PL189533B1 - Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznego - Google Patents
Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznegoInfo
- Publication number
- PL189533B1 PL189533B1 PL97330535A PL33053597A PL189533B1 PL 189533 B1 PL189533 B1 PL 189533B1 PL 97330535 A PL97330535 A PL 97330535A PL 33053597 A PL33053597 A PL 33053597A PL 189533 B1 PL189533 B1 PL 189533B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- matrix
- protective film
- layer
- adhesive
- trimegestone
- Prior art date
Links
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 title claims abstract description 133
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 228
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 183
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 171
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 92
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 91
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 69
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 54
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 50
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 47
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 47
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 43
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 37
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 18
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- -1 cyprionate Chemical compound 0.000 claims description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 17
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 13
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims description 11
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 8
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 4
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 6
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 3
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229940068850 combipatch Drugs 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl acetate Chemical compound CCCCC(CC)COC(C)=O WOYWLLHHWAMFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRFUUBRGGDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-2-methoxybenzoate;dimethylazanium Chemical compound CNC.COC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O JDRFUUBRGGDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- RQOGVELQGMBDGS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;ethyl prop-2-enoate Chemical compound CC(=O)OC=C.CCOC(=O)C=C RQOGVELQGMBDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037211 monthly cycles Effects 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
. 1. Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania progesteronomimetyku, znamienna tym, ze matryca zawiera jedna badz wie- cej z nastepujacych kolejnych warstw: - korzystnie warstwe (1) kotwiczaca (adhezyjna) zawierajaca polimer silikonowy, - warstwe (2), zlozona z polimeru silikonowego zawierajacego trimegeston i/lub jednej badz wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiekczacza, i - korzystnie warstwe (3) adhezyjna zawierajaca polimer silikonowy. 26. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania le- ku, znamienny tym, ze: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierajacej trimegeston i korzystnie ze zmiekczaczem najpierw naklada sie na zrywalna folie ochronna (b) a nastepnie suszy, 2 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ochronnej (b)” laminuje sie wspólnie na folie ochronna (a), - uklady przezskóme tnie sie na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy system terapeutyczny do przezornego podawania leku, zwłaszcza trimegestenn, adhezyjna matryca polimerowa oraz sposób ich wytwarzania.
Systemy terapeutyczne, dostarczające progelteronemimetyk spotykają się z wielkim zainteresowaniem terapeutycznym.
R of am « /Ί z; gn glsłt * g z»-i «ohz·-» n być podawane przez długi czas.
Estry tych steroidów albo formy galenowe oferujące kootaolewaoe uwalnianie, takie jak implanty albo mikrosfery stosuje się tzrapeutycznie ale często mają one tę wadę, że nie są łatwe w użytkowaniu. Ponadto, nie pozwalają na łatwe przerwanie leczenia, jeżeli jest to konieczne.
189 533
System terapeutyczny ma tę zaletę, że może być używany do leczenia długoterminowego, jednocześnie ograniczając przedawkowanie. Wykorzystując drogę przezskómą można również uniknąć działań niepożądanych, takich jak przeciążenie wątroby.
Zgłaszający postanowił zatem zbadać nowy związek farmaceutyczny, który może być podawany drogą przezskómą, zawierający progesteronomimetyk, znany pod nazwą trimegeston (17alfa-metylo-17beta-(2-hydroksy-1 -okso-propylo)-estra-4,9-dieno-3-on (21S)):
1- który może zowierać trim egeston sto dobrych warunkach s^tahilr^iaści. szczególnie w czasie przechowywania,
- który umożliwia podawanie toimeeestOdu z przenskómym przepływem pomiędzy 0,1 a 3.pg.cm2. h'1,
- który pozwala na dostarczanie konieandej dawki składnika aktywnego, utrzymując rozmiar (pole powierzchni), który jest bardziej dopuszczalny niż plastry znane ze stanu techniki,
- który ma prosty i niedrogi sposób wytwarzania,
- który pozwala na przyleganie zgodne z koniecznym czasem trwania w szczególności dla hormonalnej terapii zastępczej dla menopauzy, tj. przez 3 do 7 dni,
- który oferuje gramaż odpowiedni do kryteriów przepływu i przylegania.
AChenżjda matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do ponezrkómeeo podawania proeesterodomimetżku, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że matryca ta zawiera jedną bądź więcej z następujących kolejnych warstw:
- korzystnie warstwę kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy,
- warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczana, i
- korzystnie warstwę adhezyjną zawierającą polimer silikonowy.
Matryca polimerowa zawiera trimegeston w ilości 1% - 10% wagowo.
Adhezyjna matryca polimerowa charakteryzuje się tym, że zawiera pojedynczą, warstwę, złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczana.
Korzystnie matryca składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz z 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu.
Korzystnie matryca polimerowa składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegertonu i 1% wagowo płynu silikonowego.
Adhezyjna matryca polimerowa według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dwie kolejne warstwy:
a) pierwszą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegestod i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) drugą warstwę, warstwę adrenżjdą, która styka się ze skórą również złozoną z polimeru silikonowego.
przy czym
a) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc przylegania.
Korzystnie
O Λ »» ^»*1 n m ^<1·^ t an /Jn rw r» w ί~ΠΟ/.. » » λ/μ, .λ o. 1< , ^,1,9-.-,^ % , · — -w 2 -, -, -,21-.- — (Aj wuibLwu oiuaua οΐγ z. 7 / /u wagww pumilCiU MHHUUUWCgU, HlCljĄCCgU SiUlC^ moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegertodu,
b) druga war.atwa również składs się a prd imeru sitikogowedo, mejącego ciUgą moc natychmiastowego przylegania.
Adhezyjna matryca polimerowa według wynalazku charakteryzuje się tym, że matryca zawiera trzy kolejne warstwy:
a) pierwszą warstwę kotwiczącą, złozoną z polimeru rilikonowogo,
189 533
b) drugą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
c) oraz trzecią warstwę, warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą, również złożoną z polimeru silikonowego.
Korzystnie
- pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy przylegania, a - druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania zawierającego 1 do 10o% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania.
Korzystnie
- pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a - druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu,
- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
System terapeutyczny do przezskórnego podawania progesteronomimetyku według wynalazku charakteryzuje się tym, że składa się kolejno z:
- folii ochronnej,
- matrycy,
- zrywalnej folii ochronnej, przy czym matryca jest jedno-, dwu- lub trzywarstwowa.
System terapeutyczny charakteryzuje się tym, że zawiera również matrycę z estrogenem, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów.
Związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol, estry 17-beta-estradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron i estron „pochodzenia końskiego”, taki jak Premarin® albo połączenie tych związków. Korzystnie związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-betaestradiol.
System terapeutyczny charakteryzuje się tym, ze dwa przedziały (A) i (B)
- są podparte na tej samej zrywalnej folii ochronnej i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
- przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen,
- zaś każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną, identyczną albo różną.
Przedział (A) zawiera jednowarstwową matrycę,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego.
Korzystnie
- przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu.
Korzystnie przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego.
K------_____~ 4™_____.....
iuaiwpuuę piz^cuwiai \rw) Μννι&α ιπανι^ψ uwuwmóiwuwą, a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu.
System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że składa się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej, przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol,
189 533 folii poliestrowej, mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej.
Matryca zawierająca trimegeston jest matrycą dwuwarstwową albo trzywarstwową.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, według wynalazku charakteryzuje się tym, ze:
- roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej” laminuje się wspólnie na folię ochronną
- układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że:
- roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na folię ochronną a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej / folii ochronnej” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną
- układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że:
- najpierw nakłada się:
a) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie na zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
b) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na zestaw” „warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej”,
- tymczasową folię ochronną zrywa się,
- zestaw „warstwy adhezyjnej / warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej wspólnie laminuje się na folię ochronną
- układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że
a) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
b) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
c) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na folię ochronną”,
- tymczasową folię ochronną zrywa się,
- zestaw „warstwy adhezyjnej zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na zestaw” warstwy adhezyjnej / folii ochronnej,
- tymczasową folię ochronną zrywa się,
- w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw „warstwy adhezyjnej / zrywalncj folii ochronnej” wspólnie laminuje się na zestaw warstwy z zawartością / warstwy adhezyjnej / folii ochronnej,
- układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:
Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A)
- folię ochronną pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami,
189 533
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej trimegeston (I)/:T)lii ochronnej, odpowiadający przedziałowi (A), ... , .
- zestaw „matrycy zawierającej trimegeston/ folii ochronnej laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną,
- wycina się plaster 5-50 cm2,
Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B)
- folię ochronną pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofilowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz,
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej, odpowiadający przedziałowi (B),
- zestaw (matrycy zawierającej estrogen) folii ochronnej laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną.
- wycina się plaster 5-50 cm2,
Etap III: dla wytwarzania „plastra podwójnego”,
- zrywalną folię ochronną zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie I,
- zestaw (matrycy zawierającej trimegeston) folii ochronnej przenosi się na zrywalną folię ochronną
- zrywalną folię ochronną zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie II,
- zestaw (matrycy zawierającej estrogen) folii ochronnej przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną, zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B).
Przedmiotem wynalazku jest więc matryca z polimeru adhezyjnego dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, zwłaszcza progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera jedną lub więcej następujących kolejnych warstw:
- korzystnie warstwę kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy,
- warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza;
- korzystnie warstwę adhezyjną zawierającą polimer silikonowy.
Matryca zawiera trimegeston w ilości 1-10% wagowo.
Trimegeston jest potężnym progesteronomimetykiem opisanym w europejskim opisie patentowym EP-0007823.
Przez farmaceutycznie dopuszczalne pochodne rozumie się estry w położeniu 21 trimegestonu, przy czym reszta grupy estrowej zawiera od 1 do 12 atomów węgla. W szczególności, jest to pochodna 17beta-(2-acetooksy-1-oksopropylo)estra-4,9-dieno-3-onu (21S). Mogą to również być następujące grupy 2-acyloksy: izoporopionylooksy, propionylooksy, butyryloksy, izobulyrylooksy, walerylooksy, izowalerylooksy, szczawiooksy, bursztynylooksy, piwalooksy, undekanooksy, benzoilooksy. Estry te są w szczególności przygotowane przez działanie alifatycznych albo aromatycznych kwasów karboksylowych albo bezwodników, zawierających od 1 do 12 atomów węgla na trimegeston.
Estry trimegestonu, których grupa estrowa zawiera 1 atom węgla albo 3 do 12 atomów węgla są również przedmiotem wynalazku.
Wśród wielu polimerów znanych osobie biegłej w stanie techniki, zawierających progesteronomimetyk taki jak trimegeston, Zgłaszający ustalił, iż tylko polimer silikonowy może sprostać wymaganym warunkom stabilności, przepływu i przylegania.
Przez polimer silikonowy rozumie się sieć łańcuchów polidimetylosiloksanu (PDMS).
Można używać dwóch typów polimeru, jeden o dużej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA® 7-4301, drugi o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA® 7-3045, 7-4201 albo 7-4202. (Dow Corning Health Care Centre Europę). Polimer silikonowy przybiera postać klarownego roztworu w rozpuszczalniku organicznym, który jest lotny w niskich temperaturach, takim jak heksan, heptan, octan etylu albo tetrahydrofuran.
Polimery te są odporne na działanie amin i nie posiadają żadnych kwaśnych grup silanolowych.
189 533
Moc przylegania charakteryzuje siła zrywania i siła przylegania: ta siła przylegania zwiększa się przy przechodzeniu od niskiej mocy natychmiastowego przylegania do średniej mocy natychmiastowego przylegania. Parametrem stosowanym do modulowania tej cechy fizycznej jest stosunek polimeru silikonowego do żywicy. Przez średnią moc przylegania rozumie się stosunek 40/60.
Przez silną moc przylegania rozumie się stosunek 45/55.
Ilość trimegestonu zawartego w matrycy polimerowej określono uprzednio jako pomiędzy 1% wagowo a 10% wagowo. Procent ten odpowiada ilości aktywnego składnika, wyrażonej jako stosunek suchej masy mieszaniny po odparowaniu rozpuszczalnika. Trimegeston jest wówczas w stanie zawieszenia w matrycy silikonowej.
Celem zmiękczaczy jest zwiększenie wartości natychmiastowego przylegania. Stosuje się oleje, takie jak płyn silikonowy albo Cetiole takie, jak Cetiol® S (dioktylocykloheksari). Bardziej szczegółowo, będzie to płyn silikonowy o wysokiej lepkości. Będzie to spolimeryzowany dimetylosiloksan a w szczególności płyn silikonowy DOW coming 7-9120 (12000 cSt). Ilość zmiękczacza może się zmieniać od 1 do 10% wagowo. Zalecanym wyborem będzie od 1 do 3% wagowo zmiękczacza.
Taka matryca silikonowa oferuje wiele korzyści:
- brak promotora absorpcji,
- trimegeston jest chemicznie dobrze ustabilizowany w polimerze silikonowym,
- poziomy przepływu i przylegania są zgodne z leczeniem terapeutycznym,
- w porównaniu z układami rezerwuarowymi, układ matrycowy ma tę zaletę, że nie pociąga za sobą ryzyka przerwania błony, co mogłoby prowadzić do przedawkowania składnika aktywnego.
- trimegeston nie ulega uszkodzeniu, gdy przeprowadza się proces produkcyjny, choć jest on niestabilny co do wilgotności i temperatury.
Plastry zawierające trimegeston, jak opisano powyżej umożliwiają zatem dawkowanie aktywnego składnika, które jest rozłożone w czasie. Stężenie jest stabilne w czasie, bez żadnych szczytów (por. testy farmakodynamiczne).
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są trzy typy matrycy:
- matryca jednowarstwowa,
- matryca dwuwarstwowa,
- matryca trój warstwo wa.
- Matryca jednowarstwowa
Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku jest adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania progesteronomimetyku jak określono wcześniej, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera jedną warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie zmiękczacza.
Bardziej szczegółowo, zalecanym wyborem będzie wówczas dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA® o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA® 7-4301.
Niekonieczne jest stosowanie jakiegokolwiek promotora absorpcji.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest taka jednowarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu.
Przykładowo może zawierać Cetiol® S.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest taka jednowarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego.
Polimer silikonowy może tu stanowić BIO-PSA®.
189 533
- Matryca dwuwarstwowa
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest również adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera dwie kolejne warstwy:
a) pierwszą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) drugą warstwę, warstwę adhezyjna, która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego.
Co do warstwy zawierającej oraz warstwy adhezyjnej, bardziej szczegółowo zalecanym wyborem będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BlO-PSA® o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA® 7-4301.
Dodanie warstwy adhezyjnej, która musi być na skórze, w formule dwuwarstwowej umożliwiło zwiększenie adhezji bez jednakże znacznej modyfikacji przepływu. Zatem niekonieczne jest stosowanie promotora absorpcji.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również dwuwarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że
a) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest dwuwarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że
a) pierwsza warstwa składa się z 97% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu,
b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
Polimer silikonowy dla obu warstw stanowi korzystnie BIO-PSA®.
- Matryca trójwarstwowa
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest również adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, ze matryca zawiera trzy kolejne warstwy:
a) pierwszą warstwę, warstwę kotwiczącą złożoną z polimeru silikonowego,
b) drugą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
c) oraz trzecią warstwę, warstwę adhezyjną która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego.
Dodanie warstwy kotwiczącej oraz warstwy adhezyjnej umożliwiło zwiększenie przylegania bez jednakże znacznego zmodyfikowania przepływu. Dlatego też nie jest konieczne zastosowanie jakiegokolwiek promotora absorpcji.
Co się tyczy warstwy adhezyjnej, bardziej szczegółowo zalecanym wyborem będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania.
Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA® o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA® 7-4301.
Dla warstwy kotwiczącej oraz warstwy z zawartością korzystny będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający średnią moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA® o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BiO-PSA® 7-4202.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również trzywarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że
- pierwsza wasstwa składa się z psiimeru silikonowego o średniej mocy natychmiajCowego przylegania,
189 533
- druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również trzywarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że
- pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania,
- druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu,
- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
Polimer silikonowy stanowić może BIO-PSA®
Przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny do przezskórnego podawania progesteronomimetyku, charakteryzujący się tym, że składa się kolejno z:
- folii ochronnej,
- matrycy zawierającej trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych jak określono powyżej,
- zrywalnej folii ochronnej.
System terapeutyczny charakteryzuje się według wynalazku tym, że matryca jest opisaną matrycą jednowarstwową, dwuwarstwową lub trój warstwową
Folie ochronne wykorzystywane są jako podparcia, na których pokrywane są różne warstwy stanowiące plaster, w celu uzyskania układu nierozpadającego się. Mogą one być nieprzezroczyste, jeżeli składnik aktywny jest światłoczuły.
Spośród folii ochronnych, korzystnie wybiera się Scotchpak® 1109, gdyż jest on zamkniętą i giętką folią w kolorze skóry, albo Scotchpak® 1006 (3M Health Care Limited). Scotchpak® 1006 składa się z 4 warstw:
a) warstwy barwnikowej w kolorze skóry
b) warstwy glinu
c) warstwy tereftalanu polietylenu
d) warstwy polietylenu o średniej gęstości i octanu etylenu.
Wśród innych folii ochronnych znanych znawcom w stanie techniki, które można zastosować w niniejszym wynalazku, można również wspomnieć Hostaphan® seria RN (RN23, RN25, RN75 albo RE75).
Stosowane zrywalne folie ochronne są foliami, które służą do ochrony strony adhezyjnej, którą nakleja się na skórę od strony systemu terapeutycznego po jego wytworzeniu i w czasie przechowywania.
Wśród zrywalnych folii ochronnych znanych osobie biegłej w stanie techniki, zalecanym wyborem będzie folia poliestrowa, której jedna strona jest poddana obróbce związkami fluorowęglowymi, taka jak Scotchpak® 1022 (3M Health Care Limited) albo przezroczysta folia poliestrowa Siloc® B5Y/0 (Akrosil™), której jedna strona została poddana obróbce przeciwko adhezji przy pomocy biouwalnianych silikonów Dow-Coming.
Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładach wykonania na rysunku, na którym uwidoczniono systemy terapeutyczne, na fig. 1 - jednowarstwowy, na fig. 2 dwuwarstwowy a na fig. 3 - trzywarstwowy.
System terapeutyczny z fig. 1 zawiera kolejno:
- folię ochronną (a),
-jednowarstwową matrycę (2) jak opisano poprzednio,
- zrywalną folię ochronną (b).
System terapeutyczny z fig. 2 kolejno zawiera:
- folię ochronną (a),
- dwuwarstwową matrycę (2) i (3),
- zrywalną folię ochronną (b).
System terapeutyczny pokazany na fig. 3, kolejno zawiera:
189 533
- folię ochronną (a),
- trzywantwową matrycę (1), (2) i (3),
- zrywalną folię ochronną (b).
Zaleca się, by foliami ochronnymi były nieprzezroczyste folie ochronne Scetchcak® 1006, a zrywanymi foliami ochronnymi były folie ochronne Scetchpαk® 1002.
Te systemy terapeutyczne pozwalają na podawanie trimegestonu z przepływem przezskómym ex vivo na ludzkiej skórze pomiędzy 0,1 a 3 pg. cmzh.
Systemy terapeutyczne jak opisano powyżej mogą mieć dowolny kształt: okrągły, owalny, prostokątny albo kwadratowy. Mają pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2'
Taimegestoo może być połączony z estrogenem.
Dlatego też, przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny do przezskórnego podawania progesteaonomimetykn, charakteryzujący się tym, że zawiera ponadto matrycę zawierającą estrogen, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów (A) i (B).
Wśród zalecanych estrogenów można wymienić 17-beta-estradiol, estry 17-bety-eltradiolu, takie jak walzaiaoian, cycrionian, dekaoeoian i octan estradiolu, etyoyloestaadiol, estron, estron „pochodzenia końskiego”, taki jak Premarin® albo połączenie tych związków.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny opisany poprzednio, charakteryzujący się tym, że związkiem estrogenowym jest estradiol, a w szczególności związek estrogenowy wybrany z grupy zawierającej 17-bzta-estradiol.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny jak opisano poprzednio, charakteryzujący się tym, że dwa przedziały (A) i (B)
- są podparte na tej samej zrywalnej folii echroooej,
- i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym,
- przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego, zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
- przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen,
- każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną, identyczną albo różną..
System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że:
- przedział (A) zawiera jednowarstwową matrycę,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyleheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofitowego.
Inny system terapeutyczny wyróżnia się tym, że:
- przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etytoheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliw'mytopirolideou.
Kolejno system terapeutyczny charakteryzuje się tym, że:
- przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheklylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofitowego.
System terapeutyczny charakteryzuje się tym, ze:
- przedział (A) zawiera matrycę dwuwarstwową,
- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylepirolideou.
System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się także tym, że składa się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej (a), przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej taimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy
189 533 czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b).
Matryca zawierająca trimegeston jest dwuwarstwową matrycą albo trzywarstwową matrycą.
Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania przedstawiono na fig. 4 i 5, gdzie pokazano system terapeutyczny zawierający dwa przedziały (A) i (B).
Folie ochronne (a) i (a') mogą być identyczne lub różne.
Przedział (A) ma pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2 a przedział (B) ma pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2.
Dlatego też zrywalna folia ochronna wspiera dwa oddzielne przedziały (A) i (B) odpowiednio zawierające trimegeston i związek estrogenowy.
Po usunięciu tej zrywalnej folii ochronnej, uzyskuje się dwa oddzielne plastry, które nakłada się na skórę albo błony śluzowe tak, że podawanie trimegestonu i związku estrogenowego jest równoczesne i oddzielne. Może istnieć również jeden bądź wiele zespołów mocujących pomiędzy dwoma przedziałami (A) i (B) w tym celu, by dwa plastry pozostawały połączone po usunięciu zrywalnej folii ochronnej.
Matryca polimerowa zawierająca związek estrogenowy jest wybrana spośród polimerów, które są dostępne w handlu i/lub znane osobie biegłej w stanie techniki. Są to w szczególności polimery albo kopolimery, zawierające sieć łańcuchów poliizobutylenu albo poliakrylanu, kopolimery octanu etylenu i winylu (EVA) jak również polimery silikonowe. Jeżeli jest to odpowiednie, do polimerów tych można dodać polimer hydrofilowy i/lub promotor absorpcji i/lub zmiękczacz i/lub inne dodatki znane osobie biegłej w stanie techniki, które mogą polepszyć przepływ, przyleganie i kryteria stabilności układu przezskómego.
Matryca ta może być jedno- lub wielowarstwowa. Można również zastosować układ rezerwuarowy.
Pusta przestrzeń wykorzystywana do oddzielenia dwóch przedziałów może wynosić od 1 do 10 mm. Zalecanym rozmiarem jest 2 do 4 mm.
Przez „barierę rozumie się fizyczny separator, który stanowi odpowiedni materiał. Jego szerokość jest określona stosownie do jego zdolności do zatrzymywania rozprzestrzeniania się i przez wytwarzanie. Jego szerokość może wynosić od 1 do 10 mm. Zaleca się, by wynosiła ona pomiędzy 1 a 3 mm.
Gdy związkiem estrogenowym jest estradiol, matryca będzie jednowarstwową matrycą, zawierającą mieszaninę akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem, do którego dodany może być korzystnie polimer hydrofilowy. Bardziej szczegółowo, będzie to kopolimer Gelva® 737, zawierający 72% 2-etyloheksyakrylanu i 28% octanu winylu. Zalecanym polimerem hydrofilowym jest poliwinylopirolidon. Bardziej szczegółowo, będzie to Kollidon® 30 albo 90F.
Ilość estradiolu zawartego w matrycy polimerowej, jak określono powyżej, będzie korzystnie wynosić pomiędzy 1% a 10% wagowo.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są takie systemy terapeutyczne jak opisano powyżej, wykazujące następujące cechy:
BIPATCH 1, zawierający:
- zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm,
- przedział (A) zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a) i utworzoną przez polimer silikonowy zawierający trimegeston i/lub jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie zmiękczacz,
- oraz przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową, przykrytą folią ochronną (a'), utworzoną przez kopolimer octanu 2-etyloheksylu i octanu winylu, zawierającego estradiol i korzystnie polimer hydrofilowy.
BIPATCH 2, zawierający:
- zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm,
- przedział (A) zawierający dwuwarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a),
189 533
a) pierwsza warstwa utworzona jest z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) druga warstwa, warstwa która przylega do skóry, również składa się z polimeru silikonowego.
- oraz przedział (B), zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a'), składającą się z kopolimeru akrylanu 2-etyldeesylu i octanu winylu, zawierającego estradiolu i korzystnie z polimerem hydrofitowym.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są systemy terapeutyczne jak opisano poprzednio, zawierające:
BIPATCH 1a, zawierający:
- zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę Ido 10 mm,
- przedział (A) zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a) i utworzoną przez 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo Cetiolu® S,
- przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową przykrytą folią ochronną (a), utworzoną przez 60 do 99% wagowo Gelvs® 737 zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo KoIIćZoou®.
BIPATCH 2a, zawierający:
- zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 Zo 10 mm,
- przedział (A) zawierający dwuwarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a),
a) pierwsza warstwa utworzona jest z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,
b) druga warstwa, warstwa która przylega do skóry, również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania,
- oraz przedział (B), zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a'), składającą się z 60 do 99% wagowo Gelva® 737 zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo Kollidonu®.
Ten „podwójny plaster” BIPATCH:
- pozwala na połączenie w jednej całości trimegestonu i związku estrogenowego, który ma być podany równocześnie, oddzielnie i przez pewien czas dla celów hormonalnej terapii zastępczej stosowanej w me^^uzie a w szczególności do zapobiegania lub leczenia osteoporozy.
- rozwiązuje problemy różnic stabilności dla aktywnych związków w polimerach stosowanych dla warstw zawierającego: trimegestdo nie jest stabilny w matrycy stosowanej dla estradiolu,
- pozwala os podanie każdego składnika aktywnego w warunkach optymalnych w celu uzyskania farmaceutycznie dopuszczalnego przepływu przezskórnego i unika wszelkiej interakcji pomiędzy związkiem a matrycą drugiego związku,
- pozwala na współtworzenie z zastrzeżonymi wymaganiami co do dawek i dni poZswania każdego składnika aktywnego (dawkowanie wstępne), jednocześnie unikając nabywania i manipulowania dwoma oddzielnymi plastrami.
W kontekście połączenia, estrogen-progesteron, ostatni punkt jest szczególnie wszny dla hormonalnej terapii zastępczej stosowanej w czasie menopauzy i w szczególności w zapobieganiu albo leczeniu osteoporozy jak również dla leczenia antykoncepcyjnego.
Ma on następującą zaletę: dzięki nałożeniu dwóch oddzielnych matryc os tę samą zrywalną folię ochronną, łatwo jest:
- oddzielnie zoptymalizować skład zawierający aktywne składniki (dobranie polimeru podporowego, wybranie promotora absorpcji, wybranie polimeru hydrofilowego, wybranie
189 533 zmiękczacza, optymalizacja gramażu), jako funkcję wymaganych kryteriów przylegania i przepływu,
- oddzielnie zoptymalizować stężenia składników aktywnych jako funkcję wymaganej stabilności oraz kryteriów przepływu przezskómego i przepisanych dawek,
- uzyskać przedziały o identycznych lub różnych wymiarach w prostym procesie produkcyjnym.
Przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny („combipatch”), składający się kolejno z następujących elementów:
folii ochronnej (a), przedziału (B), złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki, jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej te same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na nim, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) jest mniejszy w wymiarze niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony na środku względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b).
Przedział (A) jest mniejszy w wymiarze niż przedział (B) tak, że matryca zawierająca estrogen, umieszczona ponad matrycą zawierającą trimegeston może również być w bezpośredniej styczności ze skórą. Związek estrogenowy będzie w ten sposób rozprzestrzeniać się bezpośrednio z tego położenia. Na przykład, przedział (A) może mieć pole powierzchni 15 cm2, a przedział (B) może mieć pole powierzchni 30 cm2 (patrz fig. 5).
Według zalecenia, przedział (A) składa się z matrycy dwuwarstwowej albo trzywarstwowej jak określono poprzednio.
Plaster „combipatch”, mający dwuwarstwową matrycę może być na przykład stosowany przez 4 dni, a „combipatch” o matrycy trzywarstwowej może na przykład być stosowany przez 7 dni.
Techniką wytwarzania systemu terapeutycznego, która stanowi przedmiot wynalazku jest pokrywanie.
Ogólna zasada jest następująca:
Roztwór polimeru silikonowego miesza się w niepolamym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heptan ze składnikiem aktywnym albo dowolną inną domieszką i otrzymuje się zawiesinę albo roztwór lepiszcza, który rozprowadza się (pokrywa) na zrywalnej folii ochronnej albo na folii ochronnej. Po opcjonalnym wstępnym odparowaniu pod okapem wyciągu w otaczającej temperaturze, folię suszy się w temperaturze pomiędzy 40°C a 100°C aż do całkowitego odparowania rozpuszczalnika. Ten typ operacji powtarza się w odpowiednim porządku według wymaganej liczby warstw, a następnie system terapeutyczny tnie się na fragmenty^ zwane plastrami, przy czym pole powierzchni tych plastrów wynosi pomiędzy 1 a 50 cm2 . Przez roztwór lepiszcza rozumie się roztwory poiimeru siiikonowego w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heptan, bez ładunku składnika czynnego.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, według wynalazku charakteryzuje się tym, że:
- roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, potem zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zrywalnej folii ochronnej (b)” laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), i układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku charakteryzuje się także tym, że:
- roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ochronną (a) a następnie suszy, później zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / folii ochronnej (a)” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b), i układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
Inny sposób wytwarzania systemu terapeutycznego polega na tym, że:
- najpierw nakłada się:
189 533
a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,
b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, potem zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b')” laminuje się wspólnie na zestaw „warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)”, następnie tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, po czym zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)” wspólnie laminuje się na folię ochronną (a), i układy przezskóme tnie się: na fragmenty o powieezchm 5-50 cm2.
Kolejny sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że kolejno a) roztwór warstwy adhecyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy,
b) roztwór warstwy adheeyjaej (2) w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b”) a następnie suszy,
c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, potem zestaw „warstwy adhezyjnej (1) (tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b')” laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), następnie tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, a zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywanej folii ochronnej (b)” „laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (1) folii ochronnej (a), kolejno - tymczasową folię ochronną (b) zrywa się,
- w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw „warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)” wspólnie laminuje się na zestaw „warstwy z zawartością (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a)”, i - ukkady przezskóme tnie się na opowieezchrn 5-50 cm2.
Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego przedziałami (A) i (B) według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy: .
Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A)
- folię ochronną (a) pokrywa się warstwą adheeyjaego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami,
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej trimegeston (I) / folii ochronnej (a)”, odpowiadający przedziałowi (A),
- zestaw „matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a)” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'), i - swcma sśę ptassee 5--5(3 cm2.
Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B)
- folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofitowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz,
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a'), odpowiadający przedziałowi (B),
- zestaw „matrycy zawierającej estrogen/ folii ochronnej (a')” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b), i - wycina się plaster 5-50 cm2,
Etap III: dla wytwarzania „plastra podwojnego”,
- zrywalną folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1,
- zestaw „matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a)” przenosi się na zrywalną folię ochronną (b),
- zrywalną folię ochronną (b) zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 2,
- zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')” przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B).
189 533
Plaster „jednowarstwowy” można przygotować jak następuje:
- roztwór warstwy adrezżjnej (2) w reptanio zawierającej trimegerton i korzystnie ze zmiękcnnczom najpierw nakłada się na nrywnlną folię ochronną (b) a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ąchooddej (b)” nakłada się wspólnie na folię ochronną (a),
- układy przezrkómo tnie się na fragmenty o polu powierncrdi pomiędzy 5 cm2 a 50 cm .
W ten sposób otrzymuje się plaster „bipatch”, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 1):
- folie ochronną (a)
- warstwę lepiszcza (2) zawierającego trimegertąn i korzystnie ze nmiękczacnem,
- zrywalną folię ochronną (b).
Sposób wytwarzania można również przeprowadzić następująco:
- roztwór warstwy ndhenżjnej w (2) heptadie zawierający trimegestod i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ąchrąddą (a) a następnie sumy,
- zestaw „warstwy adhenyjdej (2) / folii ocrrąndej (a)” nakłada się wspólnie na nrywalną folię ochronną (b),
- układy prnenskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cmt a 50 cm.
Sposób wytwarzania plastra „dwuwarstwowego” polega na tym, że:
- najpierw nakłada się:
a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w reptnnie na nrywnlną folię ochoąddą (b) a następnie suszy,
b) roztwór warstwy aChezżjdej (2) w reptanio zawierający trimegestąd na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegestąd / tymczasowej noywalnej folii ochooddej (b')” nakłada się wspólnie na zestaw „warstwy adhez^nej (3) / zrywalnej folii ąchroddej (b)”,
- tymczasową folię ochronną (b') zrywa się,
- zestaw „warstwy aChenyjnej (2) / warstwy nChezyjnej (3) / zrywalnej folii ącroąddej (b)” wspólnie nakłada się na folię ochrąddą (a),
- układy przezskórne tnie się na fragmenty·' o polu powierzchni pomiędzy 5 cm2 a 50 cm2.
W ten sposób otrzymuje się plaster „bipatch”, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 2):
- folię ochronną (a),
- warstwę lepiszcza zawierającego trimegestąn (2),
- warstwę lepiszcza pomiędzy warstwą zawierającego a zrywalną
- folią ochronną (3),
- zrywalną folię ochronną (b).
Sposób wytwarzania plastra „trzywarstwowego” polega na tym, ze:
a) roztwór warstwy adhezyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy,
b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w hoptanie zawierający trimegerton nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,
c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w hep^nie nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,
- zestaw „warstwy adhezyjnej (1) / tymczasowej zrywalnej folii ąchrąndej (b')” nakłada się wspólnie na folię ochronną (a),
- tymczasową folię ochronną (b') zrywa się,
- zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierający trimegerton / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b”)” nakłada się wspólnie na zestaw „warstwy adhez^nej (1) / folii ochronnej (a)”,
- tymczasową folię ochronną (b) zrywa się,
- w ostatniej procedurze wspólnego nakładania, zestaw „warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ąchrąddej (b)” wspólnie nakłada się na zestaw „warstwy zawierającego (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a)”,
189 533
9
- układy przezskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cm a 50 cm .
W ten sposób otrzymuje się plaster, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 3):
- zrywalną folię ochronną (b).
- warstwę lepiszcza pomiędzy folią ochronną a warstwą zawierającego (3),
- warstwę lepiszcza zawierającą trimegeston (2),
- warstwę lepiszcza pomiędzy warstwą zawierającego a folią ochronną (warstwę kotwiczącą) (1),
- folię ochronną (a).
System terapeutyczny „bipatch”, pozwalający na przezskóme podawanie trimegestonu w połączeniu z estrogenem jak opisano poprzednio można przygotować jak następuje:
Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A)
- warstwą, adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami pokrywa się folię ochronną (a),
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej trimegeston (I) / folii ochronnej (a), odpowiadający przedziałowi (A),
- zestaw „matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a)” nakłada się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'),
- wycina się plaster 5 do 50 cm2.
Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B)
- folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofitowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz,
- rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a'), odpowiadający przedziałowi (B),
- zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')” nakłada się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'),
- wycina się plaster 5 do 50 cm2.
Etap III: dla wytwarzania plastra „bipatch”
- zrywalną. folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1,
- zestaw „matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a)” przenosi się na zrywalną folię ochronną (b),
- zrywalną folię ochronną (b) zrywa się z plastra uzyskanego w etapie 2,
- zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')” przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną, (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu na barierze pomiędzy przedziałami (A) i (B).
Tak uzyskuje się plaster „bipatch”, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 4):
- zrywalną folię ochronną (b),
- przedział (A), złożony z matrycy zawierającej trimegeston jak określono poprzednio i przykryty folią ochronną (a)
- przedział (B) złożony z matrycy zawierającej związek estrogenowy i przykryty folią ochronną (a'), przy czym te dwa przedziały są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo przez barierę 1 do 10 mm.
Wszystkie te procedury można również zastosować do estrów trimegestonu, jak określono poprzednio.
Te różne procesy są we wszystkich przypadkach tańsze niż procesy produkcyjne wykorzystujące układy rezerwuarowe. Są to procesy proste do przeprowadzenia i które wymagają stosunkowo krótkiego czasu suszenia. Zaleca się, by suszenie przeprowadzać w 60° przez 15 minut.
Suszenie przeprowadza się jako ciągły proces przemysłowy. Warunki produkcji są następujące: segment I: 35°C, segment II: 50°C, segment III: 60° C i segment IV: 80°C.
Proces produkcyjny dla plastra jednowarstwowego jest szczególnie prosty, ponieważ z jednej strony jest tylko jedna warstwa, następnie nie ma straty folii przenoszącej koniecznej w czasie operacji wspólnego nakładania, a wreszcie uproszczona jest regulacja związana z wspólnym nakładaniem. Jest on niedrogi z powyższych względów ale także dlatego, że po20
189 533 zwala na wysoką prędkość produkcji i wymaga mniej surowców (trimegestonu i rozczym^ ków). Proces wytwórczy plastra dwuwarstwowego ma tę zaletę w stosunku do jednowarstwowego, że nie wymaga zapewnienia zmiękczacza.
Trimegeston ma bardzo dobre powinowactwo w stosunku do receptora paogesterooewego (6 do 7 razy powinowactwa progesteronu). Ponadto, ma bardzo słabe powinowactwo do receptora aodrogenowego i nie ma pewioewactwa do receptora estrogenu (<0,02). Badania in vivo potwierdziły doświadczenia in vitro. Trimegelton jest potężnym progesteronemimetykiem wolnym od aktywności mineralokoatykeidowej, androgenowej, glukekoatykoidowej, αotyglukokoatykoidowej i estrogenowej. Z drugiej strony, ma aktywność aotymineralekeatykoid^ą i αntyyndaogenewą. Dlatego też taimegelteo w postaci plastra jest bardzo interesujący z terapeutycznego punktu widzenia.
Plaster zawierający trimegestoo według wynalazku można stosować w leczeniu problemów ginekologicznych związanych z niewydolnością ciałka żółtego:
- problemy z miesiączką i/lub problemy związane z
- cyklem miesięcznym,
- nieregularne miesiączki,
- zespół przedmiesiączkowy,
- mastodynia, mastopatia,
- krwotoki czynnościowe,
- meoorahαgia z włókniaka,
- rozrost eodometrium,
- problemy premeoopauzaloe,
- endometrioza,
- problemy meoopauzaloe,
- antykoncepcja,
- dystrofie jajników z powodu oieaktywoości jajników,
- leczenie nowotworów i macicy.
W połączeniu z estrogenem, takim jak estradiol, paogesteronewy trimegesten wykazuje silne działanie antyestrogenowe na poziomie macicy, zaś nie wykazuje żadnego działania antyestrogeoowege na poziomie struktury kostnej. Połączenie estrogen / trimegesten według wynalazku znajduje dlatego zastosowanie w hormonalnej terapii zastępczej związanej z mennpauzą, a w szczególności w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy.
Wśród zalecanych estrogenów można wspomnieć 17-beta-estradiol, estry 17-betaestradiolu, takie jak wαleriaoiαn, cypriom^, dzkanenian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron, estrogen „pochodzenia końskiego”, taki jak Premiarm® albo połączenie tych związków-.
Co się tyczy osteoporozy, jest to choroba, która charakteryzuje się ilościową i jakościową redukcją materii kostnej, wystarczającą do doprowadzenia do złamań kręgów i kończyn, spontanicznie albo okazjonalnie z powodu minimalnych urazów. Choć choroba ta ma u podłoża wiele czynników, mzoopauza u kobiet stanowi dominujący czynnik utraty masy kości albo osteepenii.
Osteopenia ta manifestuje się rozrzedzeniem i modyfikacją architektury kości gąbczastej, czego konsekwencją jest zwiększenie łamliwości szkieletu i ryzyka złamań. Utrata kości zwiększa się znacznie po meoopauzie z uwagi na zahamowanie czynności jajnika i osiąga 3 do 5% na rok pmzed spowolnieniem zmian po 65 roku życia.
Dla celów terapeutycznych, pomenopauzalna niewydolność hormonalna może zostać skompensowana przez hormonalną terapię zastępczą, w której estrogen odgrywa główną rolę w zachowaniu masy kostnej. Niestety długoterminowej terapii estrogenami czasami towarzyszą działania niepożądane uotyczące narządów płciowych (rozrost eodemetrium, nowotwory sutka...), które stanowią główną wadę i ograniczenia jej stosowania. W konsekwencji właściwe jest łączenie estrogenu, heamoou progestαgeoewege, który zdolny jest do przeciwstawienia się działaniom niepożądanym estrogenu na docelowe tkanki narządów płciowych, utrzymując jednocześnie jego dobroczynny wpływ na kości. Połączenia tego typu są już znane i opisane są na przykład w następujących Publikacjach i Zgłoszeniach Patentowych EP-0136011, US5208225, US5108995, EP-474374, DE4019670. Jednakże, mają one zasad189 533 niczą wadę z uwagi na wielostronność działań związanych z hormonami progestagenowymi stosowanymi w połączeniach, a w szczególności z ich wpływem androgennym.
Przedmiotowe rozwiązanie nie ma tych wad. W rzeczywistości, trimegeston, który należy do niepregnanowej klasy hormonów progestagenowych, praktycznie wolny jest od wszelkiej aktywności androgenowej, co prowadzi do dobrej tolerancji metabolicznej.
Połączenie estrogen / trimegeston według wynalazku znajduje również zastosowanie jako środek antykoncepcyjny. Estrogenem będzie wówczas szczególnie etynyloestradiol.
Dlatego tez przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny jak opisano poprzednio dla jego zastosowania, jako proces dostarczania, albo trimegestonu i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, pacjentce przez nałożenie jednej bądź wielu matryc systemu terapeutycznego na jej skórę albo błony śluzowe.
Poniższe przykłady leczenia objaśniają wynalazek bez jednak ograniczania go.
1) Tylko Trimegeston
Leczenie a
Pierwszy plaster można nałożyć od 16-go do 18-go dnia cyklu, drugi plaster od 19-go do 21-go dnia cyklu, a trzeci plaster od 22-go do 25-go dnia cyklu, tj. przez 10 dni cyklu.
Leczenie b
Pierwszy plaster można nałożyć od 5-go do 8-go dnia cyklu, drugi plaster od 9-go do 12-go dnia cyklu, trzeci plaster od 13-go do 16-go dnia cyklu, czwarty plaster od 17-go do 21-go dnia cyklu, a piąty plaster od 22-go do 25-go dnia cyklu, tj. przez 21 dni cyklu.
Można również stosować ciągłe leczenie trimegestonem.
2) Trimegeston w połączeniu z estradiolem
W kontekście hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy a w szczególności dla zapobiegania albo leczenia osteoporozy. Estradiol może być w postaci tabletek albo w postaci plastra.
Sekwencyjne podawanie trimegestonu i ciągłe podawanie estradiolu:
Leczenie a:
Ciągłe podawanie estradiolu (cykle 28-dniowe bez przerw pomiędzy cyklami) w dawce 25 do 200 (ig na dzień oraz trimegestonu przez ostatnich 14 dni każdego cyklu 28-dniowego w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień.
Leczenie b
Podawanie estradiolu przez 28 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 pg na dzień oraz trimegestonu przez ostatnich 14 dni podawania estradiolu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Leczenie zatrzymuje się na 2 do 3 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu 28-dniowego.
Leczenie c
Podawanie estradiolu przez 28 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 pg na dzień oraz trimegestonu przez pierwszych 14 dni podawania estradiolu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Leczenie podaje się albo bez przerwy pomiędzy każdym cyklem 28-dniowym albo z przerwą 2 do 3 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu.
Leczenie d
Podawanie estradiolu przez 25 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 pg na dzień oraz trimegestonu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień przez ostatnich 11 do 14 dni podawania estradiolu. Leczenie zatrzymuje się na 5 do 6 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu 2 5-dniowego.
Ciągłe podawanie trimegestonu i estradiolu
Ciągłe podawanie estradiolu w dawce 25 do 200 pg na dzień i plastra z trimegestonem w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Nie ma przerw w leczeniu.
3) Trimegeston w połączeniu z etynyloestradiolem
W kontekście zastosowania jako środek antykoncepcyjny.
Plaster z trimegestonem w połączeniu z etynyloestradiolem podaje się w sposób ciągły przez 21 do 28 dni cyklu. Leczenie to wymaga ciągłego nakładania 3 do 8 plastrów z trimege22
189 533 stonem i podawania etynyldeslradiolu przez 21 do 28 dni / cykl, w szczególności w postaci plastra slbo tabletek.
Przykłady plastrów według wynalazku przedstawiono poniżej w części doświadczalnej. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek jednak bez jego ogrsniczenia.
Przykład 1: Plaster jednowarstwowy zawierający trimegeston
- Folia ochronna Scdtchpae 1006 o grubości 70 ± 2 pm (s),
- Wsrstws 94% wagowo polimeru silikonowego BIO-PSA zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikdoowegd, o grubości od 50 do 60 pm (2),
- zrywslna folia ochronna Scotchpsk 1022 o grubości 70±1 pm (b).
Plaster ten ma pole powierzchni 20 cm2 i dostarcza ex vivo 0,80 ± 0,54 pg.h^.cm'2 trimegestonu (patrz fig. 1). Przygotowano poniższe matryce:
PRZYKŁAD 1s; (matryca jednowarstwowa]
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Grsmsż 60 g/m2
Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Trimkekstdo | 3 | 3,6 |
BIO-PSA® 7-4301 | 96 | 115,2 |
Płyn silikonowy 7-9120 | 1 | 1,2 |
W sumie | 100 | 120 |
PRZYKŁAD 1b: (matryca jeZnowairstwows) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Grsmsż 60 g/m2
Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Trimkekstdn | 3 | 3,6 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 112,8 |
Płyn siliedndwy 7-9120 | 3 | 3,6 |
W sumie | 100 | 120 |
PRZYKŁAD 1c: (matryca jednowarstwowa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Grsmsż 60 g/m2
Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Trimeekstdo | 3 | 3,6 |
BIO-PSA® 7-4301 | 92 | 110,4 |
Płyn silikonowy 7-9120 | 5 | 6,0 |
W sumie | 100 | 120 |
PRZYKŁAD 1Z: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Grsmsż 40 g/m2
Składniki | ---, % wagowo | mg/plaster |
Trlmkekstdn | 3 | 2,4 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 75,2 |
Płyn silikonowy 7-9120 | 3 | 2,4 |
W sumie | 100 | 80 |
189 533
PRZYKŁAD 1e: (matryca jeCdowarrtwąwa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 80 g/m2
Składniki | % wagowo | me/elagtor |
Trimoeoptąd | 3 | 4,8 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 150,4 |
Płyn gSlikądąwy 7-9120 | 3 | 4,8 |
W mmie | 100 | 160 |
PRZYKŁAD 1f: (matryca jednowarstwowa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 40 g/m2
Składniki | % wneąwą | mg/plaster |
Trimoeogtąd | 3 | 2,4 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 75,2 |
Płyn gslikądąwy 7-9120 | 3 | 2,4 |
W sumie | 100 | 80 |
PRZYKŁAD gg; (naatyc-aajcdąćwarstwćwa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 g/nA
Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Trimogoptąd | 3 | 3,6 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 112,8 |
Płyn gilSkąnąwy 7-9120 | 3 | 3,6 |
W gumSo | 100 | 120 |
PRZYKŁAD 1h; (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 40 g/m2
Składniki | % wagowo | mg/plaster |
TrSmegoptąd | 3 | 4,8 |
BIO-PSA® 7-4301 | 94 | 150,4 |
Płyn pSlikądąwy 7-9120 | 3 | 4,8 |
W mmie | 100 | 160 |
Przykład 2:
Plaster dwuwarstwowy zawierający trimegeston
- Folia ochronna Scotchpak 1006 o grubości 70 ± 2 pm (a),
WnrnHirn 0*70/ ,, τλ «·. ^^12^_„—. „2121__________T¥O A - _Ί _ _* ______ 1 ·
- παιοιννα y / /υ waguwu pumilCiU aiilJKUllUWC£U oiu-ΓΟΛΥ^ U bUUCJ IllUCy przylegania zawierającego 3% wagowo trimegestonu, o grubości od 50 do 60 pm (2),
- Wai'ttwa adhezyjna BIO-PSA® o slłnej mocy natycrmstat-owego pny-tegat-ita o grubości 65 pm (3),
- zrywalna folia ochronna Scątchenk 1022 o grubości 70 ± 1 pm (b).
Plaster ten mn pole pąwierncrdi 20 cm2 i dostarcza ex vivo 1,29 ± 0,45 pg.h1cm'2 trimegertądu (patrz fig. 2).
189 533
Przygotowano poniższą matrycę:
PRZYKŁAD 2a: (matryca dwuwarstwowa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 + 30 g/m2
Warstwa | Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Warstwa zawierająca | Trimegeston | 3 | 3,6 |
BIO-PSA® 7-4301 | 97 | 116,4 | |
Warstwa przylegająca do skóry | BIO-PSA® 7-4301 | 100 | 60 |
W sumie | 180 |
Przykład 3:
Przygotowano poniższy plaster „trzywarstwowy”:
Plaster ten składa się kolejno z następujących warstw:
- Nieprzezroczysta folia ochronna Scotchpak 1006 o grubości 70 ± 2 (im (a),
- Warstwa kotwicząca BIO-PSA® średniej mocy natychmiastowego przylegania i grubości około 33 pm (1),
Warstwa polimeru silikonowego BIO-PSA® o średniej mocy natychmiastowego przylegania (91 % wagowo) zawierającego trimegestonu (9% wagowo), o grubości od 50 do 60 (im (2),
Warstwa adhezyjna BIO-PSA® o silnej mocy natychmiastowego przylegania o grubości 65 pm (3),
- zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 o grubości 70 ± pm (b).
Plaster ten ma pole powierzchni 20 cm2 i dostarcza ex vivo 0,59 + 0,33 pg-h1cni2 trimegestonu (patrz fig. 3).
Przygotowano poniższą matrycę:
PRZYKŁAD 3a: (matryca trzywarstwowa)
Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 30,5 + 61,5 + 65 g/m2
Warstwa | Składniki | % wagowo | mg/plaster |
Warstwa kotwicząca | BIO-PSA® 7-4201 | 100 | 61 |
Warstwa zawierająca | Trimegeston | 9 | 11,07 |
BIO-PSA® 7-4201 | 91 | 111,93 | |
Warstwa przylegająca do skóry | BIO-PSA® 7-4301 | 100 | 130 |
W sumie | - | 314 |
Przykład 4:
Plaster zawierający trimegeston w połączeniu z estradiolem BIPATCH 1b (por. fig. 4) Ten plaster typu Bipatch ma następujące cechy:
- zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 (b) o grubości około 70 pm, charakteryzująca się tym, ze wspiera dwa przedziały (A) i (B), oddzielone od siebie pustą przestrzenią 2 do 4 mm
- przedział (A) zawiera jednowarstwową matryca, o grubości około 60 (im, pokrytą nieprzezroczystą folią ochronną Scotchpak® 1006 (a), o grubości około 70 pm i utworzoną przez 96% wagowo BIO-PSA® o silnej mocy natychmiastowego przylegania zawierającego 3% trimegestonu i 1% płynu silikonowego (7-9120, 12000 cSt). Gramaż równy jest 60 g/m .
- oraz przedział (B), zawierający matryca jednowarstwową o grubości około 76 (im, przykrytą folią ochronną Scotchpak® 1109 (a'), o grubości około 34 pm albo Hostaphan® RN23 i złożoną z 73% wagowo Gelva® 737 zawierającego 2% wagowo estradiolu i 25% wagowo Kollidonu® 90F. Gramaż jest równy 80 g/m2.
BIPATCH 2b
Ten plaster typu Bipatch ma następujące cechy:
- zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 (b), charakteryzująca się tym, że wspiera dwa przedziały (A) i (B), oddzielone od siebie pustą przestrzenią 2 do 4 mm
189 533
- przedziaz (.A) zawierający dącywarstwową matrycę, rolęytp fobą od-lronną Scotchpak® 1006 (a),
a) pierwsza warstwa, zawierającego 3% wagowo trimegestonu składa się w 97% wagowo z polimeru silikonowego BIO-PSA®, o silnej mocy natychmiastowego przylegania,
b) druga warstwa, warstwa, która przylega do skóry, z składająca się z polimeru silikonowego BIO-PSA®, o silnej mocy przylegania;
Całkowity gramaż wynosi zatem 90 g/m2, oraz przedział przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową, przykrytą folią ochronną Scotchpak® 1109 albo Hostaphan® RN23(a') i złożoną z 73% wagowo Gelva® 737 zawierającego 2% wagowo estradiolu i 25% wagowo Kollidonu® 90F. Gramaż jest równy 80 g/m2.
Testy struktury plastra
Wytworzono następujące plastry:
(I) Dwuwarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż warstwy zawierającego = 59,82 ± 1,77 g/mZ, gramaż warstwy adhezyjnej = 29,76 ± ± 3,67 g/m2.
(Ii) Dwuwarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 9% wagowo trimegestonu, gramaz warstwy zawierającego = 59,16 ± 2,77 g/m2, gramaż warstwy adhezyjnej = 29,72 ± ±3,31 g/m2. _ _ .
(III) Trzywarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 9% wagowo trimegestonu.
(IVa) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 61,1 ±2,5 g/m , (ze zmiękczaczem: 1% wagowo płynu silikonowego).
(IVb) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 59,1 ± 0,9 g/m2, (ze zmiękczaczem: 1% wagowo Cetiolu® S).
(IVc) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaz = 42,9 ± 3,0 g/mZ, (bez zmiękczacza).
(IVd) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 63,0 ± 3,83 g/m2, (bez zmiękczacza).
Test przylegania:
Zasada:
Siłę natychmiastowego przylegania ocenia się umieszczając plaster (pole powierzchni = 5 cm2) w styczności z powierzchnią stali (1 cm2) w znanych warunkach ciśnienia (siła dociskająca: 5 N, czas trwania 60 s) i mierząc energię, wymaganą do oddzielenia tych dwóch powierzchni. Pomiar ten można zastosować do porównania różnych składów albo do monitorowania zmian przylegania w czasie.
Typ plastra | Siła przylegania (N.m) x 10'3 |
(I) dwuwarstwowy 3% | 56,4 ±5,0 |
(II) dwuwarstwowy 9% | 52,1 ±4,2 |
(III) trzywarstwowy 9% | 49,4 ±7,5 |
(IVa) jednowarstwowy 3% + 1% płynu silikonowego | 33,5 ± 1,6 |
(IVb) jednowarstwowy 3% + 1% cetiol® S | 31,1 ±2,0 |
(IVc) jednowarstwowy 3% (G=40 g/m2) | 10,2 ± 1,7 |
(IVd) jednowarstwowy 3% (G=60 g/m2) | 35,6 ±2,6 |
Dla plastra dwuwarstwowego albo trzywarstwowego, ładunek składnika aktywnego zawarty w matrycy nie modyfikuje natychmiastowego przylegania.
Obecność jednej bądź dwóch warstw adhezyjnych na matrycy znacznie poprawia natychmiastowe przyleganie.
189 533
Przepływ przezskórny ex vivo:
Zasada:
Fragment skóry układa się na komórce do przenoszenia preeeskómego, typu komórki Franza. System terapeutyczny jest przylepiony do skóry od strony warstwy zrogowaciałej. Składnik aktywny uwalniany jest przez system terapeutyczny, przechodzi przez barierę skórną i jest usuwany w medium recepcyjnym. Ilość składnika aktywnego jest wówczas dawkowana w regularnych odstępach czasu.
Sposób:
Fragmenty skóry pochodzą z chirurgii plastycznej (pierś albo brzuch).
Skórę przechowuje się w 4°C w płynie przyżyciowym az do momentu cięcia. Po usunięciu podskórnego tłuszczu, skórę tnie się na arkusz o grubości 300 pm i przechowuje w -30°C aż do użycia.
Skórę układa się na przedziale recepcyjnym komórki. Skórę i medium recepcyjne trzeba zostawić na około 15 godzin w celu osiągnięcia równowagi. Plaster następnie kładzie się na skórę. Przejście przezskóme składnika aktywnego monitoruje się przez dawkę trimegestonu w medium recepcyjnym.
Typ plastra | Przepływ (10~6 g. h l, cnU |
(I) dwuwarstwowy 3% | 1,29 ±0,45 |
(II) dwuwarstwowy 9% | 1,07 ±0,75 |
(III) tzeywazstwowy 9% | 0,59 ± 0,33 |
(IVa) jednowarstwowy 3% + 1% płynu silikonowego | 0,80 ± 0,54 |
(IVb) jednowarstwowy 3% + 1% cetiol® S | 0,68 ± 0,22 |
(IVc) jednowarstwowy 3% (G~40 g /m2) | 0,34 ± 0,24 |
(IVd) jednowarstwowy 3% (G=60 g /m2) | 1,42 ±0,87 |
Obecność jednej bądź dwóch dodatkowych warstw nie modyfikuje znacząco przepływu preeeskómego.
TESTY POWINOWACTWA TRIMEGESTONU WZGLĘDEM RECEPTORÓW HORMONALNYCH
Powinowactwo trimegestonu porównano z innymi popularnymi progesteronomimetykami: medroksyprogesteronem (MPA), noretisteronem (NE), Promegestonem (PROM), gestodenem (GEST) i lewonorgestrelem (LNOR). Powinowactwo to testowano na rekombinowanych ludzkich receptorach hormonalnych progesteronowym (hPR), androgenowym (hAN), glukokortykoidowym (hGR) i estrogenowym (hER). Receptory te uzyskano przez nadmierną ekspresję w komórce owadziej - układ bakulowirusa SF9 według sposobów opisanych w szczególności w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 629 635. Względne powinowactwa wiązania (RBA) są następujące:
Recept. | RBA | |||||
Trim. | MPA | NE | MPA | GEST | LNOR | |
HPR | 588 | 298 | 134 | 469 | 868 | 323 |
HGR | 13 | 58 | 1,4 | 8 | 38 | 7,5 |
HAN | 2,5 | 36 | 55 | 3 | 71 | 58 |
hER | <0,02 | <0,02 | <0,15 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
Badanie farmakokinetyki trimegestonu
Po nałożeniu 4 trzywazstwowcch plastrów 20 cm2 (9% trimegestonu) odpowiednio na 4, 3, 413 dni, stężenie osoczowego trimegestonu pozostaje stałe aż do usunięcia ostatniego
189 533 plastra ze średnią wartością 1,37 mg/ml. Przepływ trimegestonu ma zatem średnią wartość 0,4 mg/plaster/dzień. Nie zaobserwowano żadnych zmian stężenia osoczowego estradiolu i estronu. Stężenia osoczowe FSH i LH zmniejszyły się z kolei odpowiednio o 31 i 38% po 14 dniach stosowania (antygonadotropowy wpływ trimegestonu).
Wnioskując, plastry trimegestonu według wynalazku nakładane na 14 dni (1 co 3 dni) dostarczają stały przepływ trimegestonu ze stabilnymi stężeniami trimegestonu w osoczu i dobrą tolerancją miejscową.
189 533
Fig. 2: Struktura plastra dwuwarstwowego (20 cm2)
4.5 cm |-1 | (a) (2) | |
Folia ochronna | ||
Warstwa adhezyjna z ładunkiem | ||
Warstwa adhezyjna | (3) | |
Zrywalna folia ochronna | (b) | |
5.1 cm
189 533
Fig. 3: Struktura plastra trzywarstwowego (20 cm2)
. 4.5 cm . | (a) (1) | ||
Folia ochronna | |||
Warstwa kotwicząca | |||
Warstwa adhezyjna z ładunkiem | (2) | ||
Warstwa adhezyjna | (3) | ||
Zrywalna folia ochronna | Cb) | ||
5.1 cm
189 533
189 533
189 533
Fig. 1: Struktura plastra jednowarstwowego (20 cm )
4.5 cm | <a) | |
Folia ochronna | ||
Warstwa adhezyjna z ładunkiem | (2) | |
Zrywalna folia ochronna | (b) | |
5.1 cm
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (30)
- Zastrzeżenia patentowe1. Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, znamienna tym, że matryca zawiera jedną bądź więcej z następujących kolejnych warstw:- korzystnie warstwę (1) kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy,- warstwę (2), złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza, i- korzystnie warstwę (3) adhezyjną zawierającą polimer silikonowy.
- 2. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera trimegeston w ilości 1% - 10% wagowo.
- 3. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera pojedynczą warstwę (2), złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza.
- 4. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 3, znamienna tym, że składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz z 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu.
- 5. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 4, znamienna tym, że składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego.
- 6. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, ze matryca zawiera dwie kolejne warstwy:a) pierwszą warstwę (2) złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,b) drugą warstwę (3), warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego.
- 7. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 6, znamienna tym, żea) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc przylegania.
- 8. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 7, znamienna tym, żea) pierwsza warstwa składa się z 97% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu,b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
- 9. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera trzy kolejne warstwy:a) pierwszą warstwę (1), kotwiczącą złożoną z polimeru silikonowego,b) drugą warstwę (2) złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,c) oraz trzecią warstwę (3), warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą, również złożoną z polimeru silikonowego.
- 10. Adhezyjna marryca poiimerowa. według zasttz. 9, znamienna tym, że189 533- pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy przylegania,- druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania zawierającego 1 do 10%o wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych,- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania.
- 11. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 9 albo 10, znamienna tym, że- pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania,- druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu,- trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania.
- 12. System terapeutyczny do przezskómego podawania progesteronomimetyku, znamienny tym, że składa się kolejno z:- folii ochronnej (a),- matrycy określonej zastrz. 1,- zrywalnej folii ochronnej (b).
- 13. System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz. 3.
- 14. System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz. 6.
- 15. System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz. 9.
- 16. System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, ze zawiera również matrycę z estrogenem, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów (A) i (B).
- 17. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol, estry 17-beta-estradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron i estron „pochodzenia końskiego”, taki jak Premarin® albo połączenie tych związków7.
- 18. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol.
- 19. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, ze dwa przedziały (A) i (B) są podparte na tej samej zrywalnej folii ochronnej (b), i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, określoną w zastrz. 1,- przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen,- zaś każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną (a) i (a'), które są identyczne albo różne.
- 20. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, ze:- przedział (A) zawiera jednowarstwową matrycę określoną zastrz. 3,- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego.
- 21. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że:- przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową określoną zastrz. 4,- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo nn+ł.r-1 /4 » 1 ·. , ’ Λ z-1 z-\ 7/Ί0Ζ »» ,r\ z-» λ.·»-» -X 1 i . .1 - 1 J . touauiuiu i v uu ju/u waguwu punwmyιυρίΐUllUUllU.
- 22. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że:- przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę określoną zastrz. 1,- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego.
- 23. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że:- przedział (A) zawiera matrycę dwuwarstwową określoną zastrz. 7,189 533- a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu.
- 24. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że składa się kolejno z następujących elementów:folii ochronnej (a), przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b).
- 25. System terapeutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że matryca zawierająca trimegeston jest dwuwarstwową matrycią określoną zastrz. 6 albo trzywarstwową matrycą określoną zastrz. 9.
- 26. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, znamienny tym, że:1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,2 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ochronnej (b)” laminuje się wspólnie na folię ochronną (a),- układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
- 27. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że:1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ochronną (a) a następnie suszy,2 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / folii ochronnej (a)” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b),- układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
- 28. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że:1 - najpierw nakłada się:a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy,2 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b')” laminuje się wspólnie na zestaw „warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)”,3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się,4 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) / warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)” wspólnie laminuje się na folię ochronną (a),5 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
- 29. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny ***?a) roztwór warstwy adhezyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy,b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,189 5332 - zestaw „warstwy adhezyjnej (1) / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b')” laminuje się wspólnie na folię ochronną (a),3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się,4 - zestaw „warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b)” laminuje się wspólnie na zestaw „warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a)”,5 - tymczasową folię ochronną (b) zrywa się,6 - w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw „warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b)” wspólnie laminuje się na zestaw „warstwy z zawartością (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a)”,7 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.
- 30. Sposób wytwarzania sa^^steis^is terapeutycznego olge ślonego w gastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje etapy:Etnp I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A)1 - folię ochronną (a) pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegestoo i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami,2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej trimegeston (i) / folii ochronnej (a)”, odpowiadający przedziałowi (A),3 - zestaw „matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a)” laminuje się wspólnie na zry walną folię ochronną (b'),4 - wycina się plaster 5-50 cm2,Etnp II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B)1 - folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofitowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz,2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')”, odpowiadający przedziałowi (B),3 - zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')” laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b),4 - wycina się plaster 5-50 cm2,Etnp III: dla wytwarzania „plastra podwójnego”,1 - zrywalną folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1,2 - zestaw „matrycy zawierającej taimegestoo / folii ochronnej (a)” przenosi się na zrywalną folię ochronną (b),3 - zrywalną folię ochronną (b) zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 2,4 - zestaw „matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a')” przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9607208A FR2749586B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
PCT/FR1997/001023 WO1997047333A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL330535A1 PL330535A1 (en) | 1999-05-24 |
PL189533B1 true PL189533B1 (pl) | 2005-08-31 |
Family
ID=9492919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97330535A PL189533B1 (pl) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznego |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0906127B1 (pl) |
JP (1) | JP2000514416A (pl) |
CN (1) | CN1110327C (pl) |
AR (1) | AR013580A1 (pl) |
AT (1) | ATE216269T1 (pl) |
AU (1) | AU717335B2 (pl) |
BR (1) | BR9709690A (pl) |
CA (1) | CA2257902A1 (pl) |
CZ (1) | CZ295227B6 (pl) |
DE (1) | DE69712057T2 (pl) |
DK (1) | DK0906127T3 (pl) |
ES (1) | ES2173453T3 (pl) |
FR (1) | FR2749586B1 (pl) |
HU (1) | HU225034B1 (pl) |
IL (1) | IL127281A0 (pl) |
NO (1) | NO315149B1 (pl) |
PL (1) | PL189533B1 (pl) |
PT (1) | PT906127E (pl) |
RU (1) | RU2204417C2 (pl) |
TR (1) | TR199802578T2 (pl) |
TW (1) | TW474826B (pl) |
WO (1) | WO1997047333A1 (pl) |
ZA (1) | ZA975168B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2782635B1 (fr) * | 1998-08-27 | 2001-09-14 | Oreal | Dispositif aerosol contenant un polycondensat comprenant au moins un motif polyurethanne et/ou polyuree |
ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
EP1682061B1 (en) * | 2003-10-28 | 2017-03-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal drug delivery device |
US20070212402A1 (en) * | 2003-12-05 | 2007-09-13 | Rooven Qainton V | Patch |
JP2006230930A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-07 | Alcare Co Ltd | 貼付材 |
CA2548864C (en) | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
US7879942B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607208A patent/FR2749586B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 AR ARP970102527A patent/AR013580A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 HU HU9903340A patent/HU225034B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CA CA002257902A patent/CA2257902A1/fr not_active Abandoned
- 1997-06-10 CZ CZ19984107A patent/CZ295227B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928317T patent/ES2173453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 TR TR1998/02578T patent/TR199802578T2/xx unknown
- 1997-06-10 AU AU32660/97A patent/AU717335B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001023 patent/WO1997047333A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 BR BR9709690A patent/BR9709690A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-10 IL IL12728197A patent/IL127281A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 RU RU99100389/14A patent/RU2204417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PL PL97330535A patent/PL189533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DE DE69712057T patent/DE69712057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 JP JP10501288A patent/JP2000514416A/ja not_active Abandoned
- 1997-06-10 EP EP97928317A patent/EP0906127B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 CN CN97197021A patent/CN1110327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 DK DK97928317T patent/DK0906127T3/da active
- 1997-06-10 PT PT97928317T patent/PT906127E/pt unknown
- 1997-06-10 AT AT97928317T patent/ATE216269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-11 ZA ZA975168A patent/ZA975168B/xx unknown
- 1997-06-16 TW TW086108350A patent/TW474826B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 NO NO19985791A patent/NO315149B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO985791D0 (no) | 1998-12-10 |
FR2749586B1 (fr) | 1998-08-07 |
CA2257902A1 (fr) | 1997-12-18 |
RU2204417C2 (ru) | 2003-05-20 |
EP0906127B1 (fr) | 2002-04-17 |
HUP9903340A2 (hu) | 2000-03-28 |
BR9709690A (pt) | 1999-08-10 |
HUP9903340A3 (en) | 2000-04-28 |
PT906127E (pt) | 2002-09-30 |
FR2749586A1 (fr) | 1997-12-12 |
AU717335B2 (en) | 2000-03-23 |
WO1997047333A1 (fr) | 1997-12-18 |
CZ410798A3 (cs) | 1999-09-15 |
ES2173453T3 (es) | 2002-10-16 |
HU225034B1 (en) | 2006-05-29 |
ATE216269T1 (de) | 2002-05-15 |
DE69712057D1 (de) | 2002-05-23 |
TR199802578T2 (xx) | 1999-03-22 |
AU3266097A (en) | 1998-01-07 |
IL127281A0 (en) | 1999-09-22 |
NO315149B1 (no) | 2003-07-21 |
DK0906127T3 (da) | 2002-08-05 |
DE69712057T2 (de) | 2002-10-02 |
CN1110327C (zh) | 2003-06-04 |
NO985791L (no) | 1999-02-11 |
EP0906127A1 (fr) | 1999-04-07 |
CZ295227B6 (cs) | 2005-06-15 |
TW474826B (en) | 2002-02-01 |
ZA975168B (en) | 1998-07-22 |
AR013580A1 (es) | 2001-01-10 |
CN1227503A (zh) | 1999-09-01 |
JP2000514416A (ja) | 2000-10-31 |
PL330535A1 (en) | 1999-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
AU652121B2 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
AU621034B2 (en) | Transdermal fertility control system | |
RU2177311C2 (ru) | Трансдермальный пластырь для введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрогеном | |
EP0275716A1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, and fertility control kit comprising said dosage unit. | |
JPH04504109A (ja) | エストロゲン/プロゲスチン経皮投与ユニット,そのシステムとプロセス | |
JPH09505554A (ja) | 低フラックスで経皮的な活性薬剤の送達システム | |
CZ187796A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
WO2011000210A1 (zh) | 促渗剂组合物及其透皮给药系统中的应用 | |
JP2002508778A (ja) | 性ステロイドホルモンの適用のための経皮治療系 | |
SK40698A3 (en) | Transdermal matrix system | |
PL189533B1 (pl) | Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznego | |
TWI228999B (en) | Devices intended for the transdermic administration of two active ingredients and their preparation process | |
JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
CN1187042C (zh) | 含甾族化合物的硬膏剂,其制备方法及其应用 | |
KR100498199B1 (ko) | 트리메게스톤경피투여용신규장치 | |
KR100496109B1 (ko) | 개별격실에2종의활성성분을함유하는경피시스템,그의제조방법및의약으로서의그의용도 | |
KR960013236B1 (ko) | 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트 | |
MXPA98010572A (en) | Transdermic systems that include two active principles in separate compartments, their preparation procedure and its application as a medicine | |
CN1633995A (zh) | 一种透皮避孕药传送体系及方法 | |
JP2004075538A (ja) | ノルエチステロン含有外用貼付剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070610 |