TWI248367B - Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties - Google Patents

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TWI248367B
TWI248367B TW089123574A TW89123574A TWI248367B TW I248367 B TWI248367 B TW I248367B TW 089123574 A TW089123574 A TW 089123574A TW 89123574 A TW89123574 A TW 89123574A TW I248367 B TWI248367 B TW I248367B
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TW
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poly
hydroxy
elastomer
alkylene oxide
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Application number
TW089123574A
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Harri Jukarainen
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Original Assignee
Leiras Oy
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發明領域 本發明係關於控制具有抗黃體脂酮性藥劑之釋放的裝置 ，特別是以預定速率投與該藥劑一段延長時間之可植入 裝置，子宮內或陰道內裝置，或經皮裝置。 發明背景 本文中用於例舉發明背景的刊物和其他資料，且特別是 提供額外細節之關於實施之案例皆列入參考。 在很多治療領域已證明使用可提供速率控制而緩慢釋放 藥劑到身體一段延長時間之藥劑輸送裝置，可達到欲想之 生理或藥理功效之優點。運用持續釋放組成物之主要優點 爲，很多治療試劑將不會被快速代謝或從病人循環系統淸 除，因此需要頻頻投與藥劑以維持具有治療功效之濃度。 許多方法以敘述於文獻中，包括吸收或排泄之生理性調 節，溶劑之調節，藥劑之化學性調節，藥劑在不溶性載體 之吸收，懸浮液及植入小片之使用。其他方法包括混合藥 劑與載體如鱲，油，脂肪，以及可溶性聚合物，其能經環 境漸漸被分解造成藥劑釋放。已有許多關注針對貯藏型裝 置，亦即藥劑裝入一含或不含溶劑或載體之聚合性容器之 裝置，其能使藥劑從貯藏處穿過。 另一種藥劑輸送裝置是藥劑散佈於聚合物中，並從其中 經由聚合物的分解或經由藥劑穿過聚合物膜而釋放藥劑 〇 原則上任何聚合物只要是生物可相容性則可使用作爲載 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1248367 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體。然而藥劑從聚合物輸送系統的釋放動力學是依據分子 量’溶解度，擴散度，活性物質之電荷及聚合物之特性， 藥劑載入百分比，藥劑必需擴散穿過裝置體以達其表面之 距離，以及任何基質或膜外衣之特性。這些重要因子必須 結合特殊的藥理學，毒理學，以及治療目標以達特殊試劑 之聚合物裝置的設計必需謹慎構築。 常用的聚合性物質例如包括彈性物如聚矽氧烷，乙烯/ 乙酸乙烯酯共聚物（EVA )，以及二甲基矽氧烷和甲基乙烯 矽氧烷之共聚物。材料的結購完整性可經由特殊物質如矽 石或矽藻土的添加而增強。 從EVA製造的裝置遭受特定的缺點。明確言之，此物質 硬直且非彈性，因此不便於作爲植入物置於皮膚下。 聚矽氧烷，特別是聚（二甲基矽氧烷）（PDMS )高度適用於 各種藥劑形式中調節藥劑滲透速率的膜或基質，特別於植 入物，子宮內裝置及陰道環。
聚矽氧烷是生理惰性的，且廣泛群類的藥劑能穿過聚矽 氧烷膜，而該聚矽氧烷也具有要求的強度特性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從文獻已知添加聚（環氧乙烷）群類，亦即PEO群類到 PDMS聚合物，可以增加藥劑的滲透率。U1 lman et al . Journal of Controlled Release 10(1989)251-260 刊物 敘述含有PEO及PDMS之嵌段共聚物之膜，以及各種類固 醇從這些膜的穿過作用。需注意的是嵌段共聚物中PE0量 增加傾向增加親水性類固醇的穿過，而親脂性類固醇的穿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 Α7 Β7 i、發明説明（ 過減少。然而，刊物發表中敘述之嵌段共聚物的結構及製 備非常複雜，因此不易擴大的技術性生產。 避孕用的皮下植入物已知於文獻中，並也敘述於美國專 利例如 US 4，957，1 19，US 5，088，505，US 5 , 088 , 505 ’ US 5, 03 5, 89 1，US 5,5 6 5,443，以及 US 5,63 3,000。從聚二 甲基矽氧烷製造之基質型植入物已敘述於文獻中（Nash， Roberston and coworkers, Contraception 18, 1978， 367) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 請 閲 讀 背 5 意 事 項 再 填 寫 本 頁 o 可獲商品Noi*plantR系統是具有一核心其含有合成性黃 體脂酮，乙基羥基二降孕留烯炔酮（levonorges t rel )作爲 活性物質，以及該核心以聚（二甲基矽氧烷）之矽酮彈性物 膜包圍。此種特殊製備物是Jade 11 eR，其中核心是含有乙 基羥基二降孕甾烯炔酮分散於其中之聚（二甲基矽氧烷） 系基質。膜是彈性物係製自PDMS及矽石塡充物，除授予 膜必須之強度外，也遲緩活性試劑穿越膜之滲透作用。 美國專利號3,279,996(Long et al.)敘述一植入物，其 含有裝入聚矽氧烷膜之活性物質。 荷蘭專利號167，850 (Zaf f aroni )敘述一植入物，其中活 性物質是包含於聚合物中，且該聚合物與載入之活性物質 以聚矽氧烷膜包裝，其可完全控制釋放率。然而，容積， 堅硬程度以及這些植入物之避孕用物質的釋放期間並未 實行。 美國專利號3, 854,480敘述藥劑輸送裝置，例如植入物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1248367 A7 B7 五、發明説明（4 ) ’在一控制速率釋放藥劑一段延長時間。此裝置具有一核 心基質，藥劑分散於其中。核心以不溶於體液之膜包圍。 核心基質及膜對藥劑可經由擴散作用滲透。核心基質及膜 之材料是經選擇，以至於藥劑以比穿越核心基質較小速率 擴散穿越膜。如此，則膜控制藥劑的釋放速率。用於核心 基質之合適聚合物如提及之聚（二甲基矽氧烷），以及用於 膜之合適聚合物如提及之聚乙烯和乙烯共聚物和乙酸乙 烯酯共聚物（EVA) ◦ 美國專利號5,660,848揭示皮下可植入之藥劑輸送裝置 ’其含一軸向伸展之中心核心基質，以及具有一外表面及 妨礙性末端。核心包括基質，其含治療有效量之皮下可投 與藥劑均勻分散於聚合物系材料中；覆蓋中心核心外表面 之中間物聚合物層；覆蓋中間物層之外聚合物層，其中中 間物層控制藥劑從中心核心到外層的擴散速率。於較佳實 施例中，藥劑是避孕用試劑；聚合物系材料及外聚合物層 各含有聚二甲基矽氧烷，以及中間物層含有孔性物質如纖 維素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數種陰道環已敘述於專利及非專利文獻中，例如US 4,0 1 2,496 及 4，1 5 5,99 1 (二者皆爲 Schopflin 等人）， 4,292,965(Nash) ， 3,545,439(Duncan)， 3,920,805 (Roseman)’3,991，760 以及 3,995,634(二者皆爲 Drobish 等人）’ 3,995,633( Go ugen)，4,250, 611 以及 4,286,587( 二者皆爲 Wong) ， 4,596,576(de Nijs) ; W095/00199 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（t) (Lehtinen 等人），Contraception 19:507-516(1979), (Jackanicz)。 用於抗黃體脂酮投與之植入物或陰道內裝置已槪略性揭 示於美國專利號 5,516,769， 5, 521，166， 5,439,9 1 3 » 5,622,943 以及 5,681，817。 發明之目的及槪述 本發明目的係提供用於具有抗黃體脂酮特性之特定藥劑 之輸送裝置，該藥劑以預定速率延長一段時間投與。 本發明目的特別提供一藥劑輸送裝置，其係用於投與該 藥劑之植入物，頸管內或子宮內裝置，或經皮貼片形式。 本發明目的特別提供一彈性且平順的藥劑釋放裝置，其 具有一小交叉切面能輕易插入並便於穿戴。 再者，本發明目的特別提供一裝置，其藥劑釋放率可輕 易調整至所欲程度。 本發明是根據含有聚（伸烷氧化物）群類之彈性物組成物 於聚矽氧烷中比不含如此群類之聚矽氧烷中釋放活性試 劑的速率大之事實。如此可經由使用含有適當量聚（伸烷 氧化物）群類之彈性物組成物（作爲基質或膜或二者）而達 到活性試劑的理想輸送速率。 如此，本發明係關於具有抗黃體脂酮特性藥劑之控制釋 放一段延長時間之裝置，該裝置包含 -含有該藥劑之核心， -選擇性包裝該核心之膜， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1248367 at B7 五、發明説明（ 請 閲 讀 背 面 意 事 項 再 填 寫 本 頁 其中該核心和/或膜是由至少含一彈性物及可能一非-交叉聯結聚合物之矽氧烷系彈性物組成物製造。根據本發 明，彈性物組成物含有聚（伸烷氧化物）群類，其中聚（伸 院氧化物）群類以聚砂氧院單位之院氧基-末端接合，或嵌 段物呈現於彈性物或聚合物中，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵聯結到聚矽氧烷單位。彈性物組成物亦可爲前述形式 之混合物。 圖式之簡單說明 第1圖爲抗黃體脂酮從實施例1 1所述之植入物的每曰活 體外釋放（菱形：PDMS爲基礎之5mm長核心；正方形：新彈 性物組成物爲基礎之5mm長核心，以及三角形：新彈性物 組成物爲基礎之1 3mm長核心）。 第2圖爲抗黃體脂酮從實施例1 2所述之I UD : s的每日活 體外釋放（菱形：PDMS爲基礎之19mm長核心；正方形：新 彈性物組成物爲基礎之1 9mm長核心）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第3圖爲抗黃體脂酮從實施例1 3所述之植入物的每曰活 體外釋放（菱形：PDMS爲基礎之15mm長核心；正方形：新 彈性物組成物爲基礎之1 5mm長核心）。 第4圖爲抗黃體脂酮從實施例1 4所述之IUD : s的每日活 體外釋放（菱形：PDMS爲基礎之19mm長核心；正方形：新 彈性物組成物爲基礎之1 9mm長核心）。 第5圖爲抗黃體脂酮從實施例1 5所述之I UD : s的每日活 體外釋放（菱形：PDMS爲基礎之1 5mm長核心；正方形：新 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 at B7 五、發明説明（7 ) 彈性物組成物爲基礎之1 5mm長核心）。 彈性物組成物之槪略性說明 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 “彈性物組成物”一詞可代表單一彈性物，於此情形之 聚矽氧烷單位含有聚（伸烷氧化物）群類呈現於該中。 訂 根據另一實施例，彈性物組成物可由兩彈性物內部交織 組合構成。於此情形，第一個彈性物含有聚（伸烷氧化物） 群類以至於聚（伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧 基-末端接合或嵌段物呈現於該彈性物中，該接合或嵌段 物經由矽-碳鍵聯結到聚矽氧烷單位。聚（伸烷氧化物）亦 可以前述選擇之混合呈現於彈性物。第二個彈性物可爲矽 氧烷系彈性物，適當之聚（二甲基矽氧烷）系彈性物。該 第二個彈性物可能也包含聚（伸烷氧化物）群類。這些聚（ 伸烷氧化物）群類也可能以聚（二甲基矽氧烷）單位之烷氧 基-末端接合或嵌段物呈現，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵 聯結到聚（二甲基矽氧烷）單位。聚（伸烷氧化物）亦可以前 述選擇之混合呈現於此彈性物中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據第三個實施例，彈性物組成物可爲混合物，其包含 一矽氧烷系彈性物，例如由PDMS構成，以及至少一線形 聚矽氧烷共聚物其含有聚（伸烷氧化物）群類。於此情形， 聚（伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧基-末端接合 或嵌段物呈現於該聚合物中，該接合或嵌段物經由矽-碳 鍵聯結到聚矽氧烷單位。當然聚（伸烷氧化物）亦可以前述 形式之混合呈現於聚合物中。於此實施例中，矽氧烷系彈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 1248367 Α7 Α7 Β7 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（？） 性物也可以含有聚（伸烷氧化物）群類，於此情形這些聚（ 伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧基-末端接合或 嵌段物呈現於該彈性物中，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵 聯結到聚矽氧烷單位。聚（伸烷氧化物）群類亦可以前述形 式之混合呈現。 當然，彈性物組成物之構成亦可如前述由兩彈性物內部 交織組合，以及至少一線形聚矽氧烷共聚物其含有聚（伸 烷氧化物）群類。 彈性物組成物之聚（伸烷氧化物）群類適當者例如聚（伸 烷氧化物）群類（PEO群類）。 彈性物組成物之聚矽氧烷單位之較佳群類爲具有式-”^^’(^^丨^’-其中一些取代基^及^’爲 -自由基群，其爲相同或不同之低級烷基，或苯基；於此 情形該烷基或苯基可經取代或未經取代，或具有式R3-〇-(CRH-CH2-0)m-alk之烷氧基-末端之聚（伸烷氧化物） 群類；此處a 1 k爲低級烷基，合適的甲基，R爲氫或低 級烷基，m爲1…30，以及R3爲直線或分支C2-C6伸烷基 -彈性物中形成自氫或烯基對其他聚合物鏈之鍵結，以及 -選擇性不反應之群類，例如氫，乙烯基或乙烯基-末端 之烯基，以及 - q 爲 1 …3000 ° “低級烷基” 一詞此處及彈性物組成物的槪略性敘述中 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 ί 事 項 再
I 頁 1248367 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ ----- ----Β7 五、發明説明（Τ ) 代表Ci -C6烷基。 以上提及之自由R，及R，，基爲適當之低級烷基，以甲基 爲佳。 “聚（伸烷氧化物）群類”意指該群類包含至少兩烷基醚 連續連接到另一者。 根據一較佳實施例，聚（伸烷氧化物）群類以具有下式之 聚（伸烷氧化物）嵌段物形式呈現於彈性物中 -(CH2)y〇(CRHCH2〇)m(CH2)y -，或 -CH2CRiHCOO(CRHCH2〇)mCOCRiHCH2-此處R爲氫，低級烷基或苯基，
Ri爲氫或低級烷基，y爲2...6，以及m爲1 ...30。 彈性物組成物適當的包含一塡充物，例如矽石，以至膜可 獲取足夠之強度。 字“膜（m e m b r a n e ) ” 意同薄膜（f i 1 m )。 彈性物組成物之製備方法的槪略說明 根據一較佳實施例，新穎彈性物是於催化劑，乙烯基-官能性聚合物組成分以及氫化物-官能性矽氧烷組成分之 存在，經由交叉聯結製備。 交叉聯結意指氫化物-官能性矽氧烷組成分與乙烯基-官 能性聚合物組成分之碳-碳雙鍵的加成反應。 根據另一實施例，彈性物是於過氧化物催化劑之存在， 經由交叉聯結製備。於此情形乙烯基及甲基彼此反應並形 成碳-碳雙鍵。交叉聯結也可能形成於兩甲基之間或兩乙 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 at B7 五、發明説明（π ) 儲基之間。 關於交叉聯結，組成分的量以經過選擇者爲佳，以至於 反應性氫化物的莫耳量與反應性雙鍵的比例至少爲1。 乙烯基-官能性聚合物組成分可爲 a )具有下式之乙烯基-官能性聚矽氧烷 R，-SiR，R，，〇（SiR，R，，〇）iSiR，R，，R’ 此處R’及R’’爲相同或不同之低級烷基，或苯基；於此 情形該烷基或苯基可經取代或未經取代，以及此處一些 取代基R’和/或R’’已經乙烯基取代，以及r爲1…27000 ，或 b)具有下式之烯基末端之聚矽氧烷系嵌段共聚物 T( AB ).'AT ( I )，此處 A=-(SiR’R’’0)qSiR’R’’-，此處R’及R’’爲相同或不同之 低級烷基，或苯基；於此情形該烷基或苯基可經取代或 未經取代； B爲具有下式之聚（伸烷氧化物） -R3〇（CRHCH2〇）mR4 -，或 -CH2CRiHC〇0(CRHCH20)mC0CRiHCH2- 以及T是 RHOiCRHCihO),!^ -，或 CH2 = CR1HC〇〇（CRHCH2〇）mC〇CR1HCH2- 此處R爲氫，低級烷基或苯基，Ri爲氫或低級烷基， R3及R4爲相同或不同之直線或分支C2-C6伸烷基，Ru爲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1248367 at B7 五、發明説明（[1 ) 直線或分支C2-C6伸烷基，m爲1 ...30，q爲1 ...3000，以 及X爲0…1 00，或 c )具有下式之乙烯基-官能性聚矽氧烷隨機或嵌段共聚物 R，-SiR，R，，0(SiR，R，，0)r(SiR，R，，0)pSiR，R，，-R， -其中第一個重複單位R’及R’’爲相同或不同之低級烷 基，或苯基；於此情形該烷基或苯基可經取代或未經 取代，以及此處一些取代基R’和/或R’’已經乙烯基取 代，以及r爲1 ...27000，以及 -其中第二個重複單位R ’爲低級烷基，或具有下式烷氧 基-末端之聚（伸烷氧化物）群類 -R; - 0 - ( CRH-CH2-0 ) m - a 1 k，此處a 1 k爲低級烷基，合適 的甲基，R爲氫或低級烷基，R3爲直線或分支C2_C6 伸烷基’以及m爲1…3 0，或R ’爲苯基；於此情形該 烷基或苯基可經取代或未經取代，以及R，，爲低級烷 基或苯基；於此情形該烷基或苯基可經取代或未經取 代，以及P爲1…5000，或 d) 具有下式之α，ω -二烯基聚（伸烷氧化物）
Ru-0- (CRHCH2〇）m-R 丨2 此處R11及R12爲相同或不同之直線或分支C2-C6伸院基 ，R爲氫或低級烷基，以及m爲1·.·30，或 e) 至少兩種以上提及之組成分a)-d)之混合 假設乙烯基-官能性聚矽氧烷共聚物之式根據以上說明 爲 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（ίΖ) R，-SiR’R’’〇（SiR，R’，〇),. (SiR’R，’0)PSiR，R’，-R’，需注意此 式爲一般式，連續括弧中嵌段物可以任何順序出現。再 者，兩乙烯基及上述提及之烷氧基-末端之聚（伸烷氧化 物）群類最好不要鍵結到一個且相同之S 1原子上。 氫化物-官能性組成分可爲 a )氫化物-官能性矽氧烷，可爲直線形，星形，分支或環 形，或 b )具有下式之氫化物-末端之矽氧烷系嵌段共聚物 Τ( ΑΒ)χΑΤ ( I I )，此處 T = H_SiR，R，，〇（SiR，R，，〇）qSiR，R，，-， A=-SiR’R’’〇(SiR’R’’〇)qSiR’R’’-，此處 R’及 R’’爲相同 或不同之低級烷基或苯基；於此情形該烷基或苯基可經 取代或未經取代； B爲具有下式之聚（伸烷氧化物） -R3-0(CRHCH2〇）mR4 -，或 -CH2CR丨HC〇〇（ CRHCH2〇)mCOCR丨HCH2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處R爲氫，低級烷基或苯基，1爲氫或低級烷基， R3及R4爲相同或不同之直線或分支c2-C6烷基，m爲1 ...30 ，Q 爲 1...3000，以及 X 爲 0...100，或 c )以上提及之組成分a )及b )之混合 根據一實施例，氫化物-官能性矽氧烷共聚物可爲直 線形，於此情形其式爲 R、SiR，R，，〇（SiR，R，，0)rSiR，R，，R， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（（多） 其中R ’及R ’’爲相同或不同之低級烷基，或苯基；於 此情形該烷基或苯基可經取代或未經取代，以及此處一 些取代基R’和/或R’’已經氫取代，以及1•爲1...27000。 乙儲基-官能性聚合物組成分可包含塡充物，適當之石夕 石。 交叉聯結中使用的催化劑爲適當的貴金屬催化劑，最 常用爲鉛複合物於醇’二甲苯，二乙烯基矽氧烷或環乙 烯基矽氧烷。特別合適之催化劑爲p t ( 0 )-二乙烯基-四 甲基二矽氧烷複合物。 製備兩彈性物構成之彈性物組成物，以開始形成第一 個彈性物，之後於第一個彈性物存在經由交叉聯結形成 第二個彈性物。如此，第二個彈性物將穿過第一個彈性 物。 製備含有一彈性物及直線聚合物之彈性物組成物，例 如經由混合乙烯基-官能性聚合物組成分，氫化物-官能 性組成分，以及不具乙烯基或氫化物基之聚合物。於交 叉聯結中，乙烯基-官能性聚合物組成分和氫化物-官能 性組成分形成彈性物，但不含該官能基之聚合物組成分 不參與交叉聯結反應，但仍以非-交叉聯結形式保留於彈 性物內部。 裝置之不同形式 裝置可爲任何適用於以控制之速率輸送活性試劑一段延 長時間之裝置。如此，裝置可爲各種形狀及形式，以控制 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐）
1248367 A7 B7 五、發明説明（/4 ) 之速率投與活性試劑到身體不同區域。本發明包括外部及 內部藥劑之輸送裝置，例如經皮貼片，用於釋放治療性活 性試劑於體液中之植入物，陰道內環，頸管內及子宮內裝 置。 根據較佳實施例，裝置係皮下用之植入物，陰道內環或 子宮內裝置（I UD)。根據最佳實施例，裝置係皮下用之植 入物或子宮內裝置。 核心之構築 核心裝置能由活性杭黃體脂酮構成，例如液體或結晶形 式，選擇性與其他治療用活性試劑組合。有變化的，核心 裝置能由活性試劑或試劑與醫藥可接受賦形劑之混合物 構成。 較佳是核心爲彈性物基質，藥劑分散其中。 根據特佳實施例，核心由至少含一彈性物及可能一非-交叉聯結聚合物之矽氧烷系彈性物組成物製造。彈性物組 成物含有聚（伸烷氧化物）群類，其中聚（伸烷氧化物）群類 以聚矽氧烷單位之烷氧基-末端接合，或嵌段物呈現於彈 性物或聚合物中，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵聯結到聚 矽氧烷單位。彈性物組成物亦可爲這些形式之混合物。 舉例而言，雖然植入物裝置可爲彈性物基質及藥劑分散 其中之簡易核心構成，但核心以包裝於膜內爲佳。 根據較佳實施例，膜亦可由至少含一彈性物及可能一非-交叉聯結聚合物之矽氧烷系彈性物組成物製造。彈性物組 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 Λ7 B7 五、發明説明（π ) 成物含有聚（伸烷氧化物）群類，其中聚（伸烷氧化物）群類 以聚矽氧烷單位之烷氧基-末端接合，或嵌段物呈現於彈 性物或聚合物中，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵聯結到聚 矽氧烷單位。彈性物組成物亦可爲這些形式之混合物。 根據另一變化，基質可由上述提及之彈性物組成物構成 ，而膜由一般的PDMS(亦即不含聚（伸烷氧化物）之PDMS) 構成。另外，膜可由上述提及之彈性物組成物構成，而基 質由一般的PDMS構成。 植入物之製造 關於本發明之植入物可根據標準技術製造。治療用活性 試劑與核心基質共聚物例如PDMS混合，或與如上定義形 成彈性物組成物之組成分混合，經由造型，鑄造，壓擠， 或其他適用方法加工成所要形狀。膜層可根據已知方法例 如經由機械性伸展，膨脹或沾浸塗覆到核心上。參考資料 如美國專利 US 3，832，252，US 3，854，480，以及 US 4,957，119。製備植入物之特別適用方法揭示於芬蘭專利 FI 97947。此專利揭示壓擠技術，含活性組成分之組合棒 以外膜包覆。舉例而言，每一如此棒子以另一不含活性組 成分之棒子隨後。形成之長串於不含活性組成分之棒子處 被切割。以此方法，則植入物無需特別於棒子封口。 子宮內及頸管內裝置 子宮內裝置可根據已熟知之技術製作。常用的較佳子宮 內裝置（I UD)或頸管內裝置是以塑膠材料例如聚乙烯製造 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（丨厶） 的T型身體。身體由延長膜（柄）構成，該膜的一末端有一 含兩翼之橫斷膜。當此裝置位於子宮內時，延長膜及橫斷 膜形成實質之T型片。當此裝置位於子宮內時，該裝置有 一足夠長之繫線可突出到子宮頸通道。I UD : S釋放藥劑有 一藥劑貯存器調整圍繞於延長膜。藥劑貯存器以具有彈性 物基質及活性試劑分散其中所構成之基質爲佳。較佳是基 質包裝於膜內。膜通常由彈性物製作。調整圍繞於T型體 柄之藥劑貯存器，可如上述之植入物般製造。有變化的， 基質經膜包裝之後可第一個被塗覆到柄上。 IUD上之藥劑貯存器的基質和膜能如上述之相同彈性物 和植入物般製造。 藥劑 用於本發明之抗黃體脂酮化合物爲已瞭解之化合物，其 至少與特定範圍之黃體脂酮對其接受器（receptor)競爭 ，並因此中和黃體脂酮在接受器階段之效力。這些化合物 可爲相當純之抗黃體脂酮，亦即化合物不含任何其他有意 義之荷爾蒙活性。這些化合物亦可發揮一定程度之其他荷 爾蒙活性，例如抗雄激素和/或抗糖皮質激素。適用於本 發明目的之化合物亦有抗黃體脂酮特性，其本身兼倂些許 程度之助孕活性，且其特徵爲在不含固有助孕活性之抗助 孕素及黃體脂酮間爲中間的McPhai 1計分。亦知具有抗黃 體脂酮特性之化合物可與生倶來擁有些許雌激素活性。 用於本發明之抗黃體脂酮化合物可爲類固醇或非類固醇 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1248367 at B7 五、發明説明（工^ ) 例如揭示於美國專利號5，244，886以及EP 277676之1 1 /3 -芳基-1 4 /3 -類固醇類； 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 Φ 項 再 填 寫 本 頁 例如揭示於美國專利號 5，0 9 5，1 2 9，5，4 4 6 , 1 7 8， 5,478,956, 5, 232, 915, EP 559690 以及 EP 283428 之 19, 11 /3 -橋式類固醇類； 能被提及之非類固醇化合物之實例爲 1-芳基磺醯基，芳基羰基以及1-芳基膦酸基-3-苯基-1，4，5，6 -四氫嗒畊，例如 3-(4 -氯-3 -三氟甲基苯基）-1-(4 -碘苯磺醯基）-1，4,5,6-四氫嗒畊；（13)3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-卜 (4 -碘苯磺醯基）-6 -甲基-1，4, 5，6 -四氫嗒哄；3-(3,4 -二 氯苯基）-1-(3，5-二氯苯甲醯基）-1,4，5 ,6 -四氫嗒畊；3-(3,4-二氯苯基）-1-(2,5-二氯苯磺醯基）-1，4,5,6-四氫 嗒哄； 以及敘述於美國專利號5,6 84,1 5 1之其他化合物； 1-芳基磺醯基，芳基羰基以及芳基硫基羰基嗒畊衍生物， 例如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7,8 -二溴-3, 4 -重氮基-1,2,3,10，10a -六氫- 3- (4 -碘苯 磺醯基）-菲， 7 -氯- 3,4 -重氮基-1，2,3，9, 10, l〇a -六氫- 3- (2，5 -二氯 苯磺醯基）-菲， 以及敘述於美國專利號5,7 5 3,6 5 5之其他化合物； 非類固醇化合物爲類固醇接受器的調節子（亦即作用劑 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2多） 以及拮抗劑），例如 1，2 -二氫-[1 , 2 - g ]喹啉衍生物， 1，2 -二氫-氯-[3 , 4 f ]喹啉衍生物， 以及敘述於美國專利號 5,688,808，5,693,646， 5,693,647，5,696，127，5,696，130，以及 5,696，133 之 化合物。 最佳化合物爲如上淸楚提及之名稱者。 使用具有抗黃體脂酮特性之化合物治療的典型疾病或情 形： W〇98 / 34947中式I之化合物爲競爭性的黃體脂酮拮抗 劑，其防止黃體脂酮與其接受器結合。在此同時其他內分 泌的副作用如雄激素，雌激素，或抗糖皮質激素活性是不 存在或最小化。化合物能用於避孕，治療荷爾蒙不規則， 開始月經週期以及開始陣痛。進一步指標爲荷爾蒙置換治 療（WO-A 94 / 1 8983 )，經痛相關之疼痛治療，子宮內膜異 位（EP-A 0266303 )，以及肌瘤之治療。 敘述於本發明之化合物也適用於治療荷爾蒙依賴性之癌 。再者，結合敘述於本發明之其他活性物質，例如抗雌激 素之化合物也能用於治療荷爾蒙依賴性之腫瘤（EP - A 0310542)以及用於避孕（WO 96/19997)。未受限本發明之 範圍，抗雌激素可爲，例如泰摩司芬 (tamoxifen) ， ICI 1 82.780，敘述於PCT/EP9 7 / 045 1 7之抗雌激素以及芳香酶 抑制劑如發卓羅（f a d r ο ζ ο 1 )，彿門司天（f 〇 r m e s t a n )，列 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #.
、*IT 線暴· 1248367 Α7 Β7 五、發明説明（外 卓羅（letrozoi)，安那司卓羅（anastr〇z〇1)或安他門司天 (a t ame s t an )或任何其他具有抗雌激素特性之治療用活性 物質。 許多抗黃體脂酮化合物也有用於預防和/或治療骨質疏 鬆症。 舉例而言，抗黃體脂酮與促性腺激素釋放荷爾蒙類似物 結合能用於治療卵雌激素依賴性情況如子宮內膜異位，子 宮肌瘤’ PMS(經前症候群）或DUB(官能障礙性子宮出血） ’單獨使用GnRH類似物而不快速流失骨質密度之方法（US 5，68 1 , 8 1 7 ) ◦抗黃體脂酮結合黃體脂酮合成抑制劑適用於 治療子宮內膜異位，經痛以及荷爾蒙依賴性腫瘤（例如US 5, 79 5, 88 1 )。抗黃體脂酮結合雌激素適用於女性的荷爾蒙 置換治療。 抗黃體脂酮亦可與其他荷爾蒙組合，例如黃體脂酮，中 黃體脂酮（m e s 〇 p r 〇 g e s t 1 η )或其他治療用活性化合物如氟 硝丁醯胺，羥基-氟硝丁醯胺，前列腺素，糖皮質激素等 等。 抗黃體脂酮化合物之需求劑量已揭示於文獻中。合適之 劑量範圍將視治療之特殊情況，嚴重情況，治療期限，投 與路徑以及使用之特定化合物而不同。 提及之實例爲： -用於避孕，停經，子宮內膜異位，乳癌，週期定時，妊 娠終止，陣痛誘發或骨質疏鬆症，最適合於避孕，子宮 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 at B7 五、發明説明（分） 內膜異位及骨質疏鬆症之美國專利號5，7 5 3 , 6 5 5之化合 物：l-500mg/kg，較佳爲 10-l〇〇mg/kg /天， 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 馬 本 頁 -麥彿普利司酮（0 . 05 - 10mg/kg，較佳爲〇 · 5 - 50mg/kg/天） -用於控制受孕，不需防止排卵的美國專利號5,516,769 之化合物：口服，積貯，0 . 0 1 - 1 m g / k g，0 . 0 5 - 0 _ 5 m g / k g / 天， -用於避孕（經由抑制子宮內膜腺體之形成及上皮細胞生 長，受孕卵在子宮植入變成不可能，較少排卵抑制及較 少誘發流產之劑量）之美國專利號5,439,9 1 3之化合物 :0.25 - 50mg每日劑量/植入物，陰道環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於治療已界定情況，已界定藥劑及投與路徑之藥劑於 活體內之預疋的每日劑重能根據本發明之裝置達成’特別 經由各種基質或膜之彈性物組成物或二者，使其含適當量 之聚（伸烷氧化物）群類。當裝置內如此群類濃度增加時將 增加藥劑滲透作用。除了聚（伸烷氧化物）群類於彈性物之 量外，其他參數例如尺寸、裝置形式、藥劑載量等等將影 響從該裝置釋放的每日劑量。對每一種組合需要一些但不 過度之實驗來得知最適當的參數。下列揭示之實施例將提 供如此實驗之必要指引。 本發明之以下說明更詳細助於實施例。 實驗部分 實施例1到1 0敘述製造自不同彈性物組成物之膜的製備 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248367 Α7 Β7 五、發明説明（>έ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備不同種類的彈性物組成物（A -1)。大部分的組成物種 類製備不同的組成物，其彼此的PEO量不同。彈性物膜代 表經測試滲透率之各種藥劑之不同的組成物。 彈性物組成物之製備 d. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下面敘述之彈性物組成物A - Η中，乙烯基與矽化氫間之 加成反應係爲用於交叉聯結，亦即用於製造網狀結構。氫 化物-官能性矽氧烷聚合物提供作爲交叉聯結試劑，其含 至少兩S i - Η基可與聚合物的碳-碳雙鍵反應形成交叉聯結 。製造自彈性物組成物I及J之膜的製備是經由使用過氧 化物爲交叉聯結用之催化劑，於此情形乙烯基或甲基反應 形成碳-碳雙鍵。全部組成物種類中，除了種類A，D，F ，Η之外，是先製備一基本的聚合物混合物，此情形全部 含有乙烯基之聚合物及其塡充物，或含塡充物之含有乙烯 基之聚合物混合在一起。使用之塡充物爲砂石。組成物種 類A，D，F，Η每一只有一含乙烯基之聚合物，因此其本 身就是基本的聚合物。基本的聚合物混合物分割爲部分I 及I I。加催化劑到部分I以及交叉聯結試劑和抑制劑到部 分I I。交叉聯結前立即結合部分I及Π。所得混合物在 高於抑制劑的分解溫度交叉聯結，且此交叉聯結反應以預 定之速率進行。 混合物也可直接一步驟構成組成物，於此情形組成分可 以下列順序加入：含乙烯基之聚合物’抑制劑以及交叉聯 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4Μ ( 21〇><297公* ) 1248367 at B7 五、發明説明卜^ ) 結試劑。 下列表格敘述不同組成物種類之彈性物膜及其起始組成 分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 組成物種類 基本聚合物混合物中含乙烯基之聚合物 交叉聯結試劑 A α , ω -二乙烯醚聚（乙烯氧化物）-聚(二甲基矽 氧烷)多-嵌段共聚物(PEO-(PDMS-PEO)n) 氫化物-官能性矽氧烷 B PE0-(PDMS-PE0)n以及含塡充物之矽氧烷聚合 物 氫化物-官能性矽氧烷 C PE0-(PDMS-PE0)n與含或不含塡充物之矽氧烷 聚合物分開或一起 α ,ω-貳（二甲基矽化 氫）-聚（二甲基矽氧烷 )-聚(乙烯氧化物)多嵌 段共聚物（PDMS-(PE0-PDMS)n)與氫化物-官能 性矽氧烷分開或一起 D α，ω-二乙烯醚聚(乙烯氧化物）（PE0DIVI) 氫化物-官能性矽氧烷 E PE0DIVI以及含或不含塡充物之矽氧烷聚合物 氫化物-官能性矽氧烷 F ΡΕ0-接合之二甲基矽氧烷-甲基乙烯基矽氧烷 共聚物(PDMS-PE0接合共聚物） 氫化物-官能性矽氧烷 G PDMS-PE0接合共聚物以及含或不含塡充物之 矽氧烷聚合物 氫化物-官能性矽氧烷 Η α , ω-二烯丙醚聚(乙烯氧化物)-聚(二甲基矽 氧烷)多嵌段共聚物(APE0-(PDMS-APE0)n) 氫化物-官能性矽氧烷 I PE〇-(PDMS-PEO)n以及含或不含塡充物之矽氧 烷聚合物 過氧化物 J PDMS-PE0接合共聚物與含或不含塡充物之矽 氧烷聚合物分開或一起 過氧化物 -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248367 Λ7 B7 五、發明説明（>》） 實施例1 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 製備自組成物種類A之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -α，ω -二乙烯醚PEO-PDMS嵌段共聚物，其中PEO量爲 27.0%重量，以及乙烯基含量爲0. 186 mmol/g。 -鈾催化劑 Silopren U Katalysatoren Pt-D(Bayer AG) ，其具一鉛-矽氧烷複合物於含有乙烯基之矽氧烷基質 。鈾含量爲1%重量，以及乙嫌基含量爲0. 5 mmol/g° -交叉聯結試劑α，ω -二（三甲基矽基）二甲基矽氧烷-氫 甲基矽氧烷（DMS-HMS)共聚物 Silopren U Vernetzer 730(Bayer AG)，具有 Si-H 含量爲 7.1 mmol/g，莫耳質 量爲2800g/mol以及DMS對HMS比例爲1 : 1。 -抑制劑1 -乙炔基-1 -環己醇（ETCH，Aldrich)，分解溫度 爲+40t：。 用於作爲起始物質之PE0-(PDMS-PE0)n製備如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稱重50克具有莫耳質量268g/mol之無水α，ω-二乙嫌 醚聚（乙烯氧化物）（PEODI VI)到三頸燒瓶內。此外，稱重 129.87克之α，ω - It (二甲基砂化氬）聚（二甲基矽氧院 )(PDMSDIH，Mn = 717g/niol)以及30%重量經蒸餾乾燥之甲苯 到該相同瓶中。由於反應中之乙烯基過多（3mo 1 - % )，因此 最終產物之兩末端皆可獲得乙儲基，其爲連續交叉聯|吉戶斤 必需。反應溶液在磁性攪動板上以2 0 0 r p m攪動，且乾燥 氧直接通過溶液防止催化劑去活性。反應溶液加熱gj 5〇 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 1248367 Αν B7 五、發明説明（θ) °c，之後加入催化劑（P t ( 0 )-二乙烯基-四甲基二矽氧烷複 合物）穿越中隔至溶液中。鉑的量爲30ppm，其係計算自反 應物之量。之後藉由I R偵測聚合作用直到反應完成（S i - Η 的流失峰在21 30cm1 )，約時4小時◦聚合作用後，溶液經 由升高溫度至6 5 °C以及經由降低壓力至5 m b a r持續1小時 蒸餾去除甲苯。 製備彈性物時，先製備部分I及I I兩混合物。部分I 包含PEO-(PDMS-PEO)n以及鈾催化劑。部分II包含？£〇-(PDMS - PEO ) n，交叉聯結試劑和抑制劑。交叉聯結前立即混 合以結合部分I及I I。 用於交叉聯結之最終混合物中之實施例組成物的組成分 量如下： -基本聚合物？£0-(?0?^-?£0)11，94.87%重量 -鉑催化劑，0 . 1%重量 -交叉聯結試劑，5. 00%重量 -抑制劑，0.03%重量 使用室混合器製備部分I。稱重5 . 489克基本聚合物及 〇 . 〇 1 1克鉑催化劑到室混合器中。通氣組成分直至混合物 均質化。 交叉聯結與抑制劑先結合，再與部分I I混合。交叉聯 結與抑制劑之製備是經由稱重0.059克ETCH及9.941克 Silopren U Vernetzer 730到玻璃瓶中，並於37°C水浴 攪動混合物直至ETCH完全溶解於交叉聯結試劑中。抑制 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 % 背 之 注 意 事 項 存 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 at B7 五、發明説明（30 ) 劑於混合物中之量爲〇 . 59%重量。 使用室混合器製備部分Π。以水循環冷卻室混合器之罩 子至低於室溫’於是之後因摩擦引起之溫度增加不會高到 抑制劑的分解溫度。稱重4 · 9747克PEO-PDMS嵌段共聚物 及〇 . 553克交叉聯結試劑之混合物到室混合器中。通氣組 成分直至混合物均質化。 交叉聯結前，經由加入5克部分I及5克部分I I到室 混合器中混合而先結合部分I及I I。通氣組成分直至混合 物均質化。回收混合物並引入真空以去除泡泡。稱重4分 裝之2克混合物並持續於熱壓中交叉聯結。 稱重的混合物置於具有厚度〇 . 4mni及內徑8cm之圓金屬 形體中心之兩FEP釋放膜之間。混合物，一起與形體和FEP 膜置於熱壓的壓縮表面之間，而該表面已進一步加熱到 + 115°C。表面一起施壓並以200bar持續施壓5分鐘。釋 放壓力並使膜於室溫24小時。使用打孔器從膜將直徑22mm 之圓形測試片切下。 實施例2 製備自組成物種類B之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -除了 PEO量增加到28 . 0%重量以及經由增加PEODIVI比 例於嵌段共聚物之合成而使乙烯基含量爲0 . 24mmo 1 / g 之外，PEO - (PDMS-PEO)n相同於實施例1。 -催化劑，交叉聯結試劑以及抑制劑相同於實施例1。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 at B7 五、發明説明〇丨） 含塡充物之矽氧烷聚合物是含有矽石塡充物並具莫耳質 量Mn = 400,000g/mol之二甲基矽氧烷-乙烯基甲基矽氧烷 (0^^4^!3)共聚物。混合物的乙烯基含量爲0.011111〇1〇1/2 。有3 6%重量之矽石混合於聚合物中，且此矽石以α，0 -貳（二甲基羥基矽基）聚（二甲基矽氧烷）（以=52(^/111〇1)處 理表面，其以12%重量存在於混合物中。 組成物實施例的組成分量如下： - PE0-(PDMS-PE0)n，32.8%重量 -含有砂石塡充物之01\^-\/1^共聚物，60.9%重量 -鉛催化劑，0 . 1 %重量 -交叉聯結試劑，6. 19%重量 -抑制劑，0 . 03%重量 首先於室混合器中製備基本聚合物之混合物。稱重4 . 2 克PE0- (PDMS-PE0)n嵌段共聚物及7.8克含有矽石塡充物 之DMS-VMS共聚物到混合室中。通氣組成分直至混合物均 質化。 部分I如實施例1般製備。與部分I I混合之前，除了稱 重 0_048 克 ETCH 及 9.952 克 Silopren U Vernetzer 730 之外，如實施例1般進行交叉聯結與抑制劑之結合。 除了稱重4 . 816克基本聚合物之混合物及0 . 684克交叉 聯結與抑制劑之外，部分I I之製備如實施例1般進行。 部分I及I I之結合如實施例1。如實施例1般稱重4分 裝之2 · 1克混合物並持續於熱壓中交叉聯結。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1248367 五、發明説明（π) 實施例3 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 製備自組成物種類C之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -ΡΕΟ - ( PDMS - PEO ) η相同於實施例2。催化劑以及抑制劑相 同於實施例1及2。 -含有矽石塡充物之二甲基矽氧烷-乙烯基甲基矽氧火完 (DMS-VMS)共聚物相同於實施例2。 -使用的交叉聯結試劑爲具有Si - Η含量0 . 26mmol / g及 PEO 爲 23.6%重量之 PDMS-(-PEO-PDMS)n 共聚物。 該交叉聯結試劑製備如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稱重40克具有莫耳質量246.3g/mol之無水α，ω-二乙 烯醚聚（乙烯氧化物）（PEODIVI )到三頸燒瓶內。此外，稱 重129.4克之α,ω-貳（二甲基矽化氫）聚（二甲基矽氧烷 )(PDMSDIH，Mn = 7 17g/mol)以及30%重量經蒸餾乾燥之甲苯 到該相同瓶中。由於反應中之二甲基矽化氫過多（1 〇mo 1 -%)，因此最終產物之兩末端皆可獲得二甲基矽化氫。反應 溶液在磁性攪動板上以200 r pm攪動，且乾燥氧'直接通過 溶液防止催化劑去活性。反應溶液加熱到50°C，之後加入 催化劑（P t ( 0 )-二乙烯基-四甲基二矽氧烷複合物）穿越中 隔至溶液中。鉛的量爲30ppm \其係計算自反應物之量。 之後藉由I R偵測聚合作用直到反應完成（乙烯基的流失峰 在1 600cm1)，約時4小時。聚合作用後，溶液經由升高溫 度至6 5 °C以及經由降低壓力至5mb a r持續1小時蒸餾去除 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1248367 Λ7 B7 五、發明説明（33 ) 甲苯。 組成物實施例的組成分量如下： -PEO-(-PDMS-PEO)n，1.10%重量 -含有矽石塡充物之DMS-VMS共聚物，85 · 50%重量 -鉑催化劑，0 . 1 〇%重量 -交叉聯結試劑α，ω -貳（二甲基矽化氫）PE〇-PDMS1 3 . 27%重量 -抑制劑，0 . 03%重量 首先於室混合器中製備基本聚合物之混合物。稱重0 . 1 5 克之α，ω-二乙烯醚PEO-PDMS嵌段共聚物以及1 1 · 85克 含有矽石塡充物之DMS-VMS共聚物到混合室中。通氣組成 分直至混合物均質化。 部分I如實施例1般製備。與部分I I混合之前，除了稱 重 0 · 022 克 ETCH 及 9 . 978 克之 PDMS- (PEO- PDMS)n 嵌段共 聚物取代Verne tzer 7 30之外，如實施例1般進行交叉聯 結與抑制劑之結合。混合物中抑制劑的量爲0.22%重量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了稱重4.04克基本聚合物之混合物及1 . 46克交叉聯 結與抑制劑之外，部分I I之製備如實施例1般進行。 部分I及I I之結合如實施例1。如實施例1般稱重4分 裝之2 . 1克混合物並持續於熱壓中交叉聯結。 實施例4 製備自組成物種類D之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 at B7
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（綷） -α，ω -二乙烯醚聚（乙烯氧化物）（PEODI VI )(聚乙二醇 二乙烯醚，A1 dri ch，Μη二240g/mo 1 )。獲得之乙烯基量經 滴定爲 7.4mmol/g。 -催化劑G e 1 e s t S I P 6 8 3 1 . 〇，鉑-矽氧烷複合物於二甲苯 ’鉛3里爲2.25%重量。 -交叉聯結試劑以及抑制劑相同於實施例1。 組成物實施例的組成分量如下： -PEODIVI，52.23 1 %重量 -鉑催化劑，0 . 045%重量 -交叉聯結試劑，47.694%重量 -抑制劑，0.030%重量 首先，除了稱重0.06 3克之抑制劑以及9.99 3 7克之交叉 聯結試劑之外，如實施例1般製備交叉聯結試劑以及抑制 劑之混合物。混合物中抑制劑的量爲0 · 0 6 3 %重量。 5.22 3 1克PEODI VI及0.0045克鉑催化劑一起混合於玻 璃瓶中。混入4 . 7 7 2克之交叉聯結試劑與抑制劑的混合物 〇 稱重8分裝之0.8克混合物到具有直徑5cm及具有FEP 膜之平底鋁形體中。此形體置於100 mbar真空下ll〇°C， 1 5分鐘。從所獲之彈性物切割出測試片。 實施例5 製備自組成物種類E之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 辦 、\呑 1248367 Λ7 B7 五、發明説明（贫-) -PEODIVI，相同於實施例4。 - DMS-VMS共聚物，相同於實施例2 ◦ 催化劑，交叉聯結試劑以及抑制劑相同於實施例1。 組成物實施例的組成分量如下： -PEODIVI，1 1 · 37%重量 -DMS-VMS共聚物，64 . 46%重量 -鋁催化劑，0. 1 %重量 -交叉聯結試劑，24. 03%重量 -抑制劑，0.03%重量 首先，除了稱重0.0125克之抑制劑以及9.9875克之交 叉聯結試劑之外，如實施例1般製備交叉聯結試劑以及抑 制劑之混合物。混合物中抑制劑的量爲0 . 1 25%重量。 1 · 1 38克PEODIVI及6 · 446克DMS-VMS共聚物一起混合 於室混合器中。加入0 · 0 1克鉑催化劑並通氣混合物直至 均質化。加入2 · 406克之交叉聯結試劑與抑制劑的混合物 ，並通氣混合物直至均質化。 如實施例1般，稱重4分裝之2 . 1克混合物合物並持續 於熱壓中交叉聯結。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 製備自組成物種類F之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -具有乙烯基濃度爲〇 . 0743 mmol / g及PE0含量爲1 . 28% 重量之PDMS-PE0接合共聚物 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 at B7 五、發明説明（乂） -催化劑，交叉聯結試劑以及抑制劑相同於組成物A。 使用之PDMS-PEO接合共聚物製備如下： 稱重600克之八甲基環四砂氧院（D4)，9.28克之聚（二 甲基矽氧烷）-聚（乙烯氧化物）接合共聚物（Geles t，DBE-821，含80%重量PEO)，6 . 18克之二甲基乙烯基矽基末端-嵌段之PDMS(末端-嵌段物，Bayer Silopren U2)，以及 3 . 1克之四甲基四乙烯基環四矽氧烷。反應器經氮化，倒 入稱重的化學劑並開始攪動。升高反應器之內部溫度至 1 3 5t，並加入催化劑（矽氧酸鉀，0 · 9ml，20 ppm K+)到反 應溶液內。反應溶液的黏度開始強力增加，並從催化劑加 入1小時因二氧化碳增加反應器壓力到2b a r爲期15分鐘 而可能使催化劑去活性。之後經由蒸餾作用（1 Omba r，30 分鐘，1 3 5 °C )從反應溶液移除輕環化合物（1 3%重量）。產 物 Mn=190,000g/mol 。 組成物實施例的組成分量如下： -基本聚合物PDMS-PEO接合共聚物，96.10%重量 -鉑催化劑，0.5%重量 -交叉聯結試劑，3. 06%重量 -抑制劑，0.34%重量 除了稱重1 · 0克之ETCH以及9 . 0克之Si lopren U Verne tzer 730之外，如實施例1般進行交叉聯結試劑與 抑制劑之結合。抑制劑於混合物中之量爲1 0%重量。 9.61克PDMS-PE0接合共聚物及0.05克鉑催化劑混合— -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐）
1248367 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 起。加入0 · 34克之交叉聯結試劑與抑制劑的混合物，並 攪動混合物直至均質化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實施例1般，稱重4分裝之2 . 1克混合物合物並持續 於熱壓中交叉聯結。 實施例7 製備自組成物種類G之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -相同於實施例6之PDMS-PEO接合共聚物。 -相同於實施例2之DMS-VMS共聚物。 -催化劑，交叉聯結試劑以及抑制劑相同於實施例1。 組成物實施例的組成分量如下： -PDMS-PEO接合共聚物，26.7 5%重量 -0%31厘3共聚物，72.31%重量 -鉑催化劑，0 . 10%重量 -交叉聯結試劑，0.81 %重量 -抑制劑，0 . 03%重量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了稱重0 · 36克之ETCH以及9 . 64克之Si lopren U Verne tzer 730之外，如實施例1般進行交叉聯結試劑與 抑制劑之結合。抑制劑於混合物中之量爲3 . 6%重量。 2.67克PDMS-PE0接合共聚物及7.231克含有塡充物之 DMS-VMS共聚物混合一起。加入0.01克之鉑催化劑並攪動 混合物直至均質化。加入0 . 084克之交叉聯結試劑與抑制 劑的混合物，並攪動混合物直至均質化。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 at B7 五、發明説明（#) 如實施例1般，稱重4分裝之2 . 1克混合物合物並持續 於熱壓中交叉聯結。 請 閱 讀 背 面 之 注 意 Φ 項 再 填 寫 本 頁 實施例8 製備自組成物種類Η之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -ΑΡΕΟ - ( -PDMS-ΑΡΕΟ)η，其中 ΡΕΟ 量爲 10 · 3%重量，以及 乙烯基含量爲〇.〇63mmol/g。 -催化劑相同於實施例4。 -抑制劑相同於實施例1。 -交叉聯結試劑爲DMS-VMS共聚物，其含22.5%重量之甲 基氫化物矽氧烷群類（G e 1 e s t )。 使用之APEO-(-PDMS-APEO)n製備如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稱重具有莫耳質量520g/mol之無水α，ω -二烯丙基醚 聚（乙烯氧化物）（PEODIAL)(其係應用Mei-Hui，Yang, Laing-Jong, L i , and Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymethylsiloxane/poly (ethylene g1yco1 ) monomethy1 ether copo1yme r s , J . Ch . Colloid & Interfac Soc. 3 ( 1 7 ),1 994,1 9 - 28 之發表文獻 中揭示之步驟製備）以及α，ω -貳（二甲基矽化氫）聚（二 甲基矽氧烷）（？0厘30111，!\111 = 600〇2/111〇1)到三頸燒瓶內。 PE0DIAL 的量爲 1 · 38 克（Mn = 520g/mol，5 . 28mmol 二烯丙基 )，以及PDMSDIH的量爲12克（4 . 8mmol氫化物群類），二 烯丙基的量大於氫化物群類1 0%。如此確保α，ω -二烯丙 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 1248367 at B7 五、發明説明（巧） 基-末端-嵌段之最終產物。 此外，稱重45%重量（7 . 2g )之甲苯到反應瓶中。反應混 合 物在磁性攪動板上以200 r pm攪動，且乾燥氧直接通過 溶液防止催化劑去活性。反應溶液升高到60°C，之後加入 催化劑（P t ( 0 )二乙烯基四甲基二矽氧烷複合物）穿越中隔 至溶液中 次一滴小心處理。鉑的量爲5 0 p p m ’其係計 請 先 閲 讀 背 面 意 算自反應物之量。聚合作用進行約時6小時，之後藉由I R 偵測聚合作用直到反應完成（Si-H的流失峰在2130cm1)。 爲了使用蒸餾作用去除甲苯，將溫度升高至65 °C以及降低 壓力至5 m b a r持續3 0分鐘。 組成物實施例的組成分量如下= -APE(^(-PDMS-APEO)n，94.68%重量 -鉛催化劑，0 . 5%重量 -交叉聯結試劑，4.7%重量 -抑制劑，0 . 12%重量 3 · 0 克 APEO - ( -PDMS-APEO)n，0.01 58 克催化劑，0 · 0038 克抑制劑，以及0 . 1 489克交叉聯結試劑混合一起。從移 除空氣氣泡，且混合物於熱壓中及在1 1 (TC交叉聯結1 5分 鐘，並泡治於110°C 15分鐘。 實施例9 製備自組成物種類I之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -PEO- (PDMS-PEO)n，其中PEO量爲5 . 0%重量，以及乙烯 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 項 再 9Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 頁 1248367 Α7 Β7 五、發明説明) 基含量爲0.04mmol/g。 -含矽石塡充物之DMS-VMS共聚物相词於實施例2。 請 閱 讀 背 面 ί 事 項 再 填 馬 本 頁 -二氯苯甲醯基過氧化物（Perkadox PD50 S)。 使用之PE0-(PDMS-PE0)n製備如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稱重0.528克具有莫耳質量240g/mol之無水α，ω·二乙 烯醚聚（乙烯氧化物）（PEODI VI )到三頸燒瓶內。稱重10克 之α ，ω -貳（二甲基矽化氫）聚（二甲基矽氧烷 )(PDMSDIH,Mn=6000g/mol)到該相同瓶中。PDMSDIH 含有 0_ 04%重量之氫化物群類，如此1〇克量的氫化物群類爲 4mmol，以及PE0DIVI乙烯基群類的量爲4.4mmol。由於反 應中之乙烯基過多（1 Omo 1 - % )，因此最終產物之兩末端皆 可獲得乙烯基，其爲連續交叉聯結所必需。此外，爲促進 混合及防止過度發生反應，加入經蒸餾乾燥的甲苯至其比 例爲30%重量（4.5克）。反應溶液在磁性攪動板上以200 r pm攪動，且乾燥氧直接通過溶液，如此防止催化劑轉變 爲金屬形式而防止催化劑去活性。反應溶液加熱到5(TC， 之後加入催化劑（P t ( 0 )二乙烯基四甲基二矽氧烷複合物） 穿越中隔至溶液中。鈾的量爲50 ppm，其係計算自反應物 之量。逐滴加入催化劑以避免熱點於反應器中。加入催化 劑後讓反應進行2小時。之後藉由I R偵測聚合作用直到 反應完成（Si-H的流失峰在2130 cm1)。聚合作用後，溶液 經由升高溫度至65 °C，並經由真空（5 mbar)蒸餾去除甲苯 3 0分鐘。 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1248367 at B7 五、發明説明（牟ί) 組成物實施例的組成分量如下： -PE0-(PDMS-PE0)n，4.9%重量 -含矽石塡充物之DMS-VMS共聚物，93 . 9%重量 -二氯苯甲醯基過氧化物（perkadoxPD50S)，1. 2%重量 0.5克PEO-(PDMS-PEO)n以及9.5克含矽石塡充物之DMS-VMS共聚物混合一起。〇 . 1 2克的過氧化物催化劑與均質的 混合物混合，並將混合物在+ 1 1 5 °C之溫度及2 0 0 b a r壓力 硬化5分鐘，並泡治於1 50°C 2小時。 實施例1 0 製備自組成物種類】之彈性物膜 用於製備彈性物膜之組成分： -PDMS-PEO接合共聚物相同於實施例6 -二氯苯甲醯基過氧化物（Perkadox PD50 S)。 組成物實施例的組成分量如下： -PDMS-PEO接合共聚物，98.8%重量 -二氯苯甲醯基過氧化物（Perkadox PD50 S)，1 . 2%重量 10克PDMS-PE0接合共聚物以及0.12克Perkadox PD50 S 混合一起。混合物在+11 5°C之溫度及200 bar壓力硬化5 分鐘，並泡治於150°C 2小時。 下列實施例1 1至1 5證明用於釋放抗黃體脂酮之不同裝 置。這些實施例顯示不同的彈性物基質及膜之藥劑釋放變 化。製備這些裝置時使用不同組成物種類（A - C，E及G )的 彈性物，以及含或不含矽石塡充物之聚-(二甲基矽氧烷- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 Α7 Β7 五、發明説明（私） 共-乙嫌基甲基砂氧院）。 實施例1 1 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 此實施例及實施例1 3中敘述之植入物由三部分構成：含 有藥劑於聚合物基質之核心，覆蓋核心之膜，以及砂酮附 著末端之膠囊。 a )以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮植入物 此植入物包含兩種不同的彈性物組成物種類（B及E ) 以及聚（二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷）。 膜·· 26部分之彈性物組成物種類B，7 1部分之矽石塡充之聚 (二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷），l〇ppm Pt _催化 劑（視反應類別），0 · 0 3部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及 約2部分之聚（氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交聯劑混 合於2 -滾軸磨碎機中。混合物擠壓爲0 . 2mm壁厚度之類管 形體，並以加熱泡治。 核心： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29部分之彈性物組成物種類E，29部分之矽石塡充之聚 (二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷），l〇ppm Pt -催化 劑（視反應類別），〇 · 02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及 約2 . 4部分之聚（氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交聯劑 混合於2 -滾軸磨碎機中，並加入39部分之下表2所示化 合物4之抗黃體脂酮。混合物攤至PTFE塗覆之不銹鋼板 模，於+11 5°C加熱30分鐘。移除核心，冷卻並切成所要 -4 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248367 A7 B7 五、發明説明（43) 長度（5mm )。 植入物之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50mm)並將核心插入。蒸發環己烷 並以矽酮附著封口末端。24小時後切割末端而得2mm之末 端膠囊。 b )以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮植入物 此植入物相同於以上a )所述，除其核心長度爲1 3mm 例外。 c)使用PDMS爲基礎之含抗黃體脂酮植入物 膜： 此矽酮膜相當於商品矽石塡充之聚（二甲基矽氧烷）膜， 其製備如下： t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 99部分之矽石塡充之聚（二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基 矽氧烷），lOppm Pt -催化劑（視反應類別），〇.〇3部分之抑 制劑（乙炔基環己醇）以及約0 . 6部分之聚-(氫甲基矽氧烷 -共-二甲基矽氧烷）交聯劑混合於2 -滾軸磨碎機中。混合 物擠壓爲0.2mm壁厚度之類管形體，並於電擊烤箱中泡治 。管型膜切爲50mm小片。 核心： 59.3部分之商品聚-(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽 氧烷），0.4部分之聚-(氫甲基矽氧烷—共-二甲基矽氧烷） 交聯劑’ 0 . 02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及1 〇ppm P t -催化劑（視反應類別）於乙烯基-甲基-矽氧烷在兩室之 •45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羞） 1248367 A7 B7 五、發明説明（枓） 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 im 頁 混合器中混合。加入40部分之下表2所示化合物4之抗 黃體脂酮並將混合物在兩室之混合器中混合。混合物擲至 PTFE塗覆之不銹鋼板模，於+1 1 5°C加熱30分鐘。移除核 心’冷卻並切成所要長度（5mm)。 植入物之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50mm)並將核心插入。蒸發環己烷 並以矽酮附著封口末端。24小時後切割末端而得2mm之末 端膠囊。 實施例1 2 訂
此實施例及實施例1 4和1 5中敘述之子宮內裝置（I UD ) 由三部分構成··含有藥劑於聚合物基質之核心，覆蓋核心 之膜，以及聚乙烯之T型身體，其在經膜塗覆之核心上。 a )以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮I UD 此I UD包含兩種不同的彈性物組成物種類（B，E )以及 聚（二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷）。 膜： 膜相同於實施例1 1 a。 核心： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29部分之彈性物組成物種類E，29部分之聚（二曱基矽 氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷），lOppm Pt -催化劑（視反應 類別），約0 . 02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及約2 · 4 部分之聚-(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交聯劑混合 於2 -滾軸磨碎機中，並加入39部分之下表2所示化合物4 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248367 A7 B7 五、發明説明（4女） 之抗黃體脂酮。混合物擠壓爲〇 . 8mm壁厚度之類管形體， 並加熱泡治。冷卻核心並切成所要長度（1 9mm)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I UD之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50 mm)及核心，並塗覆於裝置之 聚乙烯T型身體上。蒸發環己烷。 b)使用PDMS爲基礎之含抗黃體脂酮IUD 膜： 膜相同於以上實施例1 1之c )。 核心： 1 〇〇部分之商品聚-(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧 院）’ 0 · 4部分之聚-(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交 聯劑，0 . 02部分之乙炔基環己醇抑制劑以及〇 · 06部分之 鉛催化劑於乙烯基-甲基-矽氧烷在兩室之混合器中混合 。加入67部分之下表2所示化合物4之抗黃體脂酮並將 混合物在兩室之混合器中混合。混合物擲至PTFE塗覆之 不銹鋼板模，於+11 加熱30分鐘。移除核心，冷卻並 切成所要長度（19mm)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IUD之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50mm)及核心，並塗覆於裝置之聚 乙烯T型身體上。蒸發環己烷。 實施例13 a )以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮植入物 此植入物包含兩種不同的彈性物組成物種類（B及E) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 1248367 at B7 五、發明説明（4) 以及聚（二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷）。 膜： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膜相同於實施例1 1 a )。 核心： 5 0部分之彈性物組成物種類E，5 0部分之聚-(二甲基矽 氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷），lOppm Pt -催化劑（視反應 類別），0 · 02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及約2 . 4部 分之聚-(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交聯劑混合於 2 -滾軸磨碎機中。加入6 7部分之下表2所示化合物1之 抗黃體脂酮。混合物攤至PTFE塗覆之不銹鋼板模，於+1 1 5 °C加熱3 0分鐘。移除核心，冷卻並切成所要長度（1 5 mm) 〇 植入物之製備： 以環己院膨脹膜管（長5 0 m m )並將核心插入。蒸發環己院 並以矽酮附著封口末端。24小時後切割末端而得2mm之末 端膠囊。 b)使用PDMS爲基礎之含抗黃體脂酮植入物 膜： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膜相同於實施例1 1 c )。 核心： 100部分之商品聚-(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧 烷），0.4部分之聚-(氫甲基矽氧烷-共··二甲基矽氧烷）交 聯劑，0.02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及1〇 ppm Pt_ -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 A7 B7 五、發明説明（糾） 催化劑（視反應類別）於乙烯基-甲基-矽氧烷在兩室之混 合器中混合。加入67部分之下表2所示化合物1之抗黃 體脂酮並將混合物在兩室之混合器中混合。混合物擲至 PTFE塗覆之不銹鋼板模，於+11 5°C加熱30分鐘。移除核 心，冷卻並切成所要長度（15mm)。 植入物之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50mm)並將核心插入。蒸發環己烷 並以矽酮附著封口末端。24小時後切割末端而得2mm之末 端膠囊。 實施例1 4
a)以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮IUD 此I UD包含兩種不同的彈性物組成物種類（B，E )以及 聚（二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷）。 膜： 膜相同於實施例1 1 a )以及1 2 a )。 核心： 50部分之彈性物組成物種類E，50部分之聚（二甲基矽 氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷），lOppm Pt-催化劑（視反應 類別），約0 · 02部分之抑制劑（乙炔基環己醇）以及約2.4 部分之聚（氫甲基矽氧烷·共-二甲基矽氧烷）交聯劑混合 於2 -滾軸磨碎機中，並加入67部分之下表2所示化合物1 之抗黃體脂酮。混合物擠壓爲0 . 8mm壁厚度之類管形體， 並加熱泡治。冷卻核心並切成所要長度（1 9mm )。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1248367 A7 B7 五、發明説明（仲） IUD之製備： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 以環己院膨脹膜管（長5 0 m m )及核心，並塗覆於裝置之聚 乙烯T型身體上。蒸發環己烷。 b)使用PDMS爲基礎之含抗黃體脂酮IUD 膜： 膜相同於以上實施例1 1之c )。 核心： 1 00部分之商品聚-(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧 烷）’ 0 · 4部分之聚-(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷）交 聯劑’ 0 . 02部分之乙炔基環己醇抑制劑以及0 · 06部分之 鉑催化劑於乙烯基-甲基-矽氧烷在兩室之混合器中混合 。加入67部分之下表2所示化合物1之抗黃體脂酮並將 混合物在兩室之混合器中混合。混合物擲至PTFE ·塗覆之 不銹鋼板模，於+ 1 1 5 t加熱3 0分鐘。移除核心，冷卻並 切成所要長度（19mm)。 IUD之製備： 以環己烷膨脹膜管（長50mm)及核心，並塗覆於裝置之聚 乙烯T型身體上。蒸發環己院。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 5
a )以新彈性物組成物爲基礎之含抗黃體脂酮I UD
除了抗黃體脂酮是下表2所示之化合物2以及核心長 度爲15mm以外，此IUD相同於實施例14a)所述者。 b)使用PDMS爲基礎之含抗黃體脂酮IUD -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 A7 B7 五、發明説明（竹） 除了抗黃體脂酮是下表2所示之化合物2以及核心長 度爲15mm以外，此IUD相同於實施例14a)所述者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用新彈性物組成物之膜的滲透測試 以上述提及之組成物種類A -]製備PEO群類變化量之各 種組成物。至於組成物種類A - B，測試其特定抗黃體脂酮 的滲透率。 本測試係使用 Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York and Basel 1987，page 173文獻發表敘述之分析儀。 在 37°C 以兩隔間之擴散室（Side-Bi-SideTM diffusion cell，Crown Glass Company)測量藥劑回流通過膜。此儀 器由兩個同心室（提供及接受隔間）組成，其係以要硏究之 彈性物膜分隔。提供及接受隔間皆被封套並以外循環浴自 動調溫，且每一隔間有一磁性攪動器。藥劑溶液及溶劑（ 不含藥劑）加到提供及接受隔間內。在每一預定之時間間 隔，從接受隔間撤換樣品並以相同體積之溶劑置換。滲透 通過膜之藥劑量以HPLC測量。於所有測量中，膜厚度（0.4 mm)及膜的表面區域是固定的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於下述之測試中，使用上述之分析儀器測量兩不同藥劑 通過0 . 4mm厚度之彈性物膜的滲透率。下表顯示PE0群類 (該組成物的重量百分比）的濃度在不同藥劑於製備自不 同組成物種類之彈性物的滲透率影響。表中顯示相較於商 品之含矽石塡充物之交叉聯結二甲基矽氧烷-乙烯基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1248367 五、發明説明（、⑺） i 矽氧烷彈性物（Mn約400,000g/mol)的相對滲透作用。 列於表2之化合物用於此測試。 表2 用於此測試之抗黃體脂酮： 化合物號碼 化學名稱 1 4-[17/3-曱氧基-17α-(甲氧基甲基）-3-酮基雌脂-4,9-二烯-11 /3 -基]苯甲醛-1-(E)-肟 2 4-[17甲氧基-17α -(甲氧基甲基）-3-酮基雌脂-4,9-二烯-11 /3 -基]苯曱醛-M0-(曱基胺基）羰基]肟 3 11 /3 -[17/3 -甲氧基-17 α -(甲氧基甲基）-3-酮基雌脂-4，9-二烯-11 /3 -基]苯甲醛-1-(E)-[0-(乙基硫基）羰基 -肟] 4 11冷-(4-乙醯基苯基）-17/3-羥基-17“-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌脂-4,9-二烯-3-酮 5 11-[4-(二甲基胺基）苯基]-17 -經基-17-(3 -經基-1-丙 烯基）-雌脂-4-烯-3-酮，[11. θ .，Π· /3 _，17(Z)-(9CI) 6 (Z)-6,-(4-氰基苯基）-17 0 -羥基-Π α - (3-異戊醯基-1-丙烯基）-9，11 α -二氫-4’Η-萘并[3’，2’，1’： 10,9,11] 雌脂-4-烯-3-酮 滲透測試之結果： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 : 組成物種類 PEO濃度％重量 相對滲透率 參考 0 1 A 4 . 7 3.5 A 5.1 5 . 3 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248367 at B7 五、發明説明（少( 化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組成物種類 參考 A A B B B B B 化合物3 : 組成物種類 參考 B B 化合物4 : 組成物種類 參考 B B 化合物5 : 組成物種類 參考 PEO濃度％重量 0 4.7 相對滲透率 1 PEO濃度％重量 〇 PEO濃度％重量 PEO濃度％重量 〇 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11.5 17.3 相對滲透率 1 相對滲透率 1 16.4 27 . 6 相對滲透率 1 1248367 A7 B7 五、發明説明（土工> A B B B B B 化合物 4 . 10 . 18 . 37 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組成物種類 參考 A A 5.3 5.9 滲透測試之表現顯示膜中PEO的濃度增加時，在每一組 成物種類及每一受試藥劑也增加滲透率。 自裝置（植入物或I UD : s )釋放藥劑之測試 活i夕L自植入物或I UD裝置的藥劑釋放率測試如下·· 植入物或I UD : s以垂直位置附著到一不銹鋼支持物，並 將含有植入物之支持物置入含有75ml溶解介質之玻璃瓶 內。於搖動水浴中以1 00 r pm，3 7 °C搖動玻璃瓶。在預定之 時間間隔撤換溶解介質並以新鮮溶解介質置換，並以HPLC 分析釋放的藥劑。溶解介質的濃度及介質的變換（撤換與 置換）是經選擇的，以至於測試期間可保留沉浸之條件。 每曰活體外之藥劑從裝置釋放的結果示於第1到5圖中 。實驗淸楚證明’當使用含有聚（伸烷氧化物）群類於聚矽 PEO濃度％重量 0 4 . 7 相對滲透率 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248367 五、發明説明（f 30 氧烷之彈性物組成物於基質和膜時能增加釋放率。 很感謝本發明方法能以各種形式之實施例具體表現，然 而本文中僅揭示其中之些許。此領域之技術專員將明白其 他存在的實施例且不違反本發明之精神。如此，說明之實 施例是做爲例證之用，故不以此作爲限制。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1248367 六、申請專利範圍 第89 1 23 5 74號「具有抗黃體脂酮性藥物之輸送裝置」專 利案 （ 2005年6月修正） A申請專利範圍 1. 一種於具有抗黃體脂酮特性藥物之控制釋放一段延長 時間之裝置，該裝置含有 -含有該藥物之核心， -選擇性覆蓋該核心之膜， 其中該核心和/或膜是由至少含一彈性物及可能 一非-交叉聯結聚合物之矽氧烷系彈性物組成物製 造，其中彈性物組成物含有聚（伸烷氧化物）群類， 其中聚（伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧基 -末端接合，或嵌段物，該接合或嵌段物經由矽-碳 鍵聯結到聚矽氧烷單位，或以這些形式之混合物呈 現於彈性物或聚合物中； 其特徵爲該藥物具有抗黃體脂酮特性，其係選自 11 /3 - [(4-(一甲基胺基）苯基]-17 f -經基-17 a _ (1 -丙炔基）-4，9 -雌脂二烯-3 -酮（麥彿普利司酮 (mifepristone))； 11 β - [(4-( 一^甲基胺基）苯基]-17 /3 -經基-17 α _ (1-丙炔基）-18 -同雌脂-4,9 -二稀-3-酮； 11/3-[(4-(二甲基胺基）苯基羥基-17α-(1-丙炔基）-17&-同雌脂-4,9,16-三烯-3-酮； 11/3-[(4-(二甲基胺基）苯基]-17α-羥基-17卢- 1248367 六、申請專利範圍 (3-羥基丙基）-13α -甲基-雌脂-4, 9 -二烯-3-酮（歐 納普利司酮（ο n a p r i s t ο n e )); (Z ) - 1 1 /3 - [ ( 4 -(二甲基胺基）苯基]-1 7/3 -羥基-1 7 α - ( 3 -羥基-1 -丙烯基）雌脂-4 , 9 -二烯-3 -酮（利羅 普利司酮（lilopristone)); 11々-(4 -乙醯基苯基）-17/3 -羥基-17α-(1-丙炔 基）雌脂-4,9 -二烯-3-酮； (Z)-ll/3-(4 -乙醯基苯基）-17々-羥基-17α - (3-羥基-1-丙烯基）雌脂-4,9 -二烯-3-酮； 11/5-(4 -甲氧基苯基）-17/5 -羥基-17α -乙醯基-4,9 -雌脂二烯-3-酮； (Z)-ll/3-[(4 -二甲基胺基）苯基卜17/3 -羥基-17 α-(3-羥基-1-丙烯基）雌脂-4·烯-3·酮； 4-[17θ -甲氧基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂 -4,9-二烯-11/5-基]苯甲醛-1-")-肟； 4-[17/3 -羥基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂-4, 9 -二烯-11/5 -基]苯甲醛-1-(E) -肟； 4-[17石-甲氧基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂 -4,9-二烯-11/3-基]苯甲醛-1-(£)-[〇-(乙基胺基) 羰基]肟； 4-Π7/3 -甲氧基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂 -4,9-二烯-11/3-基]苯甲醛-1-”）-[0-(乙氧基）羰 基]肟； 1248367 六、申請專利範圍 4-[17卢-甲氧基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂 -4,9-二烯-11/3-基]苯甲醛-1-“）-[0-(乙基硫基） 羰基]肟； 4-Π70 -甲氧基-17α-(乙氧基甲基）-3 -酮基雌脂 -4,9-二烯-11/3-基]苯甲醛-1-”）-[0-(乙基硫基） 羰基]肟； 4-Π7/3 -羥基-17α-(甲氧基甲基）-3 -酮基雌脂-4,9-二烯-11/3-基]苯甲醛-1-”）-[0-(11-丙基硫基） 羰基]肟； (Z)-6’-(4 -氰基苯基）-9,11 α -二氫-17Θ -羥基-17α - [4-(1-酮基-3-甲基丁氧基）-1-丁烯基]4’Η-萘 并[3，，2’，1’：10,9,11]雌脂-4-烯-3-酮； (Z)-6’-(4-氰基苯基）-9，11α -二氫-17/3-羥基-17α - [3-(1-酮基-3-曱基丁氧基）-1-丙烯基]4’Η-萘 并[3’，2’，1’：10,9，11]雌脂-4，15-二烯-3-酮； (Z)-6’_(4 -氰基苯基）-9，11α -二氫-17yS -羥基-17α -(3-羥基-1-丙烯基）-4’Η-萘并[3’，2’，1’：10,9，11]雌 脂-4，1 5 -二烯-3 -酮； (Ζ ) - 6 ’ - ( 3 -吡啶基）-9，11 α -二氫-1 7 々·羥基-1 7 α -(3-羥基-1-丙烯基）-4’11-萘并[3’，2’，1’：10,9，11]雌脂 -4,15-二烯-3-酮； 11/3-(4 -乙醯基苯基）-17/3 -羥基-17α-(1,1，2,2,2-五氟乙基）雌脂-4,9-二烯-3-酮； 1248367 六、申請專利範圍 6，-(乙醯基氧基）-9，11“-二氫-17/5-羥基-1761^ (1，1，2,2,2-五氟乙基）-4’11-萘并[3’，2’，1’：1〇,9，11] 雌脂-4-烯-3-酮； 9，11“-二氫-17沒-羥基-6’-(羥基甲基）-17“-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-4’11-萘并[3’，2，，1’：1〇,9，11] 雌脂-4 -嫌-3 *•酮； 11石- (4-乙醯基苯基）-19,24-二正-17, 23-環氧基 -17α -氯- 4,9,20 -三嫌-3-酮； 11/3-(4 -甲氧基苯基）-19,24-二正-17 ,23-環氧基 -17α-氯-4,9,20-三嫌-3-酮； (Z)-ll /3，19-[4-(3 -吡 B定基）-鄰-伸苯基 羥基-17 α -[3-羥基-1-丙烯基]-4-雄脂烯-3-酮； (Z)-ll/5，19-[4-(4_ 氰基苯基-鄰-伸苯基）]-17θ -羥基-1 7 α - [ 3 -羥基-1 -丙烯基]-4 -雄脂烯-3 -酮； 甲基乙烯基）苯基]-17α -羥基 (3-羥基丙基）-13以-雌脂-4,9-二烯-3-酮； 11/3-[4-(3 -呋喃基）苯基卜17α -羥基-175-(3-羥基丙基）-13^-雌脂-4,9-二烯-3-酮； 4’，5，-二氫-11/3-[4-(二甲基胺基）苯基]-6 0-甲 基螺[雌脂-4 ,9 -一嫌-17万，2,（3, H)-呋喃]-3 -酮； 4，，5’-二氫-11沒-[4-(二甲基胺基）苯基卜7/5-甲 基螺[雌脂-4, 9 -二烯-17/3, 2,（3, H)-呋喃]-3-酮； 4 -冷，17α -二甲基-17/3 -羥基-3-酮基- 4α，5 -環 1248367 六、申請專利範圍 氧基-5 α -雄脂院-2 α -甲腈； 7α-[9-(4,4,5,5,5 -五氟戊基）亞磺醯基]壬基]雌 脂-1，3，5 ( 1 0 )-三烯-3，1 7 /5 -二醇； 3-(4 -氯-3-三氟甲基苯基）-1-(4 -碘苯磺醯基）-1，4，5 , 6 -四氫嗒哄； (R，S)3-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1-(4-碘苯磺醯 基）_6_甲基-1，4,5,6-四氫嗒畊； 3-(3,4-二氯苯基）-1-(3,5-二氯苯甲醯基）-1，4,5,6-四氫嗒哄； 3-(3,4-二氯苯基）-1-(2,5-二氯苯磺醯基）-1，4，5，6 -四氫嗒哄； 7,8 -二溴-3, 4 -重氮基-1,2,3,10,10a -六氫- 3-(4-碘苯磺醯基）-菲； 7 -氯-3,4-重氮基-l，2,3,9，10，10a-六氫-3-(2, 5 -二氯苯磺醯基）-菲。 2. 如申請專利範圍第1項之裝置，其特徵爲核心是彈性 物基質，選擇性由如申請專利範圍第1項定義之彈性 物組成物製造。 3. 如申請專利範圍第2項之裝置，其特徵爲膜或基質是 由含有聚（伸烷氧化物）群類之聚矽氧烷單位爲基礎之 彈性物製造。 4. 如申請專利範圍第丨項之裝置，其特徵爲彈性物組成 物中聚（伸烷氧化物）群類是聚（乙烯氧化物）群類（PEO 1248367 六、申請專利範圍 群類）。 5. 如申請專利範圍第1項之裝置’其特徵爲聚砂氧院群 類之式爲 (SiR，R，，0)qSiR，R，，-此處一些取代基R’及R’’爲 -自由基群’其爲相同或不同之低級烷基或苯基；於 此情形該院基或苯基可經取代或未經取代，或具有 式-R3-0 - (CHR-CH2-0)m-alk之烷氧基末端之聚（伸 烷氧化物）群類；此處a 1 k爲低級烷基，合適的甲 基，R爲氫或低級烷基，R3爲直線或分支C2-C6伸 院基以及ιώ爲1...30 ’ —彈性物中形成自氫或烯基對其他聚合物鏈之鍵結， 以及 -選擇性不反應之群類，例如氫，乙烯基或乙烯基-末端之烯基，以及 -q 爲 1 …3000。 6. 如申請專利範圍第5項之裝置，其特徵爲自由之R’及 R’’基爲低級烷基，以甲基爲佳。 7. 如申請專利範圍第1項之裝置，其特徵爲聚（伸烷氧 化物）群類以具有下式之聚（伸烷氧化物）嵌段物形式 呈現於彈性物中 -R3-〇-(CHRCH2〇）mR4 -或 -CH2CHR1C00(CHRCH20)fflC0CHR1CH2- 1248367 六、申請專利範圍 此處R爲氫，低級烷基或苯基，L爲氫或低級烷基 ，1^3及R4爲相同或不同之直線或分支匕-匕伸烷基， 以及m爲1…3 0。 8. 如申請專利範圍第1項之裝置，其特徵爲彈性物組成 物由兩彈性物內部交織組合構成，於此情形 -第一個彈性物含有聚（伸烷氧化物）群類以至於聚（ 伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧基-末端接 合或嵌段物，或以這些形式之混合物呈現於該彈性 物中，該接合或嵌段物經由矽-碳鍵聯結到聚矽氧 烷單位，以至於 -第二個彈性物是矽氧烷系彈性物。 9. 如申請專利範圍第8項之裝置，其特徵爲第二個彈性 物是聚（二甲基矽氧烷）系彈性物，其可能含有聚（伸 烷氧化物）群類。 10·如申請專利範圍第9項之裝置，其特徵爲第二個聚（ 二甲基矽氧烷）系彈性物之可能的聚（伸烷氧化物）群 類是以聚（二甲基矽氧烷）單位之烷氧基-末端接合， 或嵌段物，或以這些形式之混合物呈現，於此情形該 接合或嵌段物經由矽-碳鍵聯結到聚（二甲基矽氧烷） 單位。 11·如申請專利範圍第1項之裝置，其特徵爲彈性物組成 物爲混合物，其包含 -矽氧烷系彈性物 1248367 六、申請專利範圍 -含有聚（伸院氧化物）群類之線形聚政氧院共聚物’ 於此情形，聚（伸院氧化物）群類以聚砂氧院單位之 烷氧基-末端接合，或嵌段物’或以這些形式之混 合物呈現於該聚合物中，其中該接合或嵌段物經由 矽-碳鍵聯結到聚矽氧烷單位。 12·如申請專利範圍第2項之裝置，其特徵爲基質覆蓋於 膜內。 13·如申請專利範圍第1 2項之裝置，其特徵爲基質及膜 皆由含有聚（伸烷氧化物）群類之彈性物組成物製造， 其中聚（伸烷氧化物）群類以聚矽氧烷單位之烷氧基_ 末端接合，或嵌段物，或以這些形式之混合物呈現於 弓卓丨生物或聚合物中’該接合或嵌段物經由砂-碳鍵聯 結到聚矽氧烷單位。 14.如申請專利範圍第1項之裝置，其特徵爲裝置是植入 物’子宮內或頸管內裝置，陰道內裝置，或經皮貼片
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