que es apropiada para la administración de medicamentos durante un período prolongado y que evita las fluctuaciones de los niveles de medicamento que normalmente son inducidos por formulaciones con liberación inmediata (por ejemplo, comprimidos, inyecciones, etc.).

Un gestágeno es un progestógeno sintético que presenta efectos progestogénicos similares a la progesterona. Los gestágenos además de la progesterona son, p.ej., alilestrenol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, didrogesterona, etonogestrel, etinodiol, gestodeno, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, nomegestrol, noretindrona, noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, quingestrona o trimegestona y otros gestágenos adimisibles o asequibles en comercios, así como sus sales de farmacéuticamente aceptables. Estos gestágenos se pueden proporcionar también como ésteres o cualquier otra modificación química apropiada.

Un gestágeno en una tasa de liberación diaria, que está por debajo de la dosis inhibidora de ovulación, pero que es suficientemente alta como para proporcionar una protección anticonceptiva confiable significa que efectos conocidos, tales como, por ejemplo, reducción y espesamiento de la mucosa cervical que impiden que suban los espermatozoides y efectos sobre el endometrio y sobre la motilidad de las trompas que impiden la implantación y el transporte de óvulos, evitan la fertilización de los óvulos. Una dosis de gestágeno típica para este efecto se halla en el preparado Microlut18' con una dosis en comprimido de 30 pg de levonorgestrel.

Las típicas dosis orales inhibidoras de la ovulación son (Neumann F et al., Reproduktionsmedizin, 1998, 14: 257-264; Taubert H D, Kuhl, H, anticoncepción con Hormonen, 2. Aufl. 1995): Observación: el experto sabe que los valores de la dosis inhibidora de la ovulación de los gestágenos varían en cierta medida por motivos metodológicos y estadísticos. La dosis de gestágeno/exposición usada en la presente invención estará por debajo de la exposición que llevaría a una inhibición de la ovulación confiable con un uso parenteral u oral. Para aplicaciones orales, se indica la dosis inhibidora de la ovulación en la literatura y en los ejemplos en la tabla anterior.

Cuando la dosis inhibidora de la ovulación para un gestágeno dado no es conocida, se calcula la tasa de liberación para usar con una forma farmacéutica parenteral en un ensayo farmacocinético/farmacodinámico, en donde se miden los efectos ováricos, cervicales y hormonales de distintas dosis de un gestágeno para usar (actividad ovárica por ultrasonido transvaginal, niveles hormonales en sangre, puntaje de Insler en la mucosa cervical). Como ejemplo de una dosis que no inhibe con seguridad la ovulación pero que tiene un efecto local, la exposición sistémica de levonorgestrel (LNG) después de la liberación de IVR corresponde a una exposición de levonorgestrel después de la administración oral en una dosis de más de 10 µg, pero menos de 50 g por día.

El experto sabe que, en el caso de IVR, IUD e implantes sobre una base polimérica, se puede producir poco después de la introducción una liberación del principio activo considerablemente mayor (el llamado efecto explosivo). IVR, IUD e implantes sobre una base polimérica, que muestran tal efecto explosivo poco después de la introducción, también se consideran reivindicados, incluso cuando la tasa de liberación durante la duración del efecto explosivo sea mayor.

Un inhibidor de aromatasa (Al) en una tasa de liberación diaria, que no induce una estimulación de los ovarios a través del reacoplamiento negativo del eje hipófisis-ovario (ningún aumento de la secreción de las gonadotropinas que induciría una estimula-ción del crecimiento folicular) implica la máxima dosis que no induce un crecimiento folicular adicional en comparación con el ciclo tratado con gestágeno, tal como se ensaya por determinación de los niveles hormonales en sangre (hormona estimulante de folículos = FSH, hormona luteinizante = LH, estradiol, progesterona) y mediciones transvaginales con ultrasonido.

Cuando no es conocida para un Al dado, la tasa de liberación para usar en el caso de una forma farmacéutica parenteral se determina de acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente solicitud. En el caso del anastrozol, la exposición sistémica lograda por la forma farmacéutica es en promedio inferior a la exposición provocada por 1 mg (o entre 0,1 mg y 0,9 mg) por día/oral. En el caso del letrozol, la exposición sistémica lograda por la forma farmacéutica es inferior a la exposición provocada por 2,5 mg (o entre 0,1 mg y 2,4 mg) por día/oral. Hay que tener en cuenta en este caso los fenómenos acumulativos farmacocinéticos.

El experto sabe que, en el caso de IVR, IUD e implantes sobre una base polimérica, se puede producir poco después de la introducción una liberación del principio activo considerablemente mayor (el llamado efecto explosivo). IVR, IUD e implantes sobre una base polimérica, que muestran tal efecto explosivo poco después de la introducción, también se consideran reivindicados, incluso cuando la tasa de liberación durante la duración del efecto explosivo sea mayor.

La aplicación en un IVR proporciona una formulación ventajosa con baja variabilidad del nivel sérico del medicamento, donde el metabolismo del fármaco se puede evitar en el primer pasaje al hígado, mejorando la compliance del tratamiento, ya que no es necesario recordar a diario la toma del medicamento. En especial, el principio de la pildora de gestágeno anticonceptivo (POP, "Progestin only pill") en una dosis inferior a la dosis inhibidora de la ovulación requerirla un esquema de ingesta preciso para garantizar un efecto anticonceptivo confiable. En este sentido, la administración continua por medio de un IVR es muy ventajosa. La administración local permite una dosis apropiada para lograr el resultado médico deseado junto con una disminución de efectos colaterales esenciales que están asociados con la exposición sistémica frente a los principios activos. El experto sabe que, con la aplicación de un IVR (u otras formulaciones de depósito, en especial también formas farmacéuticas a base de polímero), se puede producir una modificación (caída) de la tasa de liberación diaria durante el período de administración. Las formas farmacéuticas que muestran tal modificación se consideran reivindicadas.

Las formas farmacéuticas preferidas son formas farmacéuticas para la aplicación local, en especial IVR y IUD. Se prefiere en especial el IVR.

Los IVR o IUD preferidos contienen anastrozol como inhibidor de aromatasa. Se prefiere en especial un IVR que contenga anastrozol. Asimismo se prefiere en especial un IVR que contenga anastrozol, donde la exposición sistémica de anastrozol lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de anastrozol después de la administración oral en una dosis inferior a 1 mg (o entre 0,1 mg y 0,9 mg) de anastrozol por día. Asimismo se prefiere cuando este IVR contiene levonorgestrel como gestágeno.

Los IVR o IUD preferidos contienen como gestágeno levonorgestrel, dienogest o gestodeno. Se prefiere en especial un IVR con levonorgestrel como gestágeno. También se prefiere en particular un IVR en el que la exposición sistémica de levonorgestrel lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de levonorgestrel después de la administración oral en una dosis de más de 10 pg, pero inferior a 50 pg por día. Asimismo se prefiere en especial cuando este IVR contiene anastrozol como inhibidor de aromatasa.

Se prefiere muy especialmente un IVR con anastrozol como inhibidor de aromatasa y levonorgestrel como gestágeno. Asimismo se prefiere muy en especial un IVR que contiene simultáneamente anastrozol como inhibidor de aromatasa y levonorgestrel como gestágeno en el que la exposición sistémica de anastrozol lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de anastrozol después de la administración oral en una dosis inferior a 1 mg (o entre 0,1 mg y 0,9 mg) de anastrozol por día y en el que la exposición sistémica de levonorgestrel lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de levonorgestrel después de la administración oral en una dosis de más de 10 µ9, pero inferior a 50 pg por día.

La duración de la liberación prolongada es, en el caso del IVR de especial preferencia, de una semana a tres meses, con preferencia especial, de 4 a 6 semanas. En el caso del IUD también preferido, la liberación prolongada es por lo menos de 3 meses, con preferencia de un año o más.

En el caso de las formas farmacéuticas según la invención, en virtud del efecto explosivo se puede producir que las tasas de liberación deseadas según la invención recién se logren uno, dos o tres días, en casos excepciones, incluso recién una semana después del inicio del tratamiento. El inicio del tratamiento es, en este caso, el momento de la aplicación de la forma farmacéutica.

Todas las formas de realización preferidas mencionadas aquí sirven para el tratamiento de endometriosis. Se prefiere en especial el tratamiento de la endometriosis con una simultánea anticoncepción. Asimismo se prefiere en especial un método para el tratamiento simultáneo de la endometriosis y para la anticoncepción eventualmente usando una de las formas farmacéuticas preferidas mencionadas con anterioridad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Tasa de libración in vitro gl ) de anastrozol para las formulaciones A (dosis alta = 390 µg/día)1 B (dosis media = 85 g/día) y C (dosis baja = 27 µg/día) Figura 2: Niveles de estradiol (p ol/L) durante la fase folicular. 390 µg de anastrozol por día reducen los niveles de estradiol de modo significativo (valor P < 0,0478) en comparación con el grupo placebo.

Figura 3: Cursos temporales de concentración en plasma de anastrozol después de la administración de IVR en Cynomolgus hembras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA FORMA FARMACÉUTICA PARENTERAL Las formas farmacéuticas parenterales, incluyendo, p.ej., implantes, dispositivos intrauterinos y anillos intravaginales, que pueden proporcionar una liberación de principios activos controlada durante períodoso prolongados, se producen típicamente a partir de polímeros biotolerables y contienen uno o varios medicamentos que se liberan por difusión a través de la matriz polimérica. En la literatura se conocen varias formas constitutivas distintas de formas farmacéuticas. Algunas formas farmacéuticas pueden comprender una matriz polimérica, pero ninguna membrana o pared que recubre la matriz (forma farmacéutica monolítica), mientras que algunas otras formas farmacéuticas comprenden una matriz polimérica, un núcleo, que está recubierto por una membrana. La administración simultánea de dos o más principios activos terapéuticos se usa ampliamente y, de la literatura, se conocen diversos tipos constructivos diferentes de formas farmacéuticas.

De acuerdo con una forma de realización de la invención, la forma farmacéutica comprende por lo menos una cámara, que comprende un núcleo o un núcleo que está recubierto por una membrana, en donde el núcleo y la membrana comprenden composiciones poliméricas iguales o distintas, en donde por lo menos una de las cámaras comprende un Al, y eventualmente puede comprender por lo menos una cámara que puede ser igual a la cámara que comprende el Al, o distinta de ella, un gestágeno o un compuesto con un efecto de progestógeno.

De esta manera, la cámara comprende esencialmente una composición polimérica, en donde la composición polimérica del núcleo, la membrana o ambos puede comprender uno principio activo terapéutico o principios activos terapéuticos. La composición polimérica se puede seleccionar apropiadamente, de modo que la liberación del principio activo terapéutico se regule a través del núcleo, la membrana o ambos.

De acuerdo con la forma de realización, en la que la forma farmacéutica comprende dos o más cámaras, las cámaras pueden estar dispuestas de forma adyacente, una al lado de la otra, una sobre otra o al menos parcialmente una en otra, y pueden estar separadas por una membrana de separación o una cámara de placebo inerte. Las cámaras pueden ser macizas o huecas.

La membrana, en caso de que haya una, puede cubrir toda la forma farmacéutica o sólo una parte de la forma farmacéutica, con lo cual el grado de expansión puede variar en función de varios factores, p.ej., la selección de los materiales y la selección de los principios activos. La membrana puede estar compuesta de más de una capa. El espesor de la membrana depende de los materiales utilizados y los principios activos, asi como del perfil de liberación deseado, pero en general, el espesor es menor que el espesor del elemento de núcleo.

Las composiciones poliméricas del núcleo, la membrana y la posible membrana de separación o la cámara de placebo inerte pueden ser iguales o distintas entre sí y pueden representar un único polímero o una mezcla de polímeros o pueden estar compuestas por polímeros mezclados entre sí.

En principio, se puede usar cualquier polímero biodegradable o no biodegradable, siempre que sea biológicamente tolerable. Los ejemplos de materiales po-liméricos usados habitualmente comprenden, pero sin limitación, polisiloxanos, poliure-tanos, poliuretanos termoplásticos, copolímeros de etileno/acetato de vinilo (EVA) y copolímeros de dimetilsiloxanos y metilvinilsiloxanos, polímeros biodegradables, p. ej., ácidos poli(hidroxialcanoicos), ácidos poli(lácticos), ácidos poli(glicólicos), poli(glicólidos), poli(L— láctidos), poli(láctidos— co-glicólidos) y una mezcla de por lo menos dos de ellos.

La integralidad estructural del material se puede potenciar por adición de un material particulado tales como, p.ej., óxido de silicio o sílice. La composición polimérica también puede comprender material adicional, p.ej., para regular las propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas, para lograr la tasa de liberación deseada de uno o varios de los agentes terapéuticos, en donde se tiene en cuenta que todos los aditivos sean biológicamente tolerables y sean inocuos para la paciente. El núcleo o la membrana también pueden comprender, p.ej., agentes formadores de complejos como, p.ej., derivados de ciclodextrina, para regular la explosión inicial de la sustancia a un nivel aceptable o deseado. También se pueden añadir excipientes tales como, p.ej., tensioactivos, antiespumantes, estabilizantes, solubilizantes o retardadores de la absorción, o una mezcla de dos o más de tales sustancias, para otorgarle las propiedades físicas deseadas al cuerpo de la forma farmacéutica. Además, al cuerpo de la forma farmacéutica o la membrana o ambas se pueden añadir aditivos tales como pigmentos, abrillantadores, matizadores, colorantes, mica y similares, a fin de otorgarle a la forma farmacéutica un aspecto óptico deseado.

PREPARACIÓN DE UNA FORMA FARMACÉUTICA PARENTERAL La forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en el campo especializado, y la conformación y el tamaño de la forma farmacéutica pueden ser elegidos libremente por el experto en la técnica.

La composición polimérica del núcleo o de la membrana puede agregarse por mezclado mediante la utilización de diversos procedimientos, a una cantidad suficiente de por lo menos un principio activo terapéutico, dependiendo el procedimiento de la estabilidad de la sustancia. A título de ejemplo, es posible mezclar homogéneamente la sustancia con la matriz polimérica, o es posible disolver el material polimérico y la sustancia en un solvente adecuado o en una mezcla adecuada de solventes, (diclorometano, tetrahidrofurano, etc.), seguidamente es posible remover la mayor parte del solvente bajo presión reducida a efectos de permitir que la solución viscosa se cristalice, seguido por mayor secado y granulación de la composición de medicamento-polímero. El principio activo terapéutico también puede incorporarse y mezclarse en un polímero fundido, en especial cuando se empleen elastómeros termoplásticos, seguido por el enfriamiento de la mezcla. Seguidamente se elabora la composición de medicamento y polímero de manera de obtener la forma deseada, para lo cual se emplean procedimientos conocidos como, por ejemplo moldeo, colada por inyección, rotación/colada por inyección, extrusión como, por ejemplo, coextrusión, extrusión de recubrimiento y/o extrusión en mezcladora, y otros procedimientos adecuados.

El material para la membrana, con o sin el principio activo terapéutico, puede prepararse siguiendo los procedimientos descritos en lo que precede. La membrana puede aplicarse sobre el núcleo por vertido, rociado o inmersión, mediante extrusión de recubrimiento o procedimiento de coextrusión, o mediante extensión o estiramiento mecánico de una membrana tubular reformada mediante gas bajo presión, p.ej. aire, o mediante hinchamiento en un solvente adecuado, p.ej. propanol, isopropanol, ciclohexano, diglime, y similares.

La varilla de polímero obtenida puede cortarse en pedazos con la longitud deseada, de manera de formar una cámara, que comprende un núcleo o un núcleo rodeado por una membrana. La cámara, o dos o más cámaras conectadas entre sí, pueden emplearse como implante subcutáneo, o puede fijarse al cuerpo de un dispositivo intrauterino, o es posible yuxtaponerlos por ejemplo de una manera arbitraria adecuada para esta finalidad en forma de un medicamento de forma esencialmente anular. Debe entenderse que la expresión "de forma esencialmente anular" da a entender que, además de las formas farmacéuticas anulares, también comprende todas las otras estructuras que esencialmente tienen forma anular y que son adecuadas para su administración intrauterina o vaginal, p.ej. espirales enrolladas helicoidalmente y sistemas anulares con una superficie enrollada. Además de una forma esencialmente anular, los dispositivos intrauterinos pueden presentar diversas otras formas, y pueden tener por ejemplo la forma de una T, S, 7 u Omega. La cámara por fijar a un dispositivo intrauterino puede ser hueca, de manera tal que sea fácil disponerla por medio de su cuerpo. En otra forma de realización, se aplica primero el núcleo sobre el cuerpo, y en el paso siguiente se lo envuelve en una membrana. Los implantes presentan usualmente una forma de varilla.

Los extremos de las cámaras o de la combinación de cámaras pueden estar unidos entre sí, por lo cual se utiliza un medio de acoplamiento que puede ser un procedimiento arbitrario, un mecanismo arbitrario, un dispositivo arbitrario o un material arbitrario, conocidos en la especialidad para unir materiales o estructuras entre si. El acoplamiento puede comprender, por ejemplo, unión con solvente, unión con adhesivo, fusión en caliente, fusión por calor, presión, etc. Las cámaras de forma tubular también pueden unirse entre s( mediante la utilización de un tapón o espita, que está hecho de un material arbitrario, inerte, biocompatible, por ejemplo, material inerte que no permite el transporte de principio activo. Por otra parte, es posible preparar formas farmacéuticas de forma esencialmente anular disponiendo una cámara o una combinación de cámaras en una herramienta de moldeo a elevada temperatura e inyectando polietileno fundido de alta densidad entre los extremos, después de lo cual se enfria el anillo producido, o mediante la unión de los extremos mediante soldadura.

Ejemplo 1: determinación de las dosis de gestágeno de acuerdo con la invención mediante la investigación de la inhibición de la ovulación Durante la investigación de la inhibición de la ovulación, se ensaya el gestágeno considerado en diversas dosificaciones, determinándose el efecto del gestágeno sobre la maduración folicular ovárica y sobre la ovulación por medio de investigaciones de ultrasonido transvaginal y por medio de mediciones de los niveles hormonales en sangre (estradiol, progesterona). Además, se investiga la mucosa del cuello de útero de acuerdo con el puntaje de Insler para detectar modificaciones previstas de las propiedades propias de la mucosidad, que son típicas para el procedimiento anticonceptivo que se basa en gestágeno solamente (Insler V et al., Int. J. Gynecol. Obstet .1972, 10(6): 223-228). En la presente invención, la dosis que inhibe la ovulación en menos del 95 %, preferentemente en el entorno de aproximadamente 40-80 %, y que permite obtener un puntaje de Insler de la mucosidad del cuello del útero de < 9, se elige como dosis de gestágeno. Esta dosis será especifica para cada gestágeno. Es sabido por el experto en el arte y, por ello, cabe prever que, con este procedimiento anticonceptivo, tiene lugar algún desarrollo folicular (p. ej., la presentación de folículos ováricos persistentes es un efecto conocido de la pildora de gestágeno Microlut®; véase la Información Especializada Microlut, con fecha de julio de 2007, pág. 2 [4.4.2 advertencia, folículos ováricos persistentes]). Para la identificación de las dosis deben tenerse en cuenta los fenómenos acumulativos farmacocinéticos.

Ejemplo 2: Efectos de un inhibidor de aromatasa sobre el eje hipófisis-ovario y sobre el desarrollo de los folículos En otra investigación farmacodinámica, se investiga la acción de los Al, que se emplean como una forma farmacéutica parenteral, preferentemente por intermedio de un IVR, sobre el eje hipófisis-ovario y el desarrollo folicular mediante la determinación de los niveles hormonales en sangre (hormona estimuladora de folículos = FSH, hormona luteinizante = LH, estradiol, progesterona) y mediante mediciones de ultrasonido transvaginales, solos y/o en combinación con un gestágeno. La exposición más reducida con Al y gestágeno que, en comparación con el ciclo sin tratar o tratado con gestágeno, induce un desarrollo folicular adicional, puede utilizarse como valor umbral para la dosificación del Al en combinación con gestágeno. Esta dosis será específica para cada Al. En la bibliografía especializada, se describe que una estimulación ovárica puede presentarse por un Al en el caso de dosificaciones de, por ejemplo, 2,5 mg de letrozol o de 1 mg de anastrozol, empleados por vía oral (Mitwally MF & Casper RF, Fértil. Steril. 2001 , 75(2): 305-9, Fisher SA et al., Fértil. Steril. Agosto de 2002; 78(2): 280-5, Badawy A et al., Fértil. Steril. 2008, 89(5): 1209-1212, Wu HH et al., Gynecol. Endocrinol. 2007, 23(2): 76-81 ). La exposición diaria pretendida de, por ejemplo, anastrozol, que se suministra por intermedio de la forma farmacéutica parenteral preferida, que en el caso de la presente invención es un IVR o un IUD, será inferior a 1 mg (o estará entre 0,1 mg y 0,9 mg). En el caso del letrozol, será inferior a 2,5 mg (o estará entre 0, 1 mg y 2,4 mg).

Mediante la investigación farmacodinámica descrita en lo que precede, en los humanos se determina la dosis máxima posible de Al en combinación con la dosis de gestágeno anteriormente descrita que, de por sí, no conduce a ninguna estimulación adicional del desarrollo folicular, a diferencia del gestágeno anteriormente determinado. El efecto de gestágeno sobre la mucosa del cuello del útero debería obtenerse en el caso de la combinación con Al.

El esquema experimental rige para todas las aplicaciones parenterales. Para un IVR se llevarán a cabo los experimentos anteriormente descritos para los componentes individuales y para las combinaciones con IVR.

Ejemplo 3: Preparación de los anillos intravaginales para el estudio in vivo Para un estudio in vivo con monos Cynomolgus se prepararon anillos intravaginales que liberan anastrozol, de un tamaño adaptado a los monos Cynomolgus. Los anillos tenían un diámetro exterior de 14 mm y una sección transversal de 2,3 mm.

Los anillos contenían un núcleo de anastrozol y elastómero, que estaba recubierto con una membrana que controlaba la liberación. Las dosis medicamentosas previstas se lograron mediante una elección adecuada de los materiales para el núcleo y membrana y mediante el ajuste de la concentración del medicamento y de la superficie del núcleo, que contenía el anastrozol, en combinación con el espesor de la membrana. Mediante una elección adecuada de estos parámetros es posible controlar una liberación de anastrozol durante más de 30 días.

Se prepararon tres formulaciones (A, B, C; designadas en la Figura 1 como dosis elevadas, media y reducida) de anillos que liberan anastrozol que, en cada caso, liberan anastrozol durante por lo menos 30 días. Las dosis iniciales de anastrozol eran de 390 µg/dla (A), 85 µg/día (B) o bien de 27 µ ?\3 (C). También se prepararon anillos de placebo. a) Preparación de los anillos liberadores de anastrozol Núcleo Se prepararon dos composiciones para núcleos, en las que una contenía anastrozol en una matriz de elastómero de silicona (polidimetilsiloxano) y la otra solamente el elastómero de silicona (polidimetilsiloxano). Se preparó el núcleo que contenía anastrozol para lo cual en una mezcladora se mezcló anastrozol (micronlzado) con el elastómero de silicona. El contenido de anastrozol en la mezcla era del 35% en peso. Se moldeó la mezcla en un molde de manera de obtener una varilla elástica con un espesor de 2 mm y se lo endureció (esto podría haberse hecho también mediante extrusión a través de una boquilla). El núcleo de elastómero de silicona se extruyó en forma de una varilla elástica con un espesor de 2 mm (esto podría haberse hecho también en un molde).

Membrana El tubo flexible (manguera) de la membrana que controlaba la liberación del medicamento fue preparado por extensión de un tubo flexible de elastómero de silicona (polidimetilsiloxano). El espesor de la pared de tubo flexible (el grosor de la membrana) era de aproximadamente 1,5 mm.

Ensamble del anillo Se recortó el núcleo de anastrozol en tres longitudes: 38 mm (A), 6 mm (B) y 1 ,5 mm (C). El núcleo de elastómero de silicona fue cortado en dos longitudes de manera tal de obtener una longitud total de 38 mm. El tubo flexible de la membrana fue cortado de manera de obtener una longitud de 38 mm, y se hinchó en ciclohexano.

Se compuso el anillo introduciendo el o los segmentos de núcleo en el tubo flexible hinchado de la membrana. Por superposición se transformó el tubo flexible en un anillo. Después de la evaporación del solvente, se contrajo el tubo flexible y el mismo apretó estrechamente las partes entre sí.

Liberación de anastrozol Método Se analizó la liberación de anastrozol desde los anillos in vitro a 37 °C en una solución acuosa al 10% de 2-HP- -CD (2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) en un baño sometido a vibración (100 rpm). Se cambiaron las soluciones diariamente salvo los fines de semana. Se analizaron las soluciones de las muestras mediante HPLC, para lo cual se utilizó una columna Inertsil ODS-3, 150 x 4 mm 5 µ? y metanol/agua (1/1) como eluyente para una velocidad de flujo de 1 ,0 ml/min. La longitud de onda para la detección era de 215 nm. Se ensayaron tres anillos en paralelo.

Tasa de liberación in vitro Se ensayaron los anillos in vitro hasta durante 40 días. La tasa de liberación in vitro era continua y estaba controlada, pero durante el ensayo mostró un decrecimiento de en total aproximadamente el 30% después de 30 días. Las tasas de liberación iniciales eran de 390 µ?,??\& (A), 85 io,lú\a (B) o bien de 27 µa,/día (C), y la liberación media durante el día 30 fue de 305 (A), 64 µ^?^ B) y de 16 µ?,??\3 (C).

La tasa de liberación in vitro de anastrozol se describe en la Figura 1.

Investigación ex vivo de los anillos utilizados en los monos Se curvaron los anillos utilizados (5) de las correspondientes dosis (A, B y C), y se analizó su contenido residual en anastrozol. Se determinó el contenido de anastrozol, para lo cual se extrajo el anillo con (THF), seguido por análisis de HPLC.

Se obtuvo un valor estimativo para la liberación de anastrozol in vivo, para lo cual se calculó la disminución de la cantidad de anastrozol en el anillo durante su uso, por ejemplo, el contenido original menos el contenido residual ex vivo, y se dividió este valor por la cantidad de días durante los que se utilizó el anillo (la cantidad de días variaba). En la Tabla 1 , se ha consignado el contenido de anastrozol ex vivo promedio (5 anillos) por dosis y la cantidad de anastrozol en los anillos de comparación (anillos no utilizados) junto con la velocidad promedia calculada de la liberación de anastrozol por día.

Tabla 1. Valor estimativo de la liberación de anastrozol por día ¡n vivo para las dosis A, B y C, calculado a partir de la duración promedio in vivo y de los resultados de ensayo promedios para los anillos ex vivo y los anillos de comparación no utilizados Ejemplo 4: Verificación de la viabilidad en Cvnomolgus Debido a su sistema reproductivo similar al de los seres humanos, el mono Cynomolgous es adecuado como modelo animal para la investigación de los aspectos endocrinos humanos (Weinbauer, N., Niehaus, Srivastav, Fuch, Esch, and J. Mark Cline (2008). "Physiology and Endocrinology of the Ovarían Cycle in Macaques." Toxicologic Pathology 36(7): 7S-23S). Esto comprende, entre otros, la duración del ciclo, los receptores hormonales, morfología, sistema endocrino y la regulación del eje hipófisis-ovario (Borghi, M. R., R. Niesvisky, et al. (1983). "Administration of agonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation in Macaca fasicularis". Contraception 27(6): 619-626. Satoru Oneda, T. I., Katsumi Hamana (1996). "Ovarían Response to Exogenous Gonadotropins ¡n Infant Cynomolgus Monkeys", International Journal of Toxicology, 15(3): 194-204). El efecto farmacodinámico y farmacocinético de las dosis administradas intravaginalmente del inhibidor de aromatasa anastrozol ha sido investigado mediante la aplicación de un anillo vaginal (IVR) con tres tasas de liberación diferentes a lo largo de la duración de un ciclo menstrual. Mediante la determinación de las hormonas estradiol, FSH, progesterona (las extracciones de sangre necesarias para ello tuvieron lugar a lo largo de todo el intervalo de investigación, en el día 1 cuatro extracciones [0 h, 1 h, 3 h, 6 h después de la aplicación del IVRs], en cada caso una extracción en los días 2 y 3, y a partir de este momento tuvieron lugar otras extracciones en cada tercer día) y mediante investigaciones de ultrasonido de los ovarios (2 x por semana) se investigó, entre otros, la influencia sobre el eje hipófisis-ovario. Las determinaciones de las hormonas se hicieron siguiendo las instrucciones de los proveedores (estradiol [Siemens/DPC], progesterona [Beckmann-Culter/DSL], FSH [SHG]). Para cinco animales por grupo, se insertó un IVR con una liberación in vitro inicial de 0 g día (placebo, sin anastrozol), 390 g/día, 85 pg/día, y 27 g/dfa a la una a tres días después del último día de la hemorragia menstrual. Los animales con un ciclo irregular fueron excluidos del estudio.

Se observó una disminución de los niveles de estradiol a lo largo del ciclo con una caída significativa durante la fase folicular -decisivo para la proliferación del endometrio dependiente de estrógenos y las lesiones endometriales- en el grupo con una liberación inicial de 390 pg/día (Tabla 2, línea 5 y Figura 2). Como se ha representado en las líneas 1 , 2 y 3 de la Tabla 2, no se presenta la contrarregulación debido al eje hipófisis-ovario en las dosificaciones utilizadas (no se observa ninguna diferencia con respecto a los controles placebo). Los niveles de FSH comparables entre los grupos muestran que las dosificaciones empleadas no llevan a cabo ninguna estimulación del eje hipófisis-ovario. De manera concordante con esta observación no se observa ninguna formación de quistes ováricos. (comp. linea 7, Tabla 2). Este experimenta nuestra que en el modelo animal es posible reducir el nivel del estrógeno endógeno sin activar una contrarregulación.

Las siguientes tablas contienen un resumen de las tasas de liberación in vivo e in vitro [Tabla 1] de los niveles de anastrozol, estradiol (E2), progesterona y FSH del IVR, en distintas dosis de anastrozol, así como indicaciones acerca de la formación de quistes ováricos durante el ciclo (día 1-26) [Tabla 2].

Tabla 1: Composición de las tasas de liberación in vivo e in vitro Tabla 2: Niveles de estradiol (E2), progesterona y FSH y la formación de quistes ováricos durante el ciclo (día 1-26).

La figura 2 muestra los niveles de estradiol (pMol/L) durante la fase folicular. 390 µ9 de anastrozol por día reducen los niveles de estradiol de manera significativa (valor P < 0,0478) en comparación con el grupo placebo.

La determinación cuantitativa de la concentración de anastrozol en muestras de plasma se realizó después de la extracción ríquido— líquido con cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masa en tándem (LC/ESI-MS/MS). Los análisis se realizaron en un Agilent 1200 y un AB Sciex Triple Quad 5500 en modo de ionización positivo. Para ello, de cada muestra de plasma se extrajeron primero 100 µ?_, se mezclaron con 300 µ? de una solución acuosa, que contenía cualquier compuesto de estructura no afín como estándar interno, y se extrajo con 1 ,3 mL de éter metil-butílico terciario en una estación preparativa de masa Perkin Elmer. Después de la separación de fases, se absorbió por succión la fase orgánica y el residuo se extrajo con 30 µ? de eluyente LC (50% de metanol/50% de agua, v/v). De ello, se inyectaron 5 µ? en LC/MS/MS, se extrajo el paso m/z 294 ([M+H]+) - 225 y se integró la señal con el software AB Sciex-Software Analyst 1.5. De las superficies resultantes, se determinaron las concentraciones de las muestras plasmáticas por medio de una curva de calibración existente en la misma secuencia (0, 0,0500 a 1000 nM en plasma, n = 2). El límite de determinación inferior de este método era de aproximadamente 1 ,2 µg L (curva de calibración cuadrática, ponderación 1/x). Los cursos temporales de la concentración en plasma de anastrozol se hallan en la Figura 3. La determinación de la unión de proteína en plasma (fracción libre [fu]) de anastrozol en plasma humano y de Cynomolgus se realizó por medio de diálisis equilibrada (comp. Banker, . J. Banker, et al. (2003). "Development and Validation of a 96-Well Equilibrium Dialysis Apparatus for Measuring Plasma Protein Binding" J. Pharm. Sci. 92 (5): 967-974) durante siete horas a 37 °C, en un aparato de microdiálisis de 96 cavidades (HT-Dialysis LLC) con una membrana de diálisis de celulosa regenerada (MWCO 3.5K) y posterior medición del dializado por medio de LC/ESI-MS/MS. El cálculo de la fracción libre (fu) dio como resultado en el ser humano el 34% y, en el Cynomolgus, el 52%.

La Figura 3 muestra los cursos temporales de la concentración en plasma de anastrozol después de la administración de IVR en Cynomolgus hembras.

La concentración media en plasma (Css) de anastrozol se calculó como valor medio de todas las concentraciones medidas según un grupo de dosis desde el día de la aplicación de IVR hasta la finalización del estudio.

Para el cálculo de la tasa de liberación in vivo de anastrozol del anillo vaginal, se determinó en un ensayo por separado la clearance en plasma in vivo (CL) en Cynomolgus hembras. Para ello se administró a Cynomolgus hembras anastrozol con una dosis de 0,2 mg/kg en 50% de PEG400 por vía intravenosa, se extrajeron muestras de sangre en diferentes momentos y se determinó la concentración en plasma por medio de LC/ESI-MS/MS. La clearance en plasma (CL) calculada de ello era de 0,58 L/h/kg para anastrozol.

Las tasas medias de liberación in vivo (Rin) de IVR se calcularon a continuación según la ecuación: Rin = Css * CL (ver la Tabla X). Se mostró que las tasas de liberación medias calculadas de esta mariera coincidían bien con las tasas de liberación in vitro en tampón (factor de corrección in vitro I in vivo 1.1). Además, coincidían bien con la tasa media de liberación in vivo, calculada a partir del contenido residual ex vivo de los anillos portados al final del estudio.

A continuación, se ponderó la tasa de liberación de IVR in vitro de un IVR para el uso en humanos que es necesaria para alcanzar niveles séricos que, en el mono, produjeron una reducción del estradiol. En el Cynomolgus, esto se logró en el grupo de máxima dosis con una concentración media en suero (Css) de 5,9 pg/L. La concentración sérica efectiva correspondiente en el ser humano se pondera teniendo en cuenta la unión proteica en plasma especifica de la especie de acuerdo con la siguiente ecuación (1 ) en 9 pg/L Ecuación 1 : Css. =.Css t . fi!mo" y La tasa media de liberación in vivo de IVR, que es necesaria para lograr una concentración en plasma de 9 pg/L en el ser humano, se calcula de acuerdo con la ecuación 2. Para ello, se requiere la clearance en plasma de anastrozol en el ser humano. Sólo se conoce después de la administración oral (CL/F) (Clin. Pharmacol. and Biopharmac. Review, NDA 020541 (28-09-1995)) y se pudo utilizar para el cálculo como CL, ya que la biodisponibilidad oral (F) es aproximadamente de 1.

Ecuación 2: Rinhuman = Csshuman . CLhuman Resultó una tasa de liberación humana in vivo de 246 pg/d, que debe ser constante para lograr niveles en el ser humano que en el mono lograron una reducción del estradiol. Suponiendo una permeación comparable de anastrozol en la vagina de mono y ser humano, resulta con el factor de corrección in vitro/ n vivo 1 ,1 calculado a partir del ensayo con monos una tasa de liberación in vitro constante necesaria para el ser humano en tampón de anastrozol de 270 pg/d. En el caso de que en IVR en el ser humano se dé una caída comparable de la tasa de liberación en función del tiempo como con el mono, la tasa de liberación inicial in vitro correspondiente debería ser mayor, se calcularon con aproximadamente 350 pg por día (Tabelle 1 ).

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Forma farmacéutica parenteral, que libera un inhibidor de aromatasa en una tasa de liberación diaria que no induce una estimulación de los ovarios a través del reacoplamiento negativo del eje hipófisis-ovario, y un gestágeno en una tasa de liberación diaria, que está por debajo de la dosis inhibidora de ovulación, pero que es suficientemente alta como para proporcionar una protección anticonceptiva confiable.

2. Forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la forma farmacéutica parenteral es una forma farmacéutica para la aplicación local.

3. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma farmacéutica está seleccionada de un anillo intravaginal, un dispositivo intrauterino, un implante subcutáneo y una inyección de depósito.

4. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que comprende uno o varios de los siguientes inhibidores de aromatasa: anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano, letrozol, pentrozol, vorózol o BGS649, así como sus sales de farmacéuticamente aceptables.

5. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que comprende uno o varios de los siguientes gestágenos: alilestrenol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, didrogesterona, etonogestrel, etinodiol, gestodeno, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, nomegestrol, noretindrona, noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, quingestrona o trimegestona, así como sus sales de farmacéuticamente aceptables.

6. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el anastrozol se usa en combinación con dienogest o anastrozol en combinación con levonorgestrel o anastrozol en combinación con gestodeno.

7. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la exposición sistémica de anastrozol lograda después de la liberación de la forma farmacéutica equivale a la exposición de anastrozol después de la administración oral en una dosis inferior a 1 mg, o de entre 0,1 mg y 0,9 mg de anastrozol por día y contiene como gestágeno levonorgestrel, dienogest o gestodeno.

8. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la exposición sistémica de levonorgestrel lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de levonorgestrel después de la administración oral en una dosis de más de 10 g, pero inferior a 50 µg por día y contiene el inhibidor de aromatasa anastrozol.

9. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la exposición sistémica de anastrozol lograda después de la liberación de la forma farmacéutica equivale a la exposición de anastrozol después de la administración oral en una dosis inferior a 1 mg, o de entre 0,1 mg y 0,9 mg de anastrozol por día y la exposición sistémica de levonorgestrel lograda después de la liberación de IVR equivale a la exposición de levonorgestrel después de la administración oral en una dosis de más de 10 µg, pero inferior a 50 µg por día.

10. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 7, 8 ó 9 en la que se logran las tasas de liberación deseadas allí reivindicadas debido al efecto de explosión recién después de uno, dos o tres días tras el inicio del tratamiento.

11. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de aromatasa y el gestágeno se administran a través de una forma farmacéutica para la liberación prolongada controlada al organismo.

12. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de endometriosis.

13. Forma farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de endometriosis y para la anticoncepción simultánea.

14. IVR de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes.

15. IVR de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la duración de la liberación prolongada es de 1 semana a 3 meses.

16. IVR de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde la duración de la liberación prolongada es de 4 a 6 semanas.

17. Dispositivo intrauterino (IUD) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la duración de la liberación prolongada es de por lo menos 3 meses.

18. IUD de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la duración de la liberación prolongada es de un año o más.

19. Método para el tratamiento simultáneo de endometriosis y anticoncepción usando una forma farmacéutica parenteral de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes.