CZ295227B6

CZ295227B6 - Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků

Info

Publication number: CZ295227B6
Application number: CZ19984107A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Luc Dubois
Original assignee: Aventis Pharma S.A.
Priority date: 1996-06-11
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2005-06-15
Also published as: ZA975168B; AR013580A1; NO985791L; CN1110327C; DE69712057T2; PL189533B1; TW474826B; NO315149B1; BR9709690A; PT906127E; FR2749586A1; EP0906127B1; WO1997047333A1; ES2173453T3; NO985791D0; JP2000514416A; ATE216269T1; PL330535A1; CZ410798A3; HUP9903340A3

Abstract

Předmětem řešení jsou prostředky pro transdermální podání, které obsahují: - ochranný film (a), - jednovrstvou, dvouvrstvou nebo třívrstvou matrici, obsahující trimegeston a volitelně matrici, obsahující estrogen, - odlučovatelný ochranný film (b), a dále způsob přípravy a použití jako léčiva.ŕ

Description

Předkládaný vynález se týká nových prostředků pro podání trimegestonu a způsobů pro jejich přípravu.

Dosavadní stav techniky

Transdermální systémy pro podání progestomimetik mají značný terapeutický význam.

Kromě toho, progestomimetické steroidy jsou aktivními složkami, které musí být podány dlouhodobě.

Pomalu se uvolňující estery těchto steroidů nebo galenické formy s kontrolovaným uvolňováním, jako jsou implantáty nebo mikrosféry, jsou často používány terapeuticky, ale často mají nevýhody, které komplikují jejich použití. Kromě toho, neumožňují rychlé přerušení léčby, pokud je nutné.

Transdermální systém má tu výhodu, že může být použit pro dlouhodobou léčbu a zároveň je omezeno riziko předávkování. Při použití transdermálního způsobu podání je také možno vyhnout se nežádoucím účinkům, jako je nadměrné zatížení jater.

Podstata vynálezu

Původci proto studovali nové farmaceutické sloučeniny, které mohou být podány transdermálním způsobem, obsahující progestomimetikum, známé pod názvem Trimegeston (17a-methyl-173~ (2~hydroxy-l-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on (21S)):

- které mohou obsahovat trimegeston s dobrou stabilitou, zejména při skladování,

2- které umožňují podání trimegestonu při rychlosti transkutánního přenosu 0,1 až 3 pg.cm'².h'^],

- které umožňují podání nutné dávky aktivní složky za použití velikosti (povrchové plochy), která je přijatelnější než dříve v oboru známé náplasti,

- jejich proces výroby je nenákladný a jednoduchý,

- které umožňují adhezi, slučitelnou s nutnou dobou, zejména pro hormonální substituční terapii v menopauze, tj. po dobu 3 až 7 dnů,

- které mají gramáž vhodnou pro kritéria rychlosti přenosu a adheze.

Předmětem vynálezu je proto adhezivní polymerová matrice, použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje jednu nebo více z následujících postupných vrstev:

- volitelně vrstvu (1), známou jako kotvicí vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,

-1 CZ 295227 B6 vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovací činidlo,

- volitelně vrstvu (3) známou jako adhezní vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem.

Trimegeston je účinné progestomimetikum, popsané v Evropské patentové přihlášce EP 0 007 823.

Farmaceuticky přijatelnými deriváty jsou míněny estery v pozici 21 trimegestonu, kdy zbytek esterové skupiny obsahuje od 1 do 12 atomů uhlíku. Konkrétně sem patří 17P-(2-acetoxy-loxo-propyl)estra-4,9 dien-3-on (21S) derivát. Mohou zde také být následující 2-acyloxy skupiny: izopropionyloxy, propionyloxy, butyryloxy, izobutyryloxy, valeryloxy, izovaleryloxy, oxalyloxy, sukninyloxy, pivaloyloxy, undekanoyloxy, benzoyloxy. Tyto estery jsou konkrétně připraveny účinkem alifatických a aromatických karboxylových kyselin nebo anhydridů, obsahujících od 1 do 12 atomů uhlíku, na trimegeston.

Estery trimegestonu, kde zbytek esteru obsahuje 1 atom uhlíku nebo 3 až 12 atomů uhlíku, jsou také předmětem předkládaného vynálezu.

Z mnoha polymerů, známých odborníkům v oboru, které jsou schopny obsahovat progestomimetika, jako je trimegeston, byl určen pouze jeden silikonový polymer, který splňuje požadované podmínky stability, rychlosti přenosu a adheze.

Silikonový polymer je síť polydimethylsiloxanových (PDMS) řetězců.

Mohou být použity dva typy polymerů, jeden se silnou okamžitou adhezivní sílou, konkrétně BIO-PSA^r 7-4301, který se střední okamžitou adhezivní silou, konkrétně BIO-PSA^R 7-3045, 7—4201 nebo 7-4202. (Dow Coming Health Care Center Europe). Silikonový polymer má formu čirého roztoku v organickém rozpouštědle, které je těkavé při nízkých teplotách, jako je hexan, heptan, ethylacetát nebo tetrahydrofuran.

Tyto polymery jsou aminorezistentní a neobsahují žádné kyselé silanolové skupiny.

Adhezní schopnost je charakterizována pevností při odtrhování a adhezní silou: tato adhezní síla se zvyšuje při změně z nízké okamžité adhezní síly na střední okamžitou adhezní sílu. Parametr, použitý pro ovlivnění této fyzikální charakteristiky, je poměr silikonový polymer/pryskyřice. Střední adhezní silou je míněn poměr 40/60. Silnou adhezní silou je míněn poměr 45/55.

Množství trimegestonu, obsažené v polymerové matrici, jak je definována výše, je mezi 1 % hmotn./hmotn. a 10 % hmotn./hmotn. Toto procento odpovídá množství aktivní složky, vyjádřené jako poměr suché hmotnosti směsi po odpaření rozpouštědla. Trimegeston je potom ve formě suspenze v silikonové matrici.

Účelem změkčovacího činidla je zvýšení hodnot okamžité adheze. Jsou použity oleje, jako je silikonová kapalina, nebo Cetioly, jako je Cetiol^R (dioctylcyklohexan). Přesněji se jedná o silikonové kapaliny s vysokou viskozitou. Těmito může být polymerizovaný dimethylsiloxan a ještě přesněji DOW Corning's 7-9120 silikonová kapalina (12000 cST). Množství změkčovacího činidla se může velmi lišit od 1 do 10 % hmotn. Výhodnou volbou je od 1 do 3 % hmotn./hmotn. změkčovacího činidla.

Tato silikonová matrice nabízí mnoho výhod:

- neobsahuje činidlo, navozující absorpci, trimegeston je chemicky dobře stabilizován v silikonovém polymeru,

-2CZ 295227 B6 rychlost přenosu a úroveň adheze jsou slučitelné s terapeutickou léčbou,

- ve srovnání s rezervoárovými systémy má matricový systém tu výhodu, že zde není riziko poškození membrány, které může způsobit předávkování aktivní složky,

- trimegeston není ovlivněn procesem výroby, ačkoliv je nestabilní při působení vlhkosti a teploty.

Náplasti, obsahující trimegeston, jako je popsán výše, proto umožňují distribuci aktivní složky, která se uvolňuje postupně. Koncentrace je stabilní v čase, bez jakýchkoliv vrcholů (viz farmakodynamické testy).

Přesněji, předmětem vynálezu jsou tři typy matrice:

- jednovrstevná matrice,

- dvouvrstevná matrice,

- trojvrstevná matrice, jako jsou popsány dále.

- jednovrstevná matrice

Přesnějším předmětem vynálezu je proto adhezivní polymerová matrice, použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, jako je definováno výše, kde uvedená matrice obsahuje jednu vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a volitelně změkčovací činidlo.

Přesněji, výhodnou volbou potom bude komerční adhezivní silikonový polymer, mající silnou okamžitou adhezivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSA^R se silnou okamžitou adhezivní schopností, konkrétně BIO-PSA^R 7-4301.

Není nutné použití jakéhokoliv činidla, navozujícího absorpci.

Přesnějším předmětem vynálezu je dříve popsaná jednovrstevná matrice, složená z 80- 99 % hmotn./hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od do 10 % hmotn./hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a 0 až 10 % hmotn./hmotn. silikonové kapaliny nebo Cetiol^R S.

Ještě přesnějším předmětem vynálezu je dříve popsaná jednovrstevná matrice, složená z 96 % hmotn./hmotn. BIO-PSA^R silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, kteiý obsahuje od 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu a 1 % hmotn./hmotn. silikonové kapaliny.

- Dvouvrstevná matrice

Přesnějším předmětem vynálezu je také adhezivní polymerová matrice, použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje dvě následující vrstvy:

a) první vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

b) druhou vrstvu, což je adhezní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.

V souvislosti s vrstvou, obsahující trimegeston, a adhezní vrstvou bude potom výhodnou volbou komerční adhezivní silikonový polymer, mající silnou okamžitou adhezivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSA^r se silnou okamžitou adhezivní schopností, konkrétně BIO-PSA^R 7-4301.

-3 CZ 295227 B6

Přidání adhezní vrstvy, která musí být na kůži, umožní zvýšení adheze bez významného ovlivnění rychlosti přenosu. Proto není nutné použití činidla, navozujícího absorpci.

Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná dvouvrstevná matrice, ve které je:

a) první vrstva složená z 90 - 99 % hmotn./hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10 % hmotn./hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

b) druhá vrstva, která je také složena z silikonového polymeru se silnou adhezivní schopností.

a) první vrstva složená z 97 % hmotn./hmotn. BIO-PSA^R silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu,

b) druhá vrstva, která je také složena z BIO-PSA^R silikonového polymeru se silnou okamžitou adhezivní schopností.

- Trojvrstevná matrice

Přesnějším předmětem vynálezu je také adhezivní polymerová matrice, použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje tři následující vrstvy:

a) první vrstvu (1), označovanou jako kotvicí vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,

b) druhou vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

c) třetí vrstvu, což je adhezní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.

Přidání kotvicí vrstvy a adhezní vrstvy umožní zvýšení adheze bez významného ovlivnění rychlosti přenosu. Není proto nutné použití jakéhokoliv činidla, navozujícího absorpci.

V souvislosti s adhezní vrstvou bude přesnější výhodnou volbou komerční adhezivní silikonový polymer, mající silnou okamžitou adhezivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSA^R se silnou okamžitou adhezivní schopností, konkrétně BIO-PSA^R 7-4301.

V souvislosti s kotvicí vrstvou a vrstvou, obsahující trimegeston, bude přesnější výhodnou volbou komerční adhezivní silikonový polymer, mající střední okamžitou adhezivní schopnost, konkrétně BIO-PSA^R 7-3045, 7-4201 nebo 7-4202.

Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná trojvrstevná matrice, ve které je:

a) první vrstva složená ze silikonového polymeru, majícího střední adhezivní schopnost,

b) druhá vrstva složený z 90 - 99 % hmotn./hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmotn/hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

c) třetí vrstva, která je také složena ze silikonového polymeru se silnou adhezivní schopností.

-4CZ 295227 B6

Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve opsaná trojvrstevná matrice, ve které je:

a) první vrstva složená zBIO-PSA^R silikonového polymeru se střední okamžitou adhezivní schopností,

b) druhá vrstva složená z 91 % hmotn./hmotn. BIO-PSA^R silikonového polymeru, majícího střední adhezivní schopnost, který obsahuje 9 % hmotn./hmotn. trimegestonu,

c) třetí vrstva, která je také složena z BIO-PSA^R silikonového polymeru se silnou okamžitou adhezivní schopností.

Předmětem vynálezu je také prostředek pro transdermální podání progestomimetik, který je postupně tvořen:

- ochranným filmem (a),

- matricí, obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, jak byly definovány dříve,

- odlučovatelným ochranným filmem.

Ochranné filmy jsou použity jako podpůrné prostředky, kterými jsou různé vrstvy, tvořící náplast, potaženy tak, aby byl získán systém, neumožňující disociaci. Mohou být neprůsvitné, pokud je aktivní složka fotosenzitivní.

Výhodným ochranným filmem je Scotchpak^R 1109, který je v barvě kůže, pohlcuje světlo a je flexibilní, nebo Scotchpak^R 1006 (3M Health Care Limited). Scotchpak^R 1006 je tvořen 4 vrstvami:

a) pigmentovanou vrstvou v barvě kůže,

b) hliníkovou vrstvou,

c) vrstvou polyethylentereftalátu,

d) vrstvou polyetheru o střední hustotě a ethylenacetátu.

Z ochranných filmů, známých odborníkům, které mohou být také použity v předkládaném vynálezu, mohou být také uvedeny Hostaphan^R RN série (RN23, RN23, RN75 a RE75).

Použité odlučovatelné ochranné filmy jsou použity pro ochranu před přilepením adhezivní strany na kůži z transdermálního systému po výrobě a během skladování.

Z odluěovatelných ochranných filmů, známých v oboru, bude výhodně zvolen polyesterový film s jednou stranou, která je ošetřena fluorokarbony, jako je Scotchpak^R 1022 (3M Health Care Limited), nebo průsvitný polyesterový film Silox^R B5Y/O (Akrosil™) s jednou stranou, která je ošetřena proti adhezi Dow-Coming Bio-release silikony.

Přesněji je předmětem vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 1):

ochranný film (a),

- jednovrstevnou matrici (2), jak byla popsána výše,

-5 CZ 295227 B6

- odlučovatelný ochranný film (b).

Přesněji je předmětem vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 2):

- ochranný film (a),

- dvouvrstevnou matrici (2) a (3), jak byla popsána výše,

- odlučovatelný ochranný film (b).

Přesněji je předmětem vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 3):

- ochranný film (a),

- trojvrstevnou matrici ((1), (2) a (3)), jak byla popsána výše,

- odlučovatelný ochranný film (b).

Ochrannými filmy jsou výhodně neprůhledný Scotchpak^R 1006 ochranné filmy a odlučovatelné ochranné filmy jsou výhodně Scotchpak^R 1022 odlučovatelné ochranné filmy.

Tyto transdermální systémy umožňují podání trimegestonu v transkutánní rychlosti přenosu ex vivo na lidské kůže mezi 0,1 a 3 pg.cm^.h'¹.

Prostředky popsané výše mohou mít jakýkoliv tvar: kruhový, oválný, pravoúhlý nebo čtvercový. Jejich plocha je mezi 5 a 50 cm².

Trimegeston může být kombinován s estrogenem.

Proto je předmětem předkládaného vynálezu také prostředek pro transdermální podání progestomimetika, který také obsahuje matrici, obsahující estrogen, kde tento prostředek je tvořen dvěma odděleními (A) a (B).

Z výhodných estrogenů zde může být uveden 17-p-estradiol, estery 17-p~estradioly, jako je estradiolvalerát, cyprionát, dekanoát a acetát, ethynylestradiol, estron, estrogen „koňského původu“, jako je Premarin^R, nebo kombinace těchto sloučenin.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, ve kterém je estrogenovou sloučeninou estradiol.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, ve kterém jsou dvě oddělení (A) a (B)

- chráněny stejným odlučovatelným ochranným filmem (b),

- separovány prázdným prostorem nebo bariérou od 1 do 10 mm,

- oddělní (A) obsahuje silikonovou polymerovou matrici, obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, jak je popsáno výše,

- oddělení (B) obsahuje adhezivní polymerovou matrici, obsahující estrogen,

-6CZ 295227 B6

- každá z těchto matric je pokryta ochranným filmem (a) a (a'), které jsou stejné nebo odlišné (obrázek 4).

Oddělení (A) má povrchovou plochu mezi 5 a 50 cm² oddělení (B) má povrchovou plochu mezi 5 a 50 cm².

Proto odlučovatelné ochranné filmy chrání dvě oddělení (A) a (B), které v příslušném pořadí, obsahují trimegestron a estrogenovou sloučeninu.

Po odstranění tohoto odlučovatelného ochranného filmu jsou získány dvě separátní náplasti, které jsou aplikovány na kůži nebo sliznici, takže je podání trimegestonu a estrogenové sloučeniny současné a separované. Mohou být také použity jeden nebo více fixačních prostředků mezi dvěma odděleními (A) a (B) pro spojení náplastí po odstranění odlučovatelného ochranného filmu.

Polymerová matrice, obsahující estrogenovou sloučeninu, je vybrána z polymerů, které jsou dostupné komerčně a/nebo které jsou známé odborníkům v oboru. Patří sem zejména polymery nebo kopolymery obsahující síť polyizobutylenových nebo polyakrylátových řetězců, kopolymery ethylen a vinylacetátu (EVA) a také silikonové polymery. Pokud je to vhodné, mohou být k těmto kopolymer přidány hydrofilní polymery a/nebo absorbentní polymery a/nebo změkčovací činidla a/nebo jiné přísady, o kterých je odborníkům známo, že mohou zlepšovat rychlost přenosu, adhezi a kriteria stability transdermálního systému.

Tato matrice může být jedno- nebo vícevrstevná. Může být také použit zásobníkový systém.

Prázdný prostor, použitý pro separaci dvou oddělení, má velikost od 1 do 10 mm. Výhodná velikost je od 2 do 4 mm.

„Bariéra“ znamená fyzikální separátor, tvořený vhodným materiálem. Jeho šířka je definována s ohledem na jeho schopnost bránit distribuci a podle přenosu výroby. Jeho šířka může být mezi 1 a 10 mm. Výhodně bude šířka mezi 1 a 3 mm.

Pokud je estrogenovou sloučeninou estradiol, pak bude matricí, obsahující aktivní složku, výhodně monovrstevná matrice, obsahující směs 2-ethylenhexylakrylátu a vinylacetátu, obsahující estradiol, do které může být volitelně přidán hydrofilní polymer. Přesněji může obsahovat Gelva^R 737 kopolymer, obsahující 72 % 2-ethylhexylakrylátu a 28 % vinylacetátu. Výhodný hydrofilní polymer je polyvinylpyrrolidon. Přesněji jím může být Kollidon^R 30 nebo 90F.

Množství estradiolu, obsažené v polymerové matrici, jak byla definována výše, je výhodně mezi 1 % hmotn./hmotn. a 10 % hmotn./hmotn.

Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, kteiý má následující charakteristiky:

Dvojitá náplast 1, obsahující:

- odlučovatelný ochranný film (b), chránící dvě oddělení (A) a (B), separované prázdným prostorem nebo bariérou velikosti 1 až 10 mm,

- oddělení (A), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a) a tvořenou silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/neb jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovací činidlo,

-7CZ 295227 B6

- oddělení (B), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylátu a vinylacetátu, obsahující estradiol a volitelně hydrofilní polymer.

Dvojitá náplast 2, obsahující:

- oddělení (A), obsahující dvouvrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a), kde

a) první vrstva je tvořena silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

b) druhá vrstva, která adheruje ke kůži, je také tvořena silikonovým polymerem,

- a oddělení (B), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylátu a vinylacetátu, obsahující estradiol a volitelně hydrofilní polymer.

Ještě přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, který obsahuje:

Dvojitou náplast la, obsahující:

- oddělení (A), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným neprůhledným filmem (a) a tvořenou z 80 - 99 % hmotn./hmotn. silikonovým polymerem se silnou adhezivní schopností, obsahujícím od 1 do 10% hmotn./hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a od 0 do 10 % hmotn./hmotn. silikonové kapaliny nebo Cetiolu S,

- oddělení (B), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou z 60 až 99 % hmotn./hmotn. Gelva^R 737 a obsahující od 1 do 10 % hmotn./hmotn. estradiolu a od 0 do 30 % hmotn./hmotn. Kollidonu^R.

Dvojitou náplast 2a, obsahující:

a) první vrstva je tvořena z 90 až 99 % hmotn./hmotn. silikonovým polymerem, majícím silnou adhezivní schopnost, obsahujícím od 1 do 10 % hmotn./hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

b) druhá vrstva, která adheruje ke kůži, je také tvořena silikonovým polymerem se silnou adhezivní schopností,

- a oddělení (B), obsahující jednovrstevnou matrici, pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou z 60 až 90 % hmotn./hmotn. Gelva^R 737, obsahující od 1 do 10 % hmotn./hmotn. estradiolu a od 0 do 30 % hmotn./hmotn. Kollidonu^R.

-8CZ 295227 B6

Tato „dvojitá náplast“

- umožňuje podání kombinace trimegestonu a estrogenové sloučeniny v jednom prostředku, které je simultánní, separátní a dlouhodobé, pro hormonální substituční léčbu v menopauze a zejména pro prevenci nebo terapii osteoporózy,

- řeší rozdílné stability aktivních složek v polymerech, použitých pro vrstvy, obsahující aktivní složky: trimegeston není stabilní v matrici, používané pro estradiol,

- umožňuje podání každé aktivní složky za optimálních podmínek tak, aby byla získána farmaceuticky přijatelná rychlost transkutánního přenosu a vyhýbá se všem interakcím mezi sloučeninou a matricí jiné sloučeniny,

- umožňuje uspořádání s určenými požadavky, týkajícími se dávky a dne podání každé aktivní složky (předem určené dávkování), bez nákupu a manipulace se dvěma jednotlivými náplastmi.

V souvislosti s kombinací estrogen-progesteron je poslední bod zejména významný pro hormonální substituční terapii v menopauze, zejména v prevenci nebo terapii osteoporózy, stejně jako pro antikoncepci.

Také jsou poskytnuty následující výhody: aplikací dvou oddělených matricí na stejném odlučovatelném ochranném filmuje snadné:

- odděleně optimalizovat přípravek, obsahující aktivní složky (výběrem podpůrného polymeru, výběrem činidla, navozujícího absorpci, výběrem hydrofilního polymeru, výběrem změkčujícího činidla, optimalizací gramáže), podle požadovaných adhezních a přenosových kritérií,

- odděleně optimalizovat koncentraci aktivních složek podle požadované stability a kritérií transkutánního přenosu a předepsané dávky,

- získat oddělení stejných nebo různých velikostí díky jednoduchému způsobu výroby.

Předmětem předkládaného vynálezu je také prostředek („kombinovaná náplast“), skládající se z následujících složek:

ochranného filmu (a),

- oddělení (B), složeného zadhezivní polymerové matrice, obsahující estrogen, jako je estradiol,

- polyesterového filmu (c), majícího stejné rozměry jako oddělení (A), umístěného na jeho povrchu,

- oddělení (A), skládajícího se z silikonové polymerové matrice, obsahující trimegeston a/nebo různé jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, jak jsou definovány výše, kde oddělení (A) je menší velikosti než oddělení (B), například poloviční velikosti a výhodně je uloženo centrálně ve vztahu k oddělení (B),

- odlučovatelného ochranného filmu (b).

Oddělení (A) je menší velikosti než oddělení (B), takže matrice, obsahující estrogen, která je nad matricí, obsahující trimegeston, může být v přímém kontaktu s kůží. Estrogenová sloučenina bude tak difundovat přímo z této lokalizace. Například oddělení (A) může mít povrchovou plochu 15 cm² a oddělení (B) může mít povrchovou plochu 30 cm² (viz obrázek 5).

-9CZ 295227 B6

Výhodně je oddělení (A) tvořeno dvouvrstvou nebo třívrstvou matricí, jak byla definována dříve.

„Kombinovaná náplast“, obsahující dvouvrstvou matrici, může být například použita po dobu 4 dnů a „kombinovaná náplast“, obsahující troj vrstvou matrici, může být například použita po dobu 7 dnů.

Technikou pro výrobu transdermálních systémů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, je potahování. Obecné principy jsou následující:

Roztok silikonového polymeruje smísen v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je heptan, s aktivní složkou a jakoukoliv další přísadou a je získána suspenze nebo roztok adheziva (2), která je nastříkána (potažena) na odlučovatelný ochranný film nebo na ochranný film. Po volitelném pre-odpaření v digestoři při okolní teplotě je film sušen při teplotě mezi 40 °C a 100 °C, dokud není dokončeno odpaření rozpouštědla. Tato operace se opakuje podle počtu požadovaných vrstev, potom je transdermální systém nastříhán na pastilky, které se nazývají náplasti, jejichž povrchová plocha je mezi 1 a 50 cm². Adhezivní roztok (1) nebo (3) jsou míněny roztoky silikonového polymeru v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je heptan, neobsahující aktivní složku.

„Jednovrstvá náplast“ může být připravena následujícím způsobem:

1) roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo, je nejprve aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom sušen,

2) „adhezivní vrstva (2)/odlučovatelný ochranný film (b)“ je převrstvena na ochranný film (a),

3) transdermální systémy jsou nastříhány na náplasti s povrchovou plochou mezi 5 cm²a 50 cm².

Tímto způsobem je získána „dvojitá náplast“, která obsahuje (obrázek 1):

- ochranný film (a),

- adhezivní vrstvu (2), obsahující trimegeston a volitelně změkčovací činidlo,

- odlučovatelný ochranný film (b).

Proces výroby může být také proveden následujícím způsobem:

1) roztok adhezivní vrstvy v heptanu, obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo (2), je nejprve aplikován na ochranný film (a) a potom sušen,

2) „adhezivní vrstva (2)/ochranný film (a)“ je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b),

„Dvouvrstvá náplast“ může být připravena následujícím způsobem:

1) nejprve je aplikován:

- roztok adhezivní vrstvy (3) v heptanu na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,

-10CZ 295227 B6

- roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston, na dočasný odlučovatelný ochranný film (b'j a potom je sušen,

2) „adhezivní vrstva (2), obsahující trimegeston/dočasný odlučovatelný ochranný film (b')‘‘, je převrstvena na „adhezivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film“ (b),

3) dočasný ochranný film (b') je odloučen,

4) „adhezivní vrstva (2)/adhezivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b)“ je převrstvena na ochranný film (a),

5) transdermální systémy jsou nastříhány na náplasti s povrchovou plochou mezi 5 cm²a 50 cm².

Tímto způsobem je získána „dvojitá náplast“, která obsahuje (obrázek 2):

- ochranný film (a), adhezivní vrstvu, obsahující trimegeston (2),

- adhezivní vrstvu mezi vrstvou, obsahující trimegeston a odlučovatelným ochranným filmem (3),

- odlučovatelný ochranný film (b).

„Trojvrstvá náplast“ může být připravena následujícím způsobem:

1) - roztok adhezivní vrstvy (1) v heptanu je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film (b') a potom je sušen,

- roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston, je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,

- roztok adhezivní vrstvy (3) v heptanu je nejprve aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,

2) „adhezivní vrstva (l)/dočasný odlučovatelný ochranný film (b')“ je převrstvena na ochranný film (a),

3) dočasný ochranný film (b') je odloučen,

4) „adhezivní vrstva (2), obsahující trimegeston/dočasná adhezivní vrstva (b) je převrstvena na „adhezivní vrstva (l)/ochranný film (a),

5) dočasný ochranný film (b) je odloučen,

6) v konečném kroku převrstvení je adhezivní vrstva (3)/odlučovatelný adhezivní vrstva (b) převrstvena na „plnicí vrstvu (2)/adhezivní vrstvu (l)/ochranný film (a)“

7) transdermální systémy jsou nastříhány na náplasti s povrchovou plochou mezi 5 cm²a 50 cm².

-11 CZ 295227 B6

Tímto způsobem je získána náplast, která obsahuje (obrázek 3):

- odlučovatelný ochranný film (b),

- adhezivní vrstvu mezi ochranným filmem a vrstvou, obsahující aktivní složku (3),

- adhezivní vrstvu, obsahující trimegeston (2),

- adhezivní vrstvu mezi vrstvou, obsahující aktivní složku, a ochranným filmem (kotvicí vrstva) (1),

- ochranný film (a).

„Dvojitá náplast“, umožňující transdermální podání trimegestonu v kombinaci s estrogenem, jak je popsána výše, může být připravena následujícím způsobem:

Stadium I: pro výrobu náplasti, odpovídající oddělení (A)

1) silikonová adhezivní polymerová vrstva, obsahující trimegeston a volitelně jednu nebo více přísad, je potažena na ochranný film (a),

2) rozpouštědlo se odpaří a získá se „matrice obsahující trimegeston (I)/ochranný film (a)“ odpovídající oddělení (A),

3) „matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a)“ je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b'),

4) nastříhá se náplast o 5 až 50 cm².

Stadium II: pro výrobu náplasti, odpovídající oddělení (B)

1) adhezivní polymerová vrstva, obsahující estrogenovou sloučeninu a volitelně jednu nebo více přísad, jako je hydrofilní polymer, činidlo navozující absorpci nebo změkčující činidlo, je potažena na ochranný film (a'),

2) rozpouštědlo se odpaří a získá se „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ odpovídající oddělní (B),

3) „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b'),

4) nastříhá se náplast o 5 až 50 cm².

Stadium III: pro výrobu „dvojité náplasti“ se

1) odlučovatelný ochranný film (b') odloučí z náplasti, získané ve stadiu I,

2) „matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a)“ se přenese na odlučovatelný ochranný film (b),

3) odlučovatelný ochranný film (b) se odloučí z náplasti, získané ve stadiu II,

-12CZ 295227 B6

4) „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ se přenese na výše uvedený odlučovatelný ochranný film (b), za udržování vzdálenosti 1 až 10 mm nebo po umístění bariéry mezi oddělení (A)a(B).

Tímto způsobem se získá „dvojitá náplast“, která obsahuje (obrázek 4):

- odlučovatelný ochranný film (b),

- oddělení (A), tvořené matricí, obsahující trimegeston, jak byla definována výše, která je kryta ochranným filmem (a),

- oddělení (B) tvořené matricí, obsahující estrogenovou sloučeninu, která je kryta ochranným filmem (a'), kdy tyto dvě oddělení jsou separovány prázdným prostorem nebo bariérou 1 až 10 mm.

Všechny tyto postupy mohou být použity také s estery trimegestonu, jak byly definovány výše.

Tyto výrobní procesy jsou ve všech případech méně nákladné než postupy výroby, používající zásobníkový systém. Jsou to postupy jednoduché na provedení a vyžadují relativně krátkou dobu sušení. Výhodně je sušení provedeno při 60 °C po dobu 15 minut.

Sušení je provedeno jako postupný průmyslový proces. Výrobní podmínky jsou následující: segment I: 35 °C, segment II: 50 °C, segment III: 60 °C a segment IV: 80 °C.

Výrobní proces pro jednovrstvou náplast je zejména jednoduchý, protože na jedné straně je pouze jedna vrstva, a tak zde nejsou ztráty přenosu filmu v průběhu převrstvovacích operací a jsou zjednodušeny úpravy, týkající se převrstvení. Proces je nenákladný z důvodů uvedených výše, ale také proto, že umožňuje rychlou výrobu a vyžaduje méně surového materiálu (trimegestonu a přísad). Proces výroby dvouvrstvé náplasti má vzhledem k výrobě jednovrstvé náplasti tu výhodu, že není nutné použití změkčujícího činidla.

Trimegeston má velmi dobrou afinitu k progesteronovému receptoru (6 až 7~krát vyšší než progesteron). Kromě toho, má velmi slabou afinitu k androgenovému receptoru a žádnou afinitu k estrogenovému receptoru (< 0,02). Studie in vivo potvrdily studie in vitro. Trimegeston je účinným progestomimetikem bez mineralokortikoidní, androgenní, glukokortikoidní, antiglukokortikoidní a estrogenní aktivity. Na druhé straně má antimineralokortikoidní a antiandrogenní aktivitu. Proto má trimegeston ve formě náplasti velký význam v terapeutických přípravcích.

Náplasti, obsahující trimegeston podle předkládaného vynálezu, mohou být použity v léčbě gynekologických problémů, způsobených luteální insuficiencí:

- menstruačních problémů a/nebo problémů, souvisejících s menstruačním cyklem,

- dysmenorrhey,

- premenstruačního syndromu,

- mastodynie, mastopatie,

- funkčních hemorrhagií,

- menorhagiích při fibromu,

- endometriální hyperplasie,

- 13 CZ 295227 B6 premenopauzálních problémů,

- endometriózy,

- problémů, souvisejících s menopauzou,

- jako antikoncepce,

- ovariální dystrofií, způsobených ovariální inaktivitou,

- pro léčbu nádorů a dělohy.

V kombinaci s estrogenem, jako je estradiol, vykazuje progestagenní trimegeston silnou antiestrogenní aktivitu na úrovni dělohy, zatímco nevykazuje jakoukoliv antiestrogenní aktivitu na úrovni kostních struktur. Kombinace estrogen/trimegeston podle předkládaného vynálezu je poroto užitečná v hormonální substituční terapii v menopauze a zejména při prevenci nebo terapii osteoporózy.

Z výhodných estrogenů zde může být uveden 17-P-estradiol, estery 17~P-estradiolu, jako je estradiolvalerát, cyprionát, dekanoát, a acetát, ethynylestradiol, estron, estrogen „koňského původu“, jako je Premarin^R nebo kombinace těchto sloučenin.

Osteoporóza je patologický stav, který je charakterizován kvantitativní a kvalitativní redukcí kostní hmoty, což je dostatečné pro tvorbu zlomenin obratlů nebo periferních kostí, spontánně nebo působením minimálních traumat. Ačkoliv toto onemocnění vzniká v důsledku mnoha faktorů, hlavním faktorem, způsobujícím ztrátu kostní hmoty nebo osteopenii, je u žen menopauza.

Osteopenie se sama o sobě projevuje prořídnutím a modifikací architektury spongiózní kosti, v důsledku čehož se zvyšuje lomivost kostí a riziko zlomenin. Ztráta kostní hmoty se výrazně zvyšuje po menopauze díky potlačení ovariální funkce a dosahuje ztráty 3 až 5 % na rok po 65. roku věku.

Pro terapeutické účely může být postmenopauzální hormonální defícience kompenzována hormonální substituční terapií, ve které hrají estrogeny hlavní roli v zachování kostní hmoty. Nicméně, dlouhodobá terapie estrogenů je někdy doprovázena nežádoucími účinky na genitální ústrojí (endometriální hyperplazie, nádory prsu...), které jsou hlavní nevýhodou a omezením jejího použití. V důsledku toho je vhodné kombinovat progestagenní hormon s estrogenem, kde progestagenní hormon je schopen působit proti vedlejším účinkům estrogenů na cíle v genitálním ústrojí a zároveň umožňuje jeho příznivé účinky na kosti. Kombinace tohoto typu jsou již známé a jsou popsány například v následujících patentech nebo patentových přihláškách EP 0 136 011, US 5 208 225, US 5 108 995, EP 474 374, DE 40 19 670. Nicméně, tyto přípravky mají významné nevýhody vzhledem k různorodosti aktivit, spojených s progestagenními hormony, použitými v kombinacích a zejména vzhledem k jejich androgením účinkům.

Kombinace nemá tuto nevýhodu. Skutečně, trimegeston, který patří do norpregnanové třídy progestagenních hormonů, prakticky nemá žádnou androgenní aktivitu, což vede k dobré metabolické toleranci.

Kombinaci estrogen/trimegeston podle předkládaného vynálezu je také možno použít jako kontraceptivum. Estrogenem bude potom konkrétně ethynylestradiol.

Proto je předmětem předkládaného vynálezu prostředek, jak byl popsán výše, pro podání buď trimegestonu a/nebo jeho jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných derivátů, tj. trimegestonu

- 14CZ 295227 B6 v kombinaci s estrogenem, pacientovi pomocí aplikace matrice nebo matricí prostředku na kůži nebo na sliznici uvedeného pacienta.

Dále uvedené příklady léčby ilustrují vynález bez toho, že by ho omezovaly.

1) Trimegeston samostatně

Léčba a

První náplast může být aplikována mezi 16 a 18. dnem cyklu, druhá náplast mezi 19. a 21. dnem cyklu a třetí náplast mezi 22. a 25. dnem cyklu, tj. 10 dní na cyklus.

Léčba b

První náplast může být aplikována mezi 5. a 8. dnem cyklu, druhá náplast mezi 9. a 12. dnem cyklu, třetí náplast mezi 13. a 16. dnem cyklu, čtvrtá náplast mezi 17. a 21 dnem cyklu a pátá náplast mezi 22. a 25. dnem cyklu, tj. 21 dní na cyklus.

Může být také použita kontinuální terapie trimegestonem.

2) Trimegeston v kombinaci s estradiolem

V hormonální substituční terapii pro menopauzu a zejména při prevenci nebo terapii osteoporózy. Estradiol může být ve formě tablet nebo ve formě náplasti.

Sekvenční podání trimegestonu a kontinuální podání estradiolu:

Léčba a

Kontinuální podávání estradiolu (28-denní cyklus bez přerušení mezi cykly) v dávce 25 až 200 pg na den a podání trimegestonu posledních 14 dní každého 28-denního cyklu v dávce 0,05 až 2,5 mg na den.

Léčba b

Podávání estradiolu 28 dní na měsíc v dávce 25 až 200 pg na den a podávání trimegestonu posledních 14 dní podávání estradiolu v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba je přerušena na dobu 2 až 3 dnů za měsíc na konci každého 28-denního cyklu.

Léčba c

Podávání estradiolu 28 dní na měsíc v dávce 25 až 200 pg na den a podávání trimegestonu prvních 14 dní podávání estradiolu, v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba je podávána bez přerušení mezi každým 28-denním cyklem nebo je přerušena na dobu 2 až 3 dnů za měsíc na konci každého cyklu.

Léčba d

Podávání estradiolu 25 dní na měsíc v dávce 25 až 200 pg na den a podávání trimegestonu v dávce 0,05 až 2,5 mg na den po dobu posledních 11 až 14 dní podávání estradiolu. Léčba je přerušena na dobu 5 až 6 dnů na konci každého 25-denního cyklu.

- 15 CZ 295227 B6

Kontinuální podávání trimegestonu a estradiolu

Kontinuální podávání estradiolu v dávce 25 až 200 pg na den a podávání trimegestonu v náplasti v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba není přerušována.

3) Kombinace trimegestonu a ethynylestradiolu

Pro použití jako kontraceptivum.

Trimegestonová náplast v kombinaci s ethynylestradiolem je podávána kontinuálně po dobu 21 až 28 dnů na cyklus. Tato léčba vyžaduje postupné aplikace 3 až 8 trimegestonových náplastí a podávání ethynylestradiolu po dobu 21 až 28 dní na cyklus, konkrétně ve formě náplastí nebo tablet.

Příklady náplastí podle předkládaného vynálezu jsou zde uvedeny v části příkladů. Následující příklady ilustrují předkládaný vynález bez jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Jednovrstvá náplast, obsahující trimegeston

- Scotchpak 1006 neprůsvitný ochranný film tloušťky 70 ± 2 pm (a),

- vrstva 94 % hmotn./hmotn. BIO-PSA silikonového polymeru, obsahujícího 3 % hmotn./hmotn. trimegeston a 1 % hmotn./hmotn. silikonovou kapalinu, tloušťky od 50 do 60 pm (2),

- Scotchpak 1022 odlučovatelný ochranný film tloušťky 70 ± 1 pm (b).

Tato náplast má povrchovou plochu 20 cm² a dodává ex vivo 0,80 ± 0,54 pg.hÚcm'²trimegestonu (viz obrázek 1). Byly připraveny následující matrice:

Příklad la: (jednovrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 60 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	3,6
BIO-PSA^r 7-4301	96	115,2
Silikonová kapalina 7-9120	1	1,2
Celkem	100	120

Příklad lb: (jednovrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 60 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	3,6
BIO-PSA^r 7-4301	94	112,8
Silikonová kapalina 7-9120	3	3,6
Celkem	100	120

-16CZ 295227 B6

Příklad lc: (jednovrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 60 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	3,6
BIO-PSA^r 7-4301	92	110,4
Silikonová kapalina 7-9120	5	6
Celkem	100	120

Příklad ld:

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 40 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	2,4
BIO-PSA^r 7-4301	94	75,2
Silikonová kapalina 7-9120	3	2,4
Celkem	100	80

Příklad le:

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 80 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	4,8
BIO-PSA^r 7-4301	94	150,4
Silikonová kapalina 7-9120	3	4,8
Celkem	100	160

Příklad lf: (jednovrstvá matrice) Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 40 g/m²
Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	2,4
BIO-PSA^r 7-4301	94	75,2
Cetiol^R S	3	2,4
Celkem	100	80

- 17CZ 295227 B6

Příklad lg: (jednovrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 60 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	3,6
BIO-PSA^r 7-4301	94	112,8
Cetiol^R S	3	3,6
Celkem	100	120

Příklad lh: (jednovrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 40 g/m²

Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Trimegeston	3	4,8
BIO-PSA^r 7-4301	94	150,4
Cetiol^R S	3	48
Celkem	100	160

Příklad 2 - Dvouvrstvá náplast, obsahující trimegeston

- Scotchpak 1006 neprůsvitný ochranný film tloušťky 70 ± 2 pm (a),

- vrstva 97 % hmotn./hmotn. BIO-PSA^R silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, obsahujícího 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, tloušťky od 50 do 60 pm (2),

- BIO-PSA^r adhezivní vrstva, mající silnou okamžitou adhezivní schopnost, tloušťky 65 pm (3),

- Scotchpak 1022 odlučovatelný ochranný film tloušťky 70 ± 1 pm (b),

Tato náplast má povrchovou plochu 20 cm² a dodává ex vivo 1,29 ± 0,45 pg.hAcm’² trimegestonu (viz obrázek 2). Byly připraveny následující matrice:

Příklad 2a: (dvouvrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 60 + 30 g/m²

Vrstva	Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Vrstva obsahující aktivní složku	Trimegeston	3	3,6
	BIO-PSA^r 7-4301	97	116,4
Vrstva adherující ke kůži	BIO-PSA^r 7-4301	100	60

Celkem - 180

-18CZ 295227 B6

Příklad 3

Byla připravena následující „trojvrstvá“ náplast. Tato náplast je tvořena postupně následujícími vrstvami:

- Scotchpak 1006 neprůsvitným ochranným filmem tloušťky 70 ± 2 pm (a),

- BIO-PSA^r kotvicí vrstvou, mající střední okamžitou adhezivní schopnost, tloušťky 33 pm (1),

- vrstvou BIO-PSA^r silikonového polymeru, majícího střední okamžitou adhezivní schopnost (91 % hmotn./hmotn.), obsahujícího trimegeston (9 % hmotn./hmotn.), tloušťky od 50 do 60 μιη (2),

- BIO-PSA^r adhezivní vrstvou, mající silnou okamžitou adhezivní schopnost, tloušťky 65 pm (3),

- Scotchpak 1022 odluěovatelným ochranným filmem tloušťky 70 ± 1 pm (b),

Tato náplast má povrchovou plochu 20 cm² a dodává ex vivo 0,59 + 0,33 pg.h^_1.cm'² trimegestonu (viz obrázek 3). Byly připraveny následující matrice:

Příklad 3a: (trojvrstvá matrice)

Náplast s povrchem 20 cm², gramáž 30,5 + 61,5 + 65 g/m²

Vrstva	Složky	% hmotn./hmotn.	mg/náplast
Kotvicí vrstva	BIO-PSA^r 7-4201	100	61
Vrstva obsahující aktivní složku	Trimegeston	9	11,07
	BIO-PSA^r 7-4201	91	111,93
Vrstva adherující ke kůži	BIO-PSA^r 7-4301	100	130
	Celkem	—	314

Příklad 4: Náplast, obsahující trimegeston v kombinaci s estradiolem

Dvojitá náplast lb (obrázek 4)

Tato dvojitá náplast má následující charakteristiky:

- Scotchpak^R 1022 odlučovatelný ochranný film (b), který chrání dvě oddělení (A) a (B), separované jedno od druhého prázdným prostorem velikosti 2 až 4 mm,

- oddělení (A), obsahující jednovrstvou matrici, tloušťky přibližně 60 pm, pokrytou Scotchpak^R 1006 neprůsvitným ochranným filmem (a) tloušťky přibližně 70 pm, který je tvořen z 96 % hmotn./hmotn. BIO-PSA^R se silnou okamžitou adhezivní schopností, obsahujícím 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu a 1 % silikonové kapaliny (7-9120, 12000 cSt). Gramáž je rovna 60 g/m².

- oddělení (B), obsahující jednovrstvou matrici, tloušťky přibližně 76 pm, pokrytou Scotchpak^R 1109 neprůsvitným ochranným fdmem (a') tloušťky přibližně 34 pm nebo

-19CZ 295227 B6

Hostaphan^R RN23, který je tvořen ze 73 % hmotn./hmotn. Gelva^R 737, obsahujícím 2 % hmotn./hmotn. estradiolu a 25 % hmotn./hmotn. Kollidon^R 90F. Gramáž je rovna 80 g/m².

Dvojitá náplast 2b

Tato dvojitá náplast má následující charakteristiky:

- Scotchpak^R 1022 odlučovatelný ochranný film (b), který ochrání dvě oddělení (A) a (B), separované jedno od druhého prázdným prostorem velikosti 2 až 4 mm,

- oddělení (A), obsahující dvouvrstvou matrici, pokrytou Scotchpak^R 1006 ochranným filmem (a), obsahujícím

a) první vrstvu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, která je tvořena z 97% hmotn./hmotn. BIO-PSA^R silikonových polymerem, majícím silnou okamžitou adhezivní schopnost,

b) druhou vrstvu, která adheruje ke kůži, tvořenou BIO-PSA^R silikonovým polymerem se silnou adhezivní schopností;

Celková gramáž je tak rovna 90 g/m².

- a oddělení (B), obsahující jednovrstvou matrici, pokrytou Scotchpak^R 1109 nebo Hostaphan^RRN23 ochranným filmem (a'), který je tvořen ze 73 % hmotn./hmotn. Gelva^R 737 vrstvou, obsahující 2 % hmotn./hmotn. estradiolu a 25 % hmotn./hmotn. Kollidon^R 90F. Gramáž je rovna 80 g/m².

Testy struktury náplastí

Byly vyrobeny následující náplasti:

(I) Dvouvrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, gramáž vrstvy, obsahující aktivní složku = 59,82 ± 1,77 g/m², gramáž adhezivní vrstvy = 29,76 ± 3,97 g/m².

(II) Dvouvrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 9 % hmotn./hmotn. trimegestonu, gramáž vrstvy, obsahující aktivní složku = 59,16 ± 2,77 g/m², gramáž adhezivní vrstvy = 29,72 ± 3,31 g/m².

(III) Trojvrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 9 % trimegestonu.

(IVa) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, gramáž = 61,1 ± 2,50 g/m² (se změkčujícím činidlem: 1 % hmotn./hmotn. silikonové kapaliny).

(IVb) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, gramáž = 59,1 + 0,90 g/m² (se změkčujícím činidlem: 1 % hmotn./hmotn. Cetiol^R S).

(IVc) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestonu, gramáž = 42,9 ± 3,00g/m² (bez změkčujícího činidla).

(IVd) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu, obsahující 3 % hmotn./hmotn. trimegestone, gramáž = 63,0 ± 3,83 g/m² (bez změkčujícího činidla).

-20CZ 295227 B6

Test adheze:

Princip: Okamžitá adhezní schopnost je hodnocena uvedením náplasti (povrch = 5 cm²) do kontaktu s ocelovým povrchem (1 cm²) se známých tlakových podmínek (tlaková síla: 5 N, trvání 60 s) a měřením energie nutné pro oddělení dvou povrchů. Toto měření může být použito pro srovnávání různých přípravků nebo pro sledování vývoje adheze v čase.

Typ náplasti	Adhezní síla (N.m) x 10'^J
(I) dvouvrstvá 3%	56,4 ± 5,0
(II) dvouvrstvá 9%	52,1 ±4,2
(III) trojvrstvá 9%	49,4 ± 7,5
(IVa) jednovrstvá 3% ± 1% silikonová kapalina	33,5 ± 1,6
(IVb) jednovrstvá 3% + 1% Cetiol^Rs	31,1 ±2,0
(IVc) jednovrstvá 3% (G asi 40 g/m²)	10,2 ± 1,7
(IVd) jednovrstvá 3% (G asi 60 g/m²)	35,6 ±2,6

U dvouvrstvé nebo trojvrstvé náplasti neovlivňuje aktivní složka, obsažená v matrici, okamžitou adhezi.

Přítomnost jedné nebo dvou adhezivních vrstev na matrici, obsahující aktivní složku, významně zlepšuje okamžitou adhezi.

Transkutánní přenos ex vivo

Princip: Fragment kůže je vložen do kyvety pro transkutánní přenos, do Franzova typu kyvety. Transdermální systém je přilepen na kůže na straně stratům comeum. Aktivní složka je uvolňována transdermálním systémem, přechází přes kožní bariéru a je zachycena v přijímacím médiu. Množství aktivní složky je potom určováno v pravidelných intervalech.

Metoda: Kožní fragment pocházejí z plastické chirurgie (prs nebo břicho).

Kůže je uskladněna při 4 °C v kapalině, umožňující přežívání do doby, než je nařezána. Po odstranění podkožního tuku je kůže nastřihána na kousky tloušťky 300 pm a je uskladněna při -30 °C do použití.

Kůže je potom vložena do přijímací části kyvety. Kůže a přijímací médium potřebují přibližně 15 hodin pro dosažení rovnováhy. Náplast je potom uložena na kůži. Transkutánní přenos aktivní složky je potom sledován podle dávky trimegestonu v přijímacím médiu.

Typ náplasti Přenos (10~⁶.g.h~‘ .cm'²)

(I) dvouvrstvá 3%	1,29 ±0,45
(II) dvouvrstvá 9%	1,07 ±0,75
(III) trojvrstvá 9%	0,59 ± 0,33
(IVa) jednovrstvá 3% + 1% silikonová kapalina	0,80 ± 0,54
(IVb) jednovrstvá 3% + 1% Cetiol^Rs	0,68 ± 0,22
(IVc) jednovrstvá 3% (G asi 40 g/m²)	0,34 ± 0,24
(IVd) jednovrstvá 3% (G asi 60 g/m²)	1,42 ± 0,87

Přítomnost jedné nebo dvou dalších vrstev neovlivňovala významně transkutánní přenos.

-21 CZ 295227 B6

Test na afinitu trimegestonu k hormonálním receptorům

Afinita trimegestonu byla srovnávána s jinými běžnými progestomimetiky: medroxyprogesteronem (MPA), nerethisteronem (NE), Promegestonem (PROM), gestodenem (GEST) a levonorgestrelem (LNOR). Tato afinita byla testována na rekombinantních lidských hormonálních receptorech pro progesteron (hPR), androgen (hAN), glukokortikoid (hGR) aestrogen (hER). Tyto receptory jsou získány nadměrnou expresí v systému hmyzí buňka - bakulovirus SF9 podle metod, popsaných v Evropské patentové přihlášce 0 629 635.

Relativní vazebné afinity (RBA) jsou následující:

Receptor	RBA Trim.	MPA	NE	MPA	GEST	LNOR
hPR	588	298	134	469	868	323
hGR	13	58	1,4	8	38	7,5
hAN	2,5	36	55	3	71	58
hER	<0,02	<0,02	<0,15	<0,02	<0,02	<0,02

Farmakokinetické studie trimegestonu

Po aplikaci čtyř trojvrstvých 20cm² náplastí (9 % trimegestonu) v příslušném pořadí na dobu 4, 3, 4 a 3 dní zůstávala koncentrace trimegestonu stabilní do odstranění poslední náplasti s průměrnou hodnotou 1,37 mg/ml. Rychlost přenosu trimegestonu měla proto průměrnou hodnotu 0,4 mg/den/náplast. Nebyly pozorovány žádné změny hladin plazmatických koncentrací estradilu a estronu. Plazmatické koncentrace FSH a LH se snížily o 31 % a 38 %, v příslušném pořadí, po 14 dnech aplikace (antigonadotropinový účinek trimegestonu).

Závěrem, trimegestonové náplasti podle předkládaného vynálezu, aplikované na dobu 14 dní (1 každé tři dny) dodávají konstantní přenos trimegestonu se stabilními plazmatickými koncentracemi trimegestonu a dobrou lokální tolerancí.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obrázek 1:	Struktura jednovrstvé náplasti (20 cm²) (a) Ochranný film (2) Adhezivní vrstva, obsahující aktivní složku (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 2:	Struktura dvouvrstvé náplasti (20 cm²) (a) Ochranný film (2) Adhezivní vrstva, obsahující aktivní složku (3) Adhezivní vrstva (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 3:	Struktura trojvrstvé náplasti (20 cm²) (a) Ochranný film (1) Kotvicí vrstva (2) Adhezivní vrstva, obsahující aktivní složku (3) Adhezivní vrstva (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 4:	(B) Oddělení obsahující estradiol (15 cm²) (A) Oddělení obsahující trimegeston (20 cm²) (a') Ochranný film

-22CZ 295227 B6

	(a) Ochranný film (b) Odlučovatelný ochranný film
Obrázek 5:	(B) Oddělení obsahující estradiol (A) Oddělení obsahující trimegeston (a) Ochranný film (b) odlučovatelný ochranný film (c) Polyesterový film

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Adhezivní polymerová matrice pro transdermální podání progestomimetika, vyznačující se t í m , že obsahuje jednu nebo více z následujících postupných vrstev:

volitelně vrstvu (1), známou jako kotvicí vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,

- vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkěovací činidlo,

- volitelně vrstvu (3), známo jako adhezní vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem.

2. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 1, vyznač u j ící se tí m , že obsahuje 1 % až 10% hmotn. trimegestonu.

3. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 1,vyznačující se tím, že je tvořena jedinou vrstvou (2) ze silikonového polymeru, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkěovací činidlo.

4. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sestává z 80 až 99 % hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a 0 až 10 % hmotn. silikonové kapaliny nebo dioktylcyklohexanu.

5. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 4, vyznačující se tím, že sestává z 96 % hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou okamžitou adhezivní schopnost, který obsahuje 3 % hmotn. trimegestonu a 1 % hmotn. silikonové kapaliny.

6. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dvě následující vrstvy:

a) první vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a

b) druhou vrstvu (3), což je adhezní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.

7. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) první vrstvu, sestávající z 90 až 99 % hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10 % hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

-23 CZ 295227 B6

b) druhou vrstvu, která je také tvořena silikonovým polymerem se silnou adhezivní schopností.

8. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) první vrstvu, sestávající z 97 % hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou okamžitou adhezivní schopnost, který obsahuje 3 % hmotn. trimegestonu a

b) druhou vrstvu, která také sestává ze silikonového polymeru se silnou okamžitou adhezivní schopností.

9. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje tři následující vrstvy:

c) třetí vrstvu (3), adhezivní vrstvu, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.

10. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje:

- první vrstvu, sestávající ze silikonového polymeru, majícího střední adhezivní schopnost,

- druhou vrstvu, sestávající z 90 až 99 % hmotn. silikonového polymeru, majícího silnou adhezivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10 % hmotn. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,

- třetí vrstvu, která také sestává ze silikonového polymeru se silnou adhezivní schopností.

11. Adhezivní polymerová matrice podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje

- první vrstvu, sestávající ze silikonového polymeru, majícího střední okamžitou adhezivní schopnost,

- druhou vrstvu, sestávající z 91 % hmotn. silikonového polymeru, majícího střední okamžitou adhezivní schopnost, který obsahuje 9 % hmotn. trimegestonu,

- třetí vrstvu, která sestává ze silikonového polymeru se silnou okamžitou adhezivní schopností.

12. Prostředek pro transdermální podání progestomimetik, vyznačující se tím, že postupně sestává z

- ochranného filmu (a),

- matrice, jak je definována v nároku 1 nebo 2,

- odlučovatelného ochranného filmu (b).

13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje matrici, jak je definována v kterémkoliv z nároků 3 až 5.

-24CZ 295227 B6

14. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje matrici, jak je definována v kterémkoliv z nároků 6 až 8.

15. Prostředek podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že obsahuje matrici, jak je definována v kterémkoliv z nároků 9 až 11.

16. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje matrici, obsahující estrogen, kde prostředek je tvořen dvěma oddíly (A) a (B).

17. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že estrogenová sloučenina je vybrána z 17-p-estradiolu, esterů 17-3-estradiolu, jako je estradiolvalerát, cyproniát, dekanoát aacetát, ethynylestradiol, estron, estrogen „koňského původu“, jako je amnestrogen nebo kombinace těchto sloučenin.

18. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že estrogenovou sloučeninou je 17—β—estradiol.

19. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že dva oddíly (A) a (B) jsou

- chráněny stejným odlučovatelným ochranným filmem (b),

- separovány jeden od druhého prázdným prostorem nebo bariérou od 1 do 10 mm,

- oddíl (A) obsahuje silikonovou polymerovou matrici, obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,

- oddíl (B) obsahuje adhezivní polymerovou matrici, obsahující estrogen,

- každá z těchto matric je pokryta příslušným ochranným filmem (a) a (a'), které jsou stejné nebo odlišné.

20. Prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že

- oddíl (A) obsahuje jednovrstvou matrici podle nároku 3,

- oddíl (B) obsahuje jednovrstvou matrici, tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylátu a vinylacetátu, která obsahuje estradiol, a volitelně hydrofilní polymer.

21. Prostředek podle nároku 19 nebo 20, vyznačuj ící se tím, že

- oddíl (A) obsahuje jednovrstvou matrici podle nároku 4 nebo 5,

- oddíl (B) obsahuje jednovrstvou matrici, sestávající ze 60 až 99 % hmotn. z kopolymeru 2-ethylhexylakrylátu (72 % hmotn., vztaženo na kopolymer) a vinylacetátu (28 % hmotn., vztaženo na kopolymer), která obsahuje 1 až 10 % hmotn. estradiolu a 30 % hmotn. polyvinylpyrrolidonu.

22. Prostředek podle nároku 19, vy z n a č uj í c í se tím, že

- oddíl (A) obsahuje dvouvrstvou matrici podle nároku 6,

- oddíl (B) obsahuje jednovrstvou matrici, sestávající z kopolymeru 2-ethylhexylakrylátu a vinylacetátu, která obsahuje estradiol, a volitelně hydrofilní polymer.

-25 CZ 295227 B6

23. Prostředek podle nároku 19 nebo 22, vy z n a č uj í c í se tím, že

- oddíl (A) obsahuje dvouvrstvou matrici podle nároku 7 nebo 8,

- oddíl (B) obsahuje jednovrstvou matrici, sestávající ze 60 až 99 % hmotn. z kopolymeru 2-ethylhexylakrylátu (72 % hmotn., vztaženo na kopolymer) a vinylacetátu (28 % hmotn. vztaženo na kopolymer), která obsahuje 1 až 10 % hmotn. estradiolu a 0 až 30 % hmotn. polyvinylpyrrolidonu.

24. Prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že postupně obsahuje

- ochranný film (a),

- oddíl (B), složený z adhezivní polymerové matrice, obsahující estrogen, jako je estradiol,

- polyesterový film (c), mající stejné rozměry jako oddíl (a) a umístěný na jeho povrchu,

- oddíl (A), sestávající ze silikonové polymerové matrice, obsahující trimegeston a/nebo různé jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, jak jsou definovány výše, kde oddíl (A) je menší velikosti než oddíl (B), například poloviční velikosti, a výhodně je uložen centrálně ve vztahu k oddílu (B),

- odlučovatelný ochranný film (b).

25. Prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že matrice, obsahující trimegeston, je dvouvrstvá matrice podle nároku 6 nebo trojvrstvá matrice podle nároku 9.

26. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že:

1) roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo, se nejprve aplikuje na odlučovatelný ochranný film (b) a potom suší,

2) soustava „adhezivní vrstva (2)/odlučovatelný ochranný film (b)“ se kolaminuje na ochranný film (a),

3) transdermální systémy se nastříhají na náplasti s povrchovou plochou 5 až 50 cm^{2 3}.

27. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že:

1) roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo, se nejprve aplikuje na ochranný film (a) a potom suší,

2) soustava „adhezivní vrstva (2)/ochranný film (a)“ se kolaminuje na odlučovatelný ochranný film (b),

3) transdermální systémy se nastříhají na náplasti s povrchovou plochou 5 až 50 cm².

28. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 14, vyznačující se tím, že

1) nejprve se aplikuje

- roztok adhezivní vrstvy (3) v heptanu na odlučovatelný ochranný film (b) a potom se suší,

-26CZ 295227 B6

- roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu, obsahující trimegeston, na dočasný odlučovatelný ochranný film (b') a potom se suší,

2) „adhezivní vrstva (2), obsahující soustavu trimegeston/dočasný odlučovatelný ochranný film (b')‘‘ se kolaminuje na soustavu „adhezivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b)“,

3) dočasný ochranný film (b') se odloučí,

4) soustava „adhezivní vrstva (2)/adhezivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b)“ se kolaminuje na ochranný film (a),

5) transdermální systémy se nastříhají na náplasti s povrchovou plochou 5 až 50 cm².

29. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 15, vyznačující se tím, že:

1)

a) roztok adhezivní vrstvy (1) v heptanu se nejprve aplikuje na dočasný odlučovatelný ochranný film (b') a potom suší,

b) roztok adhezivní vrstvy (2) v heptanu,obsahující trimegeston, se nejprve aplikuje na dočasný odlučovatelný ochranný film (b) a potom suší,

c) roztok adhezivní vrstvy (3) v heptanu se nejprve aplikuje na odlučovatelný ochranný film (b) a potom suší,

2) soustava „adhezivní vrstva (l)/dočasný odlučovatelný ochranný film (b')‘‘ se kolaminuje na ochranný film (a),

3) dočasný ochranný film (b') se odloučí,

4) soustava „adhezivní vrstva (2) obsahující trimegeston/dočasná adhezivní vrstva (b)‘‘ se kolaminuje na soustavu „adhezivní vrstva (b)‘‘ se kolaminuje na soustavu „adhezivní vrstva (l)/ochranný film (a)“,

5) dočasný ochranný film (b) se odloučí a

6) v konečném kroku kolaminace se soustava „adhezivní vrstva (3)/odlučovatelná adhezivní vrstva (b)“ kolaminuje na soustavu „vrstva obsahující aktivní složku (2)/adhezivní vrstva (l)/ochranný film (a)“,

7) transdermální systémy se nastříhají na náplasti s povrchovou plochou 5 až 50 cm².

30. Způsob výroby prostředku podle nároku 19, vyznačující se tím, že:

ve stadiu I pro výrobu náplasti, odpovídající oddílu (A):

1) silikonovou adhezivní polymerovou vrstvou, obsahující trimegeston a volitelně jednu nebo více přísad se potáhne ochranný film (a),

2) rozpouštědlo se odpaří a získá se soustava „matrice obsahující trimegeston (I)/ochranný film (a)“ odpovídající oddílu (A),

-27CZ 295227 B6

3) soustava „matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a)“ se kolaminuje na odlučovatelný ochranný film (b),

4) vystřihne se náplast o povrchové ploše 5 až 50 cm²;

ve stadiu II pro výrobu náplasti, odpovídající oddílu (B):

1) adhezivní polymerovou vrstvou, obsahující estrogenovou sloučeninu volitelně jednu nebo více přísad, jako je hydrofilní polymer, činidlo navozující absorpci nebo změkčující činidlo, se potáhne ochranný film (a'),

2) rozpouštědlo se odpaří a získá se soustava „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ odpovídající oddílu (B),

3) soustava „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ se kolaminuje na odlučovatelný ochranný film (b),

4) vystřihne se náplast o povrchové ploše 5 až 50 cm²;

ve stadiu III pro výrobu „dvojité náplasti“ se

2) soustava „matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a)“ se přenese na odlučovatelný ochranný film (b),

3) odlučovatelný ochranný film (b) se odloučí z náplasti získané ve stadiu II,

4) soustava „matrice obsahující estrogen/ochranný film (a')“ se přenese na odlučovatelný ochranný film (b), za udržování vzdálenosti 1 až 10 mm nebo po umístění bariéry mezi oddíly (A)a(B).

31. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 12 až 16 pro použití pro podání trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, nebo trimegestonu v kombinaci s estrogenem pacientovi prostřednictvím aplikace matrice/matricí prostředku na kůži nebo na slizniční membrány uvedeného pacienta.