CN112315898B - 含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法 - Google Patents

含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法。所述给药系统是以EVA为载体材料负载芳香化酶抑制剂药物制备得到的芳香化酶抑制剂储库型阴道环，该阴道环包括核心层以及包裹在核心层外的膜层，核心层由芳香化酶抑制剂药物与EVA材料混合均匀后形成；膜层由EVA材料形成。本发明的阴道缓控释给药系统释药周期为28天～42天，使用过程更为灵活，制剂成本也较低，且不存在明显的突释效应，可在短时间内达到所需释放量，因此释药更加平稳，应用更加安全。

Description

含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统及其制备方法
技术领域
本发明是关于一种阴道缓控释给药系统及其制备方法，具体是关于一种以医用乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)为载体的芳香化酶抑制剂(AIs)储库型缓控释阴道环及其制备方法与相关应用，属于药剂学领域。
背景技术
子宫内膜异位症(EMs)是临床妇科中常见疾病之一，其临床主要表现为盆腔疼痛、进行性痛经、月经异常、性交疼痛、不孕等。该病会严重影响到女性的身体健康与生育能力，严重影响妇女的生活质量，需要对其加以重视。近年来，EMs的发病率有明显增高的趋势，在育龄妇女中发病率为10％，EMs相关不孕率为17％～47％，因此有效治疗EMs，减少其复发，对提高患者的生活质量有重要意义。已证实EMs是一种雌激素依赖性疾病，其病灶局部雌激素的自分泌存在正反馈机制：芳香化酶的高表达，刺激局部雌激素产生，呈现局部高雌激素状态,经过正反馈机制，芳香化酶表达进一步上调，出现有利于内膜增殖生长的微环境，因此，组织内芳香化酶的高表达对EMs的发生发展至关重要。
芳香化酶抑制剂(aromatase inhabitor，AIs)可特异性地抑制芳香化酶的活性，从而降低雌激素水平，达到治疗EMS的目的。第三代非甾体类AIs是卵巢及卵巢外组织中芳香化酶的特异性抑制剂：在绝经后EMs患者中，下丘脑-垂体-卵巢轴功能中断，使得促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)药物对其不产生效果，而第三代AIs经临床试验表明有很好的治疗效果；在绝经前EMs患者中，使用AIs会引起雌激素的产生减少，引起垂体的负反馈调节，导致促性腺激素水平升高并刺激卵泡发育，引起卵巢囊肿，为避免这种不良反应，口服的AIs可与抑制垂体促性腺激素抑制剂(如：左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺美孕酮或复方口服避孕药(COCs))联合使用，减少不良反应，保持疗效。阿那曲唑(anastrozole，ATZ)为第三代芳香化酶抑制剂，具有强效的选择性与良好的耐受性，特异性强，副作用低，临床研究表明，除用于绝经后妇女乳腺癌的治疗外，1mg/d的阿那曲唑与0.03mg/d的左炔诺孕酮联用可以减缓育龄妇女及绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛(Amsterdam LL,Gentry W,Jobanputra S,Wolf M,Rubin SD,Bulun SE.Anastrazole and oral contraceptives:anovel treatment for endometriosis.Fertil Steril.Aug 2005；84(2):300-304)。目前上市的ATZ剂型为片剂，考虑到子宫内膜异位是一种慢性疾病，需要长期用药治疗，而口服制剂易漏服，影响治疗效果。因此，需将ATZ开发为长效缓控释制剂，以提高顺应性。
目前，长效缓控释制剂常见有微球注射剂、透皮贴剂、植入剂、阴道环(VRs)等。考虑到ATZ治疗剂量较大(1mg/d)，微球注射剂、透皮贴剂、植入剂载药量有限，难以达到释放要求，而且注射剂和植入剂给药方式都需要医护人员的参与，而VRs使用自主，给药方式简单易行，不需要特殊训练或专业人员帮助即可自行取放；可恒速释放较大有效剂量，释药周期可持续1个月甚至半年，血药浓度相对稳定，副作用少。综合子宫内膜异位症的病灶部位，以及阴道环的种种优点，可将阿那曲唑制成VRs制剂局部应用治疗子宫内膜异位症。
VRs一般由硅橡胶弹性体或热塑性材料制成(McBride JW,Boyd P,Dias N,etal.Vaginal rings with exposed cores for sustained delivery of the HIV CCR5inhibitor5P12-RANTES.J Control Release.Mar 28 2019；298:1-11)。以硅橡胶弹性体为载体材料的VRs以其良好的生物相容性和生物耐受性等优势在避孕领域已应用多年：已上市的VRs
Figure BDA0002760753070000021
均是以硅橡胶弹性体为材料制成的。然而，硅橡胶弹性体需要在高温下固化和后固化，制作复杂，成本较高；不属于可再加工材料，不能回收利用；不可降解性造成环境污染。近年来，热塑性材料以其突出的优势(如较少的初始药物加载量，较少的激素残留，不需要额外的固化或交联步骤，较少的制造时间和成本，更佳的成本—效益比，对环境危害小以及使用后可回收利用等)成为研发VRs的热点载体材料：已上市的VRs
Figure BDA0002760753070000022
Figure BDA0002760753070000023
是以热塑性材料EVA或热塑性聚氨酯制成的。然而，经查，并未见以热塑性材料为载体缓控释芳香化酶抑制剂的VRs的相关技术报道。
此外，现有技术中用于治疗EMs的ATZ制剂存在明显的突释问题，例如，CNCN103002873A公开了一种用于治疗子宫内膜异位症的释放芳香化酶抑制剂和孕激素的肠外剂型，由于突释效应，所述剂型在开始使用后一、二或三天，甚至在一周后才可达到所需释放剂量。CN 109248166 A公开了一种以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环，该阴道环制剂能够在21天内达到零级或近似零级的释放，然而其在第一天仍然存在明显的突释效应。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统，以解决现有技术中用于治疗EMs的ATZ制剂存在疗效不佳、释药不稳定特别是突释现象严重或顺应性差等问题。
本发明的另一目的在于提供所述含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，降低制作成本，提高大规模量产效益，提高安全性。
本发明的另一目的在于提供所述含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的应用，具体是其在制备用于减缓育龄妇女及绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛的EVA储库型阴道环中的应用。
为达上述目的，一方面，本发明提供了一种含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统，其是以EVA为载体材料负载芳香化酶抑制剂药物制备得到的芳香化酶抑制剂储库型阴道环，该阴道环包括核心层以及包裹在核心层外的膜层，核心层由芳香化酶抑制剂药物与EVA材料混合均匀后形成；膜层由EVA材料形成。
本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统可在28d～42d的释药周期内实现药物的缓慢释放，同时减少药物突释，达到减少给药次数，提高顺应性，治疗EMs、乳腺癌的目的。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统中，所述芳香化酶抑制剂药物为ATZ。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统中，核心层中缓释药物ATZ的含量为12％-15％(w/w)。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统中，核心层中的EVA材料包括EVA28、EVA33中的一种或多种；膜层的EVA材料包括EVA33、EVA40中的一种或多种。在本发明的一些具体实施方案中，EVA28的熔体流动速率为4.5g/10min(测试方法为ASTM D-1238)、密度为0.950g/cm3(测试方法为ASTM D-1505)、VA含量为28wt％(测试方法为HPC)、硬度为26(测试方法为ASTM D-2240)、熔点为71℃(测试方法为HPC)、软化点为42℃(测试方法为ASTM D-1238)。EVA33的熔体流动速率为45g/10min(测试方法为ASTM D-1238)、密度为0.950g/cm3(测试方法为ASTM D-1505)、VA含量为33wt％(测试方法为HPC)、硬度为24(测试方法为ASTM D-2240)、熔点为62℃(测试方法为HPC)、软化点小于40℃(测试方法为ASTM D-1238)。EVA40的熔体流动速率为55g/10min(测试方法为ASTMD-1238)、硬度为50(测试方法为ASTM D-2240)、熔点为54℃(测试方法为HPC)、软化点为42℃(测试方法为ASTM D-1238)、在23℃条件下拉伸强度为7MPa(测试条件为ASTM D638)、在23℃断裂伸长率为1000％(测试条件为ASTM D638)。前述核心层以医用EVA材料为骨架，药物均匀分散(或溶解)于其中，其具有理想的弹性和硬度，对药物有一定的包容度、溶解度和渗透性。前述的膜层所采用的是与核心层不同的EVA材料，不含药物，为空白层，因而具有一定的控释效果，能使药物突释减少、更加平稳且缓慢的释放，两种不同的EVA材料的最佳组合使得阴道环的硬度和弹性更佳，大大的提高了患者的顺应性。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统，其环圈直径50mm-60mm，横截面直径4.7mm-5.3mm，其中膜厚度为0.1mm-0.25mm。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统，其中控制药物在体内以900μgd至约1300μg/d的速率释放，药物释放周期28-42天。
本发明中，通过综合调整ATZ与EVA材料的配比、药芯骨架的环圈直径或横截面直径、控释膜材料、控释膜厚度等技术特征，能够达到长达28-42天的药物释放周期内平稳缓慢的释放在有效剂量阈值之内。
另一方面，本发明还提供了所述的储库型阴道环的制备方法，其包括：
将芳香化酶抑制剂药物与EVA材料粉末充分混合均匀，通过螺杆挤出机加热熔融，挤出成型为长条状药芯后造粒，得到含药的EVA微粒基质；
将含药的EVA微粒基质加入到一台螺杆挤出机，将膜层材料加入到另一台螺杆挤出机，分别通过各自的螺杆挤出机和在螺杆挤出机出口安装的熔体齿轮泵，进入同一个带有2层同芯环形共挤模头的螺杆挤出机，经过共挤模头挤出形成药芯外包裹控释膜层的长条状药棒；
将药棒切割成预定长度，并将其两端部对接在一起，形成环状阴道缓释给药系统。
通过螺杆挤出机二次挤出的方法，使得成型的棒状线条粗细更加均匀，能更好地控制得到预期的横截面直径，显著提高了产品的质量均一性，且该方法简单、操作难度小、仪器简单易得，增加了工艺放大的可行性以及便捷性。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，其中含药的EVA微粒基质的制备过程包括：
将芳香化酶抑制剂药物与EVA材料粉末的混合物通过双螺杆挤出机加热熔融，挤出成细条，再使用造粒机造粒，得到载药的EVA微粒基质。本发明中，通常情况下，所得载药的EVA微粒基质的粒径为2mm～5mm。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，其中含药的EVA微粒基质的制备过程中，控制双螺杆挤出机加热熔融的温度范围为：一区70-85℃，二区70-85℃，三区70-85℃。进一步地，优选控制主机转速45～80rpm，加料转速45～55rpm。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，其中共挤形成长条状药棒的制备过程中，控制含药的EVA微粒基质的螺杆挤出机的温度范围为：一区40-55℃，二区60-70℃，三区65-70℃，四区55-65℃。进一步地，优选控制流变仪转速为18～25rpm。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，其中共挤形成长条状药棒的制备过程中，控制膜层材料的螺杆挤出机的温度范围为：一区68-75℃，二区93-98℃，三区110-115℃，四区128-135℃。进一步地，优选控制流变仪转速为5-10rpm。
本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法中，所述各螺杆机仪器温度在本发明限定的范围内，可制备得到合格产品。若温度过高，容易出现产品难以成型、药芯中有气泡、粘连仪器设备等现象；若温度过低，容易导致仪器难以正常运转、挤出困难等现象。
根据本发明的具体实施方案，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统的制备方法，其中，挤出成型的长条状药棒通过缠绕在收放卷设备上；优选地，控制收放卷的转速为400-1000rpm。
另一方面，本发明还提供了所述含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统在制备用于减缓育龄妇女及绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛的EVA储库型阴道环中的应用。
本发明的ATZ储库型阴道环使用方便，患者可自行使用而不需要专业医护人员的参与且给药过程中没有创伤，一个环可使用28-42天，大大减少了给药次数，提高了患者的顺应性；同时，其具有子宫靶向效应(药物可以直接通过阴道作用于子宫，在血药浓度很低时发挥足够的疗效)，每天平稳缓慢释放ATZ 0.5-2mg，避免了血药浓度的峰谷效应，不仅生物利用度高，还大大降低了药物的毒副作用，用药的安全性更高。
综上所述，本发明的含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统具有以下有益效果：
本发明采用的释药装置是以EVA为材料的膜控型阴道环，具有双层结构，包括核心层和膜层，相比于以医用硅橡胶为载体的阿那曲唑储库型阴道环，本发明中的阿那曲唑储库型阴道环制剂释放周期可长达42天(6周)，且环中阿那曲唑的含量下调为12-15wt％,使用方便、长效，减少原料药的使用，降低成本；以EVA为药物载体，解决了硅橡胶阴道环存在的制作繁琐、不可回收、污染环境的问题；且本发明中的阿那曲唑储库型阴道环制剂很好的解决了该类型制剂的突释效应，可在短时间内达到所需释放目标剂量，因此释药更加平稳，不良反应减少，应用更加安全。
本发明的阴道缓控释给药系统，可用于治疗EMs。
附图说明
图1为本发明实施例1的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
图2为本发明实施例2的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
图3为本发明实施例3的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
图4为本发明对比例1的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
图5为本发明对比例2的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
图6为本发明对比例3的阴道缓控释给药系统的药物释放曲线。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1
本实施例中，制备阴道缓控释给药系统的原料如下表1所示。
表1
名称 级别 批号 生产厂家
阿那曲唑 原料药 HSF1903001 上海户实医药科技有限公司
EVA600^28％ 医用级 56492201 韩国乐天化学
EVA810^33％ 医用级 E19222127 韩国乐天化学
取ATZ 12.5g，EVA28(含28％VA)空白粉末100g，充分搅拌1min，然后将混合物转移至双螺杆挤出机(参数：一区二区三区温度均为83℃，主机转速76rpm,加料转速50rpm)挤出成细管状线条，再使用造粒机造粒(粒径约3mm～5mm)，即得载药量为12.5％的EVA微粒基质。将含药的EVA微粒基质加入到螺杆挤出机(参数：一区温度50℃，二区温度64℃，三区温度69℃，四区温度63℃，流变仪转速为20rpm)，同时称取20gEVA33(含33％VA)膜材加入到另一台螺杆挤出机(参数：一区温度75℃，二区温度95℃，三区温度115℃，四区温度130℃，流变仪转速为10rpm)，分别通过各自的螺杆挤出机和在螺杆挤出机出口安装的熔体齿轮泵，进入同一具有2层同芯环形的共挤模头，模头规格内环直径4-6mm、外环截面直径0.4-0.8mm，经过共挤模头同步挤出后形成带控释膜的2层同心圆棒，将圆棒缠绕在收卷设备上，然后启动收卷设备使其自动收卷(收卷速度为940)。将圆棒条切割成16±1cm长的小段，再通过对焊等方式将两端连接在一起，最终形成储库型阴道环。制备成的环参数(均值)为：膜厚度0.17mm,重量2.4g,横截面直径5mm,环外径54mm。本实施例制备的阴道环的药物释放速率分别见表4和图1。
实施例2
本实施例中，制备阴道缓控释给药系统的原料如下表2所示。表2
名称 级别 批号 生产厂家
阿那曲唑 原料药 HSF1903001 上海户实医药科技有限公司
EVA810^33％ 医用级 E19222127 韩国乐天化学
EVA40-45^40％ 医用级 77625022 法国阿科玛
取ATZ 15g，EVA33(含33％VA)空白粉末100g，充分搅拌1min，然后将混合物转移至双螺杆挤出机(参数：一区二区三区温度均为73℃，主机转速76rpm,加料转速50rpm)挤出成细管状线条，再使用造粒机造粒(粒径约3mm～5mm)，即得载药量为15％的EVA微粒基质。将含药的EVA微粒基质加入到单螺杆挤出机(参数：一区温度43℃，二区温度65℃，三区温度66℃，四区温度56℃，流变仪转速为20rpm)，同时称取20gEVA40(含40％VA)膜材加入到另一台螺杆挤出机(参数：一区温度70℃，二区温度90℃，三区温度110℃，四区温度130℃，流变仪转速为5rpm)，分别通过各自的螺杆挤出机和在螺杆挤出机出口安装的熔体齿轮泵，进入同一具有2层同芯环形的共挤模头，模头规格内环直径4-6mm、外环截面直径0.4-0.8mm，经过共挤模头同步挤出后形成带控释膜的2层同心圆棒，将圆棒缠绕在收卷设备上，然后启动收卷设备使其自动收卷(收卷速度为600)。将圆棒条切割成16±1cm长的小段，再通过对焊等方式将两端连接在一起，最终形成储库型阴道环。制备成的环参数(均值)为：膜厚度0.15mm,重量2.5g,横截面直径5mm,环外径55mm。本实施例制备的阴道环的药物释放速率分别见表4和图2。
实施例3
本实施例中，制备阴道缓控释给药系统的原料如下表3所示。表3
名称 级别 批号 生产厂家
阿那曲唑 原料药 HSF1903001 上海户实医药科技有限公司
EVA25-28^28％ 医用级 56492201 法国阿科玛
EVA810^33％ 医用级 E19222127 韩国乐天化学
取ATZ 15g，EVA28(含28％VA)空白粉末100g，充分搅拌1min，然后将混合物转移至双螺杆挤出机(参数：一区温度76℃，二区温度73℃，三区温度73℃，主机转速50rpm,加料转速50rpm)挤出成细管状线条，再使用造粒机造粒(粒径约3mm～5mm)，即得载药量为15％的EVA微粒基质。将含药的EVA微粒基质加入到单螺杆挤出机(参数：一区温度43℃，二区温度65℃，三区温度68℃，四区温度56℃，流变仪转速为20rpm)，同时称取20gEVA33(含40％VA)膜材加入到另一台螺杆挤出机(参数：一区温度70℃，二区温度90℃，三区温度110℃，四区温度130℃，流变仪转速为7rpm)，分别通过各自的螺杆挤出机和在螺杆挤出机出口安装的熔体齿轮泵，进入同一具有2层同芯环形的共挤模头，模头规格内环直径4-6mm、外环截面直径0.4-0.8mm，经过共挤模头同步挤出后形成带控释膜的2层同心圆棒，将圆棒缠绕在收卷设备上，然后启动收卷设备使其自动收卷(收卷速度为400)。将圆棒条切割成16±1cm长的小段，再通过对焊等方式将两端连接在一起，最终形成储库型阴道环。制备成的环参数(均值)为：膜厚度0.17mm,重量3.3g,横截面直径5mm,环外径55mm。本实施例制备的阴道环的药物释放速率分别见表4和图3。
表4
实施例1 实施例2 实施例3
t/d 释放量(μg/d) 释放量(μg/d) 释放量(μg/d)
1 1201.26 1250.97 1290.57
2 1146.78 1180.77 1245.69
3 1145.06 1150.41 1243.76
4 1075.57 1137.82 1232.93
5 1100.99 1137.82 1184.96
6 1062.17 1161.32 1184.95
7 1084.59 1150.40 1170.16
8 1033.78 1140.40 1115.27
9 1047.44 1137.73 1115.48
10 1049.63 1112.15 1102.82
11 1037.74 1103.23 1072.40
12 1044.79 1106.14 1049.79
13 1041.48 1093.32 1053.87
14 1037.15 1084.79 1030.31
15 1032.08 1084.78 1085.45
16 1037.69 1070.98 995.83
17 1000.33 1054.08 983.85
18 1002.86 1038.07 949.81
19 995.54 1025.02 975.21
20 984.70 1027.69 975.21
21 981.57 1016.19 975.21
22 990.81 1013.19 975.21
23 975.28 1006.19 975.21
24 925.20 1003.23 975.21
25 933.37 998.86 958.55
26 925.54 983.70 944.46
27 956.45 998.26 945.73
28 930.95 981.85 932.11
对比例1～3
按照表5所列规格制备对比例的储库型阴道环样品。
对比例1除表中所列条件外，制备方法与实施例1相同(横截面直径不同)。
对比例2除表中所列条件外，制备方法与实施例1相同(膜厚不同)。
对比例3除表中所列条件外，制备方法与实施例1相同(膜材不同)。
表5
项目 对比例1 对比例2 对比例3
横截面直径mm(包括膜厚) 4.6 5 5
膜厚mm 0.17 0.27 0.17
芯材 EVA28 EVA28 EVA28
膜材 EVA33 EVA33 EVA9
对比例1～3所制得的各样品的药物释放曲线请参见图4、图5、图6，可见对比例的各样品存在突释现象。

Claims (8)

1.一种含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统，其是以EVA为载体材料负载芳香化酶抑制剂药物ATZ制备得到的芳香化酶抑制剂储库型阴道环，该阴道环包括核心层以及包裹在核心层外的膜层，核心层由芳香化酶抑制剂药物与EVA材料混合均匀后形成；膜层由EVA材料形成；
其中，环圈直径50mm-60mm，横截面直径4.7mm-5.3mm，其中膜厚度为0.1mm-0.25mm；
核心层中的EVA材料为EVA28或EVA33；膜层的EVA材料为EVA33或EVA40；且核心层中的EVA材料与膜层的EVA材料不同。
2. 根据权利要求1所述的阴道缓控释给药系统，其中，核心层中ATZ的含量为12% -15%（w/w）。
3. 根据权利要求1所述的阴道缓控释给药系统，其中控制药物在体内以900μg/d至1300μg /d的速率释放，药物释放周期28-42天。
4.权利要求1-3任一项所述的阴道缓控释给药系统的制备方法，其包括：
将芳香化酶抑制剂药物与EVA材料粉末充分混合均匀，通过螺杆挤出机加热熔融，挤出成型为长条状药芯后造粒，得到含药的EVA微粒基质；
将含药的EVA微粒基质加入到一台螺杆挤出机，将膜层材料加入到另一台螺杆挤出机，分别通过各自的螺杆挤出机和在螺杆挤出机出口安装的熔体齿轮泵，进入同一个带有2层同芯环形共挤模头的螺杆挤出机，经过共挤模头挤出形成药芯外包裹控释膜层的长条状药棒；
将药棒切割成预定长度，并将其两端部对接在一起，形成环状阴道缓释给药系统。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在挤出成型药芯的过程中，控制挤出机的温度范围为：一区70-85℃，二区70-85℃，三区70-85℃；
在挤出成型药棒的过程中，控制挤出机的温度范围为：一区40-55℃，二区60-70℃，三区65-70℃，四区55-65℃。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，挤出成型的长条状药棒通过缠绕在收放卷设备上。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，控制收放卷的转速为400-1000 rpm。
8.权利要求1-3任一项所述含有芳香化酶抑制剂的阴道缓控释给药系统在制备用于减缓育龄妇女或绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛的EVA储库型阴道环中的应用。
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