TW201345530A - 用於治療經血過多之１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮，及用於治療子宮出血性病症之包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之子宮內系統 - Google Patents

用於治療經血過多之１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮，及用於治療子宮出血性病症之包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之子宮內系統 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種通式(1)之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮於治療經血過多(一般而言，子宮出血)之子宮內用途，□其中R6與R7為氫或亞甲基，及一種用於該用途之包含式1化合物之子宮內系統。

Description

用於治療經血過多之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮，及用於治療子宮出血性病症之包含18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之子宮內系統
本發明係關於一種以專利請求項為特徵之標的，亦即，一種以18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮於治療子宮出血性疾病上之用途，及關於一種用於該適應症之子宮內系統(IUS)，其包含通式1之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮，
其中R6與R7可為氫原子或可共同組成為α-亞甲基。
因此本發明係關於一種以18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)或18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)於治療子宮出血性疾病之用途
本發明進而有關於一種以物質(A)或(B)於治療經血過多之子宮內用途及關於一種針對該用途之子宮內系統。
子宮出血性疾病意指經血過量、嚴重月經期出血(HMB)及月經過多。已知子宮出血性疾病有不同表現症狀及不同名稱1,2。該等表現症狀同樣屬於子宮出血性疾病。
子宮出血性疾病亦常常因肌瘤(纖維瘤)引起。因此本發明進而有關於一種以物質(A)或(B)於治療肌瘤本身及其所引起的出血性疾病的子宮內用途。
可依本發明使用之黃體酮子宮內投藥法原則上可減輕或預防任何子宮出血。因此本發明進而有關一種以物質(A)或(B)於減輕或預防子宮出血之子宮內用途。
可根據本發明使用之黃體酮：18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(A)或18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(B)、及其製法描述在WO 2008/000521中，且其中僅揭示前述化合物(A)作為中間物。
上述化合物及WO 2008/000521中所揭示之其他物質係用於避孕用之醫藥製劑及用於治療經期前之不適，諸如頭痛、情緒憂鬱、水腫及乳腺痛。WO2008/000521中除了口服及穿皮劑型外，亦揭示非經腸 式油性注射液。然而，WO 2008/000521既沒有闡述該等化合物用於子宮內系統(IUS)之子宮內用途，也沒有闡述該等化合物於治療子宮內出血性疾病，更特定言之經血過多之用途。
經血過多屬於月經異常且指示極其嚴重且長時間之月經期出血。每個月經週期失血量超過80ml稱為重度月經期出血。
經血過多係婦產科實務上最常見的疾患之一。
可能的原因係荷爾蒙或發炎過程。更年期或晚生育年齡的女性尤其會受到該病況影響。僅僅在美國每年就有超過630 000例的子宮切除術，其中12%係因經血過多引起3。
由過度出血所致之貧血及疲勞會損及生活品質且佔所有婦產科轉診原因之12%。
除了諸如前述的子宮切除術或涉及利用熱破壞子宮的子宮內膜襯層之子宮內膜消融術之侵入性治療方法之外，以諸如奈普生(naproxen)、傳明酸(tranexamic acid)、Mirena®或口服避孕藥之藥物療法亦適用4。
其中侵入性方法僅可用於不計劃再生育任何孩子或不希望生育孩子的女性，而藥物治療則具有不損及生育、或(當用於避孕時)停止服藥後即可恢復生育之優點。
一種必須提及的可靠新穎治療形式為Mirena®，係一種可在長達5年時段內持續釋放活性成分之含左炔諾孕酮(levonorgestrel)之子宮內系統(IUS)。該產品尤其描述在EP 0652738 B1及EP 0652737 B1中。
Mirena®針對出血之作用形態係基於局部誘發抑制子宮內膜。
許多證據證明，Mirena®係一種分別於治療經血過多及HMB中極 為有效之治療形式，且優於習知之方法5。僅可藉手術方法(諸如子宮內膜消融術或切除術)方可達成相比擬的效果。
雖然Mirena®在治療經血過多中已經達到極高的標準，但Mirena®之形態並非最適合所有病例。例如，J.B. Dubuisson與E. Mugnier在一項研究中報導，100位女性中約有2位在一年後會因為副作用而停止使用Mirena6。通常提到的副作用為短暫性症狀，諸如情緒波動、胸痛、體液滯留或皮膚問題(痤瘡)7。
該等全身性副作用可歸因於左炔諾孕酮(Mirena®中之活性成分)之相當高的全身穩定性，使得活性成分之平均血漿濃度達約206pg/ml8。
有些女性自述Mirena®之其他非所欲效應則與卵巢囊腫有關9。
此外，就減少出血量方面而言，多個不同研究顯示，Mirena®於2至3個月後仍未能達到其最大效果，且因而在該時段後，仍無法將每個月經週期的出血量減少一半或減少至80ml以下。
因此，在經血過多(HMB)適應症方面，可能需要長達6個月才能達成最大效果，亦即達到平頂期。關於此點之全面評論已公開說明於Ian S.Fraser之Contraception中10。
關於上述論點的進一步改善(亦即，藉由增加左炔諾孕酮(LNG)劑量來縮短啟動期)係不可行的，因為提高LNG血漿濃度可能會導致增強促孕素介導的副作用。
總之，結論是可採行之藥物療法係基於誘發閉經(Mirena®)、調 節荷爾蒙(口服避孕藥)、抑制血纖維蛋白溶解(傳明酸)及抑制發炎(非類固醇消炎藥劑)。除了子宮切除術及子宮內膜消融術之外，Mirena®是目前針對HMB最有效的療法。
因此需要尋找適用於治療經血過多之其他促孕素，其等應足夠強效以便適用於子宮內長期投與。
此外，該等化合物應可快速啟動藥效，亦即，即使在相當短的使用期後，其治療作用應比使用基於左炔諾孕酮之Mirena®更快速開始。
此外，所使用的該等物質不應具有任何雄性激素性質。
吾人已發現，該標的係藉由使用式(1)之化合物來達成，
其中R6與R7為氫原子或共同組成為α-亞甲基，且較佳係子宮內用途。
驚人地，在大鼠中使用18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮或18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮時，吾人可證實局部(子宮)及全身(周邊組織)效應間之差別性作用，意指已降低周邊效應且因此降低促孕素引起的副作用。
該效應可在切除卵巢之大鼠中比較子宮局部效應(重量增加，參見實例1；圖1/4)及全身效應(諸如，例如：LH含量之下降)(圖2/4)來證實。
相較於LNG，該等物質亦具有提高的局部效力，如在基因表現實驗中強力誘導對應之標記基因所顯示。因此，促孕素對子宮之抗雌激 素效應尤其藉由IGFBP-1介導。圖3/4顯示，即使該化合物從IUS釋放之速率比使用左炔諾孕酮時低約7倍，仍可藉由化合物A誘導IGFBP-1基因表現。
如進一步在對照之轉活化研究(參見實例2)中所證實，根據本發明所使用該等物質的雄性激素效應比LNG低至少10倍。該性能仍可藉由局部對全身之顯著解離作用來提高，此顯示即使在子宮局部使用遠高於左炔諾孕酮之劑量，甚至若其全身濃度相當於使用Mirena®時之左炔諾孕酮濃度，亦不會預期到全身性雄性激素效應(例如痤瘡)。
因此該等化合物極適用於治療諸如經血過多之子宮出血性疾病。較佳係藉助IUS之子宮內投藥。
可使用之一種子宮內系統為聚合物系統，其係(例如)利用Mirena®進行。
熟習此項技藝者悉知如(例如)EP 0 652 738 B1中所述進行之IUS的製法。
因此，首先利用聚合物擔體材料將活性成分(A)或(B)製成中心桿(核心)。該活性成分可依任何比率與聚合物擔體材料(例如聚二甲基矽氧烷(PDMS))混合。
於成型製程之後(亦即，於交聯之後)，通常在第二步驟中藉由基於聚合物的膜包圍依此方式製得的核心，此可確保在一段長時期內均勻給藥。可藉由選擇聚合物及膜厚度來控制所需之釋放速率。
用於膜之適宜聚合物原則上為如彼等用於核心(中心桿)之該等相同聚合物。此處必須提到(例如)可視需要氟化之聚二甲基矽氧烷，或不同聚合物之混合物。膜厚度較佳為約0.5mm。
膜之施覆法係先使自所需聚合物製得的小管(膜)在溶劑中膨脹，且接著將該含有活性成分的核心壓入仍舊膨脹之小管中。然後亦最好藉由較佳由如該小管/膜之相同材料製成之塞子來密封該小管末端， 以阻止活性成分從小管末端「溢出」，否則可能在使用期間導致「爆破效應」。該小管亦可改與聚矽氧結合以替代塞子。
根據本發明，可使用每日釋放劑量為1-500μg範圍之特定活性成分(A)或(B)的桿狀物。
此時所選擇之活性成分(A)的釋放速率可為活性成分(B)釋放速率的一半，因為前者藥效較高。
因此，活性成分(A)所得之較佳劑量範圍為1-200μg/天，且尤佳為1-100μg之範圍及特定言之為2-50μg/天之範圍。活性成分(B)之較佳劑量範圍為2-500μg/天，且尤佳為2-200μg之範圍及特定言之為5-100μg/天之範圍。
以下實例係說明本發明。
可根據本發明使用的黃體酮：18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)或18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)係如WO 2008/000521中所述製備(化合物A：實例14f；化合物B：實例2)。
用於下述大鼠實驗中之充填活性成分的桿狀物之製造方法係類似用於(例如)人類之IUS所說明之活性成分貯存槽之製造方法(參見：例如，EP 0 652 738 B1)進行。可用於製造該桿狀物之聚合物為聚矽氧烷及改質聚矽氧烷聚合物(參見(例如)EP 0652738 B1、WO 00/29464及WO 00/00550)。
明確言之，首先製備填充活性成分的核心，其係使用Pt(0)-二乙烯基四甲基二矽氧烷觸媒，由聚環氧乙烷嵌段-聚二甲基矽氧烷共聚物(PEO-b-PDMS)、聚二甲基矽氧烷及10重量%活性成分(此例係指黃體酮A或B)之混合物進行交聯。
亦可改用聚二甲基矽氧烷(PDMS)替代PEO-b-PDMS，此時使用過氧化雙(2,4-二氯苯甲醯基)作為交聯觸媒。
為了製造含活性成分的核心，使用具有對應噴嘴頭的垂直活塞裝置。噴嘴頭的尺寸應使含活性成分核心之外徑成為約1mm。
接著在以此方式製得的含活性成分核心上塗覆一層由PDMS、聚三氟丙基甲基矽氧烷(PTFPMS)或PTFPMS/PDMS彈性體混合物(75% PTFMPS、25% PDMS)組成之膜。膜材料之內徑為~1mm，外徑為~1.5mm。
該塗覆法係將核心及膜切成10-15mm長度，該膜略長於核心(分別在任何一端加長約1mm)，以便在插入核心之後藉由小塞密封該膜的末端。為了將核心插入膜中，先讓膜在環己烷或丙酮-己烷混合物中膨脹。然後將含活性成分的核心推送入該膨脹膜中。最終，讓小管末端與聚矽氧結合，或使用由PTFPMS製成的小塞密封。
實例1
基於使用大鼠的研究來比較黃體酮之局部子宮作用與全身副作用(解離作用)。切除卵巢之大鼠的子宮對含黃體酮IUS(桿狀物)之植入產生蛻膜化及增重之反應。亦依據基因表現變化來確定局部黃體酮效應。
採用促黃體生成激素(LH)之血清含量來檢測局部投與之黃體酮的全身效應。切除卵巢之大鼠之基礎血清-LH含量會比未處理對照組動物之LH含量增加。可根據LH含量減少偵測到經子宮投與之黃體酮所不期望之全身藥效。
方法：
以雌二醇(E2)處理切除卵巢之雌性大鼠3天(0.2μg/天/隻動物，皮下給藥)。在第4天，將IUS(桿狀物)植入各動物的右子宮角。左子宮角保持不處理以供內部比對。繼續以0.1μg/隻動物之日劑量投與E2，以確保子宮(維持孕酮-受體表現)對黃體酮的反應性。在第4、第10及第17天採集血液以供測量LH含量。
進行基因表現分析：
子宮組織係利用Precellys24均質機(Peqlab，Erlangen，德國；2.8mm陶瓷珠；#91-PCS-CK28，2×6000rpm)，在800μl RLT溶胞緩衝劑(Qiagen，Hilden，德國；#79216)中均質化。取所得的400μl均質物使用QIAsymphony RNA套組(Qiagen，#931636)，在自動製備樣本之QIAsymphony SP自動機器上，分離全RNA。取1μg至4μg全RNA利用SuperScript III第一股合成系統(Invitrogen，Carlsbad，USA；#18080-051)，依據逢機性六聚物程序進行反轉綠。
利用TaqMan探針(Applied Biosystems；IGFBP-1 Rn00565713_m1、Cyp26a1 Rn00590308_m1、PPIA Rn00690933_m1)及Fast Blue qPCR MasterMix Plus(Eurogentec，Liège，比利時；#RT_QP2X-03+FB)，每次反應使用50ng至200ng cDNA，於SDS7900HT即時PCR系統(Applied Biosystems，Carlsbad，USA)上進行基因表現分析。進行相對定量法時，使用親環素A(cyclophilin A)(PPIA)作為內源對照。依據比較性△△CT法計算相對表現程度。
結果：
18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)及18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)會展現出隨該帶有IUS之子宮角出現增重結果之劑量變化局部藥效(圖1/4)。
於所測試的劑量範圍內(化合物A：0.6-10μg/隻動物/天，及化合物B：1-45μg/隻動物/天)，除了10μg/隻動物/天之化合物A劑量以外，黃體酮均驚人地顯示沒有降低LH，且因此無全身性副作用(圖2/4)。
在所有體外代謝研究(肝臟)及所有動物物種之體內研究中，18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮及18-甲基- 6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之藥物動力學曲線分別顯示極快速之分解速率。
於大鼠中利用IUS(桿狀物)局部投藥時，在相同釋放速率下，化合物A在誘導相關標記基因之基因表現中展現比左炔諾孕酮高4-至7-倍的效力(圖3/4)。這種較高的局部效力亦支持其對子宮更快速且更強力達成局部妊娠效應之可能性，而在該過程中不會引起全身性副作用。
因此，投與此等具有局部藥效之黃體酮之方式不會在女性中發生如左炔諾孕酮所述的副作用。
亦已在人類之體外(肝臟)發現極快速之分解速率。肝臟中之快速體外分解亦表示其在體內快速分解，從而可在利用IUS投藥後計算得到18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮及18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之極低全身暴露量。由自IUS之釋放速率除以清除率來計算預期的物質含量(Css=穩態時的濃度)。利用相當於Mirena劑量之20μg/天/位女性之劑量，可計算18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮及18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之全身暴露量(負載量)，該數值比Mirena®低超過30倍。
實例2
藉由轉活化分析法來研究其針對人體雄激素受體之作用。為此，將不同濃度的測試物質添加至穩定表現人體雄激素受體之細胞，且利用報導子基因偵測雄激素受體之活化。
方法：
進行轉活化研究時，使用已經過hAR及MTV-luc報導子基因穩定轉染之PC3(人體前列腺癌)細胞。所使用的培養基為RPMI培養基(不含L-榖胺醯胺；不含酚紅(Phenol Red))#E15-49 PAA L-榖胺醯胺 200mM #25030-024 Gibco BRL 100U/100μg/ml青黴素/鏈黴素Gibco #15140-122，含有10%胎牛血清(FCS)。於37℃及5% CO2下培養該等細胞。該測試培養基相當於該培養基，但其中改用5%經過活性碳處理的FCS(CCS)代替10% FCS。將該等細胞接種於含2×104個細胞/孔/200μl測試培養基之96孔盤(「培養板(Cultur Plate)」，購自Packard #6005180)的孔中。以不同濃度的測試物質培養該等細胞，然後利用購自Perkin Elmer之「steadylite HTS報導子基因分析系統」測定80μl受質。
結果：
該等結果顯示化合物A(18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮)及化合物B(18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮)在hAR轉活化中的EC50比左炔諾孕酮高10倍以上：其中，化合物A之EC50值為6.9nM，化合物B為56nM，而左炔諾孕酮之EC50則僅為0.5nM。該高出左炔諾孕酮>10-倍的解離作用意指在使用該等化合物時，即使該局部子宮用法產生如彼等於Mirena®用途中所觀察到之左炔諾孕酮的全身活性成分含量時，仍不會產生全身性雄性激素效應。
實例3
藉由逆相液體層析法，在1%強度之2-羥丙基-β-環糊精(2-HPBCD)溶液中進行UV偵測，測定活性成分(A)或(B)的釋放量。
圖4/4所示之體外釋放速率係針對被PTFPMS膜包埋的桿狀物所測定。

Claims (14)

  1. 一種通式1之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮， 其中R6與R7為氫原子或共同組成為α-亞甲基，其係用於治療子宮出血性疾病及出血。
  2. 一種18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮，其係用於治療經血過多。
  3. 一種18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮，其係用於治療經血過多。
  4. 一種如請求項2之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之用途，其中18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係藉由子宮內途徑投與。
  5. 如請求項4之用途，其中18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係利用子宮內系統投與。
  6. 如請求項4或5之用途，其中18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由1至200μg之日劑量投與。
  7. 如請求項6之用途，其中18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由1至100μg之日劑量投與。
  8. 如請求項7之用途，其中18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由2至50μg之日劑量投與。
  9. 一種如請求項3之18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺 氧-4-烯-3-酮之用途，其中18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係藉由子宮內途徑投與。
  10. 如請求項9之用途，其中18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係利用子宮內系統投與。
  11. 如請求項10之用途，其中18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由2至500μg之日劑量投與。
  12. 如請求項11之用途，其中18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由2至200μg之日劑量投與。
  13. 如請求項12之用途，其中18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮係經由5至100μg之日劑量投與。
  14. 一種包含式1之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之子宮內系統，其係用於治療經血過多。
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