CN1110327C - 三甲地孕酮经皮给药用的新器具 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于一种经皮给药用器具，其特征在于，它包含：保护膜(a)，载有三甲地孕酮的单层、双层或三层基质及任选的载有雌激素的基质，可剥离保护膜(b)，其制备方法及其在给药中的应用。

Description

三甲地孕酮经皮给药用的新器具
本发明涉及一种三甲地孕酮经皮给药用新器具及其制备方法。
拟孕酮类的经皮给药体系具有很大的治疗学意义。
实际上，拟孕酮类的类固醇是一种必须长期给药的有效成分。
诸如植入物或微球体之类，提供控制释放的上述类固醇或盖仑制剂形式的缓释酯虽已应用于治疗，但是经常存在着使用不太方便的缺点。而且，一旦开始治疗，不允许在需要时骤然中断。经皮体系的优点在于它可长期使用，同时可限制过量。通过经皮途径还可避免肝脏负担过重的不良副作用。
为此，本申请人已研究了一种可采取经皮途径给药的新型药物组合物，它包含一种叫做三甲地孕酮的拟孕酮(17α-甲基-17β-(2-羟基-1-氧代-丙基)-雌-4，9-二烯-3-酮(21S))，该体系：
1-可含有特别是在贮存期间处于良好稳定状态的三甲地孕酮，
2-允许以0.1～3微克/平方厘米小时的经皮流率进行三甲地孕酮的给药，
3-允许供应必要剂量的有效成分，同时维持在比先有技术贴剂更能为人接受的尺寸(表面积)，
4-制造工艺简单且成本低，
5-能维持与需要的时间相称的粘附力，尤其适应为绝经期患者实施激素替代治疗的时间，即3～7天。
6-提供适合上述流率和粘附力标准的定重(单位面积重量)。
故而，本发明的目的是提供一种应用于拟孕酮经皮给药用器具上的粘性聚合物基质，其特征在于，所述基质包含按下列顺序的层中的一层或多层：
-任选的层(1)，叫做锚基层(ancrage)，由硅氧烷聚合物构成，
-层(2)，由载有三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物构成，并任选包含增塑剂，
-任选的层(3)，叫做粘附层，由硅氧烷聚合物构成。
三甲地孕酮在欧洲专利EP-0007823中被描述为一种强效拟孕酮。
所谓药物可接受衍生物是指，在三甲地孕酮的21位上的酯，该酯基团的其余部分包含1～12个碳原子。它尤其是指17β-(2-乙酰氧-1-氧代丙基)雌-4，9-二烯-3-酮(21S)衍生物。它还可以是如下的2-酰氧基团：并丙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基、新戊酰氧基、十一酰氧基、苯甲酰氧基。这些酯尤其可通过包含1～12个碳原子的脂族或芳族羧酸或酸酐作用于三甲地孕酮来制备。
三甲地孕酮的酯中那些酯的其余部分包含1个或3～12个碳原子者，也属于本发明的目的化合物。
在本领域技术人员已知的能够包容诸如三甲地孕酮之类的拟孕酮的众多聚合物当中，本申请人已判定，只有一种硅氧烷聚合物能满足所要求的稳定性、流率及粘附力等条件。
所谓硅氧烷聚合物是指由聚二甲基硅氧烷(PDMS)链构成的网络。
可使用的聚合物有两种类型：一种具有高瞬即粘附能力，特别是BIO-PSA7-4301，另一种是中等瞬即粘附力的，特别是BIO-PSA7-3045、7-4201或7-4202。(DOW CORNING Health Care CenterEurope)。该硅氧烷聚合物在诸如己烷、庚烷、乙酸乙酯或四氢呋喃之类的低温挥发性有机溶剂中呈透明溶液形式。
该聚合物为抗氨基的，不含任何酸性硅烷醇基团。
粘附能力以剥离力和粘附力表征：这种粘附力随着从低瞬即粘附力到中等瞬即粘附力然后到高瞬即粘附力，数值逐渐增加。用来调节该物理特性的参数是硅氧烷聚合物/树脂的比例。中等粘附力的是指该比例为40/60的物质。高粘附力的是指比例为45/55的物质。
掺入到上面所定义的聚合物基质中的三甲地孕酮的用量介于1％～10％(重量)范围。该百分数对应于有效成分的含量，以其干重占溶剂蒸发后混合物重量的比例来表示。三甲地孕酮在硅氧烷基质中呈悬浮状态。
加入增塑剂的目的是为了提高瞬即粘附值。使用诸如聚硅氧烷油之类的油或Cetiol，如CetiolS(二辛基环己烷)作为增塑剂。更具体地说，这是一种高粘度聚硅氧烷油，是聚合的二甲基硅氧烷，更特别是DOW CORNING公司的7-9120聚硅氧烷油(12000厘沲)。增塑剂的用量可在1～10％(重量)范围内变化。优选的增塑剂用量为1～3％(重量)。
上述硅氧烷基质具有若干优点：
-不需要吸收促进剂，
-三甲地孕酮在该硅氧烷聚合物中有很好的化学稳定性，
-流率和粘附性可以与治疗处理相容，
-与储存式体系相比较，该基质体系的优点在于，它不存在因膜破裂导致有效成分供给过量的危险。
-三甲地孕酮在(贴剂)制造过程中不受影响，尽管它对湿度和温度不稳定。
借此，如上所述的包含三甲地孕酮贴剂能使得有效成分随时间逐步释放。其(释放)浓度随时间保持稳定，不出现高峰(参见药物动力学试验)。
更具体地说，本发明的目的是3种类型基质：
1-单层基质，
2-双层基质，
3-三层基质，详见以下说明。
1-单层基质
本发明的更具体的目的是一种粘合剂聚合物基质，它应用于如上所述的拟孕酮经皮给药用器具上，特征在于，所述基质包含单层(2)，由载有三甲地孕酮和/或其一种或多种药物可接受衍生物以及任选增塑剂的硅氧烷聚合物构成。
更具体地说，还选择有高瞬即粘附力的商品粘合剂硅氧烷聚合物。选择高瞬即粘附力BIO-PSA，特别是BIO-PSA7-4301。
不需要使用任何吸收促进剂。
进一步具体地说，本发明是如上所述的单层基质，其特征在于，它由80～99％(重量)--载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物以及0～10％(重量)聚硅氧烷油或CetiolS的--高粘附力硅氧烷聚合物构成。
进一步具体地说，本发明是如上所述的单层基质，其特征在于，它由96％(重量)载有3％(重量)三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油的高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物构成。
2-双层基质
本发明的更具体的目的也是一种粘合剂聚合物基质，它应用于如上所述的拟孕酮经皮给药用器具上，特征在于，所述基质包含2个顺序的层：
a)第一层(2)，包含载有三甲地孕酮和/或其一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物，
b)第二层(3)，即与皮肤接触的粘附层，也由硅氧烷聚合物构成。
作为载药层和粘附层，更优选的是高瞬即粘附力商品粘合剂硅氧烷聚合物。进一步优选高瞬即粘附力BIO-PSA，特别是BIO-PSA7-4301。
在该双层方案中，加一层必须与皮肤接触的粘附层可增强粘附力，却又不显著改变其流率。这样，就不再需要使用吸收促进剂了。
更具体地说，本发明的目的同样是上述双层基质，其特征在于：
a)第一层由90～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物构成，
b)该第二层也由高粘附力硅氧烷聚合物构成。
本发明更具体的目的也是这样的上述双层基质，其特征在于，
a)第一层由97％(重量)载有3％(重量)三甲地孕酮的高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物构成，
b)该第二层也由高瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物构成。
3-三层基质
本发明的更具体的目的也是一种粘合剂聚合物基质，它应用于如上所述的拟孕酮经皮给药用器具上，特征在于，所述基质包括3个顺序的层：
a)第一层(1)，叫做锚基层，由硅氧烷聚合物构成，
b)第二层(2)，由载有三甲地孕酮和/或其一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物构成，以及
c)第三层(3)，即与皮肤接触的粘附层，也由硅氧烷聚合物构成。
附加锚基层和粘附层可增高粘附力，却又不显著改变其流率。这样，就不再需要使用吸收促进剂了。
作为粘附层，更尤其优选高瞬即粘附力的商品粘合剂硅氧烷聚合物。而该选择便是高瞬即粘附力BIO-PSA，特别是BIO-PSA7-4301。
作为锚基层和载药层，更特别优选中等瞬即粘附力硅氧烷聚合物，尤其是BIO-PSA7-3045、7-4201或7-4202。
更具体地说，本发明的目的又是这样的上述三层基质，其特征在于，
-第一层由中等粘附力硅氧烷聚合物构成，
-第二层由90～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物构成。
-第三层由高粘附力硅氧烷聚合物构成。
更具体地说，本发明的目的又是这样的上述三层基质，其特征在于，
-第一层是BIO-PSA中等粘附力硅氧烷聚合物，
-第二层由91％(重量)载有9％(重量)三甲地孕酮的中等瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物构成，
-第三层由高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物构成。
本发明的目的又在于一种拟孕酮经皮给药用器具，其特征在于，它依次地由以下的层构成：
-保护性薄膜(a)，
-载有如上面定义的三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的基质，
-可剥离保护膜(b)。
以所使用的保护膜作为载体，在其上涂布构成贴剂的各种不同层，便获得不易分离的体系。若有效成分是光敏的，则保护膜可以是不透明的。
在众多保护膜当中，优选Scotchpak1109，因为这是一种皮肤颜色的、封闭的柔性薄膜，或者优选Scotchpak1006(3M保健用品公司)。
Scotchpak1006由4层组成：
a)皮肤色的有色层，
b)铝层，
c)聚对苯二甲酸乙二醇酯层，
d)中密度聚乙烯及乙二醇二乙酸酯层。
在本领域技术人员已知的可用于本发明的其他保护膜当中，还可举出HostaphanRN系列(RN23、RN25、RN75或RE75)。
所使用的可剥离保护膜的作用是在制成之后及贮存期间用来保护准备贴在皮肤上的粘合剂面。
在本领域技术人员已知的可剥离保护膜当中，优选有一面以诸如Scotchpak1022(3M保健用品公司)之类碳氟化物处理的聚酯薄膜。或有一面以道康宁Bio-防粘硅氧烷进行防粘处理的透明聚酯薄膜SiloxB5Y/O(AkrosilTM)。
更具体地说，本发明的目的是依次包含以下各层的上面所描述的器具(图1)：
-保护膜(a)
-如上所述的单层基质(2)，
-可剥离保护膜(b)。
更具体地说，本发明的目的是依次包含以下各层的上面所描述的器具(图2)：
-保护膜(a)
-如上所述的双层基质((2)和(3))，
-可剥离保护膜(b)。
更具体地说，本发明的目的是依次包含以下各层的上面所描述的器具(图3)：
-保护膜(a)
-如上所述的三层基质((1)、(2)和(3))，
-可剥离保护膜(b)。
该保护膜优选是不透明的Scotchpak1006保护膜，该可剥离保护膜优选是Scotchpak1022可剥离保护膜。
这种经皮给药体系可以0.1～3微克/平方厘米小时的活体外经皮流率在人体皮肤上实现三甲地孕酮的给药。
上述器具可以是任何形状的：圆形、椭圆、长方形或正方形。器具的表面积介于5～50平方厘米范围。
三甲地孕酮可与雌激素组合使用。
相应地，本发明的目的还在于一种拟孕酮经皮给药用器具，其特征在于，它还包含载有雌激素的基质，该器具由两个室(A)与(B)组成。
在优选的雌激素当中，可举出17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯，例如雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯；乙炔基雌二醇、雌酮；来自于马的雌激素，如Premarin，或者上述化合物的组合。
更具体地说，本发明的目的在于特征是其中的雌激素化合物系17-β雌二醇的上述器具。
更具体地说，本发明的目的在于以具有两个室(A)和(B)为特征的上述器具，该二室：
-由同一可剥离保护膜(b)承载着，
-并由1～10毫米空隙或间隔将彼此分开，
-室(A)包含载有上述三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基质，
-室(B)包含载有雌激素的粘合剂聚合物基质，
-这二室中每一个上分别覆盖着保护膜(a)和(a’)，二保护膜可以相同或不同(图4)。
室(A)的表面积为5～50平方厘米，室(B)的表面积也为5～50平方厘米。
这样，该可剥离保护膜就承载着分别包含三甲地孕酮和雌激素化合物的室(A)和(B)。
一旦将该可剥离保护膜揭去之后，就露出了2个彼此隔开的药物斑，并将它们贴在皮肤或粘膜上，以便同时并分别地进行三甲地孕酮和雌激素化合物的给药。在这2个室(A)和(B)之间还可设有一种或多种固定手段，以便在可剥离保护膜揭去之后这2个室仍能保持彼此连结。
包含雌激素化合物的聚合物基质选自市售商品和/或本领域技术人员已知的聚合物。这些聚合物当中尤其是：包含聚异丁烯或聚丙烯酸链构成的网络的聚合物或共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或者硅氧烷聚合物。如有必要，在这些共聚物中可加入亲水聚合物和/或吸收促进剂和/或增塑剂和/或本领域技术人员已知可能改善流动、粘附及经皮体系稳定性指标的其他添加剂。
该基质可以是单层或多层的。储存式体系也可采用。
将这2个室分开的空隙可介于1～10毫米。优选的空隙是2～4毫米。
所谓“间隔”是指由适当材料构成的物理分隔物。其宽度根据其防止掺混的能力及制造方法决定。该宽度可介于1～10毫米，优选1～3毫米。
当雌激素化合物是雌二醇时，其载药基质优选地是包含载有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯与乙酸乙烯酯的混合物的单层基质，在该基质中还可任选地加入亲水聚合物。更具体地说，这将是Gelva737共聚物(含有72％丙烯酸2-乙基己基酯及28％乙酸乙烯酯)。优选的亲水聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。更具体地说，这将是Kollidon30或90F。
在上面定义的聚合物基质中雌二醇的加入量优选地为1％～10％(重量)。
更具体地说，本发明的目的在于表现出如下特征的上述器具：
双贴剂1，包含：
-支承2个室(A)和(B)的可剥离保护膜(b)，二室由1～10毫米空隙或间隔隔开，
-室(A)，包括覆盖着保护膜(a)的单层基质，该基质由载有三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物构成，并任选地包含增塑剂。
-室(B)，包括覆盖着保护膜(a’)的单层基质，该基质由载有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯与乙酸乙烯酯的共聚物构成，并任选地包含亲水聚合物。
双贴剂2，包括：
-载有2个室(A)和(B)的可剥离保护膜(b)，二室由1～10毫米空隙或间隔隔开，
-室(A)，包含覆盖着保护膜(a)的双层基质，
a)第一层由载有三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物构成，
b)第二层，即粘附在皮肤上的层，也由硅氧烷聚合物构成，
-室(B)，包含覆盖着保护膜(a’)的单层基质，该基质由载有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯与乙酸乙烯酯的共聚物构成，并任选地包含亲水聚合物。
更具体地说，本发明的目的在于如上面描述的器具，包括：
双贴剂1a，包含
-支承2个室(A)和(B)的可剥离保护膜(b)，二室由1～10毫米空隙或间隔隔开，
-室(A)，包含覆盖着不透明保护膜(a)的单层基质，该基质由80～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物并包含0～10％(重量)聚硅氧烷油或Cetiol S的高粘附力硅氧烷聚合物构成。
-室(B)，包含覆盖着保护膜(a’)的单层基质，该基质由60～99％(重量)载有1～10％(重量)雌二醇并包含0～30％Kollidon的Gelva737构成。
双贴剂2a，包括：
-支承2个室(A)和(B)的可剥离保护膜(b)，二室由1～10毫米空隙或间隔隔开，
-室(A)，含覆盖着保护膜(a)的双层基质，
a)第一层由90～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物构成，
b)第二层，即粘附在皮肤上的层，也由高粘附力硅氧烷聚合物构成，
-室(B)，含覆盖着保护膜(a’)的单层基质，该基质由60～99％(重量)载有1～10％(重量)雌二醇并包含0～30％(重量)Kollidon的Gelva737构成。
这种“双贴剂”，
-可将三甲地孕酮与雌激素化合物组合在一个整体中，以便在一段时间内同时、分别地进行给药，作为针对绝经期，特别是防止或治疗骨质疏松的激素替代治疗。
-可解决有效成分在载药层使用的聚合物中的稳定性差异问题：即三甲地孕酮在用于雌二醇的基质中不稳定的问题，
-为每一种有效成分创造最佳的给药条件，以获得药物学可接受的经皮流率，并避免一种化合物与其他化合物的基质之间存在的任何相互作用，
-可使各个有效成分的给药在规定剂量和时间上取得一致(预配剂量)，同时避免购买和操作两种单贴剂的麻烦。
在雌激素-拟孕酮的组合使用方面，最后这一点对于针对绝经，特别是防止和治疗骨质疏松的激素替代治疗以及避孕剂疗法来说，尤其重要。
本发明还提供以下优点：由于在同一可剥离保护膜上施涂两种分开的基质，因而容易做到：
-含有效成分的配方分别最佳化(分别选择载体聚合物、选择吸收促进剂、选择亲水聚合物、选择增塑剂、最佳化定重)，以便满足所要求的粘附力和流率标准，
-分别优化有效成分的浓度，以满足要求的稳定性、经皮流率标准以及处方剂量，
-用简单方法制成尺寸相同或不同的室。
本发明的目的还在于一种器具(“组合贴剂”)，由下列成分构成：
保护膜(a)
室(B)，由载有诸如雌二醇之类的雌激素的粘合剂聚合物基质构成，
尺寸与室(A)一致并置于其上面的聚酯薄膜(C)，
室(A)，由如上所述载有三甲地孕酮和/或各种药物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基质构成，室(A)，在尺寸上小于室(B)，例如为其尺寸的一半，并优选地与室(B)呈对中布置，
可剥离保护膜(b)。
室(A)的尺寸比室(B)小，这样，位于载有三甲地孕酮的基质上面的载有雌激素的基质，就也可以直接接触到皮肤了。因而，雌激素化合物可以从该部位直接扩散出去。例如，室(A)的表面积可为15平方厘米，室(B)的表面积可为30平方厘米(参见图5)。
优选地是，室(A)由两层或三层如上定义的基质构成。
有两层基质的“组合贴剂”，例如可用4天，有三层基质的“组合贴剂”例如可用7天。
作为本发明目的的经皮体系的制造技术是采用涂布。其大致原理如下：
将硅氧烷聚合物溶液与有效成分以及任何其他添加剂置于诸如庚烷的非极性溶剂中混合，然后将所获得的粘合剂悬浮液或溶液(2)涂布在可剥离保护膜或保护膜上。经过任选地置于通风橱中于室温下预蒸发之后，令该薄膜在40℃～100℃温度下进行干燥，直至溶剂完全蒸发。根据所要求的层数按适当的顺序重复上述操作，然后将该经皮体系切成片状，称之为贴剂，这些贴剂的表面积为1～50平方厘米。所谓粘合剂溶液(1)或(3)，是指不载有有效成分的硅氧烷聚合物在非极性有机溶剂如庚烷中的溶液。
“单层贴剂”可按照如下步骤制备：
1-首先在可剥离保护膜(b)上涂布载有三甲地孕酮及任选增塑剂的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(2)/可剥离保护膜(b)”组件层合到保护膜(a)上，
3-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
采用上述方法所获得的“双贴剂”的特征在于，它包括(图1)：
-保护膜(a)
-粘合剂层(2)，载有三甲地孕酮及任选的增塑剂，
-可剥离保护膜(b)。
该制造方法还可这样来实施：
1-首先在保护膜(a)上涂布载有三甲地孕酮及任选增塑剂的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(2)/保护膜(a)”组件层合到可剥离保护膜(b)上，
3-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
“双层贴剂”可按照如下步骤制备：
1-预先进行涂布：
a)在可剥离保护膜(b)上涂布粘合剂庚烷溶液层(3)，然后进行干燥，
b)在可剥离临时保护膜(b’)上涂布载有三甲地孕酮的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)/可剥离临时保护膜(b’)”组件层合到“粘合剂层(3)/可剥离保护膜(b)”组件上，
3-将临时保护膜(b’)揭去，
4-将“粘合剂层(2)/粘合剂层(3)/可剥离保护膜(b)”组件层合到保护膜(a)上，
5-将经皮体系切成表面积5平方厘米～50平方厘米的片状。
采用上述方法所获得的“双层贴剂”的特征在于，它包括(图2)：
-保护膜(a)
-载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)，
-介于载药层与可剥离保护膜之间的粘合剂层(3)
-可剥离保护膜(b)。
“三层”贴剂可按照如下步骤制备：
1-
a)预先在可剥离临时保护膜(b’)上涂布粘合剂庚烷溶液层(1)，然后进行干燥，
b)预先在可剥离临时保护膜(b”)上涂布载有三甲地孕酮的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
c)预先在可剥离保护膜(b)上涂布粘合剂庚烷溶液层(3)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(1)/可剥离临时保护膜(b’)”组件层合到保护膜(a)上，
3-揭去临时保护膜(b’)，
4-将“载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)/临时粘合剂层(b”)”组件层合到“粘合剂层(1)/保护膜(a)”组件上，
5-揭去临时保护膜(b”)，
6-在最后的层合操作中，将“粘合剂层(3)/可剥离粘合剂层(b)”组件层合到“载药层(2)/粘合剂层(1)/保护膜(a)”组件上，
7-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
采用上述方法所获得的“三层贴剂”的特征在于，它包括(图3)：
-可剥离保护膜(b)，
-介于载药层与可剥离保护膜之间的粘合剂层(3)，
-载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)，
-载药层与保护膜(锚基层)之间的粘合剂层(1)，
-保护膜(a)。
将如上所述的三甲地孕酮和雌激素二者的经皮给药结合起来进行的“双贴剂”器具可按如下步骤制备：
阶段I：对应于室(A)的贴剂制造
1-在保护膜(a)上涂布载有三甲地孕酮及任选的一种或多种添加剂的硅氧烷粘合剂聚合物层，
2-将溶剂蒸发直至获得对应于室(A)的“载有三甲地孕酮的基质/保护膜(a)”组件，
3-将“载有三甲地孕酮的基质/保护膜(a)”组件层合到可剥离保护膜(b’)上，
4-切成5平方厘米～50平方厘米的贴剂。
阶段II：对应于室(B)的贴剂制造
1-在保护膜(a’)上涂布载有雌激素化合物及任选的一种或多种添加剂如亲水聚合物涂层、吸收促进剂或增塑剂的粘合剂聚合物层，
2-将溶剂蒸发直至获得对应于(B)的“载有雌激素的基质/保护膜(a’)”组件，
3-将“载有雌激素的基质/保护膜(a’)”组件层合到可剥离保护膜(b’)上，
4-切成5～50平方厘米的贴剂。
阶段III“双贴剂”的制造
1-从得自阶段I的贴剂上揭去可剥离保护膜(b’)，
2-将“载有三甲地孕酮的基质/保护膜(a)”组件转移到可剥离保护膜(b)上，
3-从得自阶段II的贴剂上揭去可剥离保护膜(b”)，
4-将“载有雌激素的基质/保护膜(a’)”组件转移到上述的可剥离保护膜(b)上，转移时保持室(A)与(B)之间的距离为1～10毫米，或者预先放置间隔。
采用上述方法所获得的“双贴剂”的特征在于，它包括(图4)：
-可剥离保护膜(b)，
-室(A)，由如上所述载有三甲地孕酮并覆盖着保护膜(a)的基质构成，
-室(B)，由载有雌激素并覆盖着保护膜(a’)的基质构成，二室之间由1～10毫米空隙或间隔隔开。
这些方法也全部适用于如上所述的三甲地孕酮的酯。
这些不同的方法在所有情况下都比采用储存式体系制造成本低。它们实施起来简单、需要的干燥时间较短。优选地，干燥可在60℃下15分钟完成。
干燥可按连续的工业方式进行。操作条件为：(干燥)段I：35℃；段II：50℃；段III：60℃；最后段IV：80℃。
单层贴剂的制造过程尤其简单，因为一方面，只有一层，其次不存在层合操作所需转移膜的损耗问题，最后是层合所涉及到的调整也简化掉了。其成本低不仅由于上面所提到的原因所致，而且它还可以提高生产速度并需要较少的原材料(三甲地孕酮和赋形剂)。双层贴剂较单层的优点在于它不需要加入增塑剂。
三甲地孕酮对孕酮受体的亲和性非常好(为孕酮的6～7倍)。而且，它对雄激素受体的亲和性非常弱，对雌性激素受体则没有任何亲和性(＜0.02)。活体外的研究证实了活体内的这一研究结论。三甲地孕酮为强效拟孕酮类，不具有盐皮质激素类、雄激素、糖皮质激素、抗糖皮质激素及雌激素的活性。相反地，它具有抗盐皮质素类和抗雄激素的活性。因此，贴剂形式的三甲地孕酮在治疗学上有重大的价值。
本发明的含三甲地孕酮的贴剂可用于治疗由黄体缺乏引起的各种妇科问题：
-月经问题和/或有关月经周期的问题，
-痛经，
-经前综合症，
-乳房痛、乳腺病，
-功能性出血，
-纤维瘤出血过多，
-子宫内膜增生，
-绝经前各种问题，
-子宫内膜异位，
-绝经问题，
-避孕，
-因丧失卵巢机能引起的卵巢营养不良，
-肿瘤及子宫的治疗。
在与诸如雌二醇之类的雌激素配合使用中，拟孕酮类三甲地孕酮表现出对子宫水平上的强抗雌激素活性，然而在骨骼水平上，却未显示任何抗雌激素活性。因此，按照本发明的雌激素/三甲地孕酮的组合可用于针对绝经，特别是用于防止或治疗骨质疏松的激素替代疗法。
在优选的雌激素当中，可举出17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯，例如雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯；乙炔基雌二醇、雌酮；来自于马的雌激素，如Premarin，或者上述化合物的组合。
至于骨质疏松，其病理特征表现在骨组织的定量和定性减少，它足以导致椎骨及外周骨自发或因轻微外伤而发生骨折。虽然，这种病的根源涉及多种因素，然而发生在女性的绝经则是构成骨质丢失或骨质减少的主要因素。
这种骨质减少的症状表现为骨质疏松和海绵状骨结构的变形，结果是增加了骨骼脆性，从而增加了骨折的危险。骨质丢失在绝经后会显著加快，其根源是卵巢机能的下降，每年可达3～5％，年龄到65岁以后才开始放慢。
为了治疗的目的，绝经后激素缺乏症可通过激素替代疗法予以补偿，其中雌激素在保存骨质方面起着主要的作用。然而，长期接受此激素疗法有时会伴生表现在生殖器上的不良副作用(子宫内膜增生、乳腺癌等等)，从而构成了该疗法的重大缺点并限制了其应用。因此，配合雌激素，同时采用拟孕酮激素，能够抵消雌激素对生殖器目标的副作用同时又保留其对骨组织的有利作用，不失为一种恰当的做法。这种模式的结合是已知的，例如可见诸于EP-0136011、US5208225、US5 108995、EP-474374、DE4019670等专利或专利申请。然而，由于在组合中使用的拟孕酮激素，特别是其雄激素作用所引起的多重活性，使上述文献的做法存在严重的缺点。
本发明的组合使用则不存在这类缺点。事实上，三甲地孕酮由于属于不孕类的拟孕酮激素，因而不具有任何雄激素活性，进而导致良好的代谢耐受。
按照本发明的雌激素/三甲地孕酮组合还可用作避孕剂。此时，雌激素将特指乙炔基雌二醇。
进而，本发明的目的是如上所述的器具及其作为给药器具的应用，在给药过程中，使用三甲地孕酮和/或一种或多种药物可接受衍生物或者三甲地孕酮与雌激素的组合，通过将该器具的一种或多种基质施涂在患者的皮肤或粘膜上实现给药。
下面的治疗实例仅用于说明本发明而不应构成对它的限制。
1)单独使用三甲地孕酮
治疗a
第一个贴剂可从周期的第16天用到第18天，第二个贴剂从周期的第19天到第21天，第三个贴剂从第22天到第25天，也就是说，每周期10天。
治疗b
第一个贴剂可从周期的第5天用到第8天，第二个贴剂从周期的第9天到第12天，第三个贴剂从第13天到第16天，第4个贴剂从17～21天，第5个贴剂从第22天到第25天，即每周期21天。
也可采用连续的三甲地孕酮疗法。
2)三甲地孕酮与雌二醇组合治疗
就以激素替代疗法治疗绝经期女性，特别是用于防止或治疗骨质疏松而言，雌激素可以片剂形式或以贴剂形式使用。
三甲地孕酮的顺序给药与雌二醇的连续给药：
治疗a
雌二醇连续给药(28天一周期，周期之间不间断)，剂量为每天25～200微克，三甲地孕酮则在这28天各周期中的后14天给药，剂量为每天0.05～2.5毫克。
治疗b
雌二醇给药，每月28天，剂量为每天25～200微克，三甲地孕酮则在雌二醇给药周期的后14天里给药，剂量为每天0.05～2.5毫克。在每月这28天一周期的末尾，停止治疗2～3天。
治疗c
雌二醇给药，每月28天，剂量为每天25～200微克，三甲地孕酮在雌二醇给药周期的头14天里给药，剂量为每天0.05～2.5毫克。治疗在每月这28天周期之间不间断，或者在每月的28天周期末尾停止治疗2～3天。
治疗d
雌二醇给药，每月25天，剂量为每天25～200微克，三甲地孕酮在雌二醇给药周期的后11～14天里给药，剂量为每天0.05～2.5毫克。在这25天一周期的末尾，停止治疗5～6天。
三甲地孕酮与雌二醇的连续给药
雌二醇连续给药，剂量为每天25～200微克，同时三甲地孕酮也是连续给药，剂量为每天0.05～2.5毫克。不间断地治疗。
3)三甲地孕酮与乙炔基雌二醇组合使用
作为避孕剂使用。
三甲地孕酮贴剂与乙炔基雌二醇每周期连续给药21～28天。该治疗一个周期需要前后连续用3～8个三甲地孕酮贴剂，并且在这每周期21～28天里进行乙炔基雌二醇的给药，特别是贴剂或片剂形式。
本实验部分的以下内容将展示按照本发明的贴剂实例。以下的实例仅用于说明本发明，然而不构成对它的限制。
实例1：
含三甲地孕酮的单层贴剂
-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保护膜(a)，
-一层厚50～60微米的94％(重量)载有3％(重量)三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油的BIO-PSA硅氧烷聚合物(2)，
-70±1微米厚Scotchpak 1022可剥离保护膜(b)。
该贴剂的表面积为20平方厘米，三甲地孕酮的活体外给药流率为0.80±0.54微克/小时平方厘米(见图1)。
制备了以下的基质：
实例1a：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重60克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301聚硅氧烷油7-9120     3961     3.6115.21.2
总计     100     120
实例1b：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重60克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301聚硅氧烷油7-9120     3943     3.6112.83.6
总计     100     120
实例1c：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重60克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301聚硅氧烷油7-9120     3925     3.6110.46.0
总计     100     120
实例1d：
贴剂表面积20平方厘米，定重40克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301聚硅氧烷油7-9120     3943     2.475.22.4
总计     100     80
实例1e：
贴剂表面积20平方厘米，定重80克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301聚硅氧烷油7-9120     3943     4.8150.44.8
总计     100     160
实例1f：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重40克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301CétiolS     3943     2.475.22.4
总计     100     80
实例1g：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重60克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301CétiolS     3943     3.6112.83.6
总计     100     120
实例1h：(单层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重40克/平方米
成分     ％(重量)   mg/贴剂
三甲地孕酮BIO-PSA7-4301CétiolS     3943     4.8150.44.8
总计     100     160
实例2：
含三甲地孕酮的双层贴剂
-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保护膜(a)，
-一层厚50～60微米的97％(重量)载有3％(重量)三甲地孕酮的BIO-PSA高粘附力硅氧烷聚合物(2)，
-65微米厚高瞬即粘附力BIO-PSA粘合剂层(3)
-70±1微米厚Scotchpak 1022可剥离保护膜(b)。
该贴剂的表面积为20平方厘米，三甲地孕酮的活体外给药流率为1.29±0.45微克/小时平方厘米(见图2)。
制备了以下的基质：
实例2a：(双层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重60+3克/平方米
      层     成分  ％(重量)   mg/贴剂
    载药基质   三甲地孕酮BIO-PSA7-4301     397     3.6116.4
    贴皮肤层   BIO-PSA7-4301     100     60
  总计     180
实例3：
制备如下的“三层”贴剂：
该贴剂由以下各层顺序构成：
-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保护膜(a)，
-约33微米厚中等瞬即粘附力BIO-PSA锚基层(1)，
-厚50～60微米的载有三甲地孕酮(9％(重量))的中等瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物(91％(重量))(2)，
-65微米厚高瞬即粘附力BIO-PSA粘合剂层(3)
-70±1微米厚Scotchpak 1022可剥离保护膜(b)。
该贴剂的表面积为20平方厘米，三甲地孕酮的活体外给药流率为0.59±0.33微克/小时平方厘米(见图3)。
制备了如下的基质：
实例3a：(三层基质)
贴剂表面积20平方厘米，定重30.5+61.5+65克/平方米
    层       成分   ％(重量)   mg/贴剂
  锚基层 BIO-PSA7-4201     100   61
  载药基质 三甲地孕酮BIO-PSA7-4201     991   11.07111.93
  贴皮肤层 BIO-PSA7-4301     100   130
总计     -   314
实例4：
含三甲地孕酮与雌二醇组合的贴剂
贴剂1b(见图4)
该双贴剂特征如下：
-约70微米厚Scotchpak1022可剥离保护膜(b)，特征在于，它支承两个室(A)和(B)，中间由2～4毫米间隙隔开，
-室(A)包含覆盖着约70微米厚Scotchpak1006不透明保护膜(a)的约60微米厚单层基质，由96％(重量)高瞬即粘附力BIOPSA及所承载的3％(重量)三甲地孕酮及1％聚硅氧烷油(7-9120，12000厘沲)构成。定重等于60克/平方米。
-室(B)，包含覆盖着约34微米厚Scotchpak1109或HostaphanRN23保护膜(a’)的约76微米厚单层基质，由73％(重量)Gelva737与所载2％(重量)雌二醇及25％(重量)Kollidon90F构成。定重等于80克/平方米。
双贴剂2b
该双贴剂特征如下：
-Scotchpak1022可剥离保护膜(b)，特征在于支承两个室(A)和(B)，中间由2～4毫米间隔隔开，
-室(A)包含覆盖着Scotchpak1006保护膜(a)的双层基质，
a)第一层由97％(重量)高瞬即粘附力BIO PSA硅氧烷聚合物及所承载的3％(重量)三甲地孕酮构成，
b)第二层，即贴皮肤层，由高瞬即粘附力BIO PSA硅氧烷聚合物构成；
如此的总定量等于90克/平方米，
-室(B)，包含覆盖着Scotchpak1109或HostaphanRN23保护膜(a’)的单层基质，由73％(重量)Gelva737层与所载2％(重量)雌二醇及25％(重量)Kollidon90F构成。定重等于80克/平方米。
对贴剂结构的试验
制备了如下的贴剂：
(I)按照本发明的双层贴剂，含3％(重量)三甲地孕酮，载药层定重＝59.82±1.77克/平方米，粘合剂层定重＝29.76±3.67克/平方米。
(II)按照本发明的双层贴剂，含9％(重量)三甲地孕酮，载药层定重＝59.16±2.77克/平方米，粘合剂层定重＝29.72±3.31克/平方米。
(III)按照本发明的三层贴剂，含9％三甲地孕酮。
(IVa)按照本发明的单层贴剂，含3％(重量)三甲地孕酮，定重＝61.1±2.5克/平方米(包含增塑剂：1％(重量)聚硅氧烷油)。
(IVb)按照本发明的单层贴剂，含3％(重量)三甲地孕酮，定重＝59.1±0.9克/平方米(包含增塑剂：1％(重量)CetiolS)。
(IVc)按照本发明的单层贴剂，含3％(重量)三甲地孕酮，定重＝42.9±3.0克/平方米(不合增塑剂)。
(IVd)按照本发明的单层贴剂，含3％(重量)三甲地孕酮，定重＝63.0±3.83克/平方米(不含增塑剂)。
粘附力试验：
原理：
瞬即粘附强度的评价方法是，让贴剂(表面积＝5平方厘米)在已知压力条件下(压紧力＝5N，保持时间60秒钟)与钢表面(1平方厘米)接触，然后测定将二表面分开所需要的能量。这种测定方法可用来比较不同的配方或跟踪粘附力随时间变化的情况。
    贴剂类型   粘附功(N.m)×10-3
(I)双层3％     56.4±5.0
(II)双层9％     52.1±4.2
(III)三层9％     49.4±7.5
(Iva)单层3％+1％聚硅氧烷油     33.5±1.6
(Ivb)单层3％+1％cétiolS     31.1±2.0
(IVc)单层3％(G≈40g/m2)     10.2±1.7
(IVd)单层3％(G≈60g/m2)     35.6±2.6
对于双层或三层贴剂，载药基质中有效成分的加入并不改变瞬即粘附力。
在载药基质上附加一个或两个粘合剂层可显著改善瞬即粘附力。
经皮活体外流率：
原理：
将一片皮肤固定在用于经皮转移的室(Franz室型)上。将本发明经皮体系贴在该皮肤的角质层一侧。有效成分由经皮体系释放出来，并透过皮肤屏障，然后被收集在接受介质中。每隔一定时间测定有效成分的放出量。
方法：
所用皮肤试片取自整容手术(乳房或腹部)。
该皮肤在切割之前贮存在4℃的保鲜液中。去除皮下脂肪之后，将皮肤切成300微米厚的片状并贮存在-30℃之下直至使用。
将皮肤装置在仪器的收集室上。皮肤与受体介质需要在一起放置约15小时以达到平衡。然后，将贴剂放在皮肤上。通过测定受体介质中三甲地孕酮的剂量来监测有效成分的经皮通过量。
          贴剂类型 流率(10-6·g·h-1·cm-2)
(I)双层3％     1.29±0.45
(II)双层9％     1.07±0.75
(III)三层9％     0.59±0.33
(Iva)单层3％+1％聚硅氧烷油     0.80±0.54
(Ivb)单层3％+1％cétiolS     0.68±0.22
(IVc)单层3％(G≈40g/m2)     0.34±0.24
(IVd)单层3％(G≈60g/m2)     1.42±0.87
一个或两个额外层的存在不显著改变经皮流率。
三甲地孕酮对激素受体亲和性试验
将三甲地孕酮的亲和性与其他常用拟孕酮类：甲羟孕酮(MPA)、炔诺酮(NE)、普美孕酮(PROM)、孕二烯酮(GEST)及左炔诺孕酮(LNOR)等进行了比较.该亲和性是在下列激素的再组合人类激素受体上试验的：普美孕酮的(hPR)、雄激素的(hAN)、糖皮质激素的(hGR)以及雌激素的(hER)。这些受体是按照欧洲专利申请0629635特别描述的方法，在细胞体系中过表达昆虫-杆状病毒SF9得到的。相对结合亲和性ARL如下：
  受体                              ARL
三甲地孕酮     MPA     NE    PROM     GEST     LNOR
  hPR     588     298     134     469     868     323
  hGR     13     58     1.4     8     38     7.5
  hAN     2.5     36     55     3     71     58
  hER    ＜0.02   ＜0.02   ＜0.15   ＜0.02   ＜0.02   ＜0.02
关于三甲地孕酮的药物动力学研究
在4个三层20平方厘米贴剂(9％三甲地孕酮)分别敷用4、3、4及3天之后，三甲地孕酮的血浆浓度一直维持稳定到最后一个贴剂被取下，平均值为1.37毫克/毫升。因此，三甲地孕酮的流率平均值为0.4毫克/日/垫。雌二醇和雌激素的血浆浓度水平未见改变。FSH和LH的血浆浓度在敷用14天之后，分别降低了31和38％(三甲地孕酮的抗促性腺激素效应)。
结果，按照本发明的三甲地孕酮贴剂在使用的14天中(每3天一个贴剂)一直以恒定的流率释放出三甲地孕酮，三甲地孕酮血浆浓度稳定，局部耐受性良好。
图1：单层贴剂(20平方厘米)结构
(a)保护膜
(2)载药粘合剂基质
(b)可剥离保护膜
图2：双层贴剂(20平方厘米)结构
(a)保护膜
(2)载药粘合剂基质
(3)粘合剂层
(b)可剥离保护膜
图3：三层贴剂(20平方厘米)结构
(a)保护膜
(1)锚基层
(2)载药粘合剂基质
(3)粘合剂层
(b)可剥离保护膜
图4：
(B)含雌二醇的室(15平方厘米)
(A)含三甲地孕酮的室(20平方厘米)
(a’)保护膜
(a)保护膜
(b)可剥离保护膜
图5：
(B)含雌二醇的室
(A)含三甲地孕酮的室
(a)保护膜
(b)可剥离保护膜
(c)聚酯膜

Claims (36)

1.一种应用于拟孕酮经皮给药用器具上的粘合剂聚合物基质，其特征在于，所述基质包含下列顺序层中的一层或多层：
-任选的层(1)，叫做锚基层，由硅氧烷聚合物构成，
-层(2)，由载有三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯的硅氧烷聚合物构成，并任选地包含增塑剂，
-任选的层(3)，叫做粘附层，由硅氧烷聚合物构成。
2.如同权利要求1所定义的粘合剂聚合物基质，其特征在于，它含浓度为1％(重量)～10％(重量)的三甲地孕酮。
3.按照权利要求1的粘合剂聚合物基质，其特征在于，所述基质含单层(2)，由载有三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯并任选地增塑剂的硅氧烷聚合物构成。
4.按照权利要求3的粘合剂聚合物基质，其特征在于，它由下列成分构成：80～99％(重量)高粘附力硅氧烷聚合物、1～10％(重量)载于其中的三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯及0～10％(重量)聚硅氧烷油或二辛基环己烷。
5.按照权利要求4的粘合剂聚合物基质，其特征在于，它由96％(重量)高瞬即粘附力硅氧烷聚合物、3％(重量)载于其中的三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油构成。
6.按照权利要求1的粘合剂聚合物基质，其特征在于，所述基质包含2个顺序的层：
a)第一层(2)，包括载有三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯的硅氧烷聚合物，
b)第二层(3)，即接触皮肤的粘附层，也由硅氧烷聚合物构成。
7.按照权利要求6的粘合剂聚合物基质，其特征在于，
a)第一层由90～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯的高粘附力硅氧烷聚合物构成，
b)第二层也由高粘附力硅氧烷聚合物构成。
8.按照权利要求7的粘合剂聚合物基质，其特征在于，
a)第一层由97％(重量)载有3％(重量)三甲地孕酮的高瞬即粘附力硅氧烷聚合物构成，
b)第二层也由高瞬即粘附力硅氧烷聚合物构成。
9.按照权利要求1的粘合剂聚合物基质，其特征在于，所述基质包含3个顺序的层：
a)第一层(1)，叫做锚基层，由硅氧烷聚合物构成，
b)第二层(2)，由载有三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯的硅氧烷聚合物构成，
c)第三层(3)，即接触皮肤的粘附层，也由硅氧烷聚合物构成。
10.按照权利要求9的粘合剂聚合物基质，其特征在于，
-第一层由中等粘附力硅氧烷聚合物构成，
-第二层由90～99％(重量)载有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一种或几种三甲地孕酮的21位上的酯的高粘附力硅氧烷聚合物构成，
-第三层由高粘附力硅氧烷聚合物构成。
11.按照权利要求9或10的粘合剂聚合物基质，其特征在于，
-第一层由中等粘附力硅氧烷聚合物构成，
-第二层由91％(重量)载有9％(重量)三甲地孕酮的中等瞬即粘附力硅氧烷聚合物构成，
-第三层由高瞬即粘附力硅氧烷聚合物构成。
12.一种拟孕酮经皮给药用器具，其特征在于，它由以下的顺序层构成：
-保护膜(a)，
-如同权利要求1或2所定义的基质，
-可剥离保护膜(b)。
13.如同权利要求12所定义的器具，其特征在于，该基质符合权利要求3～5中任何一项的定义。
14.如同权利要求12所定义的器具，其特征在于，该基质符合权利要求6～8之一的定义。
15.如同权利要求12所定义的器具，其特征在于，该基质符合权利要求9～11中任何一项的定义。
16.如同权利要求12所定义的器具，其特征在于，它还包含载有雌激素的基质，所述器具包含2个室(A)和(B)，其中一个室具有权利要求1-11所定义的载有三甲地孕酮的聚合物基质，另一个室具有雌激素。
17.如同权利要求16所定义的器具，其特征在于，该雌激素化合物选自17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯、乙炔基雌二醇、雌酮和来自于马的雌激素，或者上述化合物的组合。
18.如同权利要求17所定义的器具，其特征在于，17-β-雌二醇的酯是雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯。
19.如同权利要求17所定义的器具，其特征在于，来自于马的雌激素是Premarin。
20.如同权利要求16所定义的器具，其特征在于，该雌激素化合物选自17-β-雌二醇。
21.如同权利要求16所定义的器具，其特征在于，这2个室(A)和(B)
-载于同一可剥离保护膜(b)上，并且
-由1～10毫米空隙或间隔将彼此分开，
-室(A)包含如同权利要求1～11中任何一项所定义的载有三甲地孕酮和/或一种或多种三甲地孕酮的21位上的酯的硅氧烷聚合物基质，
-室(B)包含载有雌激素的粘合剂聚合物基质，
-这两种基质上各自分别覆盖着保护膜(a)和(a’)，二保护膜可以相同或不同。
22.按照权利要求21的器具，其特征在于，
-室(A)包括如同权利要求3所定义的单层基质，
-室(B)包括单层基质，由载有雌二醇及任选亲水聚合物的丙烯酸2-乙基己基酯-乙酸乙烯酯共聚物构成。
23.按照权利要求21或22的器具，其特征在于：
-室(A)包括如同权利要求4或5所定义的单层基质，
-室(B)包括单层基质，由60～99％(重量)载有1～10％(重量)雌二醇及0～30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的丙烯酸2-乙基己基酯(72％)-乙酸乙烯酯(28％)共聚物构成。
24.按照权利要求21的器具，其特征在于：
-室(A)包括如同权利要求6所定义的双层基质，
-室(B)包括单层基质，由载有雌二醇及任选亲水聚合物的丙烯酸2-乙基己基酯-乙酸乙烯酯共聚物构成。
25.按照权利要求21或24的器具，其特征在于：
-室(A)包括如同权利要求7或8所定义的双层基质，
-室(B)包括单层基质，由60～99％(重量)载有1～10％(重量)雌二醇及0～30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的丙烯酸2-乙基己基酯(72％)-乙酸乙烯酯(28％)共聚物构成。
26.按照权利要求16的器具，其特征在于，它由下列组成部分顺序地构成：
保护膜(a)，
室(B)，由载有雌激素的粘合剂聚合物基质构成，
位于室(A)上面且尺寸一样的聚酯膜(c)，
室(A)，由按上面定义的载有三甲地孕酮和/或各种三甲地孕酮的21位上的酯的硅氧烷聚合物基质构成，室(A)的尺寸比室(B)小，且优选地与室(B)对中，
可剥离保护膜(b)。
27.按照权利要求26的器具，其特征在于，雌激素是雌二醇之类的。
28.按照权利要求26的器具，其特征在于，室(A)的尺寸是室(B)的一半。
29.按照权利要求26的器具，其特征在于，含三甲地孕酮的基质是如同权利要求6所定义的双层基质或者是如同权利要求9所定义的三层基质。
30.制造按照权利要求12或13的器具的方法，其特征在于：
1-首先在可剥离保护膜(b)上涂布载有三甲地孕酮及任选增塑剂的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(2)/可剥离保护膜(b)”组件层合到保护膜(a)上，
3-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
31.制造按照权利要求12或13的器具的方法，其特征在于：
1-首先在保护膜(a)上涂布载有三甲地孕酮及任选增塑剂的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(2)/保护膜(a)”组件层合到可剥离保护膜(b)上，
3-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
32.制造按照权利要求12或14的器具的方法，其特征在于：
1-首先进行涂布：
a)在可剥离保护膜(b)上涂布粘合剂庚烷溶液层(3)，然后进行干燥，
b)在可剥离临时保护膜(b’)上涂布载有三甲地孕酮的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
2-将“载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)/可剥离临时保护膜(b’)”组件层合到“粘合剂层(3)/可剥离保护膜(b)”组件上，
3-将临时保护膜(b’)揭去，
4-将“粘合剂层(2)/粘合剂层(3)/可剥离保护膜(b)”组件层合到保护膜(a)上，
5-将经皮体系切成表面积5平方厘米～50平方厘米的片状。
33.制造按照权利要求12或15的器具的方法，其特征在于：
1-
a)预先在可剥离临时保护膜(b’)上涂布粘合剂庚烷溶液层(1)，然后进行干燥，
b)预先在可剥离临时保护膜(b”)上涂布载有三甲地孕酮的粘合剂庚烷溶液层(2)，然后进行干燥，
c)预先在可剥离保护膜(b)上涂布粘合剂庚烷溶液层(3)，然后进行干燥，
2-将“粘合剂层(1)/可剥离临时保护膜(b’)”组件层合到保护膜(a)上，
3-揭去临时保护膜(b’)，
4-将“载有三甲地孕酮的粘合剂层(2)/临时粘合剂层(b”)”组件层合到“粘合剂层(1)/保护膜(a)”组件上，
5-揭去临时保护膜(b”)，
6-在最后的层合操作中，将“粘合剂层(3)/可剥离粘合剂层(b)”组件层合到“载药层(2)/粘合剂层(1)/保护膜(a)”组件上，
7-将经皮体系切成表面积为5平方厘米～50平方厘米的片状。
34.制造按照权利要求19的器具的方法，其特征在于：
阶段I：对应于室(A)的贴剂制造
1-在保护膜(a)上涂布载有三甲地孕酮及任选的一种或多种添加剂的硅氧烷粘合剂聚合物层，
2-将溶剂蒸发直至获得对应于室(A)的“载有三甲地孕酮的基质(I)/保护膜(a)”组件，
3-将“载有三甲地孕酮的基质(I)/保护膜(a)”组件层合到可剥离保护膜(b’)上，
4-切成5平方厘米～50平方厘米的贴剂。
阶段II：对应于室(B)的贴剂制造
1-在保护膜(a’)上涂布载有雌激素化合物及任选的一种或多种添加剂的粘合剂聚合物层，
2-将溶剂蒸发直至获得对应于室(B)的“载有雌激素的基质/保护膜(a)”组件，
3-将“载有雌激素的基质/保护膜(a’)”组件层合到可：剥离保护膜(b”)上，
4-切成5～50平方厘米的贴剂。
阶段III “双贴剂”的制造
1-从得自阶段1的贴剂上揭去可剥离保护膜(b’)，
2-将“载有三甲地孕酮的基质/保护膜(a)”组件转移到可剥离保护膜(b)上，
3-从得自阶段2的贴剂上揭去可剥离保护膜(b”)，
4-将“载有雌激素的基质/保护膜(a’)”组件转移到上述的可剥离保护膜(b)上，转移时保持室(A)与(B)之间的距离为1～10毫米，或者预先设置间隔。
35.权利要求34的制造器具的方法，其特征在于，添加剂选自亲水聚合物、吸收促进剂和增塑剂。
36.三甲地孕酮的21位上的酯，其特征在于，该酯的其余部分含1个碳原子或3～12个碳原子。
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