EA025582B1 - Интравагинальное кольцо, высвобождающее анастрозол и левоноргестрел для лечения эндометриоза - Google Patents
Интравагинальное кольцо, высвобождающее анастрозол и левоноргестрел для лечения эндометриоза Download PDFInfo
- Publication number
- EA025582B1 EA025582B1 EA201201358A EA201201358A EA025582B1 EA 025582 B1 EA025582 B1 EA 025582B1 EA 201201358 A EA201201358 A EA 201201358A EA 201201358 A EA201201358 A EA 201201358A EA 025582 B1 EA025582 B1 EA 025582B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- anastrozole
- release
- levonorgestrel
- endometriosis
- day
- Prior art date
Links
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 63
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 38
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 38
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 15
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 abstract description 15
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 11
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003325 follicular Effects 0.000 abstract description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 8
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 abstract description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 abstract description 5
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 abstract 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 49
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 32
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 30
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 18
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 16
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 15
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 12
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 11
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 5
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 5
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 4
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003211 cis-1,4-polyisoprene Polymers 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 4
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 4
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940086756 anastrozole 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002593 endometriosis of rectovaginal septum and vagina Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000007765 extrusion coating Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к интравагинальному кольцу для лечения эндометриоза с контролируемым высвобождением анастрозола при ежедневной скорости высвобождения, которая не вызывает стимулирования яичников путем негативной обратной связи оси яичник-гипофиз (что может вызвать секрецию гонадотропинов и стимуляцию фолликулярного роста яичников) и левоноргестрела при ежедневной скорости высвобождения ниже дозы ингибирования овуляции, что обеспечивает эффективность контрацепции на основе местного воздействия (например, уменьшение в количестве и загущение цервикальной слизи ослабляющей продвижение спермы, влияние на эндометрий и на трубную подвижность, ослабляющее имплантацию и перенос яйцеклеток).
Description
(57) Изобретение относится к интравагинальному кольцу для лечения эндометриоза с контролируемым высвобождением анастрозола при ежедневной скорости высвобождения, которая не вызывает стимулирования яичников путем негативной обратной связи оси яичник-гипофиз (что может вызвать секрецию гонадотропинов и стимуляцию фолликулярного роста яичников) и левоноргестрела при ежедневной скорости высвобождения ниже дозы ингибирования овуляции, что обеспечивает эффективность контрацепции на основе местного воздействия (например, уменьшение в количестве и загущение цервикальной слизи ослабляющей продвижение спермы, влияние на эндометрий и на трубную подвижность, ослабляющее имплантацию и перенос яйцеклеток).
Изобретение для лечения эндометриоза относится к обеспечению парентеральной лекарственной формы (система доставки) для контролируемого высвобождения анастрозола со скоростью, которая не вызывает стимуляции яичников негативной обратной связью оси яичник-гипофиз (без увеличения секреции гонадотропинов, которые вызывают стимуляцию роста фолликулов) и левоноргестрела со скоростью, которая обеспечивает эффективность контрацепции исходя из известных местных эффектов (таких как, например, уменьшение в количестве и загущение цервикальной слизи ослабляющей продвижение спермы, влияние на эндометрий и на трубную подвижность, ослабляющее имплантацию и перенос яйцеклеток). Комбинация ΑΙ и гестагена в дозировках, ингибирующих овуляцию, может привести к симптомам эстрогенного дефицита из-за сильного подавления эндогенного синтеза эстрогена (например, приливы, снижение плотности костной ткани). Благодаря низким дозировкам, используемым в данном изобретении (анастрозол без контррегуляции и левоноргестрел без надежного ингибирования овуляции), риск развития симптомов эстрогенного дефицита эффективно сводят к минимуму за счет комбинации. Лекарственная форма, описанная в данной заявке, представляет собой лекарственную форму на основе полимера, содержащую по меньшей мере одно отделение, где указанное одно или каждое отделение содержат ядро или ядро, заключенное в мембрану, где ядро и мембрана, по существу, состоят из одинаковых или различных полимерных композиций, где по меньшей мере одно отделение содержит анастрозол и по меньшей мере одно отделение, которое может быть таким же или отличаться от содержащего анастрозол, содержит левоноргестрел. Парентеральная лекарственная форма, подходящая для доставки терапевтически активных агентов с контролируемой скоростью высвобождения в течение длительного периода времени, представляет собой интравагинальное кольцо [ИВК; термины интравагинальное кольцо и вагинальное кольцо используют как синонимы], причем указанное высвобождение длится от 1 недели до 3 месяцев, предпочтительно от 4 до 6 недель. Это ИВК предлагает дополнительные преимущества для достижения дополнительных местных эффектов в очагах поражения эндометриозом в непосредственной близости от места применения.
Эндометриоз представляет собой хроническое заболевание, поражающее приблизительно 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание характеризуется наличием эндометрийподобной ткани за пределами полости матки. Существуют различные теории о патогенезе эндометриоза. Вероятно, в большинстве случаев он инициируется ретроградной менструацией, при которой ткани эндометрия проходят через фаллопиевы трубы в брюшную полость, в которой клетки эндометрия прилипают к поверхности брюшных тканей и органов с образованием эктопических эндометриальных имплантов, т.е. очагов поражения эндометриозом.
Эта эндометрийподобная ткань может реагировать таким же образом, как нормальный эндометрий, на изменения гормональной среды во время менструального цикла, так что при изменении концентраций эстрогена и прогестерона ткань реагирует таким же образом, как сам эндометрий. Однако в ходе болезни эти очаги поражения эндометриозом могут отделяться в течение нормального менструального цикла. Наличие эндометриальных имплантов на брюшных поверхностях (эндометриальные узелки) может вызвать воспалительную реакцию, которая вместе с ростом нервных волокон может представлять патофизиологические/анатомические соответствующие реакции, вызывая симптомы, которые обычно связаны с эндометриозом, такие как тазовые боли, дисменорея и диспареуния.
Современные методы лечения эндомстриоза основаны на подавлении выработки яичниками эстрогена посредством центрального ингибирования оси яичник-гипофиз (например, гонадотропинвысвобождающие аналоги гормона (ΟηΚΗ-аналоги), даназол, медроксипрогестерон ацетат, диеногест, комбинированные пероральные контрацептивы (КПК)). Однако ингибирование выработки яичниками эстрогена во время лечения аналогами ΟηΚΗ приводит к побочным эффектам, связанным с дефицитом эстрогенов, таким как приливы и потеря костной массы, как наиболее важные из них, если эстроген не добавляют в курсе лечения. Другие побочные эффекты могут включать: переходные вагинальные кровотечения, сухость влагалища, снижение либидо, болезненность молочных желез, бессонницу, депрессию, раздражительность, усталость, головную боль, снижение эластичности кожи. Поэтому, чтобы уменьшить указанные побочные эффекты во время терапии с ΟηΚΗ-аналогами, были созданы так называемые схемы терапии прикрытия, в которых (конъюгированные) эстрогены или норэтистерон ацетат (ΝΕΤΑ, метаболизирующий частично в эстрадиол) добавляли во время терапии с ΟηΚΗ-аналогами. Обе терапии (ΟηΚΗ-аналоги + эстроген или ΟηΚΗ-аналоги + ΝΕΤΑ) применяют с их полной эффективной дозой, что также предполагает, что может иметь место весь спектр ожидаемых побочных эффектах этих препаратов. КПК, которые применяют сами по себе, также эффективны в лечении эндометриоза и не требуют никаких терапий прикрытия.
Однако как и в случае с режимами терапий прикрытия, экзогенный эстроген применяют к пациенту путем лечения с КПК, в этом случае сильный эстроген этинилэстрадиол. В этом случае применение экзогенного эстрогена может теоретически ухудшить эффективность гестагенов или ΟηΚΗ-аналогов в отношении эстрогензависимых заболеваний эндометриоза.
С другой стороны, ингибирование оси яичник-гипофиз не имеет никакого влияния на сайты выработки эстрогена за пределами яичников, что может иметь решающее значение для новых методов лечения эндометриоза. Предыдущие исследования показали, что фермент ароматаза, катализирующий пре- 1 025582 вращение тестостерона и других андрогенных прекурсоров в эстрогены, экспрессируется в очагах поражения эндометриозом (ИгаЬе М. е! а1., Ле!а Εηάοοήηο1 (СореиЬ). 1989, 121(2):259-64, ЫоЫе Ь.8. е! а1., 1. С1ш. Εηάοοήηοΐ. Ме!аЬ. 1996, 81 (1): 174-9). Следовательно, и это может объяснить неудачи в лечении вышеупомянутыми методами лечения, которые лишь ингибируют выработку яичниками эстрогена, очаги поражения эндометриозом могут местную производить значительное количество эстрадиола. Кроме того, было показано, что воспалительный медиатор простагландин Е2 действует как мощный стимулятор экспрессии ароматазы, дополнительно усиливая местную выработку эстрогена в воспалительной среде очагов поражения эндометриозом (№Ь1е Ь.§. е! а1., 1. С1ш. Εηάοοήηοΐ. Ме!аЬ. 1997, 82(2):600-6).
ΑΙ (ингибитор ароматазы) при типичных дозировках (например, анастрозол 1 мг/день) снижает системные уровни эстрогенов у постменопаузных женщин более чем на 85% (Се181ег 1. е! а1., 1. С1ш. Θηοο1. 2002, 20(3): 751-757). У пре-менопаузных женщин этот эффект понижается путем контррегуляции по оси яичник-гипофиз (т.е. определение гипофизом сниженного системного уровня эстрогена приводит к последовательной секреции гонадотропинов, которые стимулируют синтез эстрогенов в яичниках и частично блокируют эффект ΑΙ), что приводит к стимуляции роста фолликулов яичников (на самом деле, этот эффект полезен для пациентов, страдающих от бесплодия яичников, чтобы стимулировать рост фолликулов). По этой причине ΑΙ в лечении пациентов с эндометриозом использовали в дозах, которые обычно используют для женщин в постменопаузе для лечения рака молочной железы в комбинации с препаратами ингибирующими контррегуляцию в различных клинических исследованиях, например, с ΝΕΤΑ (Αί1;·ι\ν;·ιάί К.К. е! а1., РегШйу & 8!еп1йу 2004, 81(2): 290-296), или КПК (Ат8!егбат Ь.Ь. е! а1. 2005, РегШйу & §!еп1йу 2005, 84(2): 300-304). В дополнение к ингибированию контррегуляции, снижение побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов рассматривается как преимущество этих комбинаций. Однако введение экзогенного эстрогена или ΝΕΤΑ в эти комбинации может снизить эффективность (см. выше) ΑΙ в отношении лечения симптомов эндометриоза.
\УО 03/15872 описывает способ лечения или профилактики миомы матки или эндометриоза путем введения ΑΙ пациенту интравагинально. Изобретение описывает преимущества локальных эффектов монотерапии при помощи ΑΙ, заявляя снижение системных побочных эффектов за счет местного введения. Заявка не раскрывает комбинацию ΑΙ с гестагеном в виде парентеральной лекарственной формы и, в частности, не комбинацию ΑΙ с гестагеном в ИВК или ВМУ. В отличие от данного изобретения, \УО 03/15872 не раскрывает никаких средств для достижения эффективной контрацепции, являющейся существенной для данного изобретении, так как она имеет решающее значение для полноценной информации о значимом профиле продукта, чтобы предотвратить беременность, если женщина детородного возраста проходит лечение с применением ΑΙ. Технический результат, как раскрыто в данном изобретении, состоит в комбинации как ΑΙ, так и контрацептивной активности гестагена в одной лекарственной парентеральной форме для исключения их физического разделения и тем самым исключения возможность того, чтобы ΑΙ использовались для лечения эндометриоза без контрацептивной защиты. Такая возможность не исключена, когда используют две физически отделимые лекарственные формы.
Также была предложена комбинация ΑΙ с гестагеном (ΑΙ + ΝΕΤΑ, ΑΦηγηάί К.К. е! а1. 2004) или КПК ^тяШМат Ь.Ь. е! а1. 2005; \УО 04/69260) для перорального применения. Обе комбинации направлены на предотвращение симптомов дефицита эстрогенов путем экзогенного введения эстрогенной активности (эстрогеновый метаболизм ΝΕΤΑ; этинилэстрадиола в КПК). Недостатком этих методов лечения и их отличие от данного изобретения состоит в том, что в обоих случаях необходимо введение экзогенной активности эстрогена (ΝΕΤΑ частично превращается в эстрогены, КПК, содержащие сильный эстроген этинилэстрадиола), для того, чтобы избежать побочных эффектов. Это, однако, ослабляет фармакодинамический эффект ΑΙ на эндометриоидные ткани. Кроме того, указанные источники не описывают преимущества местного применения ΑΙ для ингибирования локально экспрессированной ароматазы очагами поражения эндометриозом в непосредственной близости от лекарственной формы и, тем самым, уменьшения дозы, необходимой для достижения желаемого полного фармакологического эффекта.
В экспериментальном исследовании ΕΑ. Нейег и другие исследовал роль анастрозола у пациентов, страдающих от ректовагинального эндометриоза [РегШйу ηηά 8!еп1йу (ΙδδΝ: 0015-0282) ^Ште: 84 (2005)]. Автор статьи тоже может обойтись без добавления экзогенного эстрогена в лечении эндомстриоза. Тем не менее автор статьи не раскрывает применение гормонсодержащих контрацептивов, и Нейег не показал, что использование гестагенов является возможным, если, как в случае данного изобретения, их вводят в низких дозировках, и вместе с анастрозолом локально. Кроме того, в описанном исследовании Нейег также вводит 1,2 г кальция и 800 Щ витамина Ό (холекальциферол) для гарантии того, чтобы достаточное количество анастрозола поглотилось вагинально.
υδ 2005/0101579 (δй^рреη е! а1.) раскрывает вагинальные или ректальные суппозитории для лечения эндометриоза, причем суппозитории содержат ингибитор ароматазы и гестаген (прогестерон). В рассматриваемом исследовании раскрывается, что ежедневно перорально вводят 1 мг анастрозола и 200 мг прогестерона, а также дополнительно 0,5 мкг кальцитриола и 12,5 мг рофекоксиба. Тем не менее протокол, описанный в этой публикации, привел к вагинальной атрофии вследствие недостатка эстрогена, так что введение эстрогена требовалось после первых шести недель лечения. В случае данного изобретения такой режим терапия прикрытия избегается.
- 2 025582
Наиболее близкой к изобретению, описанному в данной заявке, может быть заявка на патент \УО 03/17973, которая раскрывает применение ΛΣ путем вагинального введения, отдельно или в комбинации с другими соединениями, влияющими на метаболизм эстрогенов, например ингибиторами циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторы 17-бета-оксистероиддегидрогеназы-1 (ингибиторы 17βΗδΌ-1). Кроме того, в изобретении заявлен способ, который не ингибирует синтез эстрогенов яичниками. Изобретение раскрывает преимущества комбинации ΑΙ с другими лекарственными веществами, влияющими на метаболизм эстрогенов, с помощью местного применения. Данная заявка не раскрывает комбинацию ΑΙ с гестагеном в виде парентеральной лекарственной формы и, в частности, не раскрывает комбинацию ΑΙ с гестагеном, в описанном дозировании в ИВК. В отличие от настоящего изобретения \УО 03/17973 не раскрывает какие-либо средства для достижения эффективности контрацепции. Опять же, важно признать, что только физически не разделимая комбинация активности ΑΙ и контрацептивный эффект приводит к значимым продуктам.
И8 2011/0033519 А1 (дата публикации: 10 февраля, 2011 г.) описывает лекарственные формы, которые доставляют ингибиторы ароматазы, необязательно в комбинации с противозачаточными веществами, локально в ткани матки. Таким образом, такие заболевания, как миома, аденомиоз и эндометриоз должны быть вылечены или предотвращены. Так как гестагены могут стимулировать рост миомы, их использование не рекомендовано и, вместо этого, медь и другие благородные металлы являются предпочтительными в качестве основы контрацепции. Подходящие дозы ингибитора ароматазы ВМУ -например, для анастрозола - как сообщалось, составляют от 1 мкг до 10 мг в день. Однако патент предлагает срок использования 5-10 лет, что, как представляется, вряд ли осуществимо с технической точки зрения.
Один из аспектов изобретения, описанного в данной заявке, при использовании ИВК основан на концепции применения дозы ΑΙ локально, что не вызывает контррегулирующих последствий оси яичник-гипофиз, но проявляет ароматазо-ингибирующее действие в очагах поражения эндометриозом. Без контррегулирующих эффектов, как следствие введения анастрозола, нет необходимости применения гестагенов или КПК для ингибирования оси яичник-гипофиз, что позволяет снизить дозы гестагенов до доз, необходимых для достижения контрацептивной эффективности за счет местных механизмов. Таким образом, можно будет избежать симптомов дефицита эстрогенов и отпадет необходимость введения экзогенных эстрогенов. Кроме того, поскольку эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, отсутствие введения экзогенных эстрогенов не ухудшает терапевтическую эффективность анастрозола. Так как гестагены также имеют ингибируюшее действие на экспрессию ароматазы, то гестагены в этом изобретении можно добавлять к действию анастрозола.
Чтобы избежать контррегулирующих последствий оси яичник-гипофиз с максимальной дозой анастрозола, с одной стороны, и для достижения лучшей противозачаточной эффективности контрацепции на основе только гестагенов с максимально возможной дозой гестагенов ниже дозы ингибирования овуляции, с другой стороны, необходимо применять активные ингредиенты в композиции с контролируемым высвобождением, избегая больших колебаний уровней сыворотки, которые могут вызвигь контррегуляцию по пути оси яичник-гипофиз. Это будет достигнуто за счет парентеральных лекарственных форм, предпочтительно ИВК.
Таким образом, изобретение, описанное в данной заявке, сочетает в себе эффективное лечение эндометриоза с надежным методом контрацепции в режиме применения, который обеспечивает тщательное соблюдение режима терапии за счет парентеральной лекарственной формы (при отсутствии поглощения анастрозола без контрацептивной защиты, то есть без нежелательных воздействий анастрозола на эмбрион). В отличие от способов, описанных в уровне техники, комбинация данного изобретения позволит снизить воздействие как ΑΙ, так и гестагена до объема, необходимого для достижения эффективности, что также сведет к минимуму риск неблагоприятных побочных эффектов, связанных с уменьшением уровня эстрогена, как, например, приливы и потеря костной массы и т.д.
Для того чтобы свести к минимуму риск связанных с дефицитом эстрогенов побочных эффектов, воздействие левоноргестрела, рассмотренное в данном изобретении, будет ниже воздействия, которое достигается путем введения указанного левоноргестрела в дозе ингибирования овуляции (независимо от пути введения), но достаточно высокое, чтобы обеспечить контрацептивную эффективность за счет местных эффектов, как, например, измеряют по шкале Инслер (1и51ег V. с1 а1., Ιηΐ. 1. Суиеео1. ОЬк1с1. 1972, 10: 223-228). Пероральные дозы ингибирования овуляции различных гестагенов и левоноргестрела, которые после перорального приема приводят к конкретным гестаген-специфичным концентрациям в плазме или сыворотке, описаны в литературе, как, например, в №итаии Р. е1 а1., ВергобикОощтеШ/т 1998, 14: 257-264 или ТаиЬей Η.Ό., КиЬ1 Η., КоШга/ерОоп тй Ногтопеп, 2. ЛиЛ. 1995. Более конкретно, доза анастрозола в комбинации не будет существенно стимулировать активность яичников за рамками типичных только гестагеновых эффектов, как ожидается для данного изобретения в дозе гестагена для введения. Экспериментальная модель для определения дозы левоноргестрела и анастрозола описывается в экспериментальной части.
Лекарственная форма согласно данному изобретению, содержащая комбинацию анастрозола с левоноргестрелом, особенно подходит для лечения эндометриоза с обеспечением эффективности в отношении симптомов, связанных с эндометриозом, сводя к минимуму риск побочных эффектов, связанных с
- 3 025582 дефицитом эстрогенов (например, потеря костной массы, приливы). В то же время изобретение обеспечит физически не разделимое ежедневное воздействие левоноргестрела для гарантирования надежной контрацептивной эффективности и таким образом избегания риска беременности с дальнейшим нежелательным воздействием анастрозола на эмбрион. Это представляет собой главный аспект изобретения, так как значительно повышает безопасность целевого продукта (см. для сравнения \УО 03/15872 и \УО 03/17973). Кроме того, в отличие от перорального применения, парентеральное/местное применение в лекарственной форме с контролируемой скоростью высвобождения, реализуемое в решении (ИВК), обеспечивающим соответствующее дозирование для достижения желаемого медицинского результата с наилучшим возможным уменьшением серьезных побочных эффектов, связанных с колеблющимися воздействиями активных ингредиентов (например, амплитуда между максимальными уровнями сыворотки после приема пероральных композиций и минимальными уровнями сыворотки перед следующим приемом). Кроме того, местное применение может быть особенно полезно для лечения очагов поражения эндометриозом в непосредственной близости от парентеральной лекарственной формы (например, в случае вагинального эндометриоза, глубокого инфильтрующего эндометриоза, аденомиоза или эндометриоза дугласового пространства).
Анастрозол представляет собой соединение, которое ингибирует действие фермента ароматазы, превращающего андрогены в эстрогены в процессе, называемом ароматизацией. Своим действием анастрозол уменьшает или блокирует синтез эстрогенов.
Парентеральная лекарственная форма, используемая в данном изобретении, представляет собой ИВК. ИВК представляет собой, по существу, кольцевую полимерную лекарственную форму, которая обеспечивает контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) во влагалище в течение длительного периода времени.
Скорость высвобождения представляет среднее высвобожденное количество активного лекарственного вещества в течение 24 ч из лекарственной формы, которое доступно для поглощения окружающими тканями. Специалист в данной области будет знать, что средняя скорость высвобождения из парентеральной лекарственной формы может снизиться в течение периода применения.
Лекарственная форма с контролируемым долгосрочным высвобождением означает любую лекарственную форму, пригодную для введения лекарственных препаратов в течение длительного периода времени, устраняющую колебания уровней препарата, обычно вызываемых композициями немедленного высвобождения (например, таблетками, инъекциями и т.д.).
Г естаген, используемый в данном изобретении, представляет собой левоноргестрел.
Гестаген с ежедневной скоростью высвобождения ниже дозы ингибирования овуляции, но достаточно высокой, чтобы обеспечить надежную контрацептивную защиту, означает, что известные эффекты, такие как, например, уменьшение в количестве и загущение цервикальной слизи ослабляющей продвижение спермы, воздействие на эндометрий и трубную подвижность, ослабляющую имплантацию и перенос яйцеклеток, предотвращение оплодотворения яйцеклетки. Дозировка гестагена, которая является типичной для этого эффекта, можно быть найдена в препарате М1сто1и1® с дозой таблетки 30 мкг левоноргестрола.
Типичные пероральные дозы ингибирования овуляции (Ыеитапп Р. е! а1., ВсргойикОощтсШ/т. 1998, 14: 257-264; ТаиЪег! Η.Ό., КиЫ Н., КоШга/ерЦоп тИ Ногтопеп, 2. АиЙ. 1995)
| Гестаген | Доза ингибирования овуляции [мкг/день перорально.1 | |
| Иеитапп е1 а1 | ТаиЬеП &КиЫ | |
| Норетистерон | 500 | 400 |
| Норетистерон ацетат | 500 | |
| Линестренол | 2000 | 2000 |
| Норгестимат | 200 | 200 |
| Левоногестрел | 50 | 60 |
| Дезогестрел | 60 | 60 |
| Г естоден | 30 | 30 |
| Диеногест | 1000 | |
| Хлорманидон ацетат | 1500-2000 | 1700 |
| Ципротерон ацетат | 1000 | 1000 |
| Медроксипрогесстерон ацетат | 10 | |
| Дроспиренон | 2000 | |
| 3-кето-дезогестрел | 60 |
Примечание. Для специалиста в данной области техники известно, что значения дозы ингибирования овуляции гестагенов зависят в определенной степени от методологических и статистических обоснований. Дозы/воздействие левоноргестрела, используемые в данном изобретении, будут ниже воздействия, которое приведет к надежному ингибированию овуляции в случае парентерального или перорального применения. Для перорального применения доза ингибирования овуляции дается в литературе и в качестве примера в таблице выше.
- 4 025582
Если доза, ингибирующая овуляцию, не известна для конкретного гестагена, скорость высвобождения, использованная для парентеральной лекарственной формы, будет определена в фармакокинетических/фармакодинамических исследованиях, в которых будут определены влияния различных доз используемого гестагена на яичники, шейку матки и гормональные уровни (активность яичников путем трансвагинального УЗИ, уровень гормонов в крови, шкала Инслер цервикальной слизи). В качестве примера овуляция-ингибирующей дозы, которая не определена, но является локально эффективной, системное воздействие левоноргестрела (ΕΝΟ) после высвобождения из ИВК, соответствует воздействию левоноргестрела после перорального введения в суточной дозе, которая превышает 10 мкг, но ниже чем 50 мкг.
Значительно увеличенное потенциальное высвобождение активных ингредиентов вскоре после введения (так называемый всплеск-эффект) известен специалистам в данной области для ИВК. Полимерные ИВК, показывающие такой всплеск-эффект, вскоре после введения также считаются заявленными, даже если в течение всплеск-эффекта скорость высвобождения увеличена.
Ингибитор ароматазы (ΑΙ) с ежедневной скоростью высвобождения, которая не вызывает стимуляции яичников путем негативной обратной связи оси яичник-гипофиз (без увеличения секреции гонадотропинов, что может вызывать стимуляцию роста фолликулов), означает наиболее высокую дозу, которая не вызывает дополнительного роста фолликулов по сравнению с гестаген-обработанным циклом, как найдено путем определения уровней гормонов в крови (фолликулостимулирующий гормон - ФСГ, лютеинизирующий гормон - ЛГ, эстрадиол, прогестерон) и трансвагинального ультразвукового измерения.
Если не известна для данного ΑΙ скорость высвобождения, которая будет использоваться для парентеральной лекарственной формы, будет определена в соответствии с примером 2 настоящей заявки. Для анастрозола системное воздействие, достигаемое лекарственной формой, составляет в среднем меньше, чем воздействие, выработанное 1 мг (или от 0,1 до 0,9 мг) в день/перорально. В данном случае необходимо принимать во внимание фармакокинетическое явление накопления.
Значительно увеличенное потенциальное высвобождение активных ингредиентов вскоре после введения (так называемый всплеск-эффект) известен специалистам в данной области для ИВК. Полимерные ИВК показывают такой всплеск-эффект вскоре после введения и рассматриваются как заявленные, даже если в течение всплеск-эффекта скорость высвобождения увеличена.
Применение в ИВК обеспечивает удобную композицию с низкой изменчивостью уровней лекарственных веществ в сыворотке, исключающую печеночный пресистемный метаболизм лекарственного вещества и повышающую соблюдение режима лечения, поскольку отпадает необходимость в ежедневном напоминании в приеме препарата. В частности, противозачаточный принцип таблетки гестагена (ТТП, таблетка только прогестина) в дозе ниже дозы ингибирования овуляции потребует точного режима дозирования для обеспечения надежного противозачаточного эффекта. В этом аспекте непрерывное введение с ИВК имеет большое преимущество. Местное применение обеспечивает возможность подходящего дозирования для достижения желаемого медицинского результата со снижением серьезных побочных эффектов, связанных с системным воздействием активных ингредиентов. Для специалиста в данной области известно, что применение ИВК (или альтернативных композиций депо, также особенно в случае полимерных лекарственных форм) может привести к изменению (уменьшению) скорости ежедневного высвобождения в течение периода применения. ИВК, проявляя такие изменения, считается заявленным.
Предпочтительные ИВК содержат анастрозол в качестве ингибитора ароматазы. Особое предпочтение отдают анастрозолсодержащим ИВК, в котором системное воздействие анастрозола достигается путем высвобождения из ИВК, что соответствует воздействию анастрозола после перорального приема в дозе менее 1 мг (или от 0,1 до 0,9 мг) анастрозола в день. Аналогично, особенно предпочтительно для указанного ИВК содержать левоноргестрел в качестве гестагена.
Особое предпочтение отдается ИВК, который содержит левоноргестрел в качестве гестагена. Особое предпочтение также отдают ИВК, в котором системное воздействие левоноргестрела достигается после высвобождения из ИВК, что соответствует воздействию левоноргестрела после перорального приема в дозе более 10 мкг, но менее 50 мкг в день. Аналогично, особо предпочтительно для этого ИВК содержать анастрозол в качестве ингибитора ароматазы.
Особое предпочтение отдается ИВК, включающим анастрозол в качестве ингибитора ароматазы и левоноргестрел в качестве гестагена. Особое предпочтение также отдается ИВК, который содержит анастрозол в качестве ингибитора ароматазы и левоноргестрел в качестве гестагена, в котором системное воздействие анастрозола достигается путем высвобождения из ИВК, что соответствует воздействию анастрозола после перорального приема в дозе менее 1 мг (или от 0,1 до 0,9 мг) анастрозола в день и в котором системное воздействие левоноргестрела достигается после высвобождения из ИВК, что соответствует воздействию левоноргестрела после перорального приема в дозе более 10 мкг, но менее 50 мкг в день.
В особенно предпочтительном ИВК продолжительность долгосрочного высвобождения составляет от одной недели до трех месяцев, особенно предпочтительно от 4 до 6 недель.
Вследствие всплеск-эффекта лекарственные формы в соответствии с данным изобретением могут достичь желаемых скоростей высвобождения в соответствии с изобретением только через один, два или три дня после начала лечения, в исключительных случаях только через неделю. Начало лечения в данном случае означает время, в которое лекарственная форма была введена.
- 5 025582
Все предпочтительные варианты исполнения, упомянутые в данной заявке, могут быть использованы для лечения эндометриоза. Особое предпочтение отдается лечению эндометриоза с одновременной контрацепцией. Особое предпочтение также отдается способу применения для одновременного лечения эндометриоза и контрацепции в зависимости от обстоятельств одной из вышеуказанных предпочтительных лекарственных форм.
Подробное описание парентеральной лекарственной формы
Парентеральные лекарственные формы, включая, например, имплантаты, внутриматочные устройства и интравагинальные кольца, способные обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) в течение длительного периода времени, как правило, формируют из биосовместимых полимеров и содержат лекарственное вещество или лекарственные вещества, высвобождаемые путем диффузии через полимерную матрицу. Ряд различных конструкций лекарственных форм известен из литературы. Некоторые лекарственные формы могут содержать полимерную матрицу, но без мембраны или стенки, охватывающей указанную матрицу (монолитная лекарственная форма), тогда как некоторые другие лекарственные формы содержат полимерную матрицу, ядро, заключенное в мембрану. Широкое использование было достигнуто за счет одновременные введения двух или более терапевтически активных веществ, из литературы известен ряд различных конструкций лекарственных форм.
Согласно варианту воплощения данного изобретения лекарственная форма содержит по меньшей мере одно отделение, содержащее ядро, или ядро, заключенное в мембрану, где указанные ядро и мембрана содержат одинаковые или разные полимерные композиции, где по меньшей мере одно из отделений содержит анастрозол и, необязательно, по меньшей мере одно отделение, которое может быть таким же или отличным от содержащего анастрозол, может содержать левоноргестрел в качестве гестагена.
Таким образом, отделение содержит, по существу, полимерную композицию, где полимерная композиция ядра, мембраны или обе могут содержать терапевтически активное вещество или вещества. Полимерная композиция может быть соответствующим образом выбрана так, чтобы высвобождение терапевтически активного агента регулировалось ядром, мембраной или обоими.
В соответствии с вариантом воплощения, в котором лекарственная форма включает два или несколько отделений, эти отделения могут быть расположены рядом друг с другом, бок-о-бок, одно на другом или, по меньшей мере, частично друг в друге и могут дополнительно быть отделены друг от друга разделительной мембраной или отделением с инертным плацебо. Отделения могут быть сплошными или полыми.
Мембрана, если таковая имеется, может охватывать всю лекарственную форму или покрывать только часть лекарственной формы, причем степень покрытия может меняться в зависимости от ряда факторов, например таких как выбор материалов и выбор активных веществ. Мембрана может состоять более чем из одного слоя. Толщина мембраны зависит от материалов и активных веществ, используемых в ней, а также желательных профилей высвобождения, но в целом ее толщина меньше, чем толщина ядра.
Полимерные композиции ядра, мембраны и возможной разделительной мембраны или отделения с инертным плацебо могут быть одинаковыми или разными и могут быть основаны на одном полимере или смеси полимеров или могут быть выполнены из полимеров, смешанных друг с другом.
В принципе любой полимер, биологически распадающийся или биологически не распадающийся, может быть использован до тех пор, пока он биосовместим. Примеры наиболее часто используемых полимерных материалов включают, но не ограничиваются приведенным, полисилоксаны, полиуретаны, термопластичные полиуретаны, этилен/винилацетатные сополимеры (БУЛ) и сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов, биоразлагаемые полимеры, например поли(гидроксиалкановые кислоты), поли(молочные кислоты), поли(гликолевые кислоты), поли(гликолиды), поли(Б-лактиды), поли(лактид-со-гликолиды) и смесь по меньшей мере двух из них.
Структурная целостность материала может быть повышена за счет добавления частиц материала, такого как диоксид кремния или кизельгур.
Полимерная композиция может также содержать дополнительные материалы, например, для регулировки гидрофильных или гидрофобных свойств для того, чтобы достичь желаемой скорости высвобождения одного или нескольких терапевтических веществ, учитывая, что все добавки должны быть биосовместимыми и безвредными для пациента. Ядро или мембрана могут также содержать, например, комплекс формирующих агентов, таких как производные циклодекстрина, для регулирования начального выброса вещества, до принятого или желаемого уровня. Вспомогательные вещества, например такие как поверхностно-активные вещества, пеногасители, стабилизаторы, солюбилизаторы или замедлители поглощения или смесь любых двух или более таких веществ, также могут быть добавлены для того, чтобы обеспечить желаемые физические свойства корпусу лекарственной формы. Кроме того, добавки, такие как пигменты, агенты придания глянца, матирующие вещества, красители, слюда или подобные им, могут быть добавлены к корпусу лекарственной формы или мембраны или обоих для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с желаемым внешним видом.
Изготовление парентеральной лекарственной формы
Парентеральная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена в соответствии со стандартными методами, известными в данной области, и форма и размер ле- 6 025582 карственной формы могут быть свободно выбраны специалистом в данной области.
Достаточное количество по крайней мере одного терапевтически активного агента может быть включено в полимерную композицию ядра или мембраны с помощью различных методов, где метод зависит от стабильности вещества. Например, вещество может быть однородно смешано с полимерной матрицей, или полимерный материал и указанное вещество можно растворить в подходящем растворителе или смеси растворителей (дихлорметан, тетрагидрофуран и др.), удаляя большую часть растворителя при пониженном давлении, позволяя вязкому раствору кристаллизоваться путем последующей сушки и гранулирования композиции, содержащей лекарственное вещество и полимер. Терапевтически активное вещество также может быть примешано в расплавленный полимер, особенно когда используются термопластичные эластомеры, с последующим охлаждением смеси. После чего композицию, содержащую лекарственное вещество и полимер, обрабатывают для придания нужной формы с помощью известных методов, например таких как литье, литье под давлением, центробежное формование/литье под давлением, литье, экструзия, такая как совместная экструзия, экструзия покрытия и/или смесь экструзии и другие соответствующие методы.
Материал для мембраны с или без терапевтически активного вещества может быть изготовлен в соответствии с методами, описанными выше. Мембрана может быть объединена с ядрами, например, путем литья, распыления, или погружения, или с помощью экструзионного покрытия, или методов совместной экструзии, или механического растяжения, или формования раздувом стандартных, сформированных из трубок мембран газом под давлением, например воздухом, или путем набухания в подходящем растворителе, например таком как пропанол, изопропанол, циклогексан, диглим или подобных.
Полимерный стержень, полученный таким образом, можно разрезать на куски необходимой длины, чтобы сформировать отделение, содержащее ядро, или ядро, заключенное в мембрану. Отделение, или два или более отделений, соединенных вместе, могут быть использованы в качестве по существу кольцевой лекарственной форме. Термин по существу, кольцевая следует понимать как охватывающее в дополнение к кольцевой лекарственной форме любую другую, по существу, кольцевую структуру, которая является подходящей для вагинального введения, такие как, например, спирально свернутые спирали, и кольцевые системы, имеющие скрученные поверхности.
Концы отделений или комбинацию отделений можно соединить с помощью соединительного средства, которыми могут быть любой метод, механизм, устройство или материал, известный в данной области для связывания или соединения материалов или конструкций вместе. Соединение может включать, например, соединение растворителем, соединение клеем, соединение теплом, тепловое слияние, давление и подобные. Трубчатые соединения можно соединить с помощью пробки или стопора из любого инертного, биологически совместимого материала, например инертного материала, который не допускает перемещение активного материала. Кроме того, по существу, кольцевые лекарственные формы также могут быть изготовлены путем размещения отделения или комбинации отделений в пресс-форме при повышенной температуре и инъекции расплавленного полиэтилена высокой плотности между концами, после чего подготовленные кольца охлаждают, или путем присоединения концов вместе с помощью спайки.
Справочный пример 1. Определение дозы гестагена в соответствии с данным изобретением при помощи исследования ингибирования овуляции.
В исследовании ингибирования овуляции предусмотренный гестаген будет протестирован в различных дозировках, чтобы определить влияние гестагенов на созревание фолликул яичников и овуляцию средствами трансвагинального ультразвукового исследования и измерения уровня гормонов в крови (эстрадиола, прогестерона). Дополнительно, цервикальная слизь будет исследована в соответствии с шкалой Инслера с учетом планируемых изменений характеристик слизи, типичных для только гестагеновых методов контрацепции (1и81ег V. с1 а1., Ιηΐ. 1. Оуиесо1. ОЬзГсГ. 1972, 10(6): 223-228). Доза, которая ингибирует овуляцию ниже 95% и предпочтительно в диапазоне приблизительно 40-80% и дает оценку Инслер цервикальной слизи <9, будет выбрана в качестве дозы гестагена в данном изобретении. Эта доза будет специфичной для каждого гестагена. Известно специалисту в данной области и, следовательно, ожидается, что некоторый фолликулярный рост будет происходить с этим методом контрацепции (например, возникновение стойких фолликулов яичника является известным эффектом таблеток гестагена М|сго1и1®. см. РасЫиГогтайои Мюго1ш Еа!еЕ 1и1у 2007, раде 2 [4.4.2 ХУагпНицуеье: рег818ЙегеиЕе Оуапа1ГоШке1]). Фармакокинетическое явление накопления следует учитывать при определении дозы.
Справочный пример 2. Влияние ингибитора ароматазы на ось яичник-гипофиз и развитие фолликул.
В дополнительном фармакодинамическом исследовании влияние ΑΙ прилагают посредством парентеральных лекарственных форм, предпочтительно ИВК, на ось яичник-гипофиз и развитие фолликул будут исследовать путем определения уровней гормонов в крови (фолликулостимулирующего гормона ФСГ, лютеинизирующего гормона - ЛГ, эстрадиола, протестерона) и трансвагинального ультразвукового измерения отдельно и/или в комбинации с гестагеном. Самое низкое воздействие ΑΙ и гестагена, что индуцирует дополнительный рост фолликулов по сравнению с необработанным или обработанным гестагеном циклом, может служить порогом для дозирования ΑΙ в сочетании с гестагеном. Эта доза будет специфичной для каждого ΑΙ. В литературе описано, что стимуляция яичников с помощью ΑΙ может происходить в дозах, например, 2,5 мг летрозола или 1 мг настрозола, которые применяют перорально
- 7 025582 (М1йа11у М.Р. & Сакрег К.Р., РегШ. 8!еШ. 2001, 75(2):305-9, РРкет 8.А. е! а1., РегШ. 8!егН. 2002 Аид;78(2): 280-5, Бакану А. е! а1., РегШ. 8!егН. 2008, 89(5): 1209-1212, \Уи Н.Н. е! а1., Супесо1. Епкосгшо1. 2007, 23(2): 76-81). Целевое означает ежедневное воздействие, например, для анастрозола, который доставляют через предпочтительную парентеральную лекарственную форму, которая, как указано, представляет собой ИВК или ВМУ, для данного изобретения будет ниже 1 мг (или от 0,1 до 0,9 мг). Для летрозола она будет ниже 2,5 мг (или от 0,1 до 2,4 мг).
Максимально возможное количество А1 в сочетании с гестагеном в дозе, описанной выше, будут определено с помощью фармакодинамического исследования человека, описанного выше, которое не приводит к дополнительной стимуляции фолликулярного роста по сравнению с гестагеном по отдельности, как определено выше. Влияние гестагена на цервикальную слизь должно быть сохранено в комбинации с А1.
Экспериментальная установка является достоверной для любого парентерального применения. Для ИВК описанные выше эксперименты для отдельных компонентов и для комбинации будут выполнены с ИВК.
Пример 3. Получение внутриматочных колец для исследования ίη νίνο.
Для исследования ίη νίνο яванских макак были изготовлены анастрозолвысвобождающие интравагинальные кольца, адаптированные к размерам яванских макак. Кольца имели наружный диаметр 14 мм и поперечное сечение 2,3 мм.
Кольца содержали ядро анастрозола и эластомер, ядро которого было покрыто мембраной с контролируемым высвобождением. Целевые дозировки лекарственного вещества были достигнуты соответствующим подбором материалов для ядра и мембраны и регулируя концентрацию препарата и поверхность анастрозолсодержащего ядра в комбинации с толщиной мембраны. Подходящий выбор этих параметров позволяет контролировать высвобождение анастрозола в течение период более чем 30 дней.
Были получены три композиции (А, В, С; которые на фиг. 1 показаны как высокая, средняя и низкая доза) анастрозолвысвобождающих колец, при этом каждое высвобождение анастрозола происходило в течение по меньшей мере 30 дней. Начальная доза анастрозола составляла 390 мкг/день (А), 85 мкг/день (В) или 27 мкг/день (С). Аналогично были получены кольца плацебо.
а) Получение анастрозол-высвобождающих колец.
Ядро.
Были получены две композиции ядра, одна содержала анастрозол в матрице из силиконового эластомера (полидиметилсилоксан), и другая содержала только силиконовый эластомер (полидиметилсилоксан). Анастрозолсодержащее ядро было получено путем смешивания (микронизированного) анастрозола и силиконового эластомера в смесителе. Содержание анастрозола в смеси составляло 35 мас.%. Смеси придавали форму в пресс-форме, чтобы получить небольшой упругий стержень, имеющий толщину 2 мм, и отвердевали (также было бы возможно достижение этой цели путем экструзии через сопло). Ядро из силиконового эластомера был экструдировано с получением небольшого упругого стержня, имеющего толщину 2 мм (этого также было бы возможно добиться этого в пресс-форме).
Мембрана.
Мембранная трубка с контролируемым высвобождением лекарственного препарата была получена из силиконового эластомера (полидиметилсилоксана) трубчатой экструзией. Толщина стенки трубки (толщина мембраны) составляла приблизительно 1,5 мм.
Сборка кольца.
Анастрозольное ядро было разрезано на три длины: 38 мм (А), 6 мм (В) и 1,5 мм (С). Ядро из силиконового эластомера был разрезано на две длины, так что была достигнута общая длина ядра 38 мм. Мембранная трубка была разрезана до длины 38 мм и набухала в циклогексане.
Кольцо было собрано путем нажатия на сегмент(ы) ядра в набухшей трубчатой мембране. Трубка была сформирована в кольцо путем перекрытия. После испарения растворителя трубку сжимали и плотно прижимали части.
Высвобождение анастрозола.
Способ.
Высвобождение анастрозола из колец было проанализировано в пробирке при 37°С в 1%-ном водном растворе 2-НР-В-СН (2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина) в качалке с водяным термостатом (100 об/мин). Растворы заменяли ежедневно, кроме выходных. Пробы растворов были проанализированы с помощью ВЭЖХ, используя Шейк ΘΌ8-3, 150 х 4 мм 5 мкм колонку и метанол/вода (1/1) в качестве элюента при скорости потока 1,0 мл/мин. Детекция длины волны для анастрозола составляла 215 мм. Три кольца были протестированы параллельно.
Скорость высвобождения ίη νί!ίο.
Кольца были проанализированы ίη νίίτο в течение до 40 дней. Скорость высвобождения ίη νίίτο была непрерывной и контролируемой, но показала в тестах снижение начального значения всего приблизительно 30% через 30 дней. Исходные скорости высвобождения составляли 390 мкг/день (А), 85 мкг/день (В) и 27 мкг/день (С), а среднее высвобождение в течение 30 дней составляло 305 мкг/день (А), 64
- 8 025582 мкг/день (В) и 16 мкг/день (С).
Скорость высвобождения ίη νίίτο анастрозола изображена на фиг. 1.
Исследование приматных колец ех νίνο.
Использованные кольца (5) соответствующих доз (А, В и С) были извлечены и проанализированы на содержание остаточного анастрозола. Содержание анастрозола определяли путем экстрагирования кольца при помощи ТГФ, с последующим анализом ВЭЖХ.
Расчетное значение для высвобождения анастрозола ίη νίνο было получено путем расчета уменьшения количества анастрозола в кольце во время использования, например, исходного содержания минус ех νίνο остаточное содержание и деления на количество дней, в течение которых кольцо было использовано (переменная). В табл. 1 приведено среднее (5 колец) ех νίνο содержание анастрозола в одной дозе и содержание анастрозола в сравнительных кольцах (неиспользованные кольца) наряду с расчетной средней скоростью высвобождения анастрозола в день.
Таблица 1. Расчетное значение для ίη νίνο высвобождения анастрозола в день для доз А, В и С, рассчитанное по средней продолжительности теста ίη νίνο и средние результаты анализа для ех νίνο колец и неиспользованных сравнительных колец
| Доза | Среднее аналитическое значение для колец ех νίνο (мг) | Среднее аналитическое значение для сравнительных колец(мг) | Средняя скорость высвобождения в день (мкг/депь) |
| А | 32,8 | 41,1 | 277 |
| В | 4,9 | 6,5 | 54 |
| С | и | 1,5 | 15 |
Пример 4. Демонстрация реализации на яванских макаках.
Яванская макака подходит в качестве животной модели для изучения аспектов человеческой эндокринологии, потому что ее репродуктивная система сопоставима с человеческой (АешЪаиет Ν., №еЬаи8 δηναίΦιν. РисЬ, ЕясЬ, анб 1. Магк С1те (2008). РЬуяюФду анб Εη6οοΓίηο1οβγ οί 1Не ϋναπαη Сус1е ίη Масас.]ие8. Τοχχοίοβχ РаίЬο1ο§у 36(7): 7δ-23δ). Что включает, среди прочего, длину цикла, гормональные рецепторы, морфологию, эндокринную систему и регуляцию оси яичник-гипофиз (Βοτ§Ηί М.К., К. №е8уйку е1 а1. (1983). Αбт^и^8ίгаί^οη οί а^шя^с амб аηΐадοи^8ί^с ат^^иех οί ЬН-КН тбисе аиονи1иί^οη ίη Масаса ГамсЫагй. Τ’οηΐΗ^ρΙίοη 27(6): 619-626. 5>аЮги Огеба, Τ.Ι., КаТшни Натана (1996). Оуат-т Ке8ροη8е ΐο Εχο^ηοιίί Сοηабοί^ορ^ηδ ίη ШаШ Суηοтο1§иδ Мοηкеуδ Ιη^Γη;·ιΐίοηί·ι1 Ιοιιπκιΐ οί Τοχκοίο^, 15(3): 194-204). Фармакодинамический и фармакокинетический эффект интравагинально введенных доз ингибитора ароматазы анастрозола изучали по продолжительности менструального цикла путем введения вагинального кольца (ИВК) с тремя различными скоростями высвобождения. Среди прочего, влияние на ось яичник-гипофиз изучали путем определения гормонов эстрадиола, ФСГ, прогестерона (отборы крови, необходимые для этого, проводили в течение всего экспериментального периода; в 1 день, четыре отбора [0, 1, 3, 6 ч после введения ИВК]; 1 отбор в каждый из дней 2 и 3; после этого момента времени далее производили отборы каждый 3-й день) и ультразвуковое сканирование яичников (2 раза в неделю). Определение гормона проводили в соответствии с инструкциями, предоставленными поставщиком (эстрадиол [81етеи8/ИРС], прогестерон [Βесктаии-Си1ΐе^/^§^], ФСГ [§НО]). ИВК, имеющие начальное высвобождение ίη νίίτο 0 мкг/день (плацебо, анастрозол отсутствует), 390 мкг/день, 85 мкг/день или 27 мг/день, были введены пяти животным в каждой группе через один-три дня после последнего дня менструации. Животные, имеющие нерегулярные циклы, были исключены из эксперимента.
Снижение уровней эстрадиола в течение всего цикла со значительным падением во время фолликулярной фазы - важно для эстрогензависимой пролиферации эндометрия и очагов поражения эндометриозом - наблюдалось в группе, имеющей первое высвобождение 390 мкг/день (табл. 3, строка 5 и фиг. 2). Как показано в строках 1, 2 и 3 табл. 3, контррегуляция осью яичник-гипофиз не происходит при использованных дозах (никакой разницы по сравнению с плацебо-контролем). Сопоставимые уровни ФСГ среди групп показали, что дозы, которые использовали, не имели стимулирующее влияние на ось яичникгипофиз. В соответствии с этим наблюдением не наблюдали образование кист яичников (см. строку 7, табл. 3). Данный эксперимент показывает, что в животной модели возможно понизить уровни эндогенных эстрогенов, используя ингибитор ароматазы (например, анастрозол), не вызывая контррегуляции.
В следующих таблицах содержится краткое описание высвобождения ίη νίνο и ίη νίίτο [табл. 2] анастрозола из ИВК, уровней эстрадиола (Е2), прогестерона и ФСГ с различными дозами анастрозола, а также информация о формировании кисты яичника в течение цикла (дни 1-26) [табл. 3].
- 9 025582
Таблица 2. Краткое описание скоростей высвобождения ίη νίνο и ίη νίίΓΟ
| 1 Анастрозол | |
| Исходное (день 1) ίη νίπο высвобождение (мкг/день) (А) | 390 |
| (В) | 85 |
| (С) | 27 |
| Среднее (30 дней) ίη νίπο высвобождение (мкг/день) (А) | 305 |
| (В) | 64 |
| (С) | 16 |
| Средняя (30 дней) ίη νίνο концентрация сыворотки (мкг/л) (А) | 5,9 |
| (В) | 3,4 |
| (С) | 0,3 |
| Среднее (30 дней) ίη νίνο высвобождение (мкг/день) (РС-основа) (А) | 278 |
| (В) | 66 |
| (С) | 16 |
| На основании ех νίνο ИВК анализа (А) | 277 |
| (В) | 54 |
| (С) | 15 |
| Связывание протеина плазмы (свободная фракция, Ги| Яванская макака | 34% |
| Человек | 52% | |
| Анастрозол | |
| СЕР| [л/ч/кг] Яванская макака | 0,58 |
| Человек (СЫР) | 0,02 |
| Рассчитанная постоянная ίη νίνο ИВК скорость высвобождения у людей (для поддержания уровней в плазме, которые соответствуют уровням эффективной дозы у яванских макак) | ~250 мкг/день/60 кг пациент |
| Рассчитанная постоянная ίη νίίΓΟ ИВК скорость высвобождения (в буфере) (для поддержания уровней в плазме у людей, которые соответствуют уровням эффективной дозы у яванских макак) | -270 мкг/день/60 кг пациент |
| Рассчитанная исходная т νίίΓΟ ИВК скорость высвобождения (в буфере) с понижающейся скоростью высвобождения (32% за 4 недели) (для поддержания уровней в плазме у людей, которые соответствуют уровням эффективной дозы у яванских макак) (человеческая доза) | =350 мкг/день/60 кг пациент |
Таблица 3. Уровни эстрадиола (Е2), прогестерона и Р8Н и образование кист яичников в течение цикла (дни 1-26)
| Плацебо | Анастрозол 27 мкг/день (исходное ίη νίίΓΟ высвобождение) | I Анастрозол 85 мкг/день (исходное ίη νίΗο высвобождение) | Анастрозол 390 мкг/день (исходное ίη νίίΓΟ высвобождение) | Р значение по сравнению с плацебо | ||
| 1 | Р5Н (мкг/л) Среднее значение/день без предовуляторного максимума | 4,85 +/- 2,70 | 5,52 +/- 3,07 | 4,90 +Λ 2,58 | 4,83 +/-2,91 | Не значительно |
| 2 | Прогестерон (нмоль/л) Среднее значение/день Фолликулярная фаза | 5,65 +/- 5,99 | 5,57 +/- 5,11 | 6,58 +/- 3,91 | 4,58 +/- 2,64 | Не значительно |
| 3 | Прогестерон (нмоль/л) Среднее значение/день Лютеальная фаза | 51,61 +/- 37,54 | 91,92 +/- 52,78 | 60,02 +/- 22,65 | 92,88 +/- 55,50 | Не значительно |
| 4 | Е2 пмоль/л АЫС (дней цикла 1-26) | 3768 +/- 684,9 | 4862 +/- 1986 | 4126 +/- 2063 | 2784 +/- 999,8 | Не значительно |
| 5 | Е2 пмоль/д/день лис | 3137 +/- 295,5 | 3854 +/- 927,5 | 3235 +/- 1101 | 1978 +/ 350,6 | Р < 0,0478 (анастрозол |
- 10 025582
| Плацебо | Анастрозол 27 мкг/день (исходное ίη νι/го высвобождение) | Анастрозол 85 мкг/день (исходное ίη ν/Ι^Ο высвобождение) | Анастрозол 390 мкг/день (исходное /л ν/гго высвобождение) | Р значение по сравнению с плацебо | ||
| (фолликулярная, дни цикла 1—17) | 390 мкг/день по сравнению с плацебо) | |||||
| 6 | Е2 пмоль/л АЬС (лютеальная, дни цикла 17-26) | 404 +/- 211,9 | 403,2 +/- 169,7 | 605,1 +/- 264,1 | 342,9 +/- 135,2 | Не значительно |
| 7 | Кисты яичников (ультразвук) | отсут- ствует | отсутствует | отсутствует | отсутствует | Нет данных |
На фиг. 2 показаны уровни эстрадиола (пмоль/л) во время фолликулярной фазы. 390 мкг анастрозола в день значительно снижает уровень эстрадиола (Р значение <0,0478) по сравнению с группой плацебо.
Концентрацию анастрозола в пробах плазмы количественно определяли с помощью жидкостной экстракции с жидкостной хроматографией, связанной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/Е81МС/МС). Анализы проводили на АдПсШ 1200 и АВ 8ше\ Тпр1е Онай 5500 в режиме положительной ионизации. Для этого 100 мкл первоначально были взяты из каждой пробы плазмы, смешаны с 300 мкл водного раствора, содержащего любые неструктурно родственные соединения в качестве внутреннего стандарта, и экстрагировали 1,3 мл метил-трет-бутилового эфира на Реткш Е1тег Ма88 Ргер δίαΐίοη. После разделения фаз органическую фазу выдували, а остаток адсорбировали 30 мкл ЬС элюента (50% метанол/50% вода, об./об.). 5 мкл вводили в ЖХ/МС/МС, т/ζ переход 294 ([М+Н]+) 225 был зарегистрирован, и сигнал был интегрирован с АВ 8ае\ 8оП\уаге Апа1ув1 1.5. Концентрации проб плазмы определяли из полученных в результате площадей с помощью калибровочной кривой, присутствующей в той же последовательности (0, 0,0500 до 1000 нМ в плазме, η = 2). Нижний предел определения этого метода составлял приблизительно 1,2 мкг/л (квадратичная калибровочная кривая, весом 1/х). Зависимость от времени для концентрации анастрозола в сыворотке можно найти на фиг. 3.
Связывание белков плазмы (свободная фракция [Гц]) анастрозола в плазме человека и яванской макаки определяли с помощью равновесного диализа (Вапкег М.1. Вапкег е! а1. (2003). Пеуе1ортей апй Уаййайоп οί а 96-^е11 ЕциШЬтшт П1а1у818 Аррата1и8 ίοτ Меазигшд Р1азта Рго1ет Вшйшд 1. РНагта. 8ск 92(5): 967-974) в течение семи часов при 37°С, в микродиализном аппарате на 96 ячеек (НТ-О1а1у818 ЬЬС) с диализной мембраной, выполненной из регенерированной целлюлозы (М^СО 3.5К) и последующего измерения диализата с помощью ЖХ/Е81-ММ/МС. Расчет свободной фракции (ίυ) приводил к получению 34% у людей и 52% у яванских макак.
Фиг. 3 показывает зависимость от времени для концентрации в плазме анастрозола после ИВК введения у самок яванских макак.
Среднюю концентрацию в плазме крови (С88) анастрозола рассчитывали как среднее значение всех измеренных концентраций на дозу на группу на следующий день после введения ИВК до конца эксперимента.
Для расчета ίη νίνο скорости высвобождения анастрозола из вагинального кольца ίη νίνο плазменный клиренс (СЬ) самок яванских макак был определен в отдельном эксперименте. Для этого эксперимента, анастрозол внутривенно вводили самкам яванских макак в дозе 0,2 мг/кг в 50% ПЭГ400 в каждом случае, пробы крови были отобраны в разное время, и концентрацию в плазме крови определяли с помощью ЖХ/Е81-МС/МС. Плазменный клиренс (СЬ), вычисленный таким образом, составил 0,58 л/ч/кг для анастрозола.
Средние ίη νίνο скорости высвобождения (Κίη) из ИВК были затем рассчитаны в соответствии с уравнением: Κίη = С88-СЬ. Стало очевидным, что средние скорости высвобождения, которые рассчитывали таким образом, хорошо подходили для ίη νίίτο скоростей высвобождения в буфере (в ίη νίΐτο/ίη νίνο поправочный коэффициент 1,1). Кроме того, они хорошо согласовывались со средними ίη νίνο скоростями высвобождения, рассчитанными из е\ νίνο остаточного содержания использованных колец в конце исследования.
Впоследствии оценка была выполнена скорости высвобождения ίη νίίτο ИВК для ИВК человека, которая необходима для достижения уровней в сыворотке, которые приводят к снижению эстрадиола у обезьян. У яванских макак это было достигнуто в группе наивысшей дозы при средней концентрации в сыворотке (С88) 5,9 мкг/л. Соответствующие эффективные концентрации в сыворотке у человека оценены в 9 мкг/л с учетом вид-специфичного связывания с белками плазмы в соответствии с уравнением (1) ниже.
Уравнение 1 = СУ5„
Λ ~β>
&е}ь.яны че кмкки
Среднюю ίη νίνο скорость высвобождения из ИВК, необходимую для достижения концентрации в плазме 9 мкг/л у человека, рассчитывали по уравнению 2. Для этого уравнения плазменный клиренс анастрозола у людей не требуется. Это известно только для перорального введения (СЬ/Р) (С1ш. РИататок анй ВюрНагтас. Ре\зе\у. ΝΏΑ 020541 (8ер!етЬег 28, 1995)) и могло быть использовано в качестве СЬ для
- 11 025582 расчета, так как биодоступность (Р) составляет примерно 1. Уравнение 2
Была получена скорость высвобождения ίη νίνο для человека 246 мкг/день, которая должна быть постоянной, чтобы достичь уровней для людей, которые достигли снижения эстрадиола у обезьян. Предполагая сопоставимое проникновение анастрозола во влагалище приматов и человека, рассчитывается ίη νίίτο/ίη νίνο поправочный коэффициент 1,1 который из эксперимента для приматов дает для людей постоянную ίη νίΐτο скорость высвобождения в буфере 270 мкг анастрозола/день. Если для ИВК у людей существует сопоставимое падение скорости высвобождения в течение долгого времени, как и для обезьян, то соответствующая исходная скорость высвобождения ίη νίΐτο должна быть выше, это было рассчитано как приблизительно 350 мкг в день (табл. 2).
Список фигур
Фиг. 1 - ίη νίΐτο скорость высвобождения (мкг/день) анастрозола для композиций А (высокая доза = 390 мкг/день), В (средняя доза = 85 мкг/день) и С (низкая доза = 27 мкг/день);
фиг. 2 - уровни эстрадиола (пмоль/л) во время фолликулярной фазы. 390 мкг анастрозола в день значительно понижает уровни эстрадиола (Р значение < 0,0478) по сравнению с группой плацебо;
фиг. 3 - зависимость от времени для концентрации в плазме анастрозола после ИВК введения у самок яванских макак.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Интравагинальное кольцо, содержащее анастрозол и левоноргестрел для лечения эндометриоза, в котором системное суточное воздействие анастрозола после высвобождения из интравагинального кольца соответствует воздействию анастрозола после перорального введения в дозировке от 0,1 до 0,9 мг анастрозола в день и системное суточное воздействие левоноргестрела после высвобождения из интравагинального кольца соответствует воздействию левоноргестрела после перорального введения в дозировке от 10 до 50 мкг в день, причем интравагинальное кольцо не содержит эстроген.
- 2. Интравагинальное кольцо по п.1, в котором указанные воздействия анастрозола и левоноргестрела достигаются только через один, два или три дня после начала лечения вследствие всплеск-эффекта.
- 3. Интравагинальное кольцо в соответствии с любым из предыдущих пунктов, в котором указанное высвобождение анастразола и левоноргестрела длится от 1 недели до 3 месяцев.
- 4. Интравагинальное кольцо по п.3, в котором указанное высвобождение анастразола и левоноргестрела длится от 4 до 6 недель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102010003494A DE102010003494A1 (de) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| PCT/EP2011/054737 WO2011120925A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201358A1 EA201201358A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA025582B1 true EA025582B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=44021822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201358A EA025582B1 (ru) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Интравагинальное кольцо, высвобождающее анастрозол и левоноргестрел для лечения эндометриоза |
Country Status (41)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CN107850568A (zh) * | 2015-05-27 | 2018-03-27 | 奎斯特诊断投资有限公司 | 用于质谱定量由微量取样装置提取的分析物的方法 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| UA124382C2 (uk) * | 2015-12-21 | 2021-09-08 | Баєр Ой | Спосіб виготовлення пристрою для доставки лікарського засобу |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
| US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| WO2022174074A1 (en) * | 2021-02-12 | 2022-08-18 | The Regents Of The University Of California | Endometriosis-related methods and compositions |
| CN115804762A (zh) * | 2022-12-20 | 2023-03-17 | 浙江大学 | 一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072106A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane |
| WO2004069260A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Compositon comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| US20110033519A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Leong Madeline | Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| US7744916B2 (en) * | 1997-06-11 | 2010-06-29 | Umd, Inc. | Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs |
| FI20000572A (fi) * | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Leiras Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| WO2003017974A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating benign gynaecological disorders and a pharmaceutical kit for use in such method |
| GB0320238D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Medical Res Council | Treatment of disease |
| US8741329B2 (en) * | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
-
2010
- 2010-03-31 DE DE102010003494A patent/DE102010003494A1/de not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-28 CN CN201180017806.6A patent/CN103002873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 BR BR112012024739A patent/BR112012024739A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 MX MX2012011329A patent/MX2012011329A/es active IP Right Grant
- 2011-03-28 CA CA2794790A patent/CA2794790A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 EP EP11714245.5A patent/EP2552404B1/de active Active
- 2011-03-28 PE PE2012001815A patent/PE20130524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 MA MA35266A patent/MA34099B1/fr unknown
- 2011-03-28 PL PL11714245T patent/PL2552404T3/pl unknown
- 2011-03-28 AU AU2011234587A patent/AU2011234587B2/en not_active Ceased
- 2011-03-28 SG SG2012068847A patent/SG184111A1/en unknown
- 2011-03-28 ES ES11714245.5T patent/ES2533101T3/es active Active
- 2011-03-28 UA UAA201212231A patent/UA109655C2/uk unknown
- 2011-03-28 DK DK11714245.5T patent/DK2552404T3/en active
- 2011-03-28 ME MEP-2015-39A patent/ME02159B/me unknown
- 2011-03-28 NZ NZ602698A patent/NZ602698A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 JP JP2013501792A patent/JP6012048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 US US13/638,243 patent/US20130131027A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 PT PT11714245T patent/PT2552404E/pt unknown
- 2011-03-28 EA EA201201358A patent/EA025582B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 SI SI201130435T patent/SI2552404T1/sl unknown
- 2011-03-28 WO PCT/EP2011/054737 patent/WO2011120925A1/de active Application Filing
- 2011-03-28 RS RS20150188A patent/RS53876B1/en unknown
- 2011-03-28 KR KR1020127025671A patent/KR20130010047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 MY MYPI2012004360A patent/MY160353A/en unknown
- 2011-03-30 TW TW105118443A patent/TW201632184A/zh unknown
- 2011-03-30 TW TW100111100A patent/TWI576107B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 UY UY0001033303A patent/UY33303A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 AR ARP110101037A patent/AR080861A1/es unknown
-
2012
- 2012-09-13 ZA ZA2012/06869A patent/ZA201206869B/en unknown
- 2012-09-23 IL IL222056A patent/IL222056A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-24 EC ECSP12012176 patent/ECSP12012176A/es unknown
- 2012-09-27 CR CR20120493A patent/CR20120493A/es unknown
- 2012-09-27 TN TNP2012000468A patent/TN2012000468A1/en unknown
- 2012-09-28 GT GT201200267A patent/GT201200267A/es unknown
- 2012-09-28 CU CU2012000145A patent/CU20120145A7/es unknown
- 2012-09-28 CL CL2012002722A patent/CL2012002722A1/es unknown
- 2012-09-28 CO CO12170798A patent/CO6630125A2/es unknown
- 2012-09-28 DO DO2012000255A patent/DOP2012000255A/es unknown
-
2013
- 2013-06-13 HK HK13106968.0A patent/HK1179531A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-16 HR HRP20150294TT patent/HRP20150294T1/hr unknown
- 2015-03-17 CY CY20151100269T patent/CY1116187T1/el unknown
- 2015-06-18 US US14/743,935 patent/US20150359802A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-09 JP JP2016115248A patent/JP2016164200A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072106A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane |
| WO2004069260A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Compositon comprising a combination of an aromatase inhibitor, a progestin and an oestrogen and its use for the treatment of endometriosis |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| US20110033519A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Leong Madeline | Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AMSTERDAM, L.L. GENTRY, W. JOBANPUTRA, S. WOLF, M. RUBIN, S.D. BULUN, S.E.: "Anastrazole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis", FERTILITY AND STERILITY., ELSEVIER SCIENCE INC, NEW YORK, NY, USA, vol. 84, no. 2, 1 August 2005 (2005-08-01), USA, pages 300 - 304, XP005061109, ISSN: 0015-0282, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.02.018 * |
| REMORGIDA, V. ABBAMONTE, H.L. RAGNI, N. FULCHERI, E. FERRERO, S.: "Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis", FERTILITY AND STERILITY., ELSEVIER SCIENCE INC, NEW YORK, NY, USA, vol. 88, no. 3, 1 September 2007 (2007-09-01), USA, pages 724 - 726, XP022238505, ISSN: 0015-0282, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.12.027 * |
| SHIPPEN EUGENE R , WEST WILLIAM J: "Successful treatment of severe endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor", FERTILITY AND STERILITY., ELSEVIER SCIENCE INC, NEW YORK, NY, USA, vol. 81, no. 5, 1 May 2004 (2004-05-01), USA, pages 1395 - 1398, XP002638841, ISSN: 0015-0282, DOI: 10.1016/j.fertnstert.2003.11.027 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA025582B1 (ru) | Интравагинальное кольцо, высвобождающее анастрозол и левоноргестрел для лечения эндометриоза | |
| ES2278924T3 (es) | Composicion farmaceutica para el uso en terapia de sustitucion hormonal. | |
| EP2359807B1 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| JP2013523683A5 (ru) | ||
| US20130331366A1 (en) | Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders | |
| KR20090094437A (ko) | 상승-약량 연장 주기 요법을 이용한 호르몬 치료 방법 | |
| WO2009037539A2 (en) | Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women | |
| TW200902031A (en) | Oral contraceptive regimen | |
| EA008057B1 (ru) | Способы ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины и самки млекопитающего кроме человека и способы достижения состояния беременности у женщины и самки млекопитающего кроме человека | |
| JP2007517789A (ja) | 雌性における月経周期の調節および受胎率の改善 | |
| KR20070006543A (ko) | 확장된 경피 피임제 투약 계획 | |
| JP2023508606A (ja) | 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤 | |
| US11376263B2 (en) | Cyproterone acetate compositions and uses thereof | |
| EP3244899B1 (en) | Prostaglandin transporter inhibitors for inhibiting ovulation | |
| AU2016202114B2 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| TWI312680B (en) | Use of antiprogesting for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| JP2019524846A (ja) | 子宮内膜症の治療のための投与レジメン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG MD TJ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ TM RU |