TW201632184A - 釋放芳香化酶抑制劑及促孕素以治療子宮內膜異位症之非口服劑型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於提供一種用於治療子宮內膜異位症之非口服劑型(遞送系統)，其係用於以不會因腦垂體-卵巢軸之負反饋(其將導致分泌促性腺激素並刺激卵巢卵泡生長)引起卵巢刺激之每日釋放速率控制釋放芳香化酶抑制劑(AI)及以基於局部效應(例如，使子宮頸黏液減少及增稠，其阻礙精子上行；影響子宮內膜及輸卵管蠕動性，其阻礙植入及卵子運輸)提供避孕效力之低於排卵抑制劑量之每日釋放速率控制釋放促孕素。

Description

釋放芳香化酶抑制劑及促孕素以治療子宮內膜異位症之非口服劑型
本發明係關於提供一種用於治療子宮內膜異位症之非口服劑型(遞送系統)，其係用於以不會因腦垂體-卵巢軸之負反饋引起卵巢刺激之速率控制釋放芳香化酶抑制劑(AI)(不增加將誘導刺激卵泡生長之促性腺激素之分泌)及以基於已知局部效應(例如，使子宮頸黏液減少及增稠，其阻礙精子上行；影響子宮內膜及輸卵管蠕動性，其阻礙植入及卵子運輸)提供避孕效力之速率控制釋放促孕素(助孕酮/助孕素)。抑制排卵劑量的AI及促孕素之組合由於強烈抑制內源性雌激素合成，將導致雌激素缺乏症狀(例如，熱潮紅、骨密度降低)。由於本發明中使用低劑量(無反調節之AI及無可靠排卵抑制之促孕素)，故該組合有效地使雌激素缺乏症狀之風險最小化。本文所述之較佳劑型係包含至少一個隔室之基於聚合物之劑型，該一個或各隔室包含核心或經膜包圍之核心，該核心及該膜係基本上由相同或不同聚合物組合物組成，其中至少一個隔室包含AI且至少一個隔室(其可與包含該AI者相同或不同)包含促孕素。該非口服劑型可係任何適於以控制釋放速率在長時間內遞送治療活性劑之劑型，例如，針對陰道內環[IVR；術語陰道內環與陰道環係同義詞]而言為1週至3個月，較佳係4至6週；對於子宮內節育器(IUD，術語子宮內節育器與子宮內系統係同義詞)而言， 此施用時間可係3個月至1年或更久。所述之較佳劑型係IVR或IUD，其提供其他優點，以在施用部位附近之子宮內膜異位病變處獲得其他局部效果。
子宮內膜異位症係一種慢性疾病，其影響約10%之處於生育年齡之婦女。該疾病特徵為在子宮腔以外存在子宮內膜樣組織。存在多種關於子宮內膜異位症之發病機理之理論。在大多數情況下，其可能係由逆行月經所引發，其中子宮內膜組織穿過輸卵管進入腹腔中，其中子宮內膜細胞黏附於腹部組織及器官之表面以形成異位的子宮內膜植入物，即子宮內膜異位病變。
該子宮內膜樣組織可以與正常子宮內膜相同之方式對月經週期期間之激素環境變化作出反應，以使得當雌激素與助孕酮之濃度改變時，該組織以與該子宮內膜本身相同之方式反應。然而，在該疾病之過程中，此等子宮內膜病變可自正常月經週期脫開。腹部表面上之子宮內膜植入物之存在(子宮內膜結節)可誘發炎症反應，其連同神經纖維之生長可代表病理生理/解剖之關聯，其引起通常與子宮內膜異位症相關之症狀，如骨盆疼痛、痛經及性交疼痛。
目前針對子宮內膜異位症之治療係基於經由腦垂體-卵巢軸之中央抑制，抑制卵巢雌激素之產生(例如，促性腺激素釋放激素類似物(GnRH類似物)、達那唑(danazol)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、地諾孕素(dienogest)、複方口服避孕藥(COC))。然而，以GnRH類似物之治療期間，如果未將雌激素添加至該治療中，則抑制卵巢雌激素之產生將導致與雌激素缺乏相關之副作用，例如，則最相關者係熱潮紅及骨質流失。其他副作用可包括：瞬態陰道出血、陰道乾澀、性慾減退、乳房脹痛、失眠、抑鬱、易怒及疲勞、頭痛、及皮膚彈性降低。因此，為減少GnRH類似物治療期 間之此等副作用，建立所謂之反加療法，其中將(共軛)雌激素或醋酸炔諾酮(norethisterone acetate)(NETA，其部份代謝為雌二醇)添加至GnRH類似物療法中。兩種治療(GnRH類似物+雌激素或GnRH類似物+NETA)係以充分有效劑量進行，其亦意味著可發生此等藥物之全部範圍之預期副作用。僅施用COC亦可有效治療子宮內膜異位症，且無需任何反加治療。
然而，在利用反加療法之情況下，亦將外源性雌激素(此情況下係強雌激素乙炔雌二醇)施用於經COC治療之病患。在此情況下，施用外源性雌激素理論上會損害雌激素或GnRH類似物對雌激素依賴性疾病子宮內膜異位症之效力。
另一方面，抑制腦垂體-卵巢軸對於卵巢以外之雌激素產生部位無影響，其對子宮內膜異位症之新穎治療模式可具有重要作用。先前研究已顯示，芳香化酶(其催化睾酮或其他雄激素前體轉化為雌激素)係在子宮內膜異位病變內表現(Urabe M等人，Acta Endocrinol(Copenh).1989,121(2)：259-64；Noble LS等人，J Clin Endocrinol Metab.1996,81(1)：174-9)。因此，子宮內膜異位病變可局部產生大量雌二醇，此可解釋僅抑制卵巢雌激素產生之上述療法係無效治療。此外，已顯示炎症介體前列腺素E2作為芳香化酶表現之強力刺激物，其進一步增加雌激素在子宮內膜異位病變之炎症環境中之產生(Noble LS等人，J Clin Endocrinol Metab.1997,82(2)：600-6)。
典型劑量之AI(例如，阿那曲唑(Anastrozole)1mg/天)使停經後婦女之全身雌激素濃度降低超過85%(Geisler J等人，J Clin Oncol 2002,20(3)：751-757)。在停經前婦女中，此作用係藉由經由腦垂體-卵巢軸之反調節(即，腦垂體感測到全身雌激素濃度下降導致連續分泌促性腺激素，其刺激雌激素在卵巢中合成且部份逆轉該AI之作用)，其導致刺激卵巢卵泡生長(事實上，此作用係被罹患卵巢低生育力之病患 利用，以刺激卵泡生長)減少。因此，子宮內膜異位症病患中，以通常用於停經後婦女之劑量使用AI，在不同臨床試驗中與抑制反調節之藥物組合，例如，與NETA(Ailawadi RK等人，Fertility & Sterility 2004,81(2)：290-296)、或COC(Amsterdam LL等人，2005,Fertility & Sterility 2005,84(2)：300-304)組合，以治療乳癌。除抑制反調節以外，減少與雌激素缺乏相關之副作用亦被視為該等組合之優點。然而，以此等組合投與外源性雌激素或NETA會降低AI治療子宮內膜異位症之症狀之效力(參見上文)。
WO 03/15872描述一種藉由陰道內投與AI給病患治療或預防子宮肌瘤或子宮內膜異位症的方法。該發明揭示用AI之單療法之局部效果之優點，其主張藉由局部投與減少全身副作用。該申請案未揭示AI與促孕素之呈非口服劑型形式之組合，且特定言之非AI與促孕素之呈IVR或IUD形式之組合。與本發明相反，WO 03/15872未揭示任何實現避孕效力之方法，此在本發明中係必需，因為其對避免懷孕之有用產品特性至關重要，只要生育年齡之婦女在接受AI之治療。如本發明中所述，該技術解決方案係將AI與促孕素之避孕活性在非口服劑型中組合，以避免兩者之物理分離且藉此排除在無避孕保護下使用AI治療子宮內膜異位症之可能性。當使用兩個物理上可分離之劑型時，不排除此可能性。
亦已提出供口服使用之AI與促孕素(AI+NETA，Ailawadi RK等人，2004)或COC(Amsterdam LL等人，2005；WO 04/69260)之組合。兩種組合旨在藉由外源投與雌激素活性(NETA之雌激素代謝；COC中之乙炔雌二醇)預防雌激素缺乏症狀。該等治療模式之缺點及與本申請案中所述之本發明之區別在於在兩種情況下，投與外源性雌激素活性(NETA係部份轉化為雌激素；COC含有強雌激素乙炔雌二醇)係避免副作用所必需。然而，此將減弱AI對子宮內膜異位組織之藥效作 用。此外，此等公開案未描述局部施用AI之優點，其在該劑型附近抑制子宮內膜異位病變之局部表現之芳香化酶且藉此減少達到預期全部藥理作用所需之劑量。
與本申請案中所述之本發明最接近者可係專利申請案WO 03/17973，其揭示經由陰道途徑單獨或與其他影響雌激素代謝之化合物(例如，環氧合酶-2抑制劑(COX 2抑制劑)、17-β-羥基-類固醇-脫氫酶-1抑制劑(17ßHSD-1抑制劑))組合施用AI。此外，本發明主張一種不會抑制卵巢雌激素合成之方法。本發明揭示AI與其他影響雌激素代謝之藥物之組合經由局部施用之優點。該申請案未揭示AI與促孕素之呈非口服劑型形式之組合，且特定言之非AI與促孕素呈所述之IVR給藥形式之組合。與本發明相反，WO 03/17973未揭示任何實現避孕效力之方法。此外，重要的是認識到，僅AI活性與避孕效力之物理上不可分離之組合產生有效產品。
US 2011/0033519 A1(公開日期：2011年2月10日)描述將視情況與避孕物質組合之芳香化酶抑制劑局部遞送至子宮組織中之劑型。藉此可治療或預防諸如子宮肌瘤、子宮腺肌病及子宮內膜異位症之疾病。由於促孕素可刺激肌瘤之生長，故不建議使用且相反地，以銅及其他貴金屬作為避孕基礎較佳。據報導，適宜的IUD芳香化酶抑制劑劑量(例如，針對阿那曲唑而言)係每天1μg至10mg。然而，該專利提出使用期為5至10年，其自技術觀點而言顯得幾乎不可行。
本申請案中所述之本發明當使用IVR/IUD時之一態樣係基於局部施用一劑量之AI，其不會引起腦垂體-卵巢軸之反調節作用但是展現其在子宮內膜異位病變中之芳香化酶抑制作用之概念。無反調節作用作為AI投與之結果，則無需施用促孕素或COC以抑制腦垂體-卵巢軸，其可將該促孕素之劑量減少至藉由局部機理實現避孕效力所必需 之劑量。以此方式，可避免雌激素缺乏症狀且無需外源性雌激素投與。此外，由於子宮內膜異位症係雌激素依賴性疾病，故未投與外源性雌激素不會損害該AI之治療效果。由於促孕素亦對芳香化酶表現具有抑制作用，故可將本發明中之促孕素添加至該AI之作用。
一方面，為避免在最高劑量之AI下腦垂體-卵巢軸之反調節作用，且另一方面，為利用低於排卵抑制劑量之最高可能劑量之促孕素實現僅基於促孕素避孕之最佳避孕效果，必需施用控制釋放之調配物中之活性成分，以避免可藉由腦垂體-卵巢軸引發反調節之血清濃度之高度波動。此將藉由非口服劑型(較佳係IVR或IUD)實現。
以此方式，本申請案中所述之本發明藉由非口服劑型以支持高順服性之施用模式(在不避孕保護下，不攝入AI，因此無胚胎曝露於AI)組合子宮內膜異位症之有效療法與可靠的避孕方法。與先前技術中所述之方法相反，本發明之組合將減少AI及促孕素之曝露量至效力所需含量，其亦使與減少雌激素濃度相關之不利副作用(例如，熱潮紅、骨質流失等)之風險最小化。
為使與雌激素缺乏相關之副作用之風險最小化，本發明所尋求之促孕素曝露量將低於以排卵抑制劑量(不論投與途徑)投與特定促孕素所達到之曝露量，但是足夠高至藉由局部作用提供由(例如)Insler分數(Insler V等人，Int J Gynecol Obstet 1972,10：223-228)測得之避孕效力。各種促孕素之口服排卵抑制劑量-其在口服投與之後，產生特定的促孕素特異性血漿或血清濃度-係描述於(例如)Neumann F等人，Reproduktionsmedizin 1998,14：257-264或Taubert H D、Kuhl,H,Kontrazeption mit Hormonen,2.Aufl.1995之文獻資料中。更明確言之：該組合中之AI劑量將實質上不刺激卵巢活性超過如本發明以待投與之促孕素劑量所預期的典型促孕素單一作用。確定促孕素及AI之劑量之實驗裝置係描述於實驗部份。
根據本發明之包括AI與促孕素之組合之劑型尤其適於治療子宮內膜異位症，其提供抗子宮內膜異位症相關症狀之效力，並使與雌激素缺乏相關之副作用(例如，骨質流失、熱潮紅)之風險減到最小。同時，本發明將提供物質上不可分離之促孕素之每日曝露量，以確保可靠的避孕效果，且因此避免任何由隨後胚胎在AI下之非所欲曝露引起懷孕之風險。此係本發明之主要態樣，因為其有效提高所需產品之安全性(對比參見WO 03/15872及WO 03/17973)。此外，不同於口服應用，以具有如(例如)以較佳溶液實現之控制釋放速率之劑型的非口服/局部應用(IVR/IUD)允許適當給藥，以達到所需醫療結果，且儘可能減少與活性成分之波動曝露量(在(例如)攝入口服調配物後之最大血清濃度與下一次攝入前之最低血清濃度之間的幅度)相關之主要副作用。此外，該局部應用可尤其有利於治療在該非口服劑型附近之子宮內膜異位病變(例如，在陰道子宮內膜異位症、深滲透子宮內膜異位症、陷凹型子宮腺肌病或子宮內膜異位症之情況下)。
芳香化酶抑制劑係抑制芳香化酶之作用之化合物，芳香化酶藉由被稱為芳香化之過程將雄激素轉化為雌激素。藉由其作用，AI減少或阻斷雌激素之合成。選擇性AI係(例如)阿那曲唑(Arimidex®)、依西美坦(Aromasin®)、法屈唑(Afema®)、福美司坦(formestane)(Lentaron®)、來曲唑(letrozole)(Femara®)、派曲唑(pentrozole)、伏氯唑(vorozole)(Rivizor®)或購自Novartis之AI BGS649(迄今為止，其可見於臨床開發(臨床試驗政府標示符：NCT01116440、NCT01190475)中)及其醫藥上可接受的鹽。
非口服劑型係用於投與藥物之劑型，其中該等藥物之吸收經由規避胃腸道而發生。其可係任何適用於以控制釋放速率在長時間內遞送治療活性劑之劑型。因此，可在各種應用中調配該劑型，其包括(例如)透皮貼片、植入物、積存注射劑(包括微粒、原位積存物形成劑型 等)、陰道內、子宮頸內及子宮內劑型。根據較佳實施例，該劑型係IVR、或IUD。IVR係實質上呈環形之聚合物劑型，其使活性成分長期控制釋放至陰道。IUD係使子宮內活性成分長期控制釋放至子宮之任何聚合物劑型。皮下植入物係包括一或多個桿狀物之實質上呈桿狀之聚合物劑型，其使活性成分長期全身控制釋放至身體。
釋放速率意指活性藥物在24小時內自劑型之平均釋放量，其可用於由周圍組織吸收。熟習此項技術者將明瞭，自非口服劑型之平均釋放速率可在應用期間降低。
長期控制釋放劑型意指任何適用於在長時間內投與藥物之劑型，其避免通常由立即釋放調配物(例如，錠劑、注射劑等)所引起之藥物濃度之波動。
促孕素係具有類似於助孕酮之助孕作用之合成助孕素。除助孕酮以外之促孕素係(例如)烯丙雌醇(allylestrenol)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、去氫孕酮(dydrogesterone)、依托孕烯(etonogestrel)、炔諾醇(ethynodiol)、孕二烯酮(gestodene)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、諾美孕酮(nomegestrol)、炔諾酮(norethindrone)、炔諾酮(norethisterone)、異炔諾酮(norethynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、炔諾孕酮(norgestrel)、喹孕酮(quingestrone)或曲美孕酮(trimegestone)、及其他經批准或市售之促孕素、及其醫藥上可接受的鹽。該等促孕素亦可以酯或任何其他適宜的化學改質物提供。
每日釋放速率低於排卵抑制劑量但高至足夠提供可靠避孕保護之促孕素意指已知作用(例如，使子宮頸黏液減少及增稠，其阻礙精子 上行；影響子宮內膜及輸卵管蠕動性，其阻礙植入及卵子運輸)防止卵受精。針對此作用之典型促孕素劑量可參見具有30μg左炔諾孕酮之錠劑劑量之Microlut®製劑。
典型的口服排卵抑制劑量係(Neumann F等人，Reproduktionsmedizin,1998,14：257-264；Taubert H D、Kuhl,H,Kontrazeption mit Hormonen,2.Aufl.1995)：
註：熟習此項技術者已知，促孕素之排卵抑制劑量之數值在一定程度上變化係由於方法及統計原因。用於本發明中之促孕素劑量/曝露量將低於可導致在非口服或口服應用情況下之可靠排卵抑制之曝露量。對於口服應用而言，該排卵抑制劑量係提供於文獻資料中及作為上表中之實例。
如果未知給定促孕素之抑制排卵之劑量，則非口服劑型待使用之釋放速率將於藥代動力學/藥效學研究中確定，在該研究中，將測量待使用之不同劑量促孕素之卵巢、子宮頸、及激素作用(藉由經陰道 超音測量卵巢活性，血液中之激素濃度、子宮頸黏液之Insler分數)。作為抑制排卵之劑量之一實例，其係不確定但是局部有效，自IVR釋放後之左炔諾孕酮(LNG)之全身曝露量相當於左炔諾孕酮在以高於10μg但低於50μg之每日劑量口服投藥後之曝露量。
熟習此項技術者自IVR、IUD或基於聚合物之植入物已知，在插入後不久，活性成分之可能釋放顯著增加(所謂之突釋效應)。即使於該突釋效應之持續時間期間，釋放速率增加，在插入後不久顯示該突釋效應之IVR、IUD及基於聚合物之植入物亦被視為經主張。
每日釋放速率不藉由腦垂體-卵巢軸之負反饋引起卵巢刺激之芳香化酶抑制劑(AI)(不增加將誘導刺激卵泡生長之促性腺激素之分泌)意指與藉由測定血液激素濃度(卵泡刺激激素=FSH、黃體化激素=LH、雌二醇、助孕酮)及經陰道超音測量所研究之促孕素處理週期相比，不引起額外卵泡生長之最高劑量。
如果給定AI未知，則非口服劑型所使用之釋放速率將根據本申請案之實例2確定。對於阿那曲唑而言，藉由該劑型所達到之全身曝露量平均係低於藉由口服1mg(或0.1mg至0.9mg)/天所產生之曝露量。對於來曲唑而言，藉由該劑型所達到之全身曝露量平均係低於藉由口服2.5mg(或0.1mg至2.4mg)/天所產生之曝露量。此處應考慮藥代動力學累積現象。
熟習此項技術者自IVR、IUD或基於聚合物之植入物已知，在插入後不久，活性成分之可能釋放顯著增加(所謂之突釋效應)。即使於該突釋效應之持續時間期間，釋放速率增加，在插入後不久顯示該突釋效應之IVR、IUD及基於聚合物之植入物亦被視為經主張。
施用IVR提供具有低可變性藥物血清濃度之方便調配物，其避免該藥物之肝臟初步代謝，且改善治療順服性，此係由於無需每日攝入藥物之故。特定言之，低於排卵抑制劑量之劑量的促孕素丸(POP， 「僅含促孕素之藥丸」)之避孕原理將需要確切的給藥時間表，以確保可靠的避孕效果。在此態樣，利用IVR之連續投與具有極大優勢。局部應用允許適當給藥，以達到減少與活性成分之全身曝露量相關之主要副作用的所需醫療結果。熟習此項技術者已知，IVR(或其他積存調配物，更特定言之亦在基於聚合物之劑型之情況下)之施用可導致每日釋放速率在投與期間之變化(減少)。顯示此變化之劑型被視為經主張。
較佳的劑型係供局部應用之劑型，更特別係IVR及IUD。以IVR特別佳。
較佳的IVR及IUD含有阿那曲唑作為芳香化酶抑制劑。以含有阿那曲唑之IVR特別佳。同樣地，以含有阿那曲唑之IVR特別佳，其中自該IVR釋放後所達到之全身阿那曲唑曝露量相當於以每天小於1mg(或0.1mg至0.9mg)之劑量經口投與阿那曲唑後之阿那曲唑曝露量。類似地，該IVR尤佳係含有左炔諾孕酮作為促孕素。
較佳的IVR及IUD含有左炔諾孕酮、地諾孕素或孕二烯酮作為促孕素。以含有左炔諾孕酮作為促孕素之IVR特別佳。同樣地，以其中自該IVR釋放後所達到之全身左炔諾孕酮曝露量相當於以每天大於10μg但小於50μg之劑量口服投藥後的左炔諾孕酮曝露量之IVR特別佳。同樣地，該IVR尤佳係含有阿那曲唑作為芳香化酶抑制劑。
以含有阿那曲唑作為芳香化酶抑制劑及左炔諾孕酮作為促孕素之IVR極佳。同樣地，以如下IVR極佳：其含有阿那曲唑作為芳香化酶抑制劑及左炔諾孕酮作為促孕素之IVR，且其中自該IVR釋放後所達到之全身阿那曲唑曝露量相當於以每天小於1mg(或0.1mg至0.9mg)之劑量經口投與阿那曲唑後之阿那曲唑曝露量且其中自該IVR釋放後所達到之全身左炔諾孕酮曝露量相當於以每天大於10μg但小於50μg之劑量口服投藥後的左炔諾孕酮曝露量。
對於尤佳的IVR而言，長期釋放之持續時間係1週至3個月，尤佳係4至6週。對於同樣較佳的IUD而言，該長期釋放係至少3個月，較佳係1年或更久。
由於突釋效應，根據本發明之劑型僅在開始治療1、2或3天後，在特殊情況下係僅在1週後，可達到根據本發明之所需釋放速率。開始治療此處意指應用該劑型時之時間。
本文所提及之所有較佳實施例可用於治療子宮內膜異位症。以同時治療子宮內膜異位症且避孕之方法特別佳。同樣地，以視情況使用上述較佳劑型中之一者之同時治療子宮內膜異位症且避孕之方法特別佳。
圖1：調配物A(高劑量=390μg/天)、B(中劑量=85μg/天)及C(低劑量=27μg/天)之阿那曲唑之活體外釋放速率(μg/d)；圖2：卵泡期之雌二醇濃度(pmol/l)。相較於安慰劑組，390μg阿那曲唑/天顯著降低雌二醇濃度(P值<0.0478)；及圖3：在於雌性食蟹猴中IVR投藥後，阿那曲唑之血漿濃度之時間過程。
可提供活性成分之長期控制釋放之非口服劑型(包括(例如)植入物、宮內節育器及陰道內環)通常係自生物可相容聚合物形成且含有在該聚合物基質中擴散釋放之藥物。自文獻資料已知多種不同的劑型結構。某些劑型可包括聚合物基質，但是無包住該基質之膜或壁(單片劑型)，而某些其他劑型包括由膜包住之聚合物基質，即核心。已廣泛使用同時投與兩種或更多治療活性物質，且自文獻資料已知多種不同的劑型結構。
根據本發明之一實施例，該劑型包括至少一包含核心或由膜包住 之核心之隔室，該核心及膜包含相同或不同之聚合物組合物，其中至少一該等隔室包含AI，且視情況至少一個隔室(其可係與包含該AI者相同或不同)可包含促孕素或具有助孕素活性之化合物。
因此，該隔室實質上包含聚合物組合物，其中該核心、該膜或兩者之該聚合物組合物可包含治療活性物質。該聚合物組合物可經適當選擇，使得藉由該核心、該膜或兩者調節該治療活性劑之釋放。
根據其中該劑型包括兩個或更多個隔室之實施例，該等隔室可以彼此相鄰、並列、堆疊或至少部份在彼此之內的方式放置，且可另外藉由分隔膜或惰性安慰劑隔室彼此分離。隔室可係實心或空心。
該膜(若存在)可覆蓋整個劑型或僅覆蓋該劑型之一部份，藉此該延伸度可視多個因素(例如，材料之選擇及活性劑之選擇)而定。該膜可由多於一層組成。該膜之厚度取決於所使用之材料及活性劑及所需之釋放特性，但是該厚度一般係小於該核心成份之厚度。
該核心、該膜及可能的分隔膜或惰性安慰劑隔室之聚合物組合物可係相同或不同，且可代表一單一聚合物或聚合物之混合物或可由彼此摻合之聚合物組成。
原則上，可使用任何生物可降解或非生物可降解聚合物，只要其係生物可相容即可。通常使用之聚合物材料之實例包括(但不限於)聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、熱塑性聚胺基甲酸酯、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、及二甲基矽氧烷與甲基乙烯基矽氧烷之共聚物、生物可降解之聚合物，例如，聚(羥基鏈烷酸)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)及至少兩者之混合物。
可藉由添加微粒材料，如矽石或矽藻土，提高該材料之結構完整性。該聚合物組合物亦可包括其他材料(例如)以調整親水性或疏水性，以達到一或多種治療物質之所需釋放速率，同時考慮到所有添加 劑必需係生物可相容且對病患無害。該核心或膜亦可包括(例如)複雜的成型劑(如環糊精衍生物)以將該物質之初始突釋調整至可接受或所需之水平。亦可添加輔助物質，例如界面活性劑、消泡劑、安定劑、增溶劑或吸收延遲劑或任何兩或多種此等物質之混合物，以將所需之物理性質賦予給該劑型主體。此外，亦可將添加劑(例如，顏料、上光劑、消光劑、著色劑、雲母或相當物)添加至該劑型主體或該膜或兩者，以提供具有所需視覺外觀之劑型。
製造非口服劑型
根據相關技術已知之標準技術，可製造根據本發明之非口服劑型，且可由熟習此項技術者隨意選擇該劑型之形狀及尺寸。
藉由使用不同方法，可將大量至少一治療活性劑併入該核心或該膜之聚合物組合物中，該等方法係視該物質之安定性而定。例如，該物質可均勻混入該聚合物基質中，或可將該聚合物材料及該物質溶於適宜溶劑或溶劑之混合物(二氯甲烷、四氫呋喃等)中，在減壓下移除大部份溶劑，讓該黏性溶液結晶，接著進一步乾燥並造粒該藥物-聚合物組合物。亦可將治療活性物質混入熔融聚合物中，尤其係當使用熱塑性彈性體時，接著冷卻該混合物。隨後，將該藥物-聚合物組合物藉由使用已知方法(例如模成型、注射成型、旋轉/注射成型、壓鑄、擠出(如共擠出、塗覆擠出及/或摻合擠出)及其他適當方法)，加工成所需形狀。
可根據上述方法，製造含或不含任何治療活性物質之膜材料。可藉由(例如)模製、噴塗或浸漬，或藉由塗層擠出或共擠出方法，或藉由利用加壓氣體(例如，空氣)機械拉伸或延展預製管形膜或藉由於適宜溶劑(例如，丙醇、異丙醇、環己烷、二甘醇二甲醚或類似物)中膨脹，將該膜組裝於核心上。
可將由此獲得之聚合物棒切割成所需長度工件，以形成包含核心 或由膜包住之核心之隔室。該隔室或彼此連接之兩個或更多個隔室可用作皮下植入物，或以任何適用於此目的之方式附接至子宮內節育器之主體，或組裝成(例如)實質上環形之劑型。該術語「實質上環形」應理解為包括除環形劑型以外任何其他適用於子宮內或陰道投藥之實質上環形結構，例如，成螺旋形盤繞之螺旋及具有回旋表面之環系統。除實質上環形成形狀以外，子宮內節育器可具有各種其他形式且可係(例如)T-、S-、7-或Ω形。待附接至子宮內節育器之隔室可係空心，使得其可易於置於體內。或者，首先可將該核心應用至該主體上，且在下一步驟中藉由膜包住。植入物通常具有桿狀形式。
可藉由使用耦合方式(其可係任何將材料或結構在黏合或連接一起之相關技術中已知之方法、機構、裝置或材料)，連接該等隔室或隔室組合之末端。該耦合可包括(例如)溶劑黏合、黏著連接、熱熔融、熱結合、壓力等等。亦可藉由使用由任何惰性生物可相容之材料(例如不允許運輸活性材料之惰性材料)製成之栓塞或塞子，連接管狀隔室。此外，實質上環形劑型亦可藉由將隔室或隔室之組合置於在高溫下之模具中，並將熔融高密度聚乙烯注入該等末端之間，隨後冷卻所製成之環，或藉由焊接將該等末端連接在一起製得。
實例1：藉由排卵抑制研究確定本發明促孕素劑量
在排卵抑制研究中，將以不同劑量測試預期促孕素，以利用經陰道超音研究及血液激素(雌二醇、助孕酮)濃度測量，確定促孕素對卵巢卵泡成熟及排卵之影響。此外，根據關於促孕素單一避孕方法之典型黏液特徵之預期變化之Insler分數(Insler V等人，Int J Gynecol Obstet 1972,10(6)：223-228)，研究子宮頸黏液。本發明中將選擇抑制低於95%且較佳約40至80%之排卵並產生<9之子宮頸黏液之Insler分數之劑量作為促孕素劑量。此劑量將針對各促孕素。該領域之專家已知且因此預期利用此避孕方法將出現某些卵泡生長(例如，持久性卵巢 卵泡之出現係促孕素丸劑Microlut®之已知作用；參見標注日期為2007年7月之Fachinformation Microlut，第2頁[4.4.2 Warnhinweise；persistierende Ovarialfollikel])。當確定該劑量時，應考慮藥代動力學累積現象。
實例2：芳香化酶抑制劑對腦垂體-卵巢軸及卵泡發育之影響
在另一藥效學研究中，將藉由測定血液激素濃度(卵泡刺激激素=FSH、黃體化激素=LH、雌二醇、助孕酮)及經陰道超音測量，研究經由非口服劑型(較佳係IVR)單獨及/或與促孕素組合施用之AI對腦垂體-卵巢軸及卵泡發育之影響。與未經處理或經促孕素處理之週期相比引起額外卵泡生長之AI及促孕素之最低曝露量可用作AI與促孕素組合之給藥臨限值。此劑量將針對各AI。在文獻資料中，據描述，藉由AI之卵巢刺激可在(例如)經口施用之2.5mg來曲唑或1mg阿那曲唑之劑量下發生(Mitwally MF及Casper RF，Fertil Steril.2001,75(2)：305-9；Fisher SA等人，Fertil Steril 2002 Aug；78(2)：280-5；Badawy A等人，Fertil Steril 2008,89(5)：1209-1212；Wu HH等人，Gynecol Endocrinol 2007,23(2)：76-81)。針對(例如)經由較佳非口服劑型(在本發明中係IVR或IUD)遞送之阿那曲唑而言，目標平均每日曝露量將低於1mg(或0.1mg至0.9mg)。針對來曲唑而言，其將低於2.5mg(或0.1mg至2.4mg)。
將藉由上述人類藥效學研究，確定與上述劑量之促孕素組合之AI之最高可能含量，其與如上所定義之單一促孕素相比，不導致額外之卵泡生長刺激。在與AI之組合中，必須維持促孕素對子宮頸黏液之作用。
該實驗設置對任何非口服應用有效。針對IVR而言，上述針對單一組分及組合之實驗將利用IVR進行。
實例3：製備供活體內研究之陰道內環
在利用食蟹猴(cynomolgus monkey)之活體內研究中，製造適於食蟹猴之尺寸之釋放阿那曲唑的陰道內環。該等環之外徑為14mm及橫截面為2.3mm。
該等環含有阿那曲唑及彈性體之核心，其中該核心係經控制釋放膜包衣。藉由適當選擇用於該核心及該膜之材料，及藉由調整藥物濃度及含有阿那曲唑之核心之表面、及膜厚度，實現預期藥物劑量。該等參數之適宜選擇使得可在多於30天之時期內控制釋放阿那曲唑。
製備阿那曲唑釋放環之三種調配物(A、B、C；在圖1中稱為高、中及低劑量)，其中各調配物釋放阿那曲唑達至少30天。阿那曲唑之起始劑量為390μg/天(A)、85μg/天(B)或27μg/天(C)。類似地製備安慰劑環。
a)製備阿那曲唑釋放環 核心
製備兩種核心組合物，其中一種含有在由聚矽氧彈性體(聚二甲基矽氧烷)製成之基質中之阿那曲唑且另一種僅含有聚矽氧彈性體(聚二甲基矽氧烷)。該含有阿那曲唑之核心係藉由於混合器中混合(微粒化)阿那曲唑與聚矽氧彈性體而製得。該混合物之阿那曲唑含量係35重量%。使該混合物於模具中成形，以獲得厚度為2mm之小彈性桿並固化(其亦可藉由經由噴嘴之擠出實現)。將聚矽氧彈性體核心擠出，以獲得厚度為2mm之小彈性桿並固化(其亦可於模具中實現)。
膜
該控制藥物釋放之膜係藉由管擠出，自聚矽氧彈性體(聚二甲基矽氧烷)製得。該管之壁厚度(該膜厚度)係約1.5mm。
環組件
將阿那曲唑核心切割成三種長度：38mm(A)、6mm(B)及1.5mm(C)。將聚矽氧彈性體核心切割成兩種長度，以獲得38mm之總核 心長度。將膜管切割成38mm之長度，並於環己烷中膨脹。
藉由將該(等)核心部份推入膨脹膜管中，組裝該環。藉由搭接使該管成型為環。在蒸發溶劑之後，該管收縮並緊密壓縮該等部份。
阿那曲唑釋放 方法
在37℃下，於振動浴(100轉/分鐘)中，於2-HP-β-CD(2-羥丙基-β-環糊精)之1%水溶液中，活體外分析阿那曲唑自該等環之釋放。除週末以外，每日更換該等溶液。藉由HPLC(使用Inertsil ODS-3，150 x 4mm 5μm管柱及甲醇/水(1/1)作為洗脫液，流速為1.0ml/min)，分析該等樣品溶液。阿那曲唑之檢測波長係215mm。平行測試三個環。
活體外釋放速率
在活體外測試該等環達40天。活體外釋放速率係連續且受控制，但是在試驗中顯示：在30天後，初始值總共減少30%。該初始釋放速率係390μg/天(A)、85μg/天(B)及27μg/天(C)，且30天期間之平均釋放速率係305μg/天(A)、64μg/天(B)及16μg/天(C)。
阿那曲唑之活體外釋放速率係描繪於圖1中。
靈長類動物環之活體外研究
回收各劑量(A、B及C)所用環(5)並分析殘留阿那曲唑含量。藉由用(THF)萃取該環，接著進行HPLC分析，測定阿那曲唑含量。
藉由計算環中之阿那曲唑在使用期間之減少量(例如初始含量減去活體外殘留含量)，並除以該環之使用天數(不同)，獲得阿那曲唑活體內釋放之估算值。表1列出每個劑量之平均(5個環)活體外阿那曲唑含量及比較環(未使用的環)中之阿那曲唑含量，及平均阿那曲唑每日釋放速率之計算值。
表1. 劑量A、B及C之每天活體內阿那曲唑釋放之估算值，其係自平均活體內測試持續時間及活體外環及未使用之比較環之平均試驗 結果計算得出。
實例4：食蟹猴中之可行性論證
食蟹猴適合作為研究人類內分泌學態樣之動物模型，因為其生殖系統與人類相當(Weinbauer N.、Niehaus、Srivastav、Fuch、Esch、及J.Mark Cline(2008).「Physiology and Endocrinology of the Ovarian Cycle in Macaques」。Toxicologic Pathology 36(7)：7S-23S)。此尤其包括週期長、激素受體、形態、內分泌系統及腦垂體-卵巢軸之調節(Borghi,M.R.,R.Niesvisky等人(1983)。「Administration of agonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation in Macaca fasicularis」。Contraception 27(6)：619-626；Satoru Oneda,T.I.,Katsumi Hamana(1996)。「Ovarian Response to Exogenous Gonadotropins in Infant Cynomolgus Monkeys」,International Journal of Toxicology,15(3)：194-204)。藉由插入具有三種不同釋放速率之陰道環(IVR)，研究在月經週期期間芳香化酶抑制劑阿那曲唑之非口服投與劑量之藥效學及藥代動力學影響。藉由測定激素雌二醇、FSH、助孕酮(此所需之血液收集係在整個實驗期內進行；第1天，四次收集[插入IVR後之0h、1h、3h、6h]；第2天及第3天各1次收集；此時間點之後，每三天進行另一次收集)及藉由卵巢之超音掃描(每週2次)，研究(尤其係)對腦垂體-卵巢軸之影響。根據由供應商提供之指示，進行激素測定(雌二醇[Siemens/DPC]、助孕酮[Beckmann-Culter/DSL]、FSH[SHG])。在最後一天月經後的1至3天，將初始活體外釋放為0 μg/天(安慰劑，無阿那曲唑)、390μg/天、85μg/天或27μg/天之IVR插入每組各5隻動物中。該實驗排除週期不規則之動物。
在初始釋放為390μg/天(表2第5排及圖2)之組中，觀測到雌二醇濃度在整個週期中下降，其中在卵泡期顯著下降，此對於子宮內膜及子宮內膜異位症病變之雌激素依賴性增生而言係重要。如表2之第1、2及3排可看到，在所使用之劑量下，未出現藉由腦垂體-卵巢軸之反調節(與安慰劑對照組相比，無差異)。各組中相當的FSH濃度顯示，所使用之劑量不會對腦垂體-卵巢軸產生刺激作用。與該觀測一致，未觀測到卵巢囊腫之形成(參見表2第7排)。此實驗顯示，在動物模型中可使用芳香化酶抑制劑(例如阿那曲唑)降低內源性雌激素濃度，而不引發反調節。
下表包含IVR之阿那曲唑活體內及活體外釋放速率之匯總[表1]，在不同阿那曲唑劑量下之雌二醇(E2)、助孕酮及FSH之濃度，及關於在週期期間(第1至26天)卵巢囊腫形成之資訊[表2]。
圖2顯示卵泡期之雌二醇濃度(pmol/l)。相較於安慰劑組，每天390μg之阿那曲唑顯著降低雌二醇濃度(P值<0.0478)。
藉由液相層析法與串聯質譜耦合之液液萃取法(LC/ESI-MS/MS)，定量測定血漿樣品中之阿那曲唑之濃度。在Agilent 1200及AB Sciex Triple Quad 5500上以正離子模式進行該分析。為此目的，最初自各血漿樣品中取100μl，與300μl含有任何非結構相關化合物作為內標物之水溶液混合，並在Perkin Elmer Mass Prep Station上以1.3ml甲基第三丁基醚萃取。相分離後，吹掉有機相，並用30μl之LC洗脫液(50%甲醇/50%水，v/v)吸收殘留物。將5μl上述物注入LC/MS/MS，記錄m/z轉變294([M+H]+)→225，並用AB Sciex軟體分析者1.5整合該信號。藉助以相同順序存在之校準曲線，自所得面積確定該等血漿樣品之濃度(血漿中0、0.0500至1000nM，n=2)。此方 法測定之下限係約1.2μg/l(二次校準曲線，權重1/x)。圖3中可看到阿那曲唑血清濃度之時間過程。藉由在37℃下於具有由再生纖維素(MWCO 3.5K)製成之透析膜之96孔微透析裝置(HT-Dialysis LLC)中進行7小時平衡透析(參見Banker,M.J.Banker等人，(2003)。 「Development and Validation of a 96-Well Equilibrium Dialysis Apparatus for Measuring Plasma Protein Binding」,J.Pharma.Sci.92(5)：967-974)，及隨後藉由LC/ESI-MS/MS測量透析液，測定人類及食蟹猴血漿中之阿那曲唑之血漿蛋白質結合率(游離分率[fu])。游離分率[fu]之計算值在人類中係34%及在食蟹猴中係52%。
圖3顯示在雌性食蟹猴中，於IVR投藥後，阿那曲唑之血漿濃度之時間過程。
阿那曲唑之平均血漿濃度(Css)係計算為自插入該IVR之日至該實驗結束時，各劑量組之所有測定濃度之平均值。
為計算阿那曲唑自陰道環之活體內釋放速率，在另一實驗中測定雌性食蟹猴中之活體內血漿清除率(CL)。在此實驗中，在各情況下將阿那曲唑以含於50% PEG400中之0.2mg/kg之劑量靜脈內投與雌性食蟹猴，在不同時間取血液樣品，並藉由LC/ESI-MS/MS測定血漿濃度。由此算得之血漿清除率(CL)針對阿那曲唑係0.58l/h/kg。
隨後，根據方程式：Rin=Css*CL(參見表X)，計算IVR之平均活體內釋放速率(Rin)。顯而易見，以此方式算得之平均釋放速率與緩衝液中之活體外釋放速率係良好匹配(活體外/活體內修正係數為1.1)。此外，其等與自在研究結束時所使用環之活體外殘留含量算得之平均活體內釋放速率係良好一致。
隨後，評估人類應用之IVR之活體外IVR釋放速率，其係獲得在猴子中降低雌二醇之血清濃度所必需。在食蟹猴中，此在最高劑量組中，以5.9μg/l之平均血清濃度(Css)實現。根據以下方程式(1)，考慮 到物種特異性血漿蛋白結合率，估算人類之相應有效血清濃度為9μg/l。
根據方程式2，計算在人類中達到9μg/l之血漿濃度所必需之IVR之平均活體內釋放速率。在此方程式中，需要人類中之阿那曲唑之血漿清除率。此僅在口服投藥時係已知(CL/F)(Clin.Pharmacol.and Biopharmac.Review,NDA 020541(1995年9月28日))且可用作該計算中之CL，因為口服生物利用度(F)約為1。
方程式2：Rin人類=Css人類˙CL人類
獲得246μg/d之人類活體內釋放速率，其必須保持不變以在人類中獲得於猴子中實現降低雌二醇之濃度。假設阿那曲唑在靈長類動物與人類之陰道中的滲透相當，則自靈長類動物實驗所算得之活體外/活體內修正係數1.1針對人類提供緩衝液中之270μg阿那曲唑/天之恆定活體外釋放速率。如果對於人類中之IVR而言，釋放速率隨時間之下降與猴子相當，則相應的初始活體外釋放速率將需要更高；此係算得為約350μg/天(表1)。

Claims (7)

  1. 一種釋放阿那曲唑之陰道內環，其特徵在於具有14mm之外徑及2.3mm之橫截面，且包含含有阿那曲唑及聚二甲基矽氧烷之核心基質，混合物之阿那曲唑含量係35重量%，於模具中形成具有2mm之厚度及1.5至38mm的長度且以1.5mm之厚度之聚二甲基矽氧烷藥物釋放控制膜塗覆之小桿。
  2. 如請求項1之釋放阿那曲唑之陰道內環，其中每日阿那曲唑釋放為27μg、85μg或390μg/天。
  3. 一種阿那曲唑與左炔諾孕酮之組合之用途，其係用於製備治療子宮內膜異位症之非口服劑型，其中自該劑型釋放後所達到之全身阿那曲唑曝露量相當於在每天口服0.1mg與0.9mg之間的劑量之阿那曲唑後之阿那曲唑曝露量，其中自該劑型釋放後所達到之全身左炔諾孕酮曝露量相當於在每天口服大於10μg但小於50μg劑量後之左炔諾孕酮曝露量，且其中該劑型不含雌激素。
  4. 如請求項3之用途，其中該劑型為陰道內環(IVR)。
  5. 如請求項3或4之用途，其中所欲釋放速率由於突釋效應而於開始治療後僅一天、兩天或三天實現。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該治療週期持續1週至3個月。
  7. 如請求項4之用途，其中該治療週期持續4至6週。
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