TW201529058A - 子宮內遞送系統 - Google Patents

Abstract

本發明係關於解決與子宮內遞送系統之使用相關的初始出血及滴血問題之避孕改良方法，及改良的子宮內遞送系統。

Description

子宮內遞送系統

本發明係關於解決與子宮內遞送系統之使用相關的初始出血及滴血問題之避孕改良方法，及改良的子宮內遞送系統。

出血病症為最頻繁的婦科問題之一。出血病症之病因及尤其其頻繁性視受影響女性的年齡而變化。已展示左炔諾孕酮釋放子宮內系統(LNG-IUS，例如Mirena^®)同樣對治療嚴重月經失血有效。此產品描述於尤其EP 0652738 B1及EP 0652737 B1中。

Mirena^®為提供長期避孕有效方法及完全可逆性之全身激素避孕藥，且具有極好耐受性記錄。左炔諾孕酮(Mirena^®之活性成分)在子宮內膜腔內之局部釋放強力抑制子宮內膜生長，因為子宮內膜對卵巢雌二醇變得不敏感。子宮內膜抑制為月經出血持續時間及數量減少的原因，且緩解痛經。

雖然Mirena^®之避孕作用主要為局部作用之結果，但左炔諾孕酮之相對較高全身穩定性意謂Mirena^®亦展現平均約206pg/ml之活性成分血漿含量¹。雖然此數值小於經口投與之含左炔諾孕酮避孕藥之數值，但其仍足夠高以抑制約20%第一年使用之使用者排卵，且使其能夠產生已知全身不良作用，例如座瘡、情緒低落、胸痛或性慾降低²。

然而，在使用IUS或IUD(子宮內遞送裝置)第一個月期間，不規則陰道出血模式為最常見臨床副作用^3，4。不規則可包括循環週期月 經失血增加、週期出血持續時間增長及月經間期出血及滴血。

使用LNG-IUS，尤其在插入後前3至6個週期期間存在不當出血。僅在部分甚至長期使用後的使用者中達成完全閉經，且使用者常常報告有關偶發性出血，其為不規則的且不可預測的，尤其在使用前幾個月內。不規則出血因此為使用者中常見的初使主訴，且常常為中斷使用系統的原因。可能直到6個月才達到在減少嚴重月經出血(HMB)方面之最大作用。因此，仍需要子宮內遞送系統，使用其將提供改良且安全的避孕方法，且尤其在前三至六個月使用期間藉由抑制異常及/或不規則出血而解決初始出血問題。

因此，本發明之目標為藉由使用包含兩個儲集器之子宮內遞送系統，提供避孕且防止或抑制在使用子宮內遞送系統前幾個月期間初始出血之改良方法，該等儲集器包含孕激素或具有孕激素活性之藥物且在延長時間段上具有不同釋放動力學。

本發明之另一目標為提供包含兩個儲集器之子宮內遞送系統，該等儲集器包含孕激素或具有孕激素活性之藥物，且以不同的恆定、預定義速率自兩個儲集器釋放孕激素或具有孕激素活性之藥物。

本發明之另一目標為提供解決初始出血問題，但提供所需避孕作用，具有減少全身副作用之益處且因此進一步改良耐受性之避孕子宮內系統。

根據本發明，目標藉由使用包含主體構造及均包含核與包覆至少部分核之膜的兩個儲集器之子宮內遞送系統達成，核及膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，因此核及膜較佳為不同聚合物，其中該等儲集器包含孕激素或具有孕激素活性之藥物且具有不同釋放動力學。

在本發明情形下之兩個儲集器意謂IUS含有兩個或兩個以上釋放活性物質，具有兩種不同釋放動力學之儲集器。因此，子宮內系統之 變體例如在IUS之T框架之各臂上可含有三個儲集器，因而此三個儲集器中之兩個具有相同釋放動力學，且第三儲集器具有不同釋放動力學。例如，具有緩慢釋放之儲集器可安裝於T框架之垂直桿上，而具有較快釋放動力之兩個儲集器可安裝於T框架之水平臂上。

儲集器包含核及包覆至少部分核之膜。核包含聚合物組合物，亦即核為其中分散治療活性物質之聚合物基質。

兩個儲集器之釋放率可由膜或由膜以及核共同控制。膜可覆蓋整個儲集器或覆蓋系統之僅一部分，例如核之一個區段。

釋放率可受聚合物之選擇或其組合影響。膜中經氟改質之聚矽氧烷(PTFPMS)的量愈高，釋放愈少且愈恆定。若需要較低且恆定的釋放率，則典型的PTFPMS/PDMS比率在以重量%計之100/0至10/90範圍內。

藉由在膜中增加如PEO-b-PDMS(聚氧化乙烯嵌段-聚二甲基矽氧烷)之更多親水性聚合物的量，可增加釋放。若需要較高釋放率，則典型的PEO-b-PDMS/PDMS比率在以重量%計之95/5至0/100範圍內。

釋放率可由藥物儲集器之實體尺寸控制，如儲集器之外部尺寸或控制釋放率之膜的厚度。更高釋放率可藉由增加表面積及長度或藉由使用更薄的膜獲得。膜愈厚，釋放愈少。若需要較高釋放率，則典型的膜厚度在0.15mm至0.3mm範圍內，而對於緩慢釋放，所需膜厚度在0.3mm至0.6mm範圍內。釋放率可藉由調節膜中二氧化矽填充劑含量進一步控制，膜中二氧化矽填充劑含量愈高，釋放率愈低。

膜可由多於一層組成。在厚度或材料或兩者方面的不同膜層之組合為控制活性劑釋放率提供另一可能性。

核中藥物裝載量對釋放率具有較小影響，核中藥物裝載量愈高，釋放愈恆定。藥物裝載量對藥物釋放之持續時間具有影響，裝載量愈高，持續時間愈長。因此，儲集器1及儲集器2中之藥物裝載量視 使用IUS之時間而定可為不同的。

已知聚矽氧烷適於用作調節藥物滲透率之膜或基質。聚矽氧烷為生理上惰性的，且大量治療活性物質能夠滲透聚矽氧烷膜，該等膜亦具有所需的強度特性。

取代基為低碳烷基(較佳為1至6個碳原子之烷基)或苯基之聚(雙取代矽氧烷)為較佳，其中該烷基或苯基可經取代或未經取代。此種類之廣泛使用及較佳聚合物為聚(二甲基矽氧烷)(PDMS)。其他較佳聚合物為基於矽氧烷之聚合物，其包含附接至矽氧烷單元之矽原子的3,3,3三氟丙基(經氟改質之聚矽氧烷)或聚(環氧烷)基團，其中該等聚(環氧烷)基團作為藉由矽-碳鍵鍵聯至聚矽氧烷單元之烷氧基封端的接枝物或嵌段或作為此等形式之混合物存在。聚矽氧烷及經改質之聚矽氧烷聚合物描述於例如EP 0652738 B1、WO 00/29464及WO 00/00550中。在包含聚(環氧烷)基團之基於矽氧烷之聚合物中，聚氧化乙烯嵌段-聚二甲基矽氧烷共聚物(PEO-b-PDMS)為較佳。

根據本發明之第一實施例，兩個儲集器之不同釋放動力學藉由覆蓋核之膜中經氟改質之聚矽氧烷與聚(二甲基矽氧烷)及/或經聚(環氧烷)改質之聚矽氧烷的不同比率達成。

根據本發明，自儲集器1之快速初始釋放可藉由僅PDMS、PEO-b-PDMS/PDMS彈性混合物、PTFPMS/PDMS彈性混合物及/或(PEO-b-PDMS)組成的膜達成。儲集器1膜中之不同聚矽氧烷或經改質之聚矽氧烷的比率可自0至100%變化。較佳地，儲集器1膜中之PEO-b-PDMS/PDMS比率在95/5至0/100(重量%)範圍內。儲集器1膜中之PTFPMS/PDMS比率較佳在20/80至0/100(重量%)範圍內。在一個較佳實施例中，儲集器1之膜為100% PDMS。

根據本發明，自儲集器2之較低釋放率可藉由PDMS、PTFPMS及/或PTFPMS/PDMS彈性混合物組成的膜達成。儲集器2膜中之不同聚 矽氧烷或經改質之聚矽氧烷的比率可自0至100%變化。較佳地，儲集器2膜中之PTFPMS/PDMS比率為100/0至10/90，甚至更佳約80/20(重量%)。

膜可覆蓋整個儲集器或僅其部分。較佳地，膜厚度為約0.15mm至0.6mm。

孕激素原則上可為任何具有足夠孕激素活性來達成避孕之治療活性物質。然而，如下文中更詳細地解釋，一種較佳孕激素化合物為左炔諾孕酮。一種特佳孕激素化合物為18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降(nor)-20-螺氧(spirox)-4-烯-3-酮，其製備描述於EP 2 038 294 B1(實例14f)中。隨後，此化合物亦稱為新孕激素或簡寫為NP。

自儲集器釋放孕激素係由子宮內系統插入開始。儲集器1之釋放應較佳持續至少三個月，或三至六個月，最佳至少3個月。

自儲集器1釋放用於人體之每日劑量為10μg/d至200μg/d，視特定活性成分而定。就左炔諾孕酮而言，自儲集器1之所需釋放率為20μg/d至100μg/d，較佳20μg/d至50μg/d。就18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮而言，自儲集器1之所需釋放率為10μg/d至200μg/d，較佳10μg/d至100μg/d。

自儲集器2釋放孕激素應較佳持續一年至十年，或一至五年，或較佳三至五年。併入遞送系統之儲集器2中之孕激素的量視特定孕激素及預期子宮內系統提供避孕之時間而變化。

自儲集器2釋放之每日劑量為1μg/d至50μg/d，較佳1μg/d至20μg/d，視特定活性成分而定。就左炔諾孕酮而言，自儲集器2之所需釋放率為5μg/d至30μg/d，較佳5μg/d至20μg/d。就18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮而言，所需釋放率為1μg/d至20μg/d，較佳1μg/d至10μg/d。

由於在插入兩個儲集器後之初始階段促進活性成分之釋放，因 此系統之總釋放為自儲集器1及2之每日釋放劑量總和。因此，初始階段中總釋放可在1μg/d至250μg/d範圍內。

併入遞送系統之儲集器1及2中之孕激素的量視特定孕激素及聚合物材料之選擇而變化。核中總裝載量可為以核重量計之大約45%至55%，至多65%，且在儲集器1及2之核中可不同。較佳地，孕激素或具有孕激素活性之物質的量可在近似0至60重量%範圍內變化，當其混合至核基質時，較佳量在5重量%與50重量%之間。治療活性劑量之其他可能範圍為0.5重量%至60重量%、5重量%至55重量%、10重量%至50重量%、25重量%至60重量%、40重量%至50重量%及5重量%至40重量%。

兩個儲集器可分別安置於遞送系統之主體。其可彼此緊鄰附接或可藉由分隔膜或藉由惰性安慰劑隔室彼此隔開。分隔膜或惰性安慰劑區段為控制自兩個儲集器之釋放率提供另一方式。

適合的子宮內系統例示性地展示於圖7/7中。在本發明之情形下，如例如描述於WO2009/122016中之諸如連續框架系統之其他子宮內系統同樣為適合的。圖7/7中之參考數字2係指緩慢釋放儲集器2，數字3係指快速釋放儲集器，1係指T框架，4係指「分隔」膜且5(a)、5(b)分別係指可視情況安裝於T框架上以固定儲集器之鎖定構件。

(核或膜或兩者之)材料之結構完整性可藉由添加諸如二氧化矽或矽藻土之粒狀材料增強。然而，添加二氧化矽不僅對材料之機械完整性(強度)具有影響，而且對膜之釋放率(滲透性)亦具有影響。因此，添加二氧化矽極大降低釋放率。

核或膜亦可包含額外材料以進一步調節釋放率。該額外材料包括例如形成複合物之試劑(諸如環糊精衍生物)以將物質之初始峰值調節至所需含量之。可添加例如表面活性劑、增溶劑或吸收遲延劑之助劑物質或其混合物以便賦予遞送系統主體所需物理特性。

製造子宮內遞送系統。熟習此項技術者熟悉如例如EP 0 652 738 B1中描述進行之IUS的製備。

因此，首先用中之聚合支撐材料將避孕劑製成中心棒(核)。將活性成分以所需比率與聚合支撐材料(諸如如上文所揭示之PDMS)混合。

在塑形製程後，亦即在固化後，在第二步驟中將以此方式製備之核由聚合物膜圍繞，該聚合物膜之組成根據本發明加以選擇以提供所需釋放率。如上文所揭示，所需釋放率經由聚合物之選擇，經由膜之厚度，經由藥物儲集器之外部尺寸，經由膜之二氧化矽含量及經由核中藥物含量加以控制。

膜首先藉由在溶劑(諸如環己烷或乙酸乙酯)中膨脹自所需聚合物製備之導管(膜)，且隨後將含有活性成分之核壓製入仍膨脹的導管中來施用。在溶劑蒸發後，膜緊緊圍繞著核形成。隨後，較佳亦藉由較佳由與導管/膜相同材料組成的塞子密封導管之末端，以便抵制活性成分在導管(儲集器)之末端「出血」，其可導致使用期間之「突釋效應」。亦可用聚矽氧替代塞子黏結導管。

將膜與核連接之另外替代方案描述於文獻中，例如藉由施加真空或壓力至導管膜之機械方法(例如描述於EP 652 737中之類似物方法)或經由如揭示於行業手冊^5，6中之分別塗佈擠壓或射出成形之共同擠壓。

對(初始)出血及滴血之效應：已知與插入前對照組相比，孕激素釋放IUS降低月經出血量。月經出血減少與其釋放的類固醇之量及/或生物效能相關。化合物之助孕效能愈高，月經出血減少愈多。亦已展 示在使用不同子宮內系統(包括含有銅及孕激素(LNG)之系統)的臨床比較試驗中，對於初始出血存在劑量依賴性效應。研究由Instituto Mexicano del Serguro Social⁷在90年代中期進行。在此研究中，可展示與用2μg/d治療之組相比，用8μg/d LNG治療之女性展示月經出血更大減少。

然而，雖然更高初始孕酮釋放可有效解決初始出血及滴血問題，但上限劑量由全身副作用限制，該等副作用由例如LNG之各別孕酮造成。因此，雖然原則上適合於本發明，但如用於Mirena^®且在上述比較試驗中研究之左炔諾孕酮，相比於18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮[在本申請案之情形下亦稱為新孕激素(NP)]不太有利，其相比於LNG展示較低全身穩定性/較高血漿廓清率及較高孕激素活性。

因此，在含有兩個儲集器1及2之子宮內系統中使用18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮為本發明之另一目標，其中儲集器1展示比儲集器2更快釋放，且其中儲集器1基本上在插入患者之子宮後初始階段0至6個月內釋放藥物，且其中儲集器2展示更慢釋放且在多至5年或5年以上之佩戴時間段基本上恆定釋放藥物。

在猴之比較研究中，使用5組比較媒劑對比LNG對比18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之兩個劑量組(各孕激素釋放率為2μg/d及5μg/d)，證實LNG之出血天數的劑量依賴性。對於NP，亦證實劑量依賴性。概括而言，2μg/d LNG釋放組中出血天數為24/6隻測試動物，而用5μg/d LNG治療之5隻測試動物中僅發生4天出血。相似出血天數已在僅用2μg/d NP治療之動物組中測出。此組中總出血天數為4(在6隻測試動物中)。在用5μg/d NP治療之組中未測到出 血。進一步細節亦參見實例3及圖2/7及圖3/7(表1及表2)。

基於使用大鼠之研究，調查相較於全身副作用之上述孕激素之局部子宮作用(分解)(參見實例4；圖4/7至圖6/7)。經切除卵巢之大鼠之子宮以蛻膜化及增重回應含孕激素之IUS(棒)的植入。局部孕激素效應亦基於基因表現變化來測定。此實驗之結果清晰展示18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮的異構體可以左炔諾孕酮所述之(全身)副作用不發生在女性之方式之局部療效給藥。

以下實例用以說明本發明。

實例1 核製備：

將65重量份18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮與35重量份聚(二甲基矽氧烷)彈性體在封閉混合器中混合。用於藥物儲集器部分之聚(二甲基矽氧烷)彈性體為基於矽之無填料PDMS(二甲基乙烯基封端之聚[二甲基-共-甲基乙烯基]矽氧烷)材料，其係藉由使用鉑作為催化劑且聚(二甲基-共-甲基氫矽氧烷)作為交聯劑之矽氫化反應交聯。將含有藥物之混合物擠壓成壁厚度0.8mm及外徑2.8mm之管狀形式，且藉由加熱固化，期間發生交聯。將交聯核切割成5mm及8mm長度。

「較低釋放」部分(儲集器2)之膜製備：

用於膜之彈性體為兩種含有二氧化矽填充劑之聚矽氧烷彈性體PDMS(二甲基乙烯基封端之聚[二甲基-共-甲基乙烯基]矽氧烷及PTFPMS(聚(三氟丙基甲基-共-甲基乙烯基矽氧烷)彈性體之摻合物，且藉由使用鉑作為催化劑及聚(二甲基-共-甲基氫矽氧烷)作為交聯劑之矽氫化反應交聯。將PTFPMS與PDMS以80/20(PTFPMS/PDMS)之比率組合用於膜以調節原料藥之釋放率。

「較高釋放」部分(儲集器1)之膜製備：

用於膜之彈性體為含有二氧化矽填充劑之聚矽氧烷彈性體PDMS(二甲基乙烯基封端之聚[二甲基-共-甲基乙烯基])矽氧烷，藉由使用鉑作為催化劑及聚(二甲基-共-甲基氫矽氧烷)作為交聯劑之矽氫化反應交聯。

IUS由安裝於聚乙烯T-主體上之激素-彈性體儲集器基質之兩個獨立部分組成。部分之長度為5mm及8mm。由以80/20比率PTFPMS/PDMS摻合物組成之膜包圍長度8mm之藥物核且充當較低藥物釋放率部分(壁厚度大約0.30mm)。僅由PDMS組成的膜包圍長度5mm之藥物核(壁厚度大約0.4mm)。

藥物釋放率水準主要藉由藥物在彈性體材料中之擴散及分配(溶解性)，藉由藥物儲集器總表面積及膜PTFPMS含量及膜厚度來控制。

實例2：藥物釋放測試 方法：

藥物自IUS之釋放率在活體外量測如下：將子宮內遞送系統附接至在垂直位置中之不鏽鋼固持器中，且將具有裝置之固持器置放入含有75ml溶解介質之玻璃瓶中。在37℃下以70衝程/分鐘在震盪水浴中震盪玻璃瓶。在預定時間間隔下將溶解介質抽出且由新製溶解介質置換，且藉由使用標準HPLC方法分析釋放藥物之量。選擇溶解介質之濃度及更換(抽出及置換)介質之時刻以維持在測試期間之水槽條件。

結果：獲自獨立部分及組合系統之釋放率說明於圖1/7中。可以看出，對於前3至6個月治療，在此實驗甚至達至7至10個月，自含有純PDMS膜之儲集器之釋放率較高且提供愈高釋放率，下降愈快。自具有經PTFPMS改質之膜之IUS的釋放率為恆定的且自先前實驗已知繼續穩定一段較長時間。

可因此防止或至少大大減少全身引起的副作用，諸如使用其他助孕素出現之彼等副作用。由於可能的較高局部助孕素濃度，亦可預 期開始較迅速及出血控制較佳。

因此，此等孕激素可以使關於左炔諾孕酮所述之副作用不出現在女性中之方式進行局部療效給藥。

實例3猴之比較研究：媒劑對比2；5μg/d LNG對比2；5μg/d NP方法：

動物治療：監測成年週期性食蟹獼猴以記錄常規月經週期。藉由陰道拭子(就散發性陰道滴血而言)日常評估子宮出血且藉由陰道棉塞日常評估月經失血。在2個月經週期(約60天)後，將動物分配至治療組，且在濾泡階段之第6-8天(理想第7天)剖腹，且藉由子宮切開術將IUS插入子宮腔且原位縫合。治療IUS如下(n=5-6/組)：組1：媒劑IUS

組2：2μg/d LNG

組3：5μg/d LNG

組4：2μg/d NP

組5：5μg/d NP

出血分類：將出血分成三個類別組：a)正性拭子或厚月經，其為最嚴重形式之出血(BB，紅色)；b)微正性拭子，其為中間類型之出血(B，紫色)及c)點正性拭子，其為極輕形式之出血(S，橙色)。就評估出血天數而言，在插入IUS後之前7天忽略，因為藉由手術之插入程序導致此數天一些與孕激素效應無關的出血。可獲得各動物之IUS 2μg/d LNG釋放與5μg/d LNG釋放80天之比較(圖2/7、及圖3/7表1及表2)。

結果：各動物之出血結果在圖2/7中給出。媒劑IUS組展示對自然週期性動物所預期的週期出血模式。2μg/d LNG釋放組展示個體出血之混合出血模式，但平均比媒劑組出血少。相比而言，在5μg/d LNG釋放組中觀察到顯著較少之出血，所有出血類別均顯著減少。(圖 2/7)。2μg/d LNG與5μg/d LNG釋放組之概括比較結果在圖3/7表1中給出。相比於媒劑組，新孕激素導致兩個釋放組(2μg/d與5μg/d)出血顯著減少。2μg/d LNG與2μg/d NP之出血比較清晰展示NP比同樣2μg/d LNG釋放產生更高出血減少(圖2/7及圖3/7表1及2)且因此具有減少出血之更高效能。

結果清晰展示更高釋放率之LNG在IUS插入具有極其類似於女性之自然週期及出血模式的食蟹獼猴後前幾個月中導致出血顯著減少。新孕激素在兩個測試釋放組中亦顯著減少出血。另外，如由兩種孕激素之2μg/d釋放組之比較看出，NP為相比於LNG具有減少出血之甚至更高效能的孕激素。因此，在IUS插入後前幾個月，較高初始LNG或NP釋放可減少或避免關於Mirena^®已知之初始較高出血負擔⁸。

實例4

促黃體激素(LH)之血清含量用於偵測局部投與之孕激素之全身效應。經切除卵巢之大鼠的基礎血清LH含量相比於完好對照動物之含量升高。子宮投與之孕激素之不當全身療效可藉由LH含量之減少偵測出。

方法：

用雌二醇(E2)處理經切除卵巢之雌性大鼠三天(0.2微克/天/動物，皮下給藥)。在第4天，將IUS(棒)植入各動物之右側子宮角。左側子宮角保持未經處理以用於內部比較。以每隻動物0.1μg之日劑量繼續E2之投藥以確保子宮(維持孕酮受體表現)對孕激素之反應。在第4、10及17天獲得血液以用於量測LH含量。

進行基因表現分析：

使用Precellys24均質器(Peqlab,Erlangen,Germany；2.8mm陶瓷 珠；#91-PCS-CK28，2×6000rpm)使子宮組織在800μl RLT溶解緩衝液(Qiagen,Hilden,Germany；#79216)中均質化。使用QIAsymphony RNA套組(Qiagen,#931636)在用於自動樣本製備之QIAsymphony SP機器人上將所得400μl均質物用於分離總RNA。根據隨機六聚體程序，使用SuperScript III第一股合成系統(Invitrogen,Carlsbad,USA；#18080-051)進行1μg至4μg總RNA之反轉錄。在SDS7900HT即時PCR系統(Applied Biosystems,Carlsbad,USA)上，使用TaqMan探針(Applied Biosystems；IGFBP-1 Rn00565713_m1、Cyp26a1 Rn00590308_m1、PPIA Rn00690933_m1)及Fast Blue qPCR MasterMix Plus(Eurogentec,Liège,Belgium；#RT-QP2X-03+FB)，以每次反應50ng至200ng cDNA進行基因表現分析。就相對定量而言，親環蛋白A(PPIA)用作內源性對照組。相對表現量根據比較△△CT法計算。

結果：

18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)及18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)藉助於攜載IUS之子宮角中的重量增益展現劑量依賴性局部療效(圖5/7)。

在測試之釋放範圍內(對於化合物A：每隻動物每天0.6至10μg，且對於化合物B：每隻動物每天1至45μg)，除每隻動物每天10μg劑量之化合物A之外，兩種孕激素出人意料地未展現LH減少，且因此無全身副作用(圖5/7)。

18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮及18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之藥動力學概況分別指示在所有活體外代謝研究(肝)以及所有活體內研究之動物物種中極快速分解速率。

在藉助於IUS(棒)對大鼠局部投藥之情況下，化合物A展現比左炔諾孕酮高4至7倍之誘導基因表現之效能，及相同釋放率(圖6/7)。在 過程中不造成全身副作用之情況下，此較高局部效能另外支持達成對於子宮更快速且更強局部助孕效應之可能性。

1‧‧‧T框架

2‧‧‧儲集器(緩慢釋放儲集器)

3‧‧‧儲集器(快速釋放儲集器)

4‧‧‧分隔膜

5a‧‧‧用於固定含藥物儲集器之鎖定構件

5b‧‧‧用於固定含藥物儲集器之鎖定構件

圖1展示根據實例1製備且根據實例2測試之儲集器之活體外釋放率資料。雙重釋放為儲集器1及2之組合釋放。

圖2展示所有動物在孕激素釋放下之80天用於評估出血。

圖3展示用於比較釋放2μg/d LNG與5μg/d LNG之IUS組(表1)，及釋放2μg/d LNG之IUS組與釋放2μg/d NP之IUS組(表2)的平均出血天數。

圖4展示局部孕激素投藥在攜載IUS之右側子宮角(R)引起劑量依賴性重量增益，而左側子宮角(L)不攜載IUS且未展示任何重量增益。

圖5展示在化合物(A)達至3.5μg劑量之情況下未出現LH含量減少，且在化合物(B)達至45μg劑量範圍之情況下未出現LH含量減少。

圖6展示化合物(A)在1微克/天以上劑量範圍內展現基因表現之明顯增加，且左炔諾孕酮在8微克/天以上劑量範圍內展現基因表現之明顯增加。

圖7展示適合的子宮內系統。

1‧‧‧T框架

2‧‧‧儲集器(緩慢釋放儲集器)

3‧‧‧儲集器(快速釋放儲集器)

4‧‧‧分隔膜

5a‧‧‧用於固定含藥物儲集器之鎖定構件

5b‧‧‧用於固定含藥物儲集器之鎖定構件

Claims (19)

1. 一種子宮內遞送系統，其包含主體構造及包含核與包覆該核之膜的兩個儲集器(1、2)，該核及膜由相同或不同聚合物組合物組成，其中該等儲集器包含孕激素或具有孕激素活性之藥物以避孕所需量長期間釋放，其特徵在於該等儲集器(1、2)之釋放率及釋放次數不同。
2. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中包覆儲集器1之核的膜基本上由聚二甲基矽氧烷(PDMS)或聚氧化乙烯嵌段-聚二甲基矽氧烷(PEO-b-PDMS)與PDMS之彈性混合物或聚三氟丙基甲基矽氧烷(PTFPMS)與PDMS之彈性混合物組成。
3. 如請求項2之子宮內遞送系統，其中儲集器1之膜中之PEO-b-PDMS/PDMS比率在95/5至0/100(重量%)範圍內。
4. 如請求項2之子宮內遞送系統，其中儲集器1之膜中之PTFPMS/PDMS比率在20/80至0/100(重量%)範圍內。
5. 如請求項2或3之子宮內遞送系統，其中包覆儲集器1之核的膜的厚度為0.15mm至0.3mm。
6. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中儲集器1之核為外徑2.5mm至3.0mm，較佳約2.8mm，及長度4mm至16mm，較佳約5mm之管狀形式。
7. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中包覆儲集器2之核的膜包含聚三氟丙基甲基矽氧烷(PTFPMS)與PDMS之混合物。
8. 如請求項7之子宮內遞送系統，其中儲集器2之膜中之PTFPMS/PDMS比率為100/0至10/90，較佳約80/20(重量%)。
9. 如請求項7或8之子宮內遞送系統，其中包覆儲集器2之核之膜的厚度為0.3mm至0.6mm。
10. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中儲集器2之核為外徑2.5mm至3.0mm，較佳約2.8mm，及長度4mm至16mm，較佳約8mm之管狀形式。
11. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中膜材料含有二氧化矽填充劑，其含量用於進一步控制釋放率。
12. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中該膜由多於一層組成，可包含不同膜材料。
13. 如請求項1之子宮內遞送系統，其中併入儲集器1及2之核之孕激素的量為以該核重量計之45%至55%，較佳最多65%。
14. 如請求項1至4、6至8及10至13中任一項之子宮內遞送系統，其中在兩個儲集器中之孕激素化合物為18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降(nor)-20-螺氧(spirox)-4-烯-3-酮。
15. 如請求項14之子宮內遞送系統，其中18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮自儲集器1之釋放率為10μg/d至200μg/d，較佳10μg/d至100μg/d，至少三個月期間。
16. 如請求項14之子宮內遞送系統，其中18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮自儲集器2之釋放率為1μg/d至20μg/d，較佳1μg/d至10μg/d，至少三年期間。
17. 如請求項1至4、6至8及10至13中任一項之子宮內遞送系統，其中在兩個儲集器中之該孕激素化合物為左炔諾孕酮(levonorgestrel)。
18. 如請求項17之子宮內遞送系統，其中左炔諾孕酮自儲集器1之釋放率為20μg/d至100μg/d，較佳20μg/d至50μg/d，至少三個月期間。
19. 如請求項17之子宮內遞送系統，其中左炔諾孕酮自儲集器2之釋放率為5μg/d至30μg/d，較佳5μg/d至20μg/d，至少三年期間。