UA70401C2 - Пристрій для доставки антипрогестинів, який містить силоксан з прищепленими полі(алкіленоксид)ними групами - Google Patents

Пристрій для доставки антипрогестинів, який містить силоксан з прищепленими полі(алкіленоксид)ними групами Download PDF

Info

Publication number
UA70401C2
UA70401C2 UA2002076109A UA2002076109A UA70401C2 UA 70401 C2 UA70401 C2 UA 70401C2 UA 2002076109 A UA2002076109 A UA 2002076109A UA 2002076109 A UA2002076109 A UA 2002076109A UA 70401 C2 UA70401 C2 UA 70401C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
beta
groups
hydroxy
poly
elastomer
Prior art date
Application number
UA2002076109A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Харрі Юкарайнен
Томмі Марккула
Юха Ала-Сорварі
Матті Лехтінен (помер)
Яркко РУОХОНЕН
Тімо Хаапакумпу
Original Assignee
Shering Oy Shering Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shering Oy Shering Oy filed Critical Shering Oy Shering Oy
Publication of UA70401C2 publication Critical patent/UA70401C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/04—Polysiloxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L83/10—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences
    • C08L83/12—Block- or graft-copolymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/14—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups
    • C08G77/18—Polysiloxanes containing silicon bound to oxygen-containing groups to alkoxy or aryloxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/44—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing only polysiloxane sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
    • C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/48—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms
    • C08G77/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule in which at least two but not all the silicon atoms are connected by linkages other than oxygen atoms by carbon linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується пристрою для регульованого вивільнення протягом тривалого періоду часу лікарського засобу, що володіє антипрогестиновими властивостями і включає: серцевину, яка містить антипрогестин, необов'язково, мембрану, що покриває вказану серцевину, де вказану серцевину і/або мембрану виготовляють з еластомерної композиції на основі силоксану, що включає, щонайменше, один еластомер і, можливо, незшитий полімер. Пристрій відрізняється тим, що еластомерна композиція включає полі(алкіленоксид)ні групи, які присутні в еластомері або полімері у вигляді алкоксикінцевих прищеплених груп на полісилоксанових ланках або у вигляді блоків, вказані прищеплені групи або блоки пов’язані з полісилоксановими ланками зв’язками кремній-вуглець, або у вигляді суміші вищезгаданих форм.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується пристрою для регульованого вивільнення лікарських засобів, що володіють 2 антипрогестиновими властивостями, зокрема, пристроїв, що імплантуються, внутрішньоматочних або інтравагінальних пристроїв, або трансдермальних пристроїв для введення вказаного лікарського засобу з необхідною швидкістю протягом тривалого періоду часу.
Публікації і інші матеріали, що використовуються в описі для пояснення передумов створення винаходу і, зокрема, розгляди додаткових подробиць, що стосуються практичного здійснення, включені в даний опис як 70 посилання.
Доведена корисність застосування пристроїв доставки лікарських засобів, що забезпечують повільне вивільнення лікарського засобу в тілі з регульованою швидкістю протягом тривалого періоду часу для досягнення необхідної фізіологічної і фармакологічної дії, в багатьох областях терапії. Головна перевага використання композицій уповільненого вивільнення полягає в тому, що в іншому випадку багато терапевтичних 72 засобів швидко перетворюються в ході обміну і виводяться з організму пацієнта, що, таким чином, приводить до необхідності частого введення лікарського засобу для підтримки терапевтично ефективної концентрації.
У літературі описані різноманітні способи, що включають фізіологічну модифікацію всмоктування або виділення, модифікацію розчинника, хімічну модифікацію лікарського засобу, абсорбцію лікарського засобу нерозчинним носієм, використання суспензій і імплантованих гранул. Інші способи включають змішування лікарського засобу з носієм, таким як віск, масла, жири і розчинні полімери, які поступово руйнуються під впливом навколишнього середовища, що приводить до вивільнення лікарського засобу. Багато уваги приділено резервуарному типу пристрою, тобто пристрою, в якому лікарський засіб укладений всередині полімерного контейнера, в присутності або відсутності розчинника або носія, що забезпечує прохід лікарського засобу з резервуару. сч
Ще одним типом пристроїв для доставки лікарського засобу є тип, в якому лікарський засіб диспергованийв (39 полімері і з якого лікарський засіб вивільняється або за рахунок розкладання полімеру, або за рахунок проходження лікарського засобу через полімерну мембрану.
В принципі, будь-який полімер може бути використаний як носій, якщо тільки він є біологічно сумісним.
Однак, кінетики вивільнення лікарського засобу з полімерної системи доставки залежать від молекулярної маси, - розчинності, дифузності і заряду активної речовини, а також від характеристик полімеру, процента завантаження (3 лікарського засобу, відстані, яку лікарський засіб повинен пройти при дифузії через тіло пристрою для досягнення його поверхні і характеристик будь-якої матриці або покриття мембрани. Важливість вказаних З чинників в поєднанні зі специфічною фармакологічною, токсикологічною і терапевтичною задачами вимагає (з точного розрахунку при створенні конструкції полімерного пристрою для конкретного агента.
Зо Приклади полімерних матеріалів, що звичайно використовуються, включають еластомери, такі як - полісилоксани, співполімери етилен/вінілацетат (ЕМА-ЕВА) і співполімери диметилсилоксанів (К( метилвінілсилокеанів. Структурна цілісність матеріалу може бути підвищена додаванням дисперсного матеріалу, такого як двоокис кремнію або діатомова земля. «
Пристрої, виготовлені з ЕВА, мають деякі недоліки. Матеріали є досить жорсткими і нееластичними і тому З досить незручними для використання як підшкірних імплантатів. с Полісилоксани, зокрема, поліідиметилсилоксану«"ОМ5 - ПДМС), дуже зручні для використання як мембрана з» або матриця, регулююча швидкість проникнення лікарських засобів в різних лікарських формах, особливо, в імплантатах, внутрішньоматочних пристроях і вагінальних кільцях. Полісилоксани фізіологічно інертні і широка група лікарських засобів спроможна до проникнення через полісилоксанові мембрани, що володіють до того ж необхідними міцнісними характеристиками. і З літературних джерел відомо, що введення полі(етиленоксид)них груп, тобто РЕО - ПЕО груп в ПДМС ав | полімер може підвищувати швидкість проникнення лікарських засобів. Публікація ШІтап еї аїЇ. доцйгпа! ої
СопігоПед Кеїеазе 10 (1989) 251-260 описує мембрани з блокспівполімеру, який містить ПЕО і ПДМС, і шк проникнення різних стероїдів через вказані мембрани. Зазначено, що підвищення кількості ПЕО в блокполімері ав! 20 приводить до зростання проникнення гідрофільних стероїдів, тоді як проникнення ліпофільних стероїдів знижується. Однак, блокспівполімер, описаний в публікації, дуже складний за своєю структурою і тому його
З нелегко одержувати в більш широких промислових масштабах.
Контрацептивні підшкірні імплантати відомі з рівня техніки і описані, наприклад, в патентах США. 4957119, 5088505, 5035891, 5565443 і 5633000 імплантати матричного типу, одержані з полідиметилсилоксанів, описані в 29 літературі (Мазі, Кобегізоп апа соуогкКегв, Сопігасерійоп 18,1978, 367).
ГФ) Система Могріапі", що промислово випускається, є імплантатом, що має серцевину, що містить синтетичний т прогестин, левоноргестрел як активну речовину і де серцевина оточена мембраною з силіконового еластомеру - полі(диметилсилоксан)у. Особливим препаратом вказаного вигляду є адеїІе", в якому серцевиною є матриця на во основі полі(ідиметилсилоксан)у з диспергованим в ній левоноргестрелом. Мембрана є еластомером, одержаним з ПДМС, наповнювача з двоокису кремнію, який, крім забезпечення необхідних міцнісних характеристик мембрани також сповільнює проникнення активного агента через мембрану. Патент США Мо.3279996 (І опа еї а!) описує імплантат, який містить активну речовину, укладену в полісилоксановій мембрані.
Голландський патент Мо.167850 (7апйагопі) описує імплантат, в якому активна речовина міститься в в5 полімері, і вказаний полімер, навантажений активною речовиною, взятий в полімерну мембрану, яка повністю регулює швидкість вивільнення. Однак, розміри, міра жорсткості і тривалість вивільнення контрацептивної речовини вказаних імплантатів є не практичними для застосування.
Патент США 3854480 описує пристрій для доставки лікарського засобу, наприклад, імплантат, для вивільнення лікарського засобу з регульованою швидкістю протягом тривалого періоду часу. Пристрій має серцевинну матрицю, в якій диспергований лікарський засіб. Серцевина оточена мембраною, яка нерозчинна в рідинах організму. Матриця серцевини, також як і мембрана, проникні для виходу лікарського засобу шляхом дифузії. Матеріали серцевини і мембрани вибирають так, що лікарський засіб дифундує крізь мембрану з меншою швидкістю, ніж крізь серцевинну матрицю. Таким чином мембрана регулює швидкість вивільнення лікарського засобу. Як відповідний полімер для серцевинної матриці служить полі(ідиметилсилоксан) і як 7/о Відповідні полімери для мембрани згадуються поліетилен і співполімер етилену і вінілацетату (ЕВА).
Патент США 5660848 описує пристрій, що імплантується підшкірно, для доставки лікарських засобів, який містить центральну серцевину, довгасту в осьовому напрямі і яка має зовнішню поверхню, і супротивні кінці.
Серцевина включає матрицю з терапевтично ефективною кількістю лікарського засобу, що вводиться підшкірно, по суті однорідно диспергованого в полімерному матеріалі основи; проміжний полімерний шар покриває 7/5 Зовнішню поверхню центральної серцевини; і зовнішній полімерний шар покриває проміжний шар, причому проміжний шар регулює швидкість дифузії лікарського засобу з центральної серцевини до зовнішнього шару. У переважному варіанті втілення лікарський засіб є контрацептивним агентом; полімерний матеріал основи і зовнішній полімерний шар обидва містять полідиметилсилоксан і проміжний шар містить пористий матеріал, такий як целюлоза.
Численні типи вагінальних кілець описані в патентній і не патентній літературі, такій як, наприклад, патенти США 4012496 і 4155991 (обидва належать Зспоріїп еї аі.), 4292965 (Мазі), 3545439 (ЮОипсап), 3920805 (Козетап), 3991760 і 3995634 (обидва належать ЮОгобрівзп еї а), 3995633 (Соцдеп), 4250611 і 4286587 (обидва належать УуУопо), 4596576 (ае Мі)в); УУ095/00199 (І епііпеп еї а1!.), Сопігасерійоп 19:507-516 (1979), (ЧасКапісл).
Імплантати або інтравагінальні пристрої для введення антипрогестинів в основному описані в патентах США сч ов 5916769, 5521166, 5439913, 5622943 і 5681817.
Ціль і короткий опис винаходу і)
Мета даного винаходу полягає в розробці пристрою для доставки лікарських засобів, що володіють антипрогестиновими властивостями, для введення вказаного лікарського засобу з необхідною швидкістю протягом тривалого періоду часу. «- зо Мета даного винаходу полягає, головним чином, в розробці пристрою для доставки лікарських засобів в формі імплантату, інтрацервікального або внутрішньоматочного пристрою або трансдермального пластиру, о призначеного для введення вказаного лікарського засобу. «Е
Мета полягає, зокрема, в розробці гнучкого і гладкого пристрою для вивільнення лікарського засобу, що має невелику площу поперечного перетину, що легко вводиться і зручний для носіння. о
Крім того, мета полягає, зокрема, в розробці пристрою, за допомогою якого швидкість вивільнення ча лікарського засобу легко може бути доведена до необхідного рівня.
Винахід заснований на тому факті, що еластомерні композиції з полі(алкіленоксид)ними групами в полісилоксані вивільняють активний агент з більшою швидкістю, ніж полісилоксани, що не містять вказані групи.
Необхідна швидкість доставки активного агента може, таким чином, бути досягнута при використанні « еластомерної композиції (як матриця або мембрана або того і іншого) що має відповідну кількість з с полі(алкіленоксид)них груп.
Й Таким чином, даний винахід стосується пристрою для регульованого вивільнення, протягом тривалого а періоду часу, лікарського засобу, що володіє антипрогестиновими властивостями, вказаний пристрій включає: - серцевину, що включає вказаний лікарський засіб, - необов'язково, мембрану, що покриває вказану серцевину, -І де вказану серцевину і/або мембрану виготовляють з еластомерної композиції на основі силоксану, що включає, щонайменше, один еластомер і, можливо, незшитий полімер. Згідно з винаходом, еластомерна о композиція включає полі(алкіленоксид)ні групи, де полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або їх полімері у вигляді алкокси-кінцевих прищеплених груп на полісилоксанових ланках або у вигляді блоків, вказані 5р прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець. Еластомерна о композиція може також бути сумішшю вищезгаданих форм. як Фігура 1 показує добове вивільнення іп міго антипрогестину з імплантатів за прикладом 11 (у вигляді ромбів - пристрій 1: серцевина на основі ПДМС, довжиною в 5мм; у вигляді квадратів - пристрій 2: серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 5мм; і у вигляді трикутників пристрій З: серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 1З3мм.
Фігура 2 показує добове вивільнення іп міго антипрогестину з (ШО:5 -ВМПІів), описаних в прикладі 12 (у
Ф) вигляді ромбів - пристрій 4: серцевина на основі ПДМС, довжиною в 19мм; у вигляді квадратів - пристрій 5: ка серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 19мм).
Фігура З показує добове вивільнення іп міго антипрогестину з імплантатів, описаних в прикладі 13 (у бо вигляді ромбів - пристрій 6: серцевина на основі ПДМС, довжиною в 15мм; у вигляді квадратів - пристрій 7: серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 15мМм).
Фігура 4 показує добове вивільнення іп міго антипрогестину з ВМПів, описаних в прикладі 14 (у вигляді ромбів - пристрій 8: серцевина на основі ПДМС, довжиною в 19мм; у вигляді квадратів - пристрій 9: серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 19мм). 65 Фігура 5 показує добове вивільнення іп міго антипрогестину з ВМПів, описаних в прикладі 15 (у вигляді ромбів - пристрій 10: серцевина на основі ПДМС, довжиною в 15мм; у вигляді квадратів - пристрій 11: серцевина на основі нової еластомерної композиції, довжиною в 15мМм).
Загальний опис еластомерної композиції
Термін "еластомерна композиція" означає один єдиний еластомер, в цьому випадку у вказаному еластомері присутні полісилоксанові ланки, які містять полі(алкіленоксид)ні групи.
Згідно з іншим варіантом виконання еластомерна композиція може бути одержана з двох еластомерів, які утворюють сітчасту структуру, один всередині іншого. У цьому випадку перший еластомер включає полі(алкіленоксид)ні групи, так що полі(алкіленоксид)ні групи присутні у вказаному еластомері або у вигляді алкокси-кінцевих прищеплених груп полісилоксанових ланок, або у вигляді блоків, вказані прищеплені групи або 70 блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець. Полі(алкіленоксид)и можуть також бути присутніми у вигляді суміші вищезгаданих форм. Другим еластомером може бути еластомер на силоксановій основі, відповідним є еластомер на основі полідиметилсилоксан)уу. Можливо також, щоб вказаний другий еластомер включав полі(алкіленоксид)ні групи. Вказані полі(алкіленоксид)ні групи можуть також бути присутніми або у вигляді алкокси-кінцневих прищеплених груп полісилоксанових ланок, або у вигляді блоків, і зв'язуються з 7/5 Пполі(диметилсилоксан)овими ланками зв'язками кремній-вуглець.
Полі(алкіленоксид)и можуть також бути присутніми у вказаному еластомері у вигляді суміші вищезгаданих форм.
Згідно з третім варіантом виконання еластомерна композиція може являти собою суміш, яка включає еластомер на основі силоксану, одержаний, наприклад, з ПДМС, і, щонайменше, один лінійний співполімер полісилоксану, що включає полі(алкіленоксид)ні групи. У цьому випадку полі(алкіленоксид)ні групи присутні у вказаному полімері або у вигляді алкокси-кінцевих прищеплених груп полісилоксанових ланок, або у вигляді блоків, вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець.
Полі(алкіленоксид)ні групи можуть, звичайно, також бути присутніми в полімері вигляді суміші згаданих форм.
За даним варіантом виконання еластомер на основі силоксану може також включати полі(алкіленоксид)ні групи, сч ов В цьому випадку ці полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або у вигляді алкокси-кінцевих прищеплених груп полісилоксанових ланок, або у вигляді блоків, вказані блоки або прищеплені групи пов'язані з і) полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець. Полі(алкіленоксид)ні групи можуть також бути присутніми в полімері у вигляді суміші згаданих форм.
Звичайно, еластомерна композиція може також бути одержана з двох еластомерів, утворюючих сітчасту «- зо Структуру, один всередині іншого, як указано вище, і, щонайменше, одного лінійного співполімеру полісилоксану, який включає полі(алкіленоксид)ні групи. о
Відповідними полі(алкіленоксид)ними групами еластомерної композиції можуть бути, наприклад, «г полі(етиленоксид)ні групи (ПЕО групи).
Переважно полісилоксановими ланками еластомерної композиції є групи, що мають формулу о -(ві'Ю"О)у5іК Ки, ча де деякі із замісників К' і К" означають - вільні групи, які є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку вказані алкільні або фенільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними, або алкокси-кінцеві полі(алкіленоксид)ні групи, що мають формулу « к3-0-(СКН-СНо-О)т-аіК, де аїк означає нижчу алкільну групу, прийнятно -метил, К означає водень або з с нижчий алкіл, т дорівнює 1...30 і Кз означає лінійну або розгалужену Со-Св-алкіленову групу, зв'язки, утворені воднем або алкенільними групами з іншими полімерними ланцюгами в еластомері, і з необов'язково, групи, які не прореагували, такі як водень, вініл або вініл-кінцевий алкеніл, і д дорівнює 1...3000.
Термін "нижчий алкіл" означає в описі, і звичайно в описі еластомерної композиції, С4-Св-алкільні групи. -І Вищезгадані вільні К і К" групи відповідно означають нижчу алкільну групу, переважно метил.
Термін "полі(алкіленоксид)іна група" означає, що вказана група включає, щонайменше, дві простих о алкілефірні групи, послідовно сполучених одна з одною. їх Згідно з переважним варіантом виконання полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері у формі Пполі(алкіленоксид)них блоків, що мають формулу о -«сн»уФд(сеНСНоО(СН»)у- або ко - СНЬСтКІнНСОО (СЕНСНоО)ПСОсСк. НОН»-, де К означає водень, нижчий алкіл або феніл,
Ку означає водень або нижчий алкіл, у дорівнює 2...6 і т означає 1...30.
Відповідно до вимог еластомерна композиція містить наповнювач, такий як двоокис кремнію, з тією метою, в щоб мембрана придбала достатню міцність.
Слово "мембрана" має те ж значення, що плівка.
Ф) Загальний опис способу одержання еластомерної композиції. ка Згідно з переважним способом виконання новий еластомер одержують шляхом зшивання, в присутності каталізатора, вініл-функціонального полімерного компонента і гідрид-функціонального силоксанового бор Компонента.
Під зшиванням мають на увазі реакцію приєднання гідрид-функціонального силоксанового компонента за подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком вініл-функціонального полімерного компонента.
Згідно з іншим способом виконання новий еластомер одержують шляхом зшивання полімеру в присутності пероксидного каталізатора. У цьому випадку вінільна і метильна групи взаємодіють одна з одною, утворюючи 65 Вуглець-вуглецевий зв'язок. Поперечний зв'язок може також утворюватися між двома метальними групами або між двома вінільними групами.
Для зшивання кількість компонентів переважно вибирають так, щоб співвідношення молярних кількостей реакційноздатних гідридів і реакційноздатних подвійних зв'язків дорівнювало, щонайменше, 1.
Вініл-функціональним полімерним компонентом може бути а) вініл-функціональний полісилоксан, що має формулу
К-БІ"КО(БА'К"О), ЗІКА, де К і К" є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною і деякі із замісників для К' і/або К" заміщені вінільними групами, і г дорівнює 1...27000, або 70 р) алкеніл-кінцевий блокспівполімер на основі полісилоксану, що має формулу
Т(АВХАТ (І), де
Ах-(вІКК"О)діК'К", де К і К" є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або феніл, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною;
В означає полі(алкіленоксид), що має формулу - АЗО(СКНСНоО) ДК, - або - сСнОстКІнеСоО (СЕнСснНоО)ПСОост. НеН»-,
Її Т означає
В О(СВНСНоО) В з- або сн.-ск.сСоо (СЕНеСНьО) пПСОосСтнНеН»- де
К означає водень або нижчу алкільну групу або феніл, К. означає водень або нижчу алкільну, Кз і К/; є однаковими або різними і означають лінійні або розгалужені Со-Св-алкіленові групи, К!! означає лінійну або розгалужену Со-Св-алкенільну групу, т дорівнює 1...30, д дорівнює 1...3000 і х дорівнює 0...100, або с) вініл-функціональний полісилоксановий статистичний або блоковий співполімер, що має формулу с к-БІТК"О(БІАЛК"О) (ВІКО) рік, о де в першій структурній ланці Кі К" є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною, і деякі із замісників для К. і/або К" заміщені вінільними групами, і г дорівнює 1...27000, і де у другій структурній ланці К' означає нижчу алкільну групу або алкокси-кінцеву полі(алкіленоксид)ну ж групу, що має формулу о - К3-0-(СКН-СНо-О) д-аік, де аїк означає нижчу алкільну групу, прийнятно -метил, К означає водень або нижчу алкільну групу, Кз означає лінійний або розгалужений Со-Св-алкілен і т дорівнює 1...30, або К'означає Ж фенільну групу, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною, і о
К" означає нижчу алкільну або фенільну групу, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною, Р дорівнює 1...5000, або ї- а) оо - діалкенілполі(алкіленоксид), що має формулу 21-0-(СВНСН»О) -в 2, де КЕ"! ї К!2 означають однакові або різні лінійні або розгалужені Со-Св-алкенільні групи, В означає водень « або нижчий алкіл і т дорівнює 1...30, або З7З 70 е) суміш з, щонайменше, двох вищезгаданих компонентів а)-а). с Потрібно зазначити, що якщо формула вініл-функціонального полісилоксанового співполімеру, згідно з "з приведеним вище описом, к-вів'К"О(Вів КО) (ЗІК'К"О)рВік'К"-К, то ця формула є різновидом загальної формули, в якому блоки, наступні один за одним в круглих дужках, можуть знаходиться в будь-якому порядку один відносно одного. Крім 75 того, переважно, щоб як вінільна група, так і вищезгадана алкокси-кінцева полі(алкіленоксид)на група не були пов'язані з одним і тим же атомом 51. (ав) Гідрид-функціональним компонентом може бути а) гідрид-функціональний силоксан, який може бути лінійним, в формі зірки, розгалуженим або циклічним, або те Б) гідрид-кінцевий блокспівполімер на основі сил океану, що має формулу
Го ШИ Т(ВА)ХВТ (І), де га тен-вік'Ю"с(Вік КО) ді КУ,
А--зів'"О(БІ'К"О)ЗіК'К", де К і К" є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною;
В означає полі(алкіленоксид), що має формулу 59 - В3-О(СВНСНоО) яВу- або
ГФ) - сСнОстКІнеСоО (СЕнСснНоО)ПСОост. НеН»-, т де К означає водень, нижчий алкіл або феніл, К/; означає водень або нижчий алкіл, Кз і К є однаковими або різними і означають лінійні або розгалужені Со-Св-алкільні групи, т дорівнює 1...30, д дорівнює 1...3000 і х дорівнює 0...100, або 60 с) суміш вищезгаданих компонентів а) і Б).
Згідно з одним з варіантів виконання гідрид-функціональний силоксановий співполімер може бути лінійним, в такому випадку його формула буде к-БІКК"О(БА'К"О), ЗІКА, де К і К" є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку 65 вказана алкільна або фенільна група може бути заміщеною або незаміщеною, і де деякі із замісників для КК і/або К" заміщені воднем і г дорівнює 1...27000.
Вініл-функціональний полімерний компонент може містити наповнювач, підходить двоокис кремнію.
Як каталізатор, що використовується для зшивання, підходить каталізатор з благородних металів, частіше за все платиновий комплекс в спирті, ксилолі, дивінілсил океані або циклічному вінілсилоксані. Особливо відповідним каталізатором є Рі (0)-дивінілтетраметилдисилоксановий комплекс.
Еластомерну композицію, виготовлену з двох еластомерів, одержують таким чином, що спочатку формують перший еластомер, після чого другий еластомер одержують зшиванням в присутності першого еластомеру. За рахунок цього другий еластомер проникає крізь перший еластомер. 70 Еластомерну композицію, яка включає еластомер і лінійний полімер, одержують, наприклад, змішуванням вініл-функціонального полімерного компонента, гідриду-функціонального компонента і полімеру, який має вінільну або гідридну групи. При зшиванні вініл-функціональний полімерний компонент і гідрид-функціональний компонент утворюють еластомер, але полімерний компонент, який не містить вказаних функціональних груп, не бере участі в реакції зшивання і залишається, в не зшитій формі, всередині еластомеру.
Різні типи пристроїв
Пристроєм може служити будь-який пристрій, відповідний для доставки активного агента з регульованою швидкістю протягом тривалого періоду часу. Так, пристрій може розрізнюватися на зовнішній вигляд і форми для введення активного агента з регульованими швидкостями до різних ділянок тіла. Винахід включає зовнішні і внутрішні пристрої для доставки лікарського засобу, такі як трансдермальні пластири, імплантати для 2о вивільнення терапевтично активного агента в тканині тіла, інтоавагінальні кільця, інтрацервікальні і внутрішньоматочні пристрої.
Згідно з переважним варіантом виконання пристрій є імплантатом для підшкірного застосування, інтравагінальним кільцем або внутрішньоматочним пристроєм (ВМП). Згідно з найбільш переважними варіантами виконання пристрій є імплантатом для підшкірного застосування або внутрішньоматочним с пристроєм.
Конструкція серцевини і)
Серцевина пристрою може складатися з активного антипрогестину як такого, наприклад, в рідкій або кристалічній формі, необов'язково, в поєднанні з іншими терапевтично активними агентами. Альтернативно, серцевина може складатися з активного агента або агентів в суміші з фармацевтично прийнятними «- зо наповнювачами.
Переважно, серцевина є еластомерною матрицею, в якій диспергований лікарський засіб. о
Згідно з особливо переважним варіантом виконання серцевину виготовляють із еластомерної композиції на «г основі силоксану, що включає, щонайменше, один еластомер і, можливо, незшитий полімер. Еластомерна композиція включає полі(алкіленоксид)ні групи, де полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або о полімері алкокси-кінцевих прищеплених груп полісилоксанових ланок або у вигляді блоків, вказані прищеплені ї- групи або блоки сполучені з полісилокеановими ланками зв'язками кремній-вуглець. Еластомерна композиція може також бути сумішшю вказаних форм.
Незважаючи на те, що пристрій, наприклад імплантат, може бути серцевиною, яка складається з еластомерної матриці з активним агентом (агентами) диспергованими в ній, серцевина заздалегідь вміщена в « 0 мембрану. Мембрана звичайно виготовляється з еластомеру. в с Відповідно до переважного варіанту втілення винаходу, мембрану також виготовляють з еластомерної композиції на основі силоксану, що включає щонайменше один еластомер і можливо незшитий полімер. ;» Еластомерна композиція включає полі(алкіленоксид)ні групи, в яких полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або полімері як алкокси-кінцеві прищеплені групи на полісилоксанових ланках, або у вигляді блоків,
Вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець. -І Еластомерна композиція може також бути сумішшю вищезгаданих форм.
Відповідно до іншого альтернативного варіанту матриця може бути виготовлена з вищезгаданої о еластомерної композиції, тоді як мембрану одержують з нормального ПДМС (тобто ПДМС, того, що не містить їх полі(алкіленоксид)). Альтернативно, мембрана може бути одержана з вищезгаданої еластомерної композиції, 5ор тоді як матрицю виготовляють з нормального ПДМСО. о Виготовлення імплантатів
Кк Імплантати за даним винаходом можуть бути одержані за стандартними методиками. Терапевтично активний агент змішують з матричним полімером серцевини, таким як ПДМС або компонентами, утворюючими еластомерну композицію, такими як указано вище, додають необхідну форму шляхом пресування, лиття, ов екструзії або іншими відповідними способами. Мембранний шар може бути нанесений на серцевину із застосуванням відомих способів, таких як механічне натягнення, набухання або занурення. Посилання можуть (Ф) бути зроблені на патенти США: 3832252, 3854480 і 4957119. Особливо відповідний спосіб одержання імплантатів ка описаний в фінському патенті РІ 97947. Вказаний патент описує технологію екструзії, за якою заздалегідь одержані стрижні, що містять активний інгредієнт, покривають зовнішньою мембраною. Після кожного такого бо стрижня слідує, наприклад, інший стрижень, що не містить ніякого активного інгредієнта. Одержану нитку ріжуть на стрижні, що не містять активного агента. При такому способі відсутня необхідність в спеціальному запаюванні кінців імплантату.
Внутрішньоматочні і інтрацервікальні пристрої
Внутрішньоматочний пристрій може бути виготовлений за добре відомою технологією. Переважний 65 внутрішньоматочний пристрій (ВМП), що широко застосовується, або інтрацервікальний пристрій, що має
Т-подібну форму, одержують з пластичного матеріалу, такого як поліетилен. Виріб складається з довгастого елемента (стрижня), що має на одному кінці поперечну деталь, що включає два крильці. Довгастий елемент і поперечна деталь утворюють, по суті, Т-подібний предмет при розміщенні пристрою в матці. Пристрій має приєднану нитку довжиною, достатньою для того, щоб висовуватися назовні з каналу шийки матки при розміщенні пристрою всередині матки. ВМПЇїЇ, що вивільняють лікарські засоби, мають резервуар для накопичення лікарського засобу, розподілений навколо довгастого елемента. Вказаний лікарський резервуар переважно є матрицею, яка складається з еластомерної матриці з диспергованим в ній активним агентом (агентами). Переважно матриця взята в мембрану. Мембрану звичайно виготовляють з еластомеру.
Лікарський резервуар, розташований навколо стрижня Т-подібної форми, може бути виготовлений як 7/0 описаний вище імплантат. Альтернативно, матриця може бути спочатку нанесена на стрижень, після чого Її покривають мембраною.
Матриця і мембрана лікарського резервуара на ВМП можуть бути виготовлені з тих же еластомерів, що і вищезгадані імплантати.
Лікарські засоби
Як антипрогестинові сполуки, корисні за даним винаходом, можуть бути згадані сполуки, які конкурують, щонайменше, в деякій мірі, з прогестероном за відповідний йому рецептор, і які тому нейтралізують дію прогестерону на рецепторному рівні. Вказані сполуки можуть бути досить чистими антипрогестинами, тобто сполуками без якої-небудь суттєвої іншої гормональної активності. Ці сполуки можуть також в деякій мірі виявляти іншу гормональну активність, наприклад, антиандрогенну і/або антиглюкокортикоїдну активність. Відповідними для цілей даного винаходу є також сполуки з антипрогестиновими властивостями, які містять в собі деяку міру гестагенної активності і які характеризуються проміжними МеРнаї показниками між відповідними величинами для антипрогестинів без власної гестагенної активності і прогестинів. Відомо також, що сполуки з антипрогестиновими властивостями можуть за своєю суттю володіти деякою естрогенною активністю.
Антипрогестинові сполуки, корисні за даним винаходом, можуть бути стероїдного і нестероїдного сч г поХОДЖжеНння.
Прикладами антипрогестинів, які можуть бути використані за даним винаходом, є наступні і) 11-бета-К4-(Диметиламіно)феніл/)-17-бета-гідрокси-17-альфа-(1-пропініл)-4,9-естрадієн-3-он. (міфепристон) 11-бета-К4-(Диметиламіно)феніл/)-17-бета-гідрокси-17-альфа-(1-пропініл)-18-гомоестра-4,9-дієн-3-он 11-бета-К4-(Диметиламіно)феніл/)-17-бета-гідрокси-17-альфа-(1-пропініл)-17а-гомоестра-4, 9,16-трієн-3-он «- зо і інші відповідні сполуки, описані в патентах США 4386085, 4447424, 4519946 і 4634695; 11-бета-К4-Диметиламіно)фенілд|-17-альфа-гідрокси-17-бета-(3-гідроксипропіл)-13 о, о -метилестра-4,9-дієн-3-он (онапристон) «І і інші сполуки, описані в патенті США Мо.4780461 і ЕР 129499; (2Д-11-бета-(4-диметиламіно)феніл)|-17-бета-гідрокси-17-альфа-(3-гідрокси-1-пропеніл) -
Зз5 естра-4,9-дієн-3-он (лілопристон) ї- і інші сполуки, описаний в патенті США Мо. 4609651; 11-бета-(4-Ацетилфеніл)-17-бета-гідрокси-17-альфа-(1-пропініл)естра-4,9-дієн-3-он, (2Д-11-бета-(4-ацетилфеніл)-17-бета-гідрокси-17-альфа-(3-гідрокси-1-пропеніл)естра-4,9-дієн-3-он і інші сполуки, описані в патенті США 5089635 і ЕР 190759; « 11-бета-(4-Метоксифеніл)-17-бета-гідрокси-17-альфа-етиніл-4,9-естрадієн-3-он шщ с і інші сполуки, описані в (егоїдв 37 (1981), 361-382; й (2Д-11-бета-(4-Диметиламіно)феніл))|-17-бета-гідрокси-17-альфа-(3-гідрокси-1-пропеніл)естр-4-ен-3-он и? і інші сполуки, описані в ЕР 404283 і США 5728689, також як 11-бета-арилестрен-похідні, описані наприклад, в патентах США 5843933 і 5843931 4--178-Метокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Сензальдегід-1-(Е)- оксим, -І 4-(178-Гідрокси-17 5-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Сензальдегід-1-(Е)-оксим о і інші сполуки, описані в патенті США 5693628 і ЕР 648778; 4-(178-Метокси-17 9, т» -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-ІО-(етиламіно)карбоніл|оксим, о 50 4-178-Метокси-17 у-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|бензальдегід-1-(Е)-ІО-(етокси)карбоніл|оксим і інші сполуки, описані в патенті США 5576310 і ЕР 648779; "6 4-(178-Метокси-17 о -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4--178-Метокси-17 у-(етоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим, 4-17В-Гідрокси-17 о,
ГФ) -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11В-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-ІО-(н-пропілтіо)карбоніл|оксим і інші сполуки, описані в ОЕЄ 19809845 і МО 99/45023; о (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 у-дигідро-17-бета-гідрокси-17 о, -І4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутеніл|-4"Н-нафто-І3,2,1710,9,11|-. естр-4-ен-3-он, 60 (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 у-дигідро-17-бета-гідрокси-17 о, -ІЗ-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-пропеніл|-4"Н-нафто-І|3,2,1710,9,11)-естра-4,15-дієн-3-он і інші сполуки, описані в ОЕ 19652408 і МУ/098/24803, також як в ОЕ 4434488, ОЕ 4216003 і СЕ 4216004; (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 у-дигідро-17-бета-гідрокси-17 о, в5 -(З-гідрокси-1-пропеніл)-4"Н-нафто-(3,2",1:10,9,11) - естра-4,15-дієн-3-он, (2)-6-(З-піридиніл)-9,11 х-дигідро-17-бета-гідрокси-17 о,
-(З-гідрокси-1-пропеніл)-4"Н-нафто-(3,2",1:10,9,11)-естра-4,15-дієн-3-он, 11 8В-(4-ацетилфеніл)-17В-гідрокси-17у-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, 6-(Ацетилокси)-9, 11о-дигідро-17В-гідрокси-17 «-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4Н-нафт-|32,1":10,9,11|-естр-4-ен-3-он, 9,11А-Дигідро-17В-гідрокси-6-(гідроксиметил)-17А-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4Н-нафт-І|3,2,17:10,9,11)-ес тр-4-ен-3-он і інші сполуки, описані в УУО 98/34947; 11-бета-(4-Ацетилфеніл)-19,24-динор-17,23-епокси-17-альфа-хола-4,9,20-трієн-3-он, 11-бета-(4-Метоксифеніл)-19,24- динор-17,23-епокси-17-альфа-хола-4,9,20-трієн-3-он і інші сполуки, описані в патенті США 5292878; (2Д-11-бета, 19-(4-(3-Піридиніл)-о-фенілен)-17-бета-гідрокси-17а-ІЗ-гідрокси-1-пропеніл|-4-андростен-3-он, (2Д-11-бета, 19-І4-(4-Ціанофеніл-о-фенілен)|-17-бета-гідрокси-174-ІЗ-гідрокси-1-пропеніл|-4-андростен-3-он і інші сполуки, описані в УМО 93/23020 і США 5439913; 11-бета-І(4-(1-метилетеніл) феніліІ-17о-гідрокси-17-бета-(3-гідроксипропіл)-13 у-естра-4,9-дієн-3-он, 11-бета-І4-(3-Фураніл) фенілІ|-17о-гідрокси-17-бета-(3-гідроксипропіл)-13 у-естра-4,9-дієн-3-он і інші сполуки, описані в ЕР 349481 і США 5446036; 4, 5-Дигідро-11-бета-(4-(диметиламіно)феніл)|-6-бета-метилспіро(естра-4,9-дієн-17-бета, 2'(3'Н)-фурані|-3-он, 4, 5-Дигідро-11-бета-(4-(диметиламіно)феніл)-7-бета-метилспіро(естра-4, 9-дієн-17-бета, 2" (ЗН)-фурані|-3-он і інші сполуки, описані в патенті США 4921845 і ЕР 321010; 4-бета, 175-Диметил-17-бета-гідрокси-3-оксо-4 у, 5-епокси-5уа-андростан-2о-карбонітрил 7о-(9-(4,4,5,5,5- Пентафторпентіл)сульфініл|ноніл|Іестра-1,3,5 (10)-трієн-3,17-бета-діол
Додатковими прикладами лікарських засобів є 11-бета-арилестрадієни, описані, наприклад, в патентах США 4829060, 4814327 і 5089488; с 11-бета-арил-4,9-гонадієни і 11-бета-арил-13-алкіл-4,9-гонадієни, описані, наприклад, в патентах США Ге) 5739125; 5407928 і 5273971. 11-бета-арил-б-алкіл-(або алкеніл-, або алкініл-) стероїди описані, наприклад, в ЕР 289073; 10-бета, 11-бета-мостикові стероїди описані, наприклад, в патенті США 5093507; 11-бета-арил-14-бета-стероїди описані, наприклад, в патенті США 5244886 і ЕР 277676; - 19,11- бета-місточкові стероїди описані, наприклад, в патентах США 5095129, 5446178, 5478956,5232915 ЕР.Д оО 559690 і ЕР 283428;
Як приклади нестероїдних сполук можуть бути згадані т 1-арилсульфоніл-, арилкарбоніл- і 1-арилфосфоніл-3-феніл-1,4,5,6-тетрагідропіридазини, такі як ав! 3-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)-1-(4-йодбензолсульфоніл)-1, 4, 5, б-тетрагідропіридазин;
Зо (К,5)-3-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-(4-йодбензолсульфоніл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропіридазин; т 3-(3,4-дихлорфеніл)-1-(3,5-дихлорбензоїл)-1,4,5,6-тетрагідропіридазин; 3-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2,5-дихлорбензолсульфоніл)-1,4,5,6- тетрагідро-піридазин і інші сполуки, описані в патенті США 5684151: « 1-Арилсульфоніл-, арилкарбоніл- і арилтіокарбоніл- піридазино-похідні, такі як З7З 70 7,8-Дібром-3,4-діазо-1,2,3,10,10а-гексагідро-3--4-йодбензолсульфоніл)фенантрен, с 7-Хлор-3, 4-діазо-1,2,3,9,10,10ба-гексагідро-3-(2,5-дихлорбензолсульфоніл)фенантрен "з і інші сполуки, описані в патенті США 5753655; нестероїдні сполуки, що є модуляторами (тобто, агоністами і антагоністами) стероїдних рецепторів, такі як 1,2-дигідро-(1,2-9) - хінолін-похідні 1,2-дигідрохромено-ІЗ,44| - хінолін-похідні і і сполуки, описані в патентах США 5688808, 5693646, 5693647, 5696127, 5696130 і 5696133. («в Найбільш переважними є ті сполуки, назви яких приведені вище.
Характерні захворювання або стани, що підлягають лікуванню сполуками, що володіють антипрогестиновими те властивостями: («в 50 Сполуки формули І в УУО 98/34947 є конкуруючими антагоністами прогестерону, перешкоджаючими га скріпленню прогестерону з рецептором. У той же час інші ендокринні побічні ефекти, такі як, наприклад, андроген-естроген- або антиглюкокортикоїдальна активність, не існують або мінімальні. Сполуки можуть бути використані для попередження вагітності для лікування гормональних порушень, для стимуляції менструального циклу і початку родів. Іншим свідченням є гармонозамісна терапія гормонів (М/О-А 94/18983), зняття болю, пов'язаного з дисменореєю, ендометріозом (ЕР-А 0 266 303), а також лікування міом.
ГФ) Сполуки, описані даним винаходом, корисні також для лікування гормонально залежних карцином. Крім того, юю в комбінації з іншими активними речовинами, такими як антиестрогени, сполуки, описані даним винаходом, можуть бути використані для лікування гормонально залежних пухлин (ЕР-А 0 310 542) і для контрацепції (УУО 96/19997). Не обмежуючи об'єм даного винаходу нижчеперерахованими антиестрогенами можуть бути, 60 наприклад, тамоксифен, ІСІ 182.780, антиестрогени, описані в РСТ/ЕР97/04517, і інгібітори ароматази, такі як фадрозол, форместан, летрозол, анастрозол або атаместан, або будь-яка інша терапевтично активна речовина з антиестрогенними властивостями.
Багато які антипрогестинові сполуки також корисні для профілактики або лікування остеопорозу.
Антипрогестини, об'єднані, наприклад, з аналогом гормону, що вивільняє гонадотропін, можуть бути бо використані для лікування оваріального естрогензалежного стану, такого як ендометріоз, маточний лейоміомат
(Івіотуотаїйа), РМ5 (передменструальний синдром) або ЮИВ (дисфункціональна маточна кровотеча), спосіб не пов'язаний з швидкою втратою щільності кісток, як у разі одних СпКН аналогів (США 5681817). Антипрогестини в поєднанні з інгібіторами синтезу прогестерону корисні для лікування ендометріозу, дисменореї і гормонально залежних пухлин (наприклад, США 5795881). Антипрогестини в комбінації з естрогенами корисні в гормонозамінюючій терапії у жінок.
Антипрогестини можуть також бути використані в поєднанні з іншими гормонами, прогестинами, мезопрогестинами або іншими терапевтично активними сполуками, такими як флутамід, гідроксифлутамід, простагландини, глюкокортикоїди і т.д. 70 Необхідна доза антипрогестинових сполук відома з рівня техніки. Відповідний діапазон доз змінюється в залежності від конкретного стану, що вимагає лікування, важкості стану, тривалості лікування, способу введення і конкретної сполуки, що використовується.
Як приклади можуть бути згадані: - сполуки за патентом США 5753655 для контрацепції, при менопаузі, ендометріозі, раку молочної залози, 7/5 для синхронізації циклу, переривання вагітності, стимуляції родів або при остеопорозі, найбільш підходять для попередження вагітності і при остеопорозі: 1-500мг/кг/день, переважно 10-10Омг/кг/день, - мірепристон (0,05-10мг/кг, переважно 0,5-5,Омг/кг/день), - сполуки за патентом США 5516769 для регулювання народжуваності, без запобігання овуляції: перорально, депо, 0,01-1мг, 0,05-0,5мг, - сполуки за патентом США 5439913 для контрацепції (за рахунок інгібування формування ендометріальних залоз і зростання епітелію, імплантація заплідненої яйцеклітини в матку виявляється неможливою, менше, ніж доза для інгібування овуляція і менше, ніж доза, що викликає аборт): 0,25-50 мг добова доза/імплантат, вагінальне кільце.
Бажана добова доза лікарського засобу іп мімо для певного лікування стану, що вимагається, для певного сч об лікарського засобу і способу введення може бути досягнута за допомогою пристрою за даним винаходом, зокрема, варіюванням еластомерної композиції матриці або мембрани, або того і іншого, таким чином, що вона і) буде містити прийнятну кількість полі(алкіленоксид)них груп. Підвищення концентрації вказаних груп в пристрої посилює проникнення лікарського засобу. Крім кількості полі(алкіленоксид)іних груп в еластомері інші параметри, такі як розмір і форма пристрою, завантаження лікарського засобу і т.д. впливають на добову дозу, «- зо що вивільняється з вказаного пристрою. Проведення деякого, не дуже складного експерименту знадобиться для знаходження найбільш відповідних параметрів для кожної комбінації. Описані далі приклади представляють о необхідне керівництво для такого експерименту. «г
Винахід розкритий нижче більш детально за допомогою прикладів.
Приклади 1-10 описують одержання мембран, виготовлених з різних еластомерних композицій. о
Одержані еластомерні композиції різних типів (А-)). Більшість типів композицій одержана з різних ї- композицій, які відрізняються один від одного за кількістю ПЕО. Еластомерні мембрани, представлені різними композиціями, досліджують на швидкості проникність для різних лікарських засобів.
Одержані еластомерні композиції
У описаних нижче еластомерних композиціях А-Н для зшивання, тобто для одержання сітчастої структури, «
Використовують реакцію приєднання між вінільними групами і силілгідридними групами. Гідрид-функціональний па) с силоксановий полімер, що служить зшиваючим агентом, містить, щонайменше, дві 5і-Н групи, які взаємодіють з вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком полімеру, що зшивається. Мембрани, виготовлені з еластомерних ;» композицій 1 і), одержують, використовуючи пероксид як каталізатор для зшивання, в цьому випадку вінільна і метильна групи взаємодіють, утворюючи вуглець-вуглецеві зв'язки. У всіх типах композицій, за винятком композиційних типів А, ОО, ЕЕ і Н, спочатку одержують основну полімерну суміш, в цьому випадку всю з -І вінілвміщуючих полімерів і наповнювачів, або вінілвміщуючі полімери, що включають наповнювач, змішують разом. Як наповнювач використовують двоокис кремнію. Кожний з типів А, О, Б ії Н має тільки один о вінілвміщуючий полімер, і, таким чином, вони самі є основними полімерами. Основну полімерну суміш ділять на їх дві порції І ії Її. Каталізатор додають до порції І, а зшиваючий агент і інгібітор до порції ІІ. Порції | ї ЇЇ об'єднують безпосередньо перед зшиванням. Одержану суміш зшивають при температурі, яка вище о температури розкладання інгібітора і при якій реакція зшивання протікає з необхідною швидкістю. ко Суміш може бути одержана з композицій також безпосередньо в одну стадію, в цьому випадку інгредієнти можуть бути додані в наступному порядку: вінілвміщуючі полімери, інгібітори, каталізатор і зшиваючий агент.
Наступна таблиця представляє еластомерні мембрани різних композиційних типів і їх початкові компоненти. о композиції полімерній суміші
І
А,о-дивінілового ефіру 60 полі(етиленоксид)-полі(диметилсилоксан)у (ПЕО-(ПДМСО-ПЕО) п) в (ПЕО-«ПДМО-ПЕО) у) і силоксановий полімер, що Гідрид-функціональний силоксан містить наповнювач б5 силоксановим полімером, що містить або не містить |((диметилсилілгідрид)-полі(диметилсилоксан)-полі(етиленоксид) наповнювач (ПДМО-(ПЕО-ПДМС) п), роздільно або разом з гідрид-функціональним силоксаном
ДИВ іній нанні ПН (ПЕОДИВІ) з містить наповнювач
Е Співполімер ПЕО-прищепленої Гідрид-функціональний силоксан диметилсилоксан-метилвійіл силоксан (прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО) силоксановий полімер, що не містить наповнювач
А, о-діалілового ефіру полі(етиленоксид)-полі(диметилсилоксан)у (АПЕО-(ПДМС-АПЕО) п
ШИ І не містить наповнювач або разом з силоксановим полімером, що містить або що не містить наповнювач
Приклад 1
Еластомерна мембрана, одержана з А типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани: с
Простий А,о-дивініловий ефір ПЕО - ПДМС блокспівполімер, де кількість ПЕО становить 27,0 масових 095 і о вміст вінілу становить 0,18бммоль/м.
Платиновий каталізатор Зіоргеп О Каїаїузаїгеп РІ-О (Вауег АС), що має платина-силоксановий комплекс у вінілвміщуючій силоксановій матриці. Вміст платини 1 масовий 9б, і вміст вінілу становить О,5ммоль/м.
Зшиваючий агент, співполімер А,о-ди (триметилсиліл)-диметилсилоксан-гідроксиметилсилоксан (0М5-НМ5 - ож
ДМС-ГМеС), 5йоргеп ОО Мегпеїлег 730 (Вауег АС), що має 51і-Н вміст 7,1ммоль/г, молярну масу 2800г/моль і о співвідношення групи ДМС з групою ГМО 1.1.
Інгібітор, 1-етиніл-1-циклогексанол (ЕТСН, Аїагісі), з температурою розкладання 407с. «
ПЕОФ(-ПДМО-ПЕОС) у, що використовується як початкова речовина, одержують таким чином: о
Б5Ог безводного простого А,о-дивінілового ефіру полі(етиленоксид)у (ПЕОДИВІ), що має молярну масу
Зо 268г/моль, зважують в тригорлій колбі. Крім того, 129,87г А,о-біс(ідиметилсилілгідрид)іполідиметилсилоксану о (ПДМеДИГ, М.-717г/моль) і ЗО масових 9о толуолу, висушеного перегонкою, зважують в тій же колбі. Оскільки вінільні групи присутні в надлишку (Змольн.9о) в реакційній суміші, вінільні групи в кінцевому продукті виходять на обох кінцях, що суттєво для подальшого зшивання. Реакційний розчин перемішують за допомогою « магнітної мішалки при швидкості 200об./хв. і сухий кисень пропускають через розчин для запобігання дезактивації каталізатора. Реакційний розчин нагрівають до 50"С, після чого каталізатор З с (РКО)-дивінілтетраметилдисилоксановий комплекс) додають до розчину через мембрану. Кількість платини, що з» дорівнює ЗОч/млн., розрахована з кількості реагентів. Після чого полімеризацію контролюють за допомогою ІЧ до завершення взаємодії (зникнення 5і-Н піка при 2130см 7"), що займає приблизно 4год. Після закінчення полімеризації толуол відганяють з розчину, підіймаючи температуру до 65"7С і знижуючи тиск до 5мбар за 1год.
При одержанні еластомеру спочатку одержують дві суміші, порції І і Ії. Порція І містить ПЕО--ПДМО-ПЕО) , і платиновий каталізатор. Порція Н містить зшиваючий агент і інгібітор. Порції І ї Ії об'єднують, змішуючи «в безпосередньо перед зшиванням.
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі в кінцевій суміші, що використовується для зшивання, ве наступні:
Ге ШІ Основний полімер, ПЕО(-ПДМС-ПЕО) 94,87 масових 96 щк Платиновий каталізатор, 0,1 масових 95
Зшиваючий агент, 5,00 масових 905
Інгібітор, 0,03 масових 95.
Порцію І одержують, використовуючи камерний змішувач. 5,489г основного полімеру і 0,011г платинового 25 каталізатора зважують в змішувальній камері. Інгредієнти перемішують, поки суміш не стане однорідною.
ГФ) Зшиваючий агент і інгібітор об'єднують перед тим, як змішувати з порцією ІІ. Суміш із зшиваючого агента і юю інгібітора одержують зважуванням 0,059г ЕТСН і 9,941г Зіоргеп ОО Метеїгег 730 в скляній посудині і перемішуванням суміші на водяній бані при «37"С до повного розчинення ЕТСН в зшиваючому агенті. Кількість інгібітора в суміші дорівнює 0,59 масових 90. 60 Порцію ІІ одержують, використовуючи камерний змішувач. Сорочку камерного змішувача охолоджують за рахунок циркуляції води при температурі нижче кімнатної, згодом температура підіймається за рахунок тертя, але не перевищує температури, відповідної температурі розкладання інгібітора. 4,947г ПЕО-ПДМС блокспівполімеру і 0,553г суміші зшиваючого агента і інгібітора зважують в змішувальній камері. Інгредієнти перемішують доти, поки суміш не стане однорідною. бо Порції І ї Ії об'єднують безпосередньо перед зшиванням, додаючи 5 грам порції І і 5 грам порції ІІ в змішувальну камеру камерного змішувача. Інгредієнти перемішують доти, поки суміш не стане однорідною.
Суміш витягують і переносять у вакуум для видалення пухирців повітря. Зважують чотири порції суміші по 2гі послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі.
Зважену суміш розміщують між двома РГЕР вивільняючими мембранами в центрі круглої металевої форми, що має товщину 0,4мм і внутрішній діаметр 8 див. Суміш разом з формами і РЕР мембранами вміщують між двома стискаючими поверхнями гарячого преса, вказані поверхні заздалегідь нагріті до 11570. Поверхні стискають разом і залишають стислими при тиску 200бар протягом 5 хвилин. Скидають тиск і мембрану залишають стверджуватись при кімнатній температурі на 24 години. Круглі зразки для випробування діаметром 7/0 22мм нарізають з мембран за допомогою штампу.
Приклад 2
Еластомерна мембрана, одержана з В типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
ПЕО(-ПДМО-ПЕО) р, - такий же, як за прикладом 1, за тим винятком, що кількість ПЕО підвищена до 28,0 /5 масових Фо і вініловий вміст - до 0,24ммоль/г за рахунок підвищення співвідношення ПЕОДИВІ в синтезі блокспівполімеру.
Каталізатор, зшиваючий агент і інгібітор - ті ж, що за прикладом 1.
Силоксановим полімером, що містить наповнювач, є співполімер диметилсилоксан-вінілметилсилоксан (ДМО-ВМС), що містить наповнювач з двоокису кремнію і що має молярну масу М,-400.000г/моль. Вміст вінілу 2о В суміші дорівнює 0,011ммоль/м. В полімер домішано Зб масових 7о двоокису кремнію і двоокис кремнію оброблена з поверхні А,о-біс (диметилгідроксисиліл)полі(ідиметисилоксан)ом (М-520г/моль), який присутній в суміші в кількості 12 масових 95.
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
ПЕФ(- ПДМО-ПЕО), - 32,8 масових 90 с
ДМО-ВМС співполімер, що містить наповнювач з двоокису кремнію, 60,9 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,1 масових 95 о
Зшиваючий агент, 6,19 масових 95
Інгібітор, 0,03 масових 95.
Спочатку одержують в камерному змішувачі основну полімерну суміш. 4,2 грами блокспівполімеру "пе зо ПЕО(-ПДМО-ПЕО) і 7,8 грам співполімеру ДМО-ВМС, що містить наповнювач з двоокису кремнію, зважують в змішувальній камері. Інгредієнти перемішують, поки суміш не стане однорідною. -
Порцію І одержують за прикладом 1. «І
Перед змішуванням з порцією Ії об'єднують зшиваючий агент і інгібітор, як указано в прикладі 1, за тим винятком, що ЕТСН зважують в кількості 0,048г і Зпйоргеп ОО Мегпеїлег 730 в кількості 9,952м. Кількість о інгібітора в суміші дорівнює 0,48 масових 90. ча
Порцію ІЇ одержують за прикладом 1, затим винятком, що основну полімерну суміш зважують в кількості 4,816 грам і суміш із зшиваючого агента і інгібітора - в кількості 0,684 грами.
Порції І ї ІЇ об'єднують, як в прикладі 1. Зважують чотири порції суміші по 2,1г і послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі, як в прикладі 1. «
Приклад З шщ с Еластомерна мембрана, одержана з С типу композиції. й Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани: «» ПЕО(- ПДМО-ПЕО) ,, - такий же, як за прикладом 2. Каталізатор і інгібітор - ті ж, що в прикладах 1 і 2.
Співполімер диметилсилоксан-вінілметилсилоксан (ДМО-ВМС), містить наповнювач з двоокису кремнію, такий же, як в прикладі 2. -і Зшиваючим агентом, що використовується, є співполімер, ПДМО--ПЕО-ПДМС) дл, що має 5і-Н вміст 0,26бммоль/г, і кількість ПЕО в ньому становить 23,6 масових 95. Вказаний зшиваючий агент одержують таким о чином: ї» 40г безводного простою А,х5-дивінілового ефіру полі(етиленоксид)у (ПЕОДИВІ), що має молярну масу 246,3Зг/моль, зважують в тригорлій колбі. Крім того, 129,4г А,5-біс(диметилсилілгідрид)уполидиметил сил океану о (ПДМеДИГ, Му-717г/моль) і ЗО масових 905 толуолу, висушеного перегонкою, зважують в тій же колбі. Оскільки -. й диметилсилілгідридні групи присутні в надлишку (1Омольн.бо) в реакційній суміші, диметилсилілгідридні групи в кінцевому продукті виходять на обох кінцях. Реакційний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки з швидкістю 200об./хв. і сухий кисень пропускають Через розчин для запобігання дезактивації каталізатора. Реакційний розчин нагрівають до 50"С, після чого каталізатор (РКО)-дивінілтетраметилдисилоксановий комплекс) додають до розчину через мембрану. Кількість платини, що дорівнює ЗОч/млн, розрахована з кількості о реагентів. Після чого полімеризацію контролюють за допомогою 14 до завершення взаємодії (зникнення іме) вінілового піка при 1600см'"), що займає приблизно 4год. Після закінчення полімеризації толуол видаляють з розчину шляхом перегонки, підіймаючи температуру до 65"С і знижуючи тиск до 5мбар за 1 год. 60 Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
ПЕОФ(-ПДМО-ПЕО) у - 1,10 масових 90
ДМО-ВМС, що містить наповнювач з двоокису кремнію, 85,50 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,10 масових 95
Зшиваючий агент, А,о-біс(ідиметилсилілгідрид) ПЕО-ПДМС, 13,27 масових 95 б5 Інгібітор, 0,03 масових 95.
Спочатку одержують в камерному змішувачі основну полімерну суміш. 0,15 грам блокспівполімеру простого
А,о-дивінілового ефіру ПЕО-ПДМС і 11,85 грам співполімеру ДМО-ВМС, що містить наповнювач з двоокису кремнію, зважують в змішувальній камері. Інгредієнти перемішують, поки суміш не стане однорідною.
Порцію І одержують за прикладом 1. Перед змішуванням з порцією І об'єднання зшиваючого агента і інгібітора здійснюють, як указано в прикладі 1, за тим винятком, що ЕТСН зважують в кількості 0,022г і блокспівполімер, ПДМО-(ПЕО-ПДМС), - в кількості 9,978г, замість Мегпеїгег 730. Кількість інгібітора в суміші дорівнює 0,22 масових 95.
Порцію ІІ одержують за прикладом 1, за тим винятком, що основну полімерну суміш зважують в кількості 4,04 грами і суміш із зшиваючого агента і інгібітора - в кількості 1,46 грами. 70 Порції І ї ІЇ об'єднують, як в прикладі 1. Зважують чотири порції суміші по 2,1г і послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі, як в прикладі 1.
Приклад 4
Еластомерна мембрана, одержана з О типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
Простий А,о-дивініловий ефір полі(етиленоксид)у (ПЕОДИВІ) (простий поліетиленглікольдивініловий ефір,
Аїагісп, М.,-24Ог/моль). Кількість вінілу, встановлена титруванням, дорівнює 7,4ммоль/м.
Каталізатор Сеїеві БІР 6831.0, комплекс платина-силоксан в ксилолі, вміст платини - 2,25 масових 90.
Зшиваючий агент і інгібітор - ті ж, що за прикладом 1.
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
ПЕОДИВІ - 52,231 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,045 масових 90
Зшиваючий агент, 47,694 масових 95
Інгібітор, 0,030 масових 95.
Спочатку одержують суміш зшиваючого агента і інгібітора, як в прикладі 1, за тим винятком, що інгібітор Га зважують в кількості 0,0063 грами і зшиваючий агент - в кількості 9,9937 грами. Кількість інгібітора в суміші дорівнює 0,063 масових 905. і9) 5,2231 грам ПЕОДИВІ і 0,0045 грам платинового каталізатора змішують разом в скляній посудині. У вказану суміш вмішують 4,772 грами суміші зшиваючого агента і інгібітора.
Зважують вісім порцій суміші по 0,8г в плоскодонних алюмінієвих формах, що мають діаметр 5см і що містять че на дні РЕР мембрану. Форми вміщують у вакуум при 10Омбар і -1157С на 15 хвилин. З одержаного еластомеру нарізають випробувані зразки. о
Приклад 5 «І
Еластомерна мембрана, одержана з Е типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани: о
ПЕОДИВІ, той же, що в прикладі 4. ч-
Співполімер ДМО-ВМС, той же, що в прикладі 2.
Каталізатор, зшиваючий агент і інгібітор - ті ж, що за прикладом 1.
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні: «
ПЕОДИВІ, 11,37 масових 95
Співполімер ДМО-ВМС, 64,46 масових 90 - с Платиновий каталізатор, 0,1 масових 95 ц Зшиваючий агент, 24,03 масових 905 "» Інгібітор, 0,030 масових 95.
Спочатку одержують суміш зшиваючого агента і інгібітора, як в прикладі 1, за тим винятком, що інгібітор зважують в кількості 0,0125 грам і зшиваючого агента - в кількості 9,9875 грам. Кількість інгібітора в суміші -І дорівнює 0,125 масових 905. 1,138 грам ПЕОДИВІ і 6,446 грам співполімеру ДМО-ВМС змішують разом в камерному змішувачі. Додають о 2,406 грам суміші зшиваючого агента і інгібітора і суміш перемішують до однорідності. ьч Зважують чотири порції суміші по 21г і послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі, як в прикладі 1.
Приклад 6 о Еластомерна мембрана, одержана з Е типу композиції. - Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, що має вміст вінілу 0,074Зммоль/г і вміст ПЕО 1,28 масових 95.
Каталізатор, що зшиває агент і інгібітор - ті ж, що в композиції А.
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, що використовується, одержують таким чином:
Зважують боОог октаметилциклотетрасилоксану (05), 9,28г прищепленого співполімеру
Ф, полі(ідиметилсилоксан)-полі(етиленоксид) (Сеїевзі, ОВЕ-821, що містить 80 масових 95 ПЕС), 6,18г диметилсиліл- ко кінцевого блокового ПДМС (епа-БіосКег, Вауег Зіо-ргеп 02) і З1г тетраметилтетравінілциклотетрасилоксану.
Реактор заповнюють азотом, вносять зважені реактиви і починають перемішувати. Внутрішню температуру бо реактора підіймають до 135" і до реакційного розчину додають каталізатор (силоксанолат калію, 0,Умл, 20ч/млн
КУ. В'язкість реакційного розчину починає різко зростати і через 1год. після додавання каталізатора можна дезактивувати каталізатор, підіймаючи на 15 хвилин тиск в реакторі до 2 бар за допомогою двоокису вуглецю.
Після цього легкі циклічні сполуки (13 масових 95) видаляють з реакційного розчину шляхом перегонки (10 мбар,
ЗОхв., 13572). Продукт: М.-190.000г/моль. бБ Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
Основний полімер, прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, 96,10 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,5 масових 95
Зшиваючий агент, 3,06 масових 905
Інгібітор, 0,34 масових 95.
Об'єднання зшиваючого агента і інгібітора здійснюють за прикладом 1, за тим винятком, що ЕТСН зважують в кількості 1,0г і Зйоргеп О Мегпеїгег 730 - в кількості 9,Ом. Кількість інгібітора в суміші дорівнює 10 масових 90. 9,61 грам прищепленого співполімеру ПДМО-ПЕО і 0,05 грам платинового каталізатора змішують разом.
Додають 0,34 грами суміші зшиваючого агента і інгібітора і суміш перемішують до однорідності.
Зважують чотири порції суміші по 21г і послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі, як в прикладі 1. 70 Приклад 7
Еластомерна мембрана, одержана з з типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО - той же, що за прикладом 6.
Співполімер ДМО-ВМС - той же, що за прикладом 2.
Каталізатор, що зшиває агент і інгібітор - ті ж, що в прикладі 1. Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, 26,75 масових 95
Співполімер ДМО-ВМС, 72,31 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,10 масових 95
Зшиваючий агент, 0,81 масових 95
Інгібітор, 0,03 масових 95.
Об'єднання зшиваючого агента і інгібітора здійснюють за прикладом 1, за тим винятком, що ЕТСН зважують в кількості 0,36г і Зіоргеп О Мегпеїгег 730 - в кількості 9,б4м. Кількість інгібітора в суміші дорівнює 3,6 масових 95. 2,675 грам прищепленого співполімеру ПДМО-ПЕО і 7,231 грам співполімеру ДМО-ВМС, що містить сч ов наповнювач, змішують разом. Додають 0,01 грам суміші зшиваючого агента і інгібітора і суміш перемішують до однорідності. (8)
Зважують чотири порції суміші по 21г і послідовно здійснюють зшивання в гарячому пресі, як в прикладі 1.
Приклад 8
Еластомерна мембрана, одержана з Н типу композиції. «- зо Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
АПЕО-(-ГПДМО-АПЕО) у, де кількість ПЕО дорівнює 10,3 масових 95 і вміст вінілу О,0бЗммоль/м. о
Каталізатор - той же, що в прикладі 4. «г
Інгібітор - той же, що в прикладі 1.
Зшиваючим агентом є співполімер ДМО-ГМС, який містить 22,5 масових 95 метилгідридсилоксанових груп о (Сеїез0). ї-
АПЕО--ПДМСО-АПЕО) 4, що використовується, одержують таким чином:
Зважують в тригорлій колбі безводний А,о-діаліл-полі(етиленоксид) (РЕОВІАІ-ПЕОДІАЛ), що має молярну масу 520г/моль і одержаний адаптацією методики, описаною в публікації Меїі-Ниї, Мапа, І аіпа-допо, Гі, апа
Твапд-Репо, Но, Зупійезів апа СпПагасіегігайоп ої роїутеїПпуївіохапе/роїу(е(пуіепе діусоЇ)топотеїййпу! ешйег « сСороїутегв, СН. СоїІоїй 8. Іпіепасе Зос. З(17), 1994, 19-28 і А,о-бісі(ідиметилсилілгідрид)-полі (диметилсилоксан) ду с (РОМЗОІН - ПДМОДИГ, М.-6000г/моль). Маса ПЕОДІАЛ дорівнює 1,38г (М.-520г/моль, 5,28ммоль алільних ц груп) і маса ПДМСДИГ - 12г (4,8ммоль гідридних груп), кількість алільних груп на 1095 більше, ніж гідридних "» груп. Це гарантує одержання А,о-діаліл-кінцевого блокового кінцевого продукту.
Крім того, в реакційній колбі зважують толуол в кількості 45 масових 95 (7,2г). Реакційну суміш перемішують за допомогою магнітної мішалки при швидкості 200об./хв. і сухий кисень пропускають через розчин -і для запобігання дезактивації каталізатора. Температуру реакційної суміші підіймають до 60"С. Після чого о каталізатор (РКО)-дивінілтетраметилдисилоксановий комплекс) додають до реакційного розчину через мембрану, обережно, по одній краплі за раз. Кількість платини, яка дорівнює 50ч/млн, розрахована з кількості
ЧК» реагентів. Полімеризації дають протікати приблизно протягом бгод., після чого завершення полімеризації о 50 контролюють за допомогою 14 (зникнення 51-Н піка при 2130см"). Для видалення толуолу шляхом перегонки температуру підіймають до 65"7С і тиск знижують до 5мбар за ЗОхв. -з Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
АПЕО--ПМДС-АПЕО) р, 94,68 масових 90
Платиновий каталізатор, 0,5 масових 95
Зшиваючий агент, 4,7 масових 90 о Інгібітор, 0,12 масових 95. 3,0 грам АПЕО--ПМДО-АПЕО), 0,0158 грам каталізатора, 0,0038г інгібітора і 0,1489г зшиваючого агента іме) змішують разом. Пухирці повітря видаляють з суміші і суміш зшивають в гарячому пресі при 1107 протягом 15 хвилин і стверджують при 1107С протягом 15 хвилин. 60 Приклад 9
Еластомерна мембрана, одержана з І типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомерної мембрани:
ПЕО--ПДМО-ПЕО) у, де кількість ПЕО дорівнює 5,0 масових 95 і вміст вінілу О,04ммоль/м.
Співполімер ДМО-ВМС, що містить наповнювач з двоокису кремнію, такий же, що в прикладі 2. 65 Дихлорбензоїлпероксид (Регкадох РОБО 5).
ПЕО--ПДМО-ПЕО) у, що використовується, одержують таким чином:
Зважують в тригорлій колбі 0,528г безводного простого А,о-дивінілового ефіру полі(етиленоксид)у (ПЕОДИВІ), що має молярну масу 240г/моль, в тій же колбі зважують 10г
А,о-біс(диметилсилілгідрид)поліідиметилсилоксан)у (ПДМСДИГ), що має молярну масу 6000 г/моль. ПДМСДИГ
Містить гідридні групи в кількості 0,04 масових 90, і тому кількість гідридних груп в 10 грамах дорівнює 4ммоль і кількість вінільних груп в ПЕОДИВІ дорівнює 4,4ммоль. Оскільки вінільні групи присутні в надлишку (1Омольн.Оо) в реакційній суміші, вінільні групи одержують на обох кінцях кінцевого продукту, що суттєво для подальшого зшивання. Крім того, для полегшення змішування і для запобігання реакційної суміші від дуже енергійного осадження до реакційної суміші додають толуол, висушений шляхом перегонки, так, щоб частка 70 толуолу становила 30 масових 905 (4,5г). Реакційний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при швидкості 200 об./хв. і сухий кисень пропускають через розчин; що оберігає каталізатор від перетворення в металеву форму і таким чином запобігає дезактивації каталізатора. Реакційний розчин нагрівають до 50"С, після чого каталізатор (РКО)-дивінілтетраметилдисилоксановий комплекс) додають до суміші через мембрану.
Кількість платини, рівне 50ч/млн, розрахована з кількості реагентів. Каталізатор додають краплями, уникаючи 75 таким чином виникнення гарячих ділянок. Після додавання каталізатора взаємодії дають протікати протягом 2год. Після чого завершення полімеризації контролюють за допомогою 14 (зникнення 51-Н піка при 2130см 7).
Після закінчення полімеризації реакційну суміш нагрівають до 657С і толуол видаляють вакуумною перегонкою (5мбар) протягом ЗОхв.
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні: 20 ПЕО--ПДМО-ПЕО),, 4,9 масових 90
Співполімер ДМО-ВМС з наповнювачем з двоокису кремнію, 93, масових 9о
Дихлорбензоїлпероксид (Регкадох РОБО 5), 1,2 масових 90. 0,5 грам ПЕО--ПДМО-ПЕО), і 9,5г співполімеру ДМО-ВМС з наповнювачем змішують разом. 0,12г перекисного каталізатора змішують з гомогенною сумішшю і суміш нагрівають при температурі -1157"С і тиску. С 25 200бар протягом 5 хвилин і стверджують при 41507 2 години. о
Приклад 10
Еластомерна мембрана, одержана з ) типу композиції.
Інгредієнти, що використовуються для одержання еластомеру:
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, той же, що в прикладі 6. «-- 30 Діхлорбензоїлпероксид (Регкадох РОБО 5). о
Кількості інгредієнтів в композиційному прикладі наступні:
Прищеплений співполімер ПДМО-ПЕО, 98,8 масових 90 «
Дихлорбензоїлпероксид Регкадох РОБО 5, 1,2 масових 95. о грам прищепленого співполімеру ПДМО-ПЕО і 0,12 грам Регадох РОБО 5 змішують разом. Суміш стверджують при температурі 157 і тиску 200 бар протягом 5 хвилин і структурують при 415072 2 години. -
Наступні приклади 11-15 демонструють різні пристрої для вивільнення антипрогестинів. Вказані приклади демонструють модифіковане вивільнення лікарського засобу з різних еластомерних матриць і мембран. У вказаних препаративних прикладах використовують еластомери з різних типів композицій (АС, Е і с) і « співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану в присутності або відсутності наповнювача з двоокису кремнію. ші с Приклад 11 ч Імплантати, описані в даному прикладі, а також в прикладі 13, складаються з трьох частин: серцевини з я лікарським засобом в полімерній матриці, мембрани, що покриває серцевину, і заглушок з кремнійорганічного клею. а) імплантат на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин - Даний імплантат містить два різних типи еластомерної композиції (В і Е) і співполімер диметилсилоксану і о вінілметилсилоксану. Вказаний імплантат відповідає пристрою 2 на фігурі 1.
Мембрана: т» 26 частин В типу еластомерної композиції, 71 частина співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану о 50 з наповнювачем з двоокису кремнію, 10ч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок), 0,03 частин інгібітора (етинілциклогексанолу) і приблизно 2 частини зшиваючого агента з співполімеру диметилсилоксану і -з вінілметилсилоксану змішують у 2-вальцьовому млині. Суміш піддають екструзії, додаючи трубкоподібну форму, з товщиною стінок 0,2мм, і стверджують шляхом нагрівання.
Серцевина: 29 частин Е типу еластомерної композиції, 29 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, о 1бч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок), 0,02 частини інгібітора (етинілциклогексанолу) і приблизно 2,4 частини зшиваючого агента з співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану змішують у іме) 2-вальцьовому млині і додають 39 частий антипрогестину, позначеного як сполука 4 в приведеній нижче таблиці 2. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при 41157С протягом 30 хвилин. Серцевини 60 витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (мм).
Одержання імплантату:
У мембранні трубки (довжиною 5Омм), набряклі в циклогексані, вставляють серцевини. Циклогексану дають випаруватися і кінці запечатують кремнійорганічним клеєм.
Через 24 години кінці обрізають, залишаючи 2мм заглушки. 65 Б) імплантат на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин
Даний імплантат подібний описаному вище в а) за тим винятком, що довжина серцевини дорівнює 1Змм.
Вказаний імплантат відповідає пристрою З на фігурі 1. с) імплантат, заснований на використанні ПДМС, що містить антипрогестин
Мембрана:
Силіконова мембрана відповідає мембрані, що промислово випускасться з полі(диметилсилоксан)у з наповнювачем з двоокису кремнію, і одержана таким чином: 99 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану з наповнювачем з двоокису кремнію, 10 ч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок) і 0,03 частини інгібітора (етинілциклогексанолу) і приблизно 0,6 частин зшивача з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану змішують у 2-вальцьовому 7/0 млині. Суміш екструдують, додаючи трубкоподібну форму, з товщиною стінок 0,2мм, і стверджують в печі (при струшуванні) (зпосКомеп). Мембрану в формі трубки нарізають на шматки по 50мм.
Серцевина: 59,3 частини співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, що промислово випускається, 0,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану, 0,02 частини інгібітора 7/5 (етинілциклогексанолу) ії ТОч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок) у вінілметилсилоксані змішують в 2-камерному змішувачі. Додають 40 частин антипрогестину, позначеного як сполука 4 в приведеній нижче таблиці 2, і суміш перемішують в 2-камерному змішувачі. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при ї-1157С протягом 30 хвилин. Серцевини витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (мм).
Одержання імплантату:
У мембранні трубки (довжиною 5Омм), набряклі в циклогексані, вставляють серцевини. Циклогексану дають випаруватися і кінці запечатують кремнійорганічним клеєм. Через 24 години кінці обрізають, залишаючи 2мм заглушки. Даний імплантат відповідає пристрою 1 на фігурі 1.
Приклад 12 сч
Внутрішньоматочний пристрій (ВМП), описаний в даному прикладі і в прикладах 14 і 15, складається з трьох частин: серцевини з лікарським засобом в полімерній матриці, мембрани, що покриває серцевину, і Т-подібного і) виробу з поліетилену, на який наносять серцевину, оточену мембраною. а) ВМП на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин ВМП містить два різних типи еластомерної композиції (В, Е) і співполімер диметилсилоксану і вінілметилсилоксану. Вказаний імплантат "п зо Відповідає пристрою 5 на фігурі 2.
Мембрана: о
Мембрана така ж, як в прикладі 114. «г
Серцевина: 29 частин Е типу еластомерної композиції, 29 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, о 1бч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок), приблизно 0,02 частини інгібітора (етинілциклогексанолу) і ї- приблизно 2,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану змішують у 2-вальцьовому млині і додають 39 частин антипрогестину, позначеного як сполука 4 в приведеній нижче таблиці 2. Суміш екструдують в трубкоподібну форму, з товщиною стінок 0,8мм, і стверджують шляхом нагрівання. Серцевини охолоджують і нарізають до необхідної довжини (19мм). «
Одержання ВМП: з с Мембранні трубки (довжиною Б5Омм) і серцевини, набряклі в циклогексані, наносять на Т-подібний виріб з поліетилену. Циклогексану дають випаруватися. ;» Б) ВМП, заснований на використанні ПДМС, що містить антипрогестин
Мембрана:
Мембрана така ж, як описана вище в прикладі 11с). -І Серцевина: 100 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, що промислово випускається, 0,4 частини о зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану, 0,02 частини інгібітора з їх етинілциклогексанолу і 0,06 частин платинового каталізатора у вінілметилсилоксані змішують в двокамерному
Змішувачі. Додають 67 частин антипрогестину, позначеного як сполука 4 в приведеній нижче таблиці 2, і суміш о перемішують в двокамерному змішувачі. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при як я-1157С протягом 30 хвилин. Серцевини витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (19мм). вмМп:
Мембранні трубки (довжиною 5Омм) і серцевини, набряклі в циклогексані, наносять на поліетиленову
Т-подібну деталь пристрої. Циклогексану дають випаруватися. Даний імплантат відповідає пристрою 4 на фігурі 2. (Ф) Приклад 13 ка а) імплантат на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин
Даний імплантат містить два різних типи еластомерної композиції (В і Е) і співполімер диметилсилоксану і бо Вінілметилсилоксану. Вказаний імплантат відповідає пристрою 7 на фігурі 3.
Мембрана:
Мембрана така ж, як описана в прикладі 114).
Серцевина: 50 частин Е типу еластомерної композиції, 50 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, 65 10бч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок), 0,02 частини інгібітора (етингатциклогексанолу) і приблизно 2,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану змішують у
2-вальцьовому млині. Додають 67 частин антипрогестину, позначеного як сполука 1 в приведеній нижче таблиці 2. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при 41157С протягом 30 хвилин. Серцевини витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (15мм).
Одержання імплантату:
У мембранні трубки (довжиною 5Омм), набряклі в циклогексані, вставляють серцевини. Циклогексану дають випаруватися і кінці запечатують кремнійорганічним клеєм. Через 24 години кінці обрізають, залишаючи 2мм заглушки. р) імплантат, заснований на використанні ПДМС, що містить антипрогестин Мембрана: 70 Мембрана така ж, як в прикладі 116).
Серцевина: 100 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, що промислово випускається, 0,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану, 0,02 частини інгібітора з етинілциклогексанолу і 1б0ч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок) у вінілметил сил океані змішують в 7/5 2-камерному змішувачі. Додають 67 частин антипрогестину, позначеного як сполука 1 в приведеній нижче таблиці 2, і суміш перемішують в 2-камерному змішувачі. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при ї-1157С протягом 30 хвилин. Серцевини витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (15мм).
Одержання імплантату:
У мембранні трубки (довжиною 5Омм), набряклі в циклогексані, вставляють серцевини. Циклогексану дають випаруватися і кінці запечатують кремнійорганічним клеєм. Через 24 години кінці обрізають, залишаючи 2 мм заглушки. Даний імплантат відповідає пристрою 6 на фігурі 3.
Приклад 14 а) ВМП на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин ВМП містить два різних типи сч об еластомерної композиції (В, Е) і співполімер диметилсилоксану і вінілметил сил океану. Вказаний імплантат відповідає пристрою 9 на фігурі 4. і)
Мембрана:
Мембрана така ж, як в прикладах 114) і 12а).
Серцевина: «- зо 50 частин Е типу еластомерної композиції, 50 частин співполімеру диметилсилоксану і вінілметилсилоксану, 1бч/млн Рі-каталізатора (для реагуючих частинок), приблизно 0,02 частини інгібітора (етинілциклогексанолу) і о приблизно 2,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану змішують «г у 2-вальцьовому млині і додають 67 частин антипрогестину, позначеного як сполука 1 в приведеній нижче таблиці 2. Суміш екструдують в трубкоподібну форму, з товщиною стінок 0,8мм, і стверджують шляхом о нагрівання. Серцевини охолоджують і нарізають до необхідної довжини (19мм). ї-
Одержання ВМП:
Мембранні трубки (довжиною 5Омм) і серцевини, набряклі в циклогексане, наносять на поліетиленовий
Т-подібний виріб пристрої. Циклогексану дають випаруватися.
Б) ВМП, засноване на використанні ПДМС, що містить антипрогестин «
Мембрана: в с Мембрана така ж, як описана вище в прикладі 11с).
Серцевина: ;» 100 частин співполімеру диметил сил океану і вінілметилсилоксану, що промислово випускається, 0,4 частини зшиваючого агента з співполімеру гідрогенметилсилоксану і диметилсилоксану, 0,02 частини інгібітора з етинілциклогексанолу і 0,06 частин платинового каталізатора у вінілметилсилоксані змішують в двокамерному -І змішувачі. Додають 67 частин антипрогестину, позначеного як сполука 1 в приведеній нижче таблиці 2, і суміш перемішують в двокамерному змішувачі. Суміш відливають в РТЕРЕ-покриту стальну форму, яку нагрівають при о я-1157С протягом 30 хвилин. Серцевини витягують, охолоджують і нарізають до необхідної довжини (19мм). ї5» вмМп:
Мембранні трубки (довжиною 5Омм) і серцевини, набряклі в циклогексані, наносять на поліетиленову о Т-подібну деталь пристрою. Циклогексану дають випаруватися. Даний імплантат відповідає пристрою 8 на фігурі - 4.
Приклад 15 а) ВМП на основі нової еластомерної композиції, що містить антипрогестин ВМП є таким же, що описано в ов прикладі 14а), за тим винятком, що антипрогестином служить сполука 2 в приведеній нижче таблиці 2 і довжина серцевини 15мм. Вказаний імплантат відповідає пристрою 11 на фігурі 5.
Ф) Б) ВМП, заснований на використанні ПДМС, що містить антипрогестин ВМП є таким же, що описано в ка прикладі 14б), за тим винятком, що антипрогестином служить сполука 2 в приведеній нижче таблиці 2 і довжина серцевини 15мм. Вказаний імплантат відповідає пристрою 10 на фігурі 5. во Випробування на проникність мембран з нової еластомерної композиції, що використовуються.
Різні композиції, в яких варіюється кількість ПЕО груп, одержують з вищезгаданих типів композицій А-).
Типи композицій А-В досліджують на швидкості проникнення деяких антипрогестинів.
У дослідженнях використана апаратура для випробувань, описана в публікації Міе МУ. Спіеп, Тгтапзаегтаї|!
СопігоПед Зузіетіс Меадісайєопв, Магсеї! ОекКкКег Іпс., Мем" Хогк апа Вазеї 1987, раде 173. 65 Виділення лікарських засобів (проникність) через мембрани вимірюють за допомогою двокамерної дифузійної комірки при З377С (Зіде-Ві-Зідетм дайивіоп сеї, Стомуп Сіазв Сотрапу). Апарати складаються з двох концентричних комірок (донорне і рецепторне відділення), що розділяються еластомерной мембраною, що досліджується. Донорне і рецепторне відділення обидва мають сорочки і термостатуються за рахунок зовнішньої ванни. Кожне відділення має магнітну мішалку. Розчин лікарського засобу і розчинник (без лікарського засобу) ВНносять в донорне і рецепторне відділення. На кожному заздалегідь встановленому інтервалі часу зразки виходять з рецепторного відділення і замінюються деяким об'ємом розчинника. Кількість лікарського засобу, що проникла через мембрану, вимірюють за допомогою ВЕРХ. У всіх вимірюваннях товщина (0,4 мм) мембрани і площа поверхні мембрани постійні.
У описаних нижче випробуваннях швидкості проникності двох різних лікарських засобів через еластомерну 7/0 мембрану товщиною 0,4 мм вимірюють, використовуючи вищеописану апаратуру для дослідження. Приведені нижче таблиці показують вплив концентрації ПЕО груп (масовий 95 від вказаної композиції) на швидкості проникнення різних лікарських засобів для еластомерів, одержаних з різних типів композицій. Таблиці показують відносне проникнення в порівнянні з промисловим зшитим еластомером диметилсилоксан-вінілметилсилоксан (Му порядку 400.000Ог/моль), що містить наповнювач з двоокису кремнію.
Сполуки, перераховані в таблиці 2, перевірені вказаним випробуванням на проникність. ю сч дво 078. в ечкценодентут. порою тА оановаперилоюям пвопенг) Холл одинарна ФО) встано У
Результати випробувань на проникність: - зо адек 00000000 о ч «в) те оеандарт о |10011 « 7 в мм що с ви х» вв вв вн в |77777вев11та -І о з адек 00000000 ее нини и в |7вев11вя - зв адек 00000000 щі в тва де в |в 60 адек 00000000 5 вм во в А 6,7 в 17756001 в 15111 в вто адек 00000000
Проведені випробування на проникність показують, що підвищення концентрації ПЕО в мембрані підвищує швидкість проникності для кожного типу композиції і для кожного випробуваного лікарського засобу. Дослідження вивільнення лікарського засобу з пристроїв (імплантатів або ВМПІв) 19 Швидкість вивільнення лікарського засобу з імплантату або ВМП вимірюють іп міго таким чином:
Імплантати або ВМПЇї затискають в держателі з неіржавіючої сталі у вертикальному положенні і держателі з імплантатами вміщують в скляні бутлі, що містять 7бмл розчинювального середовища. Скляні бутлі струшують на струшуючій водяній бані, 100об./хв., при 37"С. На певних тимчасових інтервалах розчинювальне середовище відбирають і замінюють свіжим розчинювальним середовищем, лікарський засіб, що вивільняється, аналізують 20 ВЕРХ. Концентрацію розчинювального середовища і момент обміну (відбору і заміни) середовища вибирають так, щоб умови занурення підтримувалися в ході випробування.
Добове іп міго вивільнення лікарського засобу з пристроїв показане на фігурах 1-5. Експерименти явно демонструють підвищену швидкість вивільнення при використанні як матриці і мембрани еластомерної композиції з полі(алкіленоксид)ними групами в полі сил океані. с 25 Зрозуміло, що способи за даним винаходом, які можуть бути включені в формі різноманітних варіантів Ге) виконання, тільки частково розкриті в описі. Для фахівця в даній області очевидно, що існують інші варіанти виконання, що не виходять за рамки об'єму даного винаходу. Таким чином, варіанти виконання винаходу є ілюстративними і не можуть розглядатися, як такі, що обмежують. «- 0 вв о зо «оно З 25, жошж З «І
Е а й 20 ий А пристй З ях А. . ще х, | «в) 1 о тання ин аа 35 5 "инлини ни, - о лесетогзвовввоггвовь. зве; . саники о БО 100 150 200 БО Зз00 до
Фігі « 25 40 - с то бо " . " ж "з БО РИ ШИ " з пристрій Щ п ій з 404. 45 5 зо шо пристій -І . 10-х. »« з . - . - «є - (ав) о о 20 40 бо щ» ди ав) 20 Фіс.2 - .
ЗБ вн " іі щ зо і и «Ф пристрій б г 25 т 20 15 то пристрій 7
Ф) ші... . - ке Б Ф а " о о 10 20 бо зі зо 50
Фіг. З б5
Іо) пи « пристій 8 в во и ї Р - 80 ши РИМ шо пристрій З 40 20 Фет вьзевкя "овевева»х а о БО 100 150 200 дві
Фіг. 4 5О0
Яопристій 10 зо учинити ч«,., : 20 жо пристрій 11 10 же веваивев» «в» 19) о 20 40 бо 80 100 120 ті
Фіг. 5

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ге!
    о
    1. Пристрій для регульованого вивільнення протягом тривалого періоду часу лікарського засобу, що володіє антипрогестиновими властивостями, який включає: - серцевину, що включає вказаний лікарський засіб, - необов'язково, мембрану, що покриває вказану серцевину, при цьому вказана серцевина і/або мембрана - виготовлена з еластомерної композиції на основі силоксану, який включає, щонайменше, один еластомер і, о можливо, незшитий полімер, який відрізняється тим, що еластомерна композиція включає полі(алкіленоксид)ні групи і полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або полімері у вигляді алкоксикінцевих прищеплених З груп на полісилоксанових ланках або у вигляді блоків, вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з о полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець або у вигляді суміші вищезгаданих форм.
    2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що серцевина є еластомерною матрицею, необов'язково - виготовленою з еластомерної композиції за п. 1.
    3. Пристрій за п. 2, який відрізняється тим, що мембрану або матрицю виготовляють з еластомеру на основі полісилоксанових ланок, що включають полі(алкіленоксид)ні групи. «
    4. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що в еластомерній композиції полі(алкіленоксид)ні групи є З т0 полі(етиленоксид)ними групами (ПЕО-групи).
    с 5. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що формула полісилоксанової групи (ЗіІК'К"О)45іК'К"-, "з де деякі із замісників К' і К" означають: - вільні групи, які є однаковими або різними і означають нижчу алкільну групу або фенільну групу, в цьому випадку вказані алкільні або фенільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними, або - алкоксикінцеві полі(алкіленоксид)ні групи, що мають формулу к3-0-(СКН-СНо-О) п-аік, де аіїк означає нижчу алкільну групу, прийнятно - метил, К означає водень або ав) нижчий алкіл, Кз означає лінійну або розгалужену Со-Св-алкіленову групу і т дорівнює 1-30 і - зв'язки, утворені воднем або алкенільними групами з іншими полімерними ланцюгами в еластомері, і шк - необов'язково, групи, які не прореагували, такі як водень, вініл або вінілкінцевий алкеніл, і ав) 20 - 4 дорівнює 1-3000. щк б. Пристрій за п. 5, який відрізняється тим, що вільні Кі К" групи означають нижчі алкільні групи, переважно метил.
    7. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері в формі полі(алкіленоксид)них блоків, що мають формулу 99 -Б3-О-(СНЕСНоО) пВу- або ГФ) -сньснКксоо(снеЕсСнНьО) СОСНА СН»-, юю де К означає водень, нижчий алкіл або феніл, К/; означає водень або нижчий алкіл, Кз і К є однаковими або різними і означають лінійні або розгалужені Со-Св-алкіленові групи, і т дорівнює 1-30.
    8. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що еластомерна композиція може бути виготовлена з двох 60 еластомерів, які утворюють сітчасту структуру, один всередині іншого, в цьому випадку - перший еластомер включає полі(алкіленоксид)ні групи і ці полі(алкіленоксид)ні групи присутні у вказаному еластомері або у вигляді алкоксикінцневих прищеплених груп на полісилоксанових ланках, або у вигляді блоків, в цьому випадку вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець, або у вигляді суміші вищезгаданих форм, і що другим еластомером є еластомер на 62 силоксановій основі.
    9. Пристрій за п. 8, який відрізняється тим, що другим еластомером є еластомер на основі полі(ідиметилсилоксан)у, який може включати полі(алкіленоксид)ні групи.
    10. Пристрій за п. 9, який відрізняється тим, що можливі полі(алкіленоксид)ні групи другого еластомеру на основі поліідиметилсилоксан)у присутні в формі алкоксикінцевих прищеплених груп поліідиметилсилоксан)ових ланок або в формі блоків, в цьому випадку вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полі(ідиметилсилоксан)овими ланками зв'язками кремній-вуглець, або у вигляді суміші вищезгаданих форм.
    11. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що еластомерна композиція є сумішшю, яка включає: - еластомер на основі силоксану, 70 - лінійний співполімер полісилоксану, що включає полі(алкіленоксид)ні групи, в цьому випадку полі(алкіленоксид)ні групи присутні у вказаному полімері або у вигляді алкоксикінцевих прищеплених груп на полісилоксанових ланках, або у вигляді блоків, в цьому випадку вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець, або у вигляді суміші згаданих форм.
    12. Пристрій за п. 2, який відрізняється тим, що матриця взята в мембрану.
    13. Пристрій за п. 12, який відрізняється тим, що як матрицю, так і мембрану виготовляють з еластомерної композиції, що включає полі(алкіленоксид)ні групи, де полі(алкіленоксид)ні групи присутні в еластомері або полімері у вигляді алкокси-кінцевих прищеплених груп на полісилоксанових ланках або у вигляді блоків, вказані прищеплені групи або блоки пов'язані з полісилоксановими ланками зв'язками кремній-вуглець, або у вигляді суміші вищезгаданих форм.
    14. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що пристрій представляє імплантат, внутрішньоматочний або інтрацервікальний пристрій, інтравагінальний пристрій або трансдермальний пластир.
    15. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що антипрогестином є сполука, яку вибирають з групи, що включає: 11-бета-К4-(диметиламіно)феніл/д-17-бета-гідроксі-17-альфа-(1-пропініл)-4,9-естрадієн-3-он (міфепристон); сч 11-бета-К4-(диметиламіно)феніл|)-17-бета-гідроксі-17-альфа-(1-пропініл)-18-гомоестра-4,9-дієн-3-он; 11-бета-К4-(диметиламіно)феніл|)-17-бета-гідроксі-17-альфа-(1-пропініл)-17а-гомоестра-4,9,16-трієн-3-он; і) 11-бета-К4-диметиламіно)феніл/|-17-альфа-гідроксі-17-бета-(З-гідроксіпропіл)-13 с -метилестра-4,9-дієн-3-он (онапристон); (2Д-11-бета-(4-диметиламіно)феніл)|-17-бета-гідроксі-17-альфа-(3-гідроксі-1-пропеніл)естра-4,9-дієн-3-он «- Зо (лілопристон); 11-бета-(4-ацетилфеніл)-17-бета-гідроксі-17-альфа-(1-пропініл)естра-4,9-дієн-3-он; о (2Д-11-бета-(4-ацетилфеніл)-17-бета-гідроксі-17-альфа-(З-гідроксі-1-пропеніл)естра-4,9-дієн-3-он; «г 11-бета-(4-метоксифеніл)-17-бета-гідроксі-17-альфа-етиніл-4,9-естрадієн-3-он; (2Д-11-бета-(4-диметиламіно)феніл)|-17-бета-гідроксі-17-альфа-(3-гідроксі-1-пропеніл)естр-4-ен-3-он; о 4-(17 Д -метокси-17 є (метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|Ібензальдегід-1-(Е)-оксим; ї- 4-(17 Д -гідроксі-17 є -(метоксиметил)-З-оксоестра-4,9-дієн-11 р -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-оксим; 4-17 -метокси-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-(ІО(етиламіно)карбоніл|оксим; « 4-п7 -метокси-17 -«(«метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й - с -іл|-Хензальдегід-1-(Е)-ІО-(етокси)карбоніл|оксим; » 4-п7 -метокси-17 -«(«метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -іл|ІбСензальдегід-1-(Е)-ІО-(етилтіо)карбоніл|оксим; 4-17 -метокси-17 -««етоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й -і -іл|бензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл|оксим; о 4-17 -гідроксі-17 -(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 й їх -іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-ІО-(н-пропілтіо)карбоніл|оксим; (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 є -дигідро-17-бета-гідроксі-17 є ав | 20 -І4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутеніл|-4"Н-нафто-І3,2,110,9,11)-естр-4-ен-3-он; ах (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 є -дигідро-17-бета-гідроксі-17 с 7" -ІЗ-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-пропеніл|-4"Н-нафто-І3,2,1710,9,11)-естра-4,15-дієн-3-он; (2)-6-(4-ціанофеніл)-9,11 є -дигідро-17-бета-гідроксі-17 є -(З-гідроксі-1-пропеніл)-4"Н-нафто-І(3,21:10,9,11|-естра-4,15-дієн-3-он; (2)-6-(3-піридиніл)-9,11 -дигідро-17-бета-гідроксі-17 х ГФ) -(З-гідроксі-1-пропеніл)-4"Н-нафто-І(3,2",1:10,9,11)-естра-4,15-дієн-3-он; кю 11 д -(4-ацетилфеніл)-17 др -гідроксі-17 сг -(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он; 6'«ацетилокси)-9,11 -дигідро-17 д -гідроксі-17 60 0 -(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4Н-нафт-І(3,2",1:10,9,11)-естр-4-ен-3-он; 9112 -дигідро-17 Й -гідроксі-6'-(гідроксіметил)-17 -(1,1,2,2,2-пентафторетил)-4Н-нафт-І(3,2",1":10,9,11)-естр-4-ен-3-он; 11-бета-(4-ацетилфеніл)-19,24-динор-17,23-епокси-17-альфа-хола-4,9,20-триєн-3-он; 11-бета-(4-метоксифеніл)-19,24-динор-17,23-епокси-17-альфа-хола-4,9,20-триєн-3-он; бо (2Д-11-бета-19-І(4-(З-піридиніл)-о-фенілен)-17-бета-гідроксі-17 с -ІЗ-гідроксі-1-пропеніл|-4-андростен-3-он;
    (2Д-11-бета,19-І(4-(4-ціанофеніл-о-фенілен)|-17-бета-гідроксі-17 с -І(З-гідроксі-1-пропеніл|-4-андростен-3-он; 11-бета-І(4-(1-метилетенил)феніл/)-17 є: -гідроксі-17-бета-(З-гідроксіпропіл)-13 с: -естра-4,9-дієн-3-он; 11-бета-І4-(3-фураніл)феніл|-17 є -гідроксі-17-бета-(3-гідроксіпропіл)-13 с -естра-4,9-дієн-3-он; 4,5'-дигідро-11-бета-І4-(диметиламіно)феніл|-6-бета-метилспіро(естра-4,9-дієн-17-бета,2'(3'Н)-фуран|-3-он; 4,5'-дигідро-11-бета-І(4-(диметиламіно)феніл/|-7-бета-метилспіро(естра-4,9-дієн-17-бета, 2'(3'Н)-фуран!і-3-он; 4-бета,17 є -диметил-17-бета-гідроксі-3-оксо-4 є 5-епокси-5 є: -андростан-2 є -карбо-нітрил; 7 хх -19-(4,4,5,5,5-пентафторпентіл)сульфініл|ноніл|естра-1,3,5(10)-триєн-3,17-бета-діол; 3-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-(4-йодбензолсульфоніл)-1,4,5,6-тетрагідро-піридазин; 70 (К,5)-3-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-1-(4-йодбензолсульфоніл)-6-метил-1,4,5,6-тетрагідропіридазин; 3-(3,4-дихлорфеніл)-1-(3,5-дихлорбензоїл)-1,4,5,6-тетрагідропіридазин; 3-(3,4-дихлорфеніл)-1-(2,5-дихлорбензолсульфоніл)-1,4,5,6-тетрагідропіридазин; 7,8-дибром-3,4-діазо-1,2,3,10,10 с -гексагідро-3-(4-йодбензолсульфоніл)фенантрен, і 7-хлор-3,4-діазо-1,2,3,9,10,10 с: -гексагідро-3-(2,5-дихлорбензолсульфоніл)фенантрен. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «- о « «в)
    м. « ші с з -І («в) щ» о 50 - Ф) іме) 60 б5
UA2002076109A 1999-12-23 2000-11-21 Пристрій для доставки антипрогестинів, який містить силоксан з прищепленими полі(алкіленоксид)ними групами UA70401C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/472,126 US6476079B1 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
PCT/FI2000/001013 WO2001047490A1 (en) 1999-12-23 2000-11-21 Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA70401C2 true UA70401C2 (uk) 2004-10-15

Family

ID=23874296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076109A UA70401C2 (uk) 1999-12-23 2000-11-21 Пристрій для доставки антипрогестинів, який містить силоксан з прищепленими полі(алкіленоксид)ними групами

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6476079B1 (uk)
EP (1) EP1239829B1 (uk)
JP (1) JP4895150B2 (uk)
KR (1) KR100850548B1 (uk)
CN (1) CN100346772C (uk)
AR (1) AR026647A1 (uk)
AT (1) ATE401859T1 (uk)
AU (1) AU781555B2 (uk)
BR (1) BR0016697A (uk)
CA (1) CA2395226C (uk)
CO (1) CO5261571A1 (uk)
CZ (1) CZ301865B6 (uk)
DE (2) DE60039626D1 (uk)
DK (1) DK1239829T3 (uk)
EE (1) EE05123B1 (uk)
ES (1) ES2310526T3 (uk)
HK (1) HK1047235B (uk)
HU (1) HU229438B1 (uk)
IL (2) IL149663A0 (uk)
MX (1) MXPA02006174A (uk)
NO (1) NO332261B1 (uk)
NZ (1) NZ519876A (uk)
PE (1) PE20010801A1 (uk)
PL (1) PL201216B1 (uk)
PT (1) PT1239829E (uk)
RU (1) RU2228170C2 (uk)
SK (1) SK287229B6 (uk)
TW (1) TWI248367B (uk)
UA (1) UA70401C2 (uk)
WO (1) WO2001047490A1 (uk)
ZA (1) ZA200203620B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887948B2 (en) * 1998-06-30 2005-05-03 Schering Oy Method for preparing a siloxane-based elastomer composition
US6794464B2 (en) 1998-06-30 2004-09-21 Schering Oy Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs
AU2002210580A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Leiras Oy Drug delivery system
RU2302883C2 (ru) * 2001-08-31 2007-07-20 Шеринг Ой Система доставки лекарств
EP1438942A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
NZ547619A (en) * 2003-11-13 2009-06-26 Psivida Inc Injectable sustained release implant having a bioerodible matrix core and a bioerodible skin
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
CA2625264C (en) 2005-10-13 2015-12-15 Synthes (U.S.A.) Drug-impregnated sleeve for a medical implant
US20070149916A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Alza Corporation Dry matrices as drug reservoirs in electrotransport applications
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
US20080261929A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in brca mediated diseases
DE102007032468A1 (de) * 2007-07-10 2009-01-15 Brätter, Christian, Dr. Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten
AR066166A1 (es) * 2007-09-21 2009-07-29 Organon Nv Sistema de suministro de droga
EP2057972A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-13 N.V. Organon Intrauterine deposit
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
US11992431B2 (en) 2008-09-17 2024-05-28 Bayer Oy Inserter
MX2011002670A (es) 2008-09-17 2011-04-12 Bayer Oy Un insertador.
WO2010052275A2 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Novo Nordisk A/S Electronically assisted drug delivery device
US8822610B2 (en) 2008-12-22 2014-09-02 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8815971B2 (en) 2008-12-22 2014-08-26 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
US9783628B2 (en) 2009-04-23 2017-10-10 ATRP Solutions, Inc. Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
WO2010123574A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Atrp Solutions Inc Star macromolecules for personal and home care
US8568374B2 (en) * 2009-05-04 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme B.V. Intrauterine system
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
SG10201504913UA (en) * 2010-03-22 2015-07-30 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
US9587064B2 (en) 2010-12-08 2017-03-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
EP2734262B1 (en) * 2011-07-20 2018-02-28 Patrick F. Kiser Intravaginal rings for drug delivery
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
JP6294885B2 (ja) 2012-08-30 2018-03-14 エーティーアールピー ソリューションズ インコーポレイテッドＡＴＲＰ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ． 星形高分子、星形高分子組成物および星形高分子の製造方法
JP6700789B2 (ja) 2013-02-04 2020-05-27 パイロット ポリマー テクノロジーズ， インク． 耐塩性星形高分子、耐塩性星形高分子を含む耐塩性増粘剤、耐塩性組成物の製造方法、含水組成物を耐塩性化する方法、星形高分子の製造方法
EP2953678B1 (en) 2013-02-06 2020-03-25 Sillender, Mark Therapeutic substance transfer catheter
US10188426B2 (en) 2013-02-06 2019-01-29 Mark SILLENDER Embryo transfer catheter and method
WO2014160305A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Albany Molecular Research, Inc. Ligand-therapeutic agent conjugates and silicon-based linkers
CN110051619A (zh) 2013-04-11 2019-07-26 拜耳制药股份公司 孕酮受体拮抗剂剂型
US20160144067A1 (en) 2013-06-21 2016-05-26 DePuy Synthes Products, Inc. Films and methods of manufacture
EP3033087A4 (en) 2013-08-16 2017-03-15 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for identifying latently infected cells
SI2982352T1 (sl) * 2014-06-28 2018-12-31 Laboratorios Andromaco S.A. Cervikalni pesar, ki vsebuje progesteron za podaljšano, zakasnjeno in kontinuirano sproščanje, ki se uporablja za preprečevanje prezgodnjega poroda
US10336848B2 (en) 2014-07-03 2019-07-02 Pilot Polymer Technologies, Inc. Surfactant-compatible star macromolecules
WO2016061131A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
WO2016138660A1 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Dow Corning Toray Co., Ltd. Curable organopolysiloxane composition, a use thereof, and a laminate prepared from the composition
EP3294300A1 (en) * 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
CN106546706B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 pH梯度主动载药法制备的脂质体药物的体外释放测试方法
CN106546705B (zh) * 2015-09-21 2020-03-17 上海复旦张江生物医药股份有限公司 一种脂质体药物体外释放的测试方法
EP3542786A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-25 ITF Research Pharma, S.L.U. Progesterone intravaginal devices
US20210228594A1 (en) 2018-08-22 2021-07-29 Christina Theodoris Methods for treating cardiac valve disease
WO2020252305A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Establishe Under The Will Of J. David Gladstone Compositions and methods for treating an immunodeficiency virus infection with a therapeutic interfering particle
US10918649B2 (en) * 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
TWI803052B (zh) * 2021-11-12 2023-05-21 佛教慈濟醫療財團法人 經皮遞送裝置及其使用及製造方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3832252A (en) * 1970-09-29 1974-08-27 T Higuchi Method of making a drug-delivery device
JPS519003B1 (uk) * 1970-11-07 1976-03-23
US3836560A (en) 1971-03-08 1974-09-17 Union Carbide Corp Organosilicone polymers
US4155991A (en) * 1974-10-18 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Vaginal ring
US4323488A (en) * 1979-03-26 1982-04-06 Shin-Etsu Chemical Company Limited Method for the preparation of silicone-modified polyoxyalkylene polyethers and room temperature-curable compositions therewith
JPS60148560A (ja) * 1984-01-17 1985-08-05 富士システムズ株式会社 皮膚用封止材
US4600751A (en) 1984-12-18 1986-07-15 Dow Corning Corporation Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
CA1257727A (en) * 1984-12-18 1989-07-18 Chi-Long Lee Hydrophilic silicone-organic copolymer elastomers
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US4951657A (en) * 1988-04-22 1990-08-28 Dow Corning Corporation Heat sealable membrane for transdermal drug release
EP0545002A1 (en) 1991-11-21 1993-06-09 Kose Corporation Silicone polymer, paste-like composition and water-in-oil type cosmetic composition comprising the same
FI95768C (fi) * 1993-06-17 1996-03-25 Leiras Oy Emättimensisäinen antosysteemi
US5660848A (en) * 1994-11-02 1997-08-26 The Population Council, Center For Biomedical Research Subdermally implantable device
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
JP3201940B2 (ja) * 1995-09-12 2001-08-27 信越化学工業株式会社 硬化性シリコーンエラストマー組成物及びその製造方法
US5811487A (en) * 1996-12-16 1998-09-22 Dow Corning Corporation Thickening silicones with elastomeric silicone polyethers
US5889108A (en) 1997-06-02 1999-03-30 Dow Corning Corporation Thickening solvents with elastomeric silicone polyethers
US6013711A (en) 1997-06-18 2000-01-11 Ck Witco Corporation Hydrophilic polysiloxane compositions
FI103051B (fi) 1997-08-22 1999-04-15 Schering Oy Uusia blokkikopolymeerejä ja niiden valmistus
FI107339B (fi) 1998-06-30 2001-07-13 Leiras Oy Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204015A2 (en) 2003-05-28
NO20023012D0 (no) 2002-06-21
BR0016697A (pt) 2002-09-03
JP2003518482A (ja) 2003-06-10
HK1047235A1 (en) 2003-02-14
WO2001047490A1 (en) 2001-07-05
NO332261B1 (no) 2012-08-13
CN100346772C (zh) 2007-11-07
EE200200349A (et) 2003-08-15
SK287229B6 (sk) 2010-03-08
AR026647A1 (es) 2003-02-19
RU2228170C2 (ru) 2004-05-10
EP1239829B1 (en) 2008-07-23
SK7012002A3 (en) 2003-01-09
IL149663A0 (en) 2002-11-10
CZ20022106A3 (cs) 2002-11-13
PE20010801A1 (es) 2001-08-09
RU2002119587A (ru) 2004-02-27
PT1239829E (pt) 2008-10-09
IL149663A (en) 2007-02-11
DE1239829T1 (de) 2003-02-06
PL355994A1 (en) 2004-05-31
DK1239829T3 (da) 2008-11-24
JP4895150B2 (ja) 2012-03-14
KR20020067573A (ko) 2002-08-22
NO20023012L (no) 2002-08-09
TWI248367B (en) 2006-02-01
ATE401859T1 (de) 2008-08-15
EP1239829A1 (en) 2002-09-18
KR100850548B1 (ko) 2008-08-06
CA2395226A1 (en) 2001-07-05
CA2395226C (en) 2009-01-27
CO5261571A1 (es) 2003-03-31
MXPA02006174A (es) 2002-12-05
AU781555B2 (en) 2005-06-02
AU1710201A (en) 2001-07-09
DE60039626D1 (de) 2008-09-04
CZ301865B6 (cs) 2010-07-14
EE05123B1 (et) 2009-02-16
ES2310526T3 (es) 2009-01-16
US6476079B1 (en) 2002-11-05
PL201216B1 (pl) 2009-03-31
CN1420762A (zh) 2003-05-28
NZ519876A (en) 2004-02-27
HU229438B1 (hu) 2013-12-30
ZA200203620B (en) 2003-07-30
HK1047235B (zh) 2009-04-24
HUP0204015A3 (en) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA70401C2 (uk) Пристрій для доставки антипрогестинів, який містить силоксан з прищепленими полі(алкіленоксид)ними групами
CA2351068C (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
JP2012040400A (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
UA109655C2 (uk) Інтравагінальне кільце, що містить анастрозол і левоноргестрел, для лікування ендометріозу
RU2120797C1 (ru) Новые композиции в форме подкожных имплантатов на основе производных нормегестрола, способ их получения и применения
CA2724030A1 (en) Sequential administration of 20,20,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-11.beta.-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17.alpha.-pregna-4,9-diene-3-one and one or more progestational hormonesfor treating gynaecological diseases
JPS62298532A (ja) 膣挿入デバイス
IL142524A (en) A device for administering drugs, especially for the delivery of androgens
Sam Controlled release contraceptive devices: a status report
WO2010133757A1 (en) Vaginal delivery system
EP2062569B1 (en) Vaginal delivery system