CZ410798A3 - Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků - Google Patents
Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ410798A3 CZ410798A3 CZ984107A CZ410798A CZ410798A3 CZ 410798 A3 CZ410798 A3 CZ 410798A3 CZ 984107 A CZ984107 A CZ 984107A CZ 410798 A CZ410798 A CZ 410798A CZ 410798 A3 CZ410798 A3 CZ 410798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- layer
- protective film
- trimegestone
- matrix
- adhesive
- Prior art date
Links
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 title claims abstract description 151
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 title claims abstract description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 149
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 119
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 137
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 67
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 64
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 56
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 56
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 45
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 42
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 38
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 35
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- -1 cyprionate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 5
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 15
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 9
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioctylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCC1(CCCCCCCC)CCCCC1 BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000003933 gonadotropin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
(57, Anotace:
Prostředek pro transdermální podání, který obsahuje: ochranný filtr /a/, jednovrstvou, dvouvrstvou nebo třívrstvou matrici obsahující trimegeston a volitelně matrici obsahující estrogen, odlučovatelný ochranný film /b/, způsob přípravy a použití jako léčivo.
Struktura trojvretvé náplasti (20 cmaJ
(*>
(II (i) (i) (b)
5.1 un
CZ 4107-98 A3 < · · · · • « « · • · · : ···.:. ..
Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků ř
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových prostředků pro podání trimegeston a způsobů pro jejich přípravu.
Dosavadní stav techniky
Transdermální systémy pro podání progestomimetik mají značný terapeutický význam.
Kromě toho, progestomimetické steroidy jsou aktivními složkami, které musí být podávány dlouhodobě.
Pomalu se uvolňující estery těchto steroidů nebo galenické formy s kontrolovaným uvolňováním jako jsou implantáty nebo mikrosféry jsou často používány terapeuticky, ale často mají nevýhody, které komplikují jejich použití. Kromě toho, neumožňují rychlé přerušení léčby, pokud je nutné.
Transdermální systém má tu výhodu, ze může být použit pro dlouhodobou léčbu a zároveň je omezeno riziko předávkování. Pří použití transdermálního způsobu podání je také možno vyhnout se nežádoucím účinkům, jako je nadměrné zatížení jater.
Podstata vynálezu
Vynálezci proto studovali nové farmaceutické sloučeniny, které mohou být podány transdermálním způsobem, obsahující
· progestomimetikum známé pod názvem Trimegeston (17a-methyl-17É-(2-hydroxy-1-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on . (21S)) :
- které mohou obsahovat trimegeston s dobrou stabilitou, zejména při skladování,
- které umožňují podání trimegestonu při rychlosti transkutánního přenosu 0,1 a 3 ^g.cm-2.1ΓΧ,
- které umožňují podání nutné dávky aktivní složky za použití velikosti (povrchové plochy), která je přijatelnější než dříve v oboru známé náplasti,
- jejichž proces výroby je nenákladný a jednoduchý,
- které umožňují adhesi slučitelnou s nutnou dobou, zejména pro hormonální substituční terapii v menopause, t.j. po dobu 3. až 7 dnů,
- které mají gramáž vhodnou pro kriteria rychlosti přenosu a adhese.
Předmětem vynálezu je proto adhesivní polymerová matrice použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje jednu nebo více z následujících postupných vrstev:
- volitelně vrstvu (1) známou jako kotvící vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,
- vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovací činidlo,
- volitelně vrstvu (3) známou jako adhesní vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem.
Trimegeston je účinné progestomimetikum popsané v Evropské patentové přihlášce EP-0007823.
• · ·
Farmaceuticky přijatelnými deriváty jsou míněny estery v pozici 21 trimegestonu, kdy zbytek esterové skupiny obsahuje od 1 do 12 atomů uhlíku. Konkrétně sem patří 17S-(2-acetoxy-l-oxo-propyl)estra-4,9 dien-3-on (21S) derivát. Mohou zde také být následující 2-acyloxy skupiny: isopropionyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, oxalyloxy, sukcinyloxy, pivaloyloxy, undekanoyloxy, benzoyloxy. Tyto estery jsou konkrétně připraveny účinkem alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin nebo anhydridů obsahujících od 1 do 12 atomů uhlíku na trimegeston.
Estery trimegestonu, kde zbytek esteru obsahuje 1 atom uhlíku nebo 3 až 12 atomů uhlíku, jsou také předmětem předkládaného vynálezu.
mnoha polymerů známých odborníkům v oboru, které jsou schopny obsahovat progestomimetika jako je trimegeston, určili vynálezci pouze jeden silikonový polymer, který splňuje požadované podmínky stability, rychlosti přenosu a adhese.
Silikonový polymer je sít polydimethylsiloxanových (PDMS) řetězců.
Mohou být použity dva typy polymerů, jeden se silnou okamžitou adhesivní sílou, konkrétně BIO-PSAR 7-4301, druhý se střední okamžitou adhesivní silou, konkrétně BIO-PSAR 7-3045, 7-4201 nebo 7-4202. (Dow Corning Health Care Center Europe). Silikonový polymer má formu čirého roztoku v organickém rozpouštědle, které je těkavé při nízkých teplotách, jako je hexan, heptan, ethylacetat nebo tetrahydrofuran.
Tyto polýmery jsou aminoresistentní a neobsahují žádné kyselé silanolové skupiny.
Adhesní schopnost je charakterizována pevností pří odtrhování, a adhesní silou: tato adhesní síla se zvyšuje při změně z nízké okamžité adhesní síly na střední okamžitou adhesní sílu. Parametr použitý pro ovlivnění této fyzikální charakteristiky je poměr silikonový polymer/pryskyřice. Střední adhesní silou je míněn poměr 40/60. Silnou adhesní silou je míněn poměr 45/55.
Množství trimegestonu obsažené v polymerové matrici jak je definována výše je mezi 1¾ hmot./hmot. a 10% hmot./hmot.. Toto procento odpovídá množství aktivní složky vyjádřeného jako poměr suché hmotnosti směsi po odpaření rozpouštědla. Trimegeston je potom ve formě suspenze v silikonové matrici.
Účelem změkčovacího činidla je zvýšení hodnot okamžité adhese. Jsou použity oleje jako je silikonová kapalina nebo Cetioly jako je CetiolR (dioctylcyklohexan). Přesněji se jedná o silikonové kapaliny s vysokou viskozitou. Těmito může být polymerizovaný dimethylsiloxan a ještě přesněji DOW Corning's 7-9120 silikonová kapalina (12000 cSt). Množství změkčovacího činidla se může velmi lišit od 1 do 10% hmot./hmot.. Výhodnou volbou je od 1 do 3% hmot./hmot. změkčovacího činidla.
Tato silikonová matrice nabízí mnoho výhod:
- neobsahuje činidlo navozující absorpci,
- trimegeston je chemicky dobře stabilizován v silikonovém polymeru,
- rychlost přenosu a úroveň adhese jsou slučitelné s terapeutickou léčbou,
- ve srovnání s rezervoárovými systémy má matricový systém tu výhodu, Že zde není riziko poškození membrány, které může způsobit předávkování aktivní složkou,
- trímegeston není ovlivněn procesem výroby, ačkoliv je nestabilní při působení vlhkosti a teploty.
Náplasti obsahující trímegeston jak je popsán výše proto umožňují distribuci aktivní složky, která se uvolňuje postupně. Koncentrace je stabilní v čase, bez jakýchkoliv vrcholů (cf. farmakodynamické testy).
Přesněji, předmětem vynálezu jsou tři typy matrice:
- jednovrstevná matrice,
- dvouvrstevná matrice,
- trojvrstevná matrice, jak jsou popsány dále.
i - Jednovrstevná matrice
Přesnějším předmětem vynálezu je proto adhesivní polymerová matrice použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika jak je definováno výše, kde uvedená matrice obsahuje jednu vrstvu (2) tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trímegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a volitelně změkčovací činidlo.
Přesněji, výhodnou volbou potom bude komerční adhesivní silikonový polymer mající silnou okamžitou adhesivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSAR se silnou okamžitou adhesivní schopností, konkrétně BIO-PSA1* 7-4301.
Není nutné použití jakéhokoliv činidla navozujícího absorpci.
«· · *·
Přesnějším předmětem vynálezu je dříve popsaná jednovrstevná matrice složená z 80 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a 0 až 10% hmot./hmot. silikonové kapaliny nebo CetiolR S.
Ještě přesnějším předmětem vynálezu je dříve popsaná jednovrstevná matrice složená z 96% hmot./hmot. BIO-PSAR silikohového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 3% hmot./hmot. trimegestonu a 1% hmot./hmot. silikonové kapaliny.
- Dvouvrstevná matrice
Přesnějším předmětem vynálezu je také adhesivní polymerová matrice použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje dvě následující vrstvy:
a) první vrstvu (2) tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů
b) druhou vrstvu, což je adhesní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je. také tvořena silikonovým polymerem.
V souvislosti s vrstvou obsahující trimegeston a adhesní vrstvou bude potom výhodnou volbou komerční adhesivní silikonový polymer mající silnou okamžitou adhesivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSAR se silnou okamžitou adhesivní schopností, konkrétně BIO-PSAR 7-4301.
K ,' · · ·· · ► ,Λ; A · ;· * A · A · A • · ·· ·· umožni zvýšeni Proto není
Přidání adhesní vrstvy, která musí být na kůži, adhese bez významného ovlivnění rychlosti přenosu, nutné použití činidla navozujícího absorpci.
Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná dvouvrstevná matrice, ve které je
a) první vrstva složená z. 90 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů
b) druhá vrstva, která je také složena z silikonového polymeru se silnou adhesivní schopností.
Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná dvouvrstevná / matrice, ve které je
a) první vrstva složená z 97% hmot./hmot. BIO-PSAR silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje 3% hmot./hmot. trimegestonu,
b) druhá vrstva, která je také složena z BIO-PSAR silikonového póly se silnou okamžitou adhesivní schopností.
- Trojvrstevná matrice
Přesnějším předmětem vynálezu je také adhesivní polymerová matrice použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje tři následující vrstvy:
a) první vrstvu (1), označovanou jako kotvící vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,
b) druhou vrstvu (2) tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů
c) třetí vrstvu, což je adhesní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.
Přidání kotvící vrstvy a adhesní vrstvy umožní zvýšení adhese bez významného ovlivnění rychlosti přenosu. Není proto nutné použití jakéhokoliv činidla navozujícího absorpci.
V souvislosti s adhesní vrstvou bude přesnější výhodnou volbou komerční adhesivní silikonový polymer mající silnou okamžitou adhesivní schopnost. Výhodný bude BIO-PSAR se silnou okamžitou adhesivní schopností, konkrétně BIO-PSAR 7-4301.
V souvislosti s kotvící vrstvou a vrstvou obsahující trimegeston bude přesnější výhodnou volbou komerční adhesivní silikonový polymer mající střední okamžitou adhesivní schopnost, konkrétně BI0-PSAR 7-3045, 7-4201 nebo 7-4202.
Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná trojvrstevná matrice, ve které je
a) první vrstva složená ze silikonového polymeru majícího střední adhesivní schopnost,
b) druhá vrstva složená z 90 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů
c) třetí vrstva, která je také složena z silikonového polymeru se silnou adhesivní schopností.
Přesnějším předmětem vynálezu je také dříve popsaná trojvrstevná matrice, ve které je • φ φ φ φ φ φ · * · φ • «V φφφ «φφφ φ φ φ · φ φ φ «φφφφφ
Φ·Φ φφφ φ · φφ φ φφ φφφ φφ φφ
a) první vrstva složená z BIO-PSAR silikonového polymeru se střední okamžitou adhesivní schopností,
b) druhá vrstva složená z 91% hmot./hmot. BIO-PS A15 silikonového polymeru majícího sstřední adhesivní schopnost, který obsahuje 9% hmot./hmot. trimegestonu,
c) třetí vrstva, která je také složena z BIO-PSA1* silikonového polymeru se silnou okamžitou adhesivní schopností.
Předmětem vynálezu je také prostředek pro transdermální podání progestomimetík, který je postupně tvořen:
- ochranným filmem (a),
- matricí obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů jak byly definová dříve,
- odlučovatelným ochranným filmem.
Ochranné filmy jsou použity jako podpůrné prostředky, kterými jsou různé vrstvy tvořící náplast potaženy tak, aby byl získán systém neumožňující disociaci. Mohou být neprůsvitné, pokud je aktivní složka fotosensitivní.
Výhodným ochranným filmem je ScotchpakR 1109, který je v barvě kůže, pohlcuje světlo a je flexibilní,, nebo ScotchpakR 1006 (3M Health Care Limited). ScotchpakR 1006 je tvořen 4 vrstvami:
a) pigmentovanou vrstvou v barvě kůže
b) hliníkovou vrstvou
c) vrstvou polyethylentereftalatu
d) vrstvou polyethylenu o střední hustotě a ethylenacětatu.
Z ochranných filmů známých odborníkům, které mohou být také použity v předkládaném vynálezu, mohou být také uvedeny Hostaphan* RN serie (RN23, RN25, RN75 a RE75).
9·· · · 9 9 * · · • 9 ·
9
9 9 9 »999*9
9 9 9 9
99» 99 99
Použité odlučovatelné ochranné filmy jsou použity pro ochranu před přilepením adhesivní strany na kůži z transdermálního systému po výrobě a během skladování.
Z odluČovatelných ochranných filmů známých v oboru bude výhodně zvolen polyesterový film s jednou stranou, která je ošetřena fluorokarbony jako je ScotchpakR 1022. (3M Health Care Limited) nebo průsvitný polyesterový film SiloxR B5Y/0 (Akrosil™) s jednou stranou, která je ošetřena proti adhesi Dow-Corning Bio-release silikony.
Přesněji je předmětem vynálezu prostředek jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 1):
- ochranný film (a),
- jednovrstevnou matrici (2), jak byla popsána výše,
- odlučovatelný ochranný film (b) .
Přesněji je předmětem vynálezu prostředek jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 2) ·.
- ochranný film (a),
- dvouvrstevnou matrici (2) a (3), jak byla popsána výše,
- odlučovatelný ochranný film (b).
Přesněji je předmětem vynálezu prostředek jak byl popsán výše, který postupně obsahuje (obrázek 3):
- ochranný film (a),
- trojvrstevnou matrici ((1), (2) a (3)), jak byla popsána výše,
- odlučovatelný ochranný film (b).
Ochrannými filmy jsou výhodně neprůhledný ScotchpakR 1006 ochranné filmy a odlučovatelné ochranné filmy jsou výhodně ScotchpakR :&·
1022 odlučovatelné ochranné filmy.
Tyto transdermální systémy umožňují transkutánní rychlosti přenosu ex vivo 3 (ig.cm”2 ,h-1.
;»·
| J! 4 4FK | * ÁS | |
| ·-··· 44 | 4 | |
| 4 | • | |
| « · | 44 «4 |
podání trimegestonu v na lidské kůži mezi 0,1
Prostředky popsané výše mohou mít jakýkoliv tvar: kruhový, oválný, pravoúhlý nebo čtvercový. Jejich plocha je mezi 5 a 50 cm2.
Trimegeston může být kombinován s estrogenem.
Proto je předmětem předkládaného vynálezu také prostředek pro transdermální podání progestomimetika, který také obsahuje matrici obsahující estrogen, kde tento prostředek je tvořen dvěma kompartmenty (A) a (B).
Z výhodných estrogenů zde může být uveden 17-£-estradiol, estery 17-S-estradiolu jako je estradiolvalerat, cyprionat, dekanoat a acetat, ethynylestradiol, estron, estrogen koňského původu, jako je PremarinR nebo kombinace těchto sloučenin.
Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek jak byl popsán výše, ve kterém je estrogenovou sloučeninou estradiol.
Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek jak byl popsán výše, ve kterém jsou dva kompartmenty (A) a (B)
- chráněny stejným odluČovatelným ochranným filmem (b),
- separovány prázdným prostorem nebo barierou od 1 do 10 mm,
- kompartment (A) obsahuje silikonovou polymerovou matrici obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky • φ
·. · φ φ • φ « φ φφ přijatelných derivátů, jak je popsáno výše,
- kompartment (B) obsahuje adhesivní polymerovou matrici obsahující estrogen,
- každá z těchto matric je pokryta ochranným filmem (a) a (a'), které jsou stejné nebo odlišné (obrázek 4).
ΪΤ· φφ · ·» φ
Kompartment (A) má povrchovou plochu mezi 5 a 50 cm2 a kompartment (B) má povrchovou plochu mezi 5 a 50 cm2.
Proto odlučovatelné ochranné filmy chrání dva oddělené kompartmenty (A) a (Β), které, v příslušném pořadí, obsahují trimegeston a estrogenovou sloučeninu.
Po odstranění tohoto odlučovatelného ochranného filmu jsou získány dvě separátní náplasti, které jsou aplikovány na kůži nebo sliznice, takže je podání trimegestonu a estrogenové sloučeniny současné a separované. Mohou být také použity jeden nebo více fixačních prostředků mezi dvěma kompartmenty (A) a (B) pro spojení náplastí po odstranění odlučovatelného ochranného filmu.
Polymerová matrice obsahující estrogenovou sloučeninu je vybrána z polymerů, které jsou dostupné komerčně a/nebo které jsou známé odborníkům v oboru. Patří sem zejména polymery nebo kopolymery obsahující sít polyisobutylenových nebo pólyakrylatových řetězců, kopolymery ethylen a vinylacetátu (EVA) a také silikonové polymery. Pokud je to vhodné, mohou být k těmto kopolymerům přidány hydrofilní polymery, a/nebo absorbentní polymery a/nebo změkčovací činidla a/nebo jiné přísady, o ktyerých je odborníků známo, že mohou zlepšovat rychlost přenosu, adhesi a kriteria stability transdermálního systému.
4 4« ·4 «44
444 «4 4 444
44 44 4 « 4 444
4 4 4 4 4 4
4 44 444 44 44 *44
Tato matrice může být jedno- nebo vícevrstevná. Může být také použit zásobníkový systém.
Prázdný prostor použitý pro separaci dvou kompartmentů má velikost od 1 do 10 mm. Výhodná velikost je od 2 do 4 mm.
Bariera znamená fyzikální separátor tvořený vhodným materiálem. Jeho Šířka je definována s ohledem na jeho schopnost bránit distribuci a podle procesu výroby. Jeho šířka může být mezi 1 a 10 mm. Výhodně bude šířka mezi 1 a 3 mm.
Pokud je estrogenovou sloučeninou estradiol, pak bude matricí obsahující aktivní složku výhodně monovrstevná matrice obsahující směs 2-ethylenhexylakrylatu a vinylacetátu obsahující estradiol, do které může být volitelně přidán hydrofilní polymer. Přesněji může obsahovat GelvaR 737 kopolymer obsahující 72%
2-ethylhexylakrylatu a 28% vinylacetátu. Výhodný hydrofilní polymer je polyvinylpyrrolidon. Přesněji jím může být KollidonR 30 nebo 90F.
Množství estradiolu obsažené v polymerové matrici jak byla definována výše je výhodně mezi 1% hmot./hmot. a 10% hmot./hmot.
Přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek jak byl posán výše, který má následující charakteristiky:
Dvojitá náplast 1 obsahující:
- odlučovatelný ochranný film (b) chránící dva kompartmenty (A) a (Β), separované prázdným prostorem nebo barierou velikosti 1 až 10 mm ,
- kompartment (A) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou • * φ φ φ · φφφ φφ» φ · φ · *φ • φ • · φ · φ»
φ ochranným filmem (a) a tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovací činidlo,
- kompartment (B) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylatu a vinylacetátu, obsahující estradiol a volitelně hydrofilní polymer.
Dvojitá náplast 2 obsahující:
- odlučovatelný ochranný film (b) chrání-cí dva kompartmenty (A) a (B), separované prázdným prostorem nebo barierou velikosti 1 až 10 mm,
- kompartment (A) obsahující dvouvrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem .(a) , kde
a) první vrstva je tvořena silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebp jeden nebo více jeho'farmaceuticky přijatelných derivátů,
b) druhá vrstva, která adheruje ke kůži, je také tvořena silikonovým polymerem.
- a kompartment (B) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem ,(á‘), tvořenou kopolymerem 2-ethylhexýlakrylatu a vinylacetátu, obsahující estradiol a volitelně hydrofilní polymer.
Ještě přesněji je předmětem předkládaného vynálezu prostředek jak byl posán výše, který obsahuje:
Dvojitou náplast la obsahující:
- odlučovatelný ochranný film'-(bj chránící dva kompartmenty (A) a (B), separované prázdným prostorem nebo barierou velikosti 1 až 10 mm,
- kompartment (A) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou ochranným neprůhledným filmem (a) a tvořenou z 80 - 99% hmot./hmot. silikpnovým polymerem se silnou adhesivní schopností obsahujícím od i do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a'od 0 do 10% i
hmot./hmot. silikonové kapaliny nebo Cetiolu S,
- kompartment <B) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem (a'), tvořenou z 60 až 99% hmot./hmot. GelvaR 737 a obsahující pd 1 do 10% hmot./hmot. estradiolu a ód 0 -do 30% hmot./hmot. Kollidonu*.
Dvojitou náplast ,2a obsahující:
- odlučovatelný ochranný film (b) chránící dva kompartmenty (A) a (Β), separované.prázdným prostorem nebo barierou velikosti 1 až 10 mm,
- kompartment (A) obsahující dvouvrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem (a), kde
a) první vrstva je tvořena z 90 až 99% hmot./hmot. silikonovým polymerem maj ícím-silnou adhesivní schopnost obsahujícím od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,
b) druhá vrstva, která adheruje ke kůži, je také tvořena silikonovým polymerem se silnou adhesivní schopností,
- a kompartment (B) obsahující jednovrstevnou matrici pokrytou ochranným filmem ,{a’) , tvořenou z £0 až 90% hmot./hmot. GelvaR 737 obsahující od 1 do 10% hmot./hmot. estradiolu a od 0 do 30% hmot./hmot. KollidonuR.
Tato dvojitá náplast
- umožňuje podání kombinace'trimegestonu a estrogenové sloučeniny v jednom prostředku, které je simultání, separátní a
• · • * e
• β · · φ dlouhodobé, pro. hormonální substituční léčbu v menopause a zejména pro prevenci nebo terapii osteoporosy,
- řeší rozdílné .stability aktivních složek v polymerech použitých pro vrstvy obsahující aktivní složky: trimegeston není stabilní v matricj. používané pro' estradiol,
- umožňuje podání každé aktivní složky za optimálních podmínek tak, aby byla získána farmaceuticky přijatelná rychlost transkutánního přenosu a vyhýbá se všem interakcím mezi sloučeninou a matricí jiné sloučeniny,
- umožňuje uspořádání s určenými požadavky týkajícími se dávky a dne podání každé aktivní složky {předem určené dávkování), bez nákupu a manipulace se dvěma jednotlivými náplastmi.
V souvislosti s kombinací estrogen-progestero je poslední bod zejména významný pro hormonální substituční terapii v menopause, zejména v prevenci nebo terapii osteoporosy, stejně jako pro antikoncepci.
Také jsou poskytnuty následující výhod: aplikací dvou oddělených matricí na stejnémodlučovatelném ochranném filmu je snadné:
- odděleně optimalizovat přípravek obsahující aktivní složky (výběrem podpůrného polymeru,· výběrem činidla navozujícího absorpci, výběrem hydrofilního polymeru, výběrem změkčujícího činidla, optimalizací -gramáže), podle požadovaných adhesních a přenosových kruterií,
- odděleně optimalizovat koncentraci aktivních složek podle požadované stability a kriterií transkutánního přenosu a předepsané dávky,
- získat kompartmenty stejných nebo různých velikostí, díky ' * s φφ τ ? ·· ih, , · υ· · >
φ * · *1.' « ·» · • φ · ·-.· * · · φ · · φ • φ • · · ·
jednoduchému způspbu výroby.
Předmětem předkládaného vynálezu je také prostředek (kombinovaná náplast) skládající se z následujících složek:
- ochranného filmu (a) ,
- kompartmentu (B) složeného z adhesivní polymerové matrice obsahující estrogen jako je eštradiol,
- polyesterového filmu (c) majícího stejné rozměry jako kompartment (A) umístěného na jeho povrchu,
- kompartmentu (A) skládajícího se z silikonové polymerové matrice obsahující trimegeston a/nebo různé jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, jak jsou definovány výše, kde kompartment (A) je menší velikosti než kompartment (B), například poloviční velikosti a výhodně je uložen centrálně ve vztahu ke kompartmentu (B) ,
- odlučovatelného ochranného filmu (b).
Kompartment (A) je menší velikosti než kompartment (B), takže matrice obsahující estrogen, která je nad matricí obsahující trimegeston, může být v přímém kontaktu s kůží. Estrogénová sloučenina bude tak difundovat přímo z této lokalizace.
Například, kompartment (A) může-mít povrchovou plochu 15 cm2 a kompartment (B) může mít povrchovou plochu 30 cm2 (viz obrázek 5) .
Výhodně je kompartment (A) tvořen dvouvrstvou nebo třívrstvou matricí jak byla definována dříve.
Kombinovaná náplast obsahující dvouvrstvou matrici může být například použita po dobu '4 dnů a kombinovaná'náplast obsahující trojvrstvou matrici může být například použita po dobu ·-. '. V ÍJ 1: < I «· £ $ ίίί Λ Ofrř cci,, * ( M / i q <i r které jsou Obecné principy ,7 dnů. i
- ? C. : ! ' :
Technikou pro .výrobu· transdermálních systémů; předmětem předkládaného vynálezu, je potahování. jsou následující: -“· , \u..· , u->
Roztok silikonového/polymeru;je,smísen v nepolárním organickém rozpouštědle -jako je,heptan s aktivní; složkou .a? jakoukoliv další přísadou a je- získána' suspenze nebo„ roztokradhesiva:(2),. která je nastříkaná* (potažena)'/na odlučovatelný ochranný film nebo na ochranný film.-* Po volitelném;pre-odpařehí. v .digestoři při-okolní .teplotě, je film .spšen· při. teplotě mezi 40 °C a 100 °C, dokud není dokončeno odpaření rozpouštědla. Tato operace se,opakuje podle počtuvpožadovaných vrstev,· potom je„ťřansdermální systém nastříhán na pastilky, které se nazývají náplasti, jejichž povrchová plocha',; je -mezi i a 50 cm2 .’ Adhesivním, roztokem (1) nebo (3) jsou míněny roztoky silikonového polymeru v nepolárním organickém rozpouštědle jako je heptan, neobsahuj ící' aktivní složku. .<* » · ·’ ;·, j ·-j j-y.t
Jednovrstvá náplast, může'být .připravena následujícím způsobem:?* r . v b ..·.$> - \ /u p
1.)* roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo je nejprve'aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom sušen,. * -.-.-.1/, 2)*adhesivní vrstva (2)/odlučovatelný ochranný film (b) je převrstvena na ochranný film (a),
3) transdermální:-systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi'.5 cm2 a 50 cm2·.
.« .·/· i , -.- ti. ' '
Tímto způsobem, je /získána dvojitá náplast, která obsahuje (obrázek 1):
- ochranný film (a),
- adhesivní vrstvu (2) obsahující trímegeston a volitelně změkčovací činidlo,
- odlučovatelný ochranný film (b).
Proces výroby může být také proveden následujícím způsobem:
1) roztok adhesivní vrstvy v heptanu obsahující trímegeston a volitelně změkčující činidlo (2) je nejprve aplikován na ochranný film (a) a potom sušen,
2) adhesivní vrstva (2)/ochranný film (á) je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b),
3) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm2 a 50 cm2.
Dvouvrstvá náplast může být připravena následujícím způsobem:
1) nejprve je aplikován:
- roztok adhesivní vrstvy (3) v heptanu na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,
- roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trímegeston na dočasný odlučovatelný ochranný film (b1) a potom je sušen,
2) adhesivní vrstva (2) obsahující trimegeston/dočasný odlučovatelný ochranný film (b') je převrstvena na adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b),
3) dočasný ochranný film (b') je odloučen,
4) adhesivní vrstva (2)/adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b) je převrstvena na ochranný film (a),
5) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi '5 cm2 a 50 cm2.
Tímto způsobem je získána dvojitá náplast, která obsahuje {obrázek 2):
- ochranný film (3) ,
- adhesivní vrstvu obsahující trimegeston (2),
- adhesivní vrstvu mezi vrstvou obsahující trimegeston a odlučovatelným ochranným filmem (3),
- odlučovatelný ochranný film (b).
Trojvrstva náplast může být připravena následujícím způsobem:
1) - roztok adhesivní vrstvy (1) v heptanu je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film {b1} a potom je sušen,
- roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film ('b'1) a potom je sušen,
- roztok adhesivní vrstvy (3) v heptanu je nejprve aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,
2) adhesivní vrstva (1)/dočasný odlučovatelný ochranný film (b’) je převrstvena na ochranný film (a),
3) dočasný ochranný film (b') je odloučen,
4) adhesivní vrstva (2) obsahující trimegeston/dočasná adhesivní vrstva (b11) je převrstvena na adhesivní vrstva (1)/ochranný film (a),
5) dočasný ochranný film (b''j je odloučen,
6) v konečném kroku převrstvení je adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný adhesivní vrstva {b) převrstvena na plnící vrstvu (2)/adhesivní vrstvu:(l)/ochranný film (a)
7, transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm2 a 50 cm2.
• · • ♦
Tímto způsobem je získána náplast, která obsahuje (obrázek 3):
- odlučovatelný ochranný film (b),
- adhesivní vrstvu mezi ochranným filmem a vrstvou Obsahující aktivní složku (3),
- adhesivní vrstvu obsahující trimegeston (2) ,
- adhesivní vrstvu mezi vrstvou obsahující aktivní složku a ochranným filmem (kotvící vrstva) (1),
- ochranný film (a).
Dvojitá náplast umožňující transdermální podání trimegestonu v kombinaci s estrogenem jak je popsána výše může být připravena následujícím způsobem:
Stadium I: pro výrobu náplasti odpovídající kompartmentu (A)
1) silikonová adhesivní polymerová vrstva obsahující trimegeston a volitelně jednu nebo více přísad je potažena na ochranný film (a)f
2) rozpouštědlo se odpaří a získá se matrice obsahující trimegeston (I)/ochranný film (a) odpovídající kompartmentu (A),
3) matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a) je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b') ,
4) nastříhá se náplast o 5 až 50 cm2.
Stadium II: pro výrobu náplasti odpovídající kompartmentu (B)
1) adhesivní polymerová vrstva obsahující estrogenovou sloučeninu a volitelně jednu nebo více přísad jako je hydrofilní polymer, činidlo navozující absorpci nebo změkčující činidlo je potažena na ochranný film (a1),
2) rozpouštědlo se odpaří a získá se matrice obsahující estrogen/ochranný.film (a') Odpovídající kompartmentu (B),
3) matrice obsahující estrogen/ochranný film (a1) je
4 ♦
* ·· * t « » čí • i
4 » · 4« · převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b1),
4) nastříhá se náplast o 5 až 50 cma.
Stadium III: pro výrobudvoj1té háplasti se
1) odlučovatelný ochranný film (b') odloučí z náplasti získané ve stadiu I,
2) matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a)’’ se přenese na odlučovatelný ochranný film (b),
3) odlučovatelný ochranný film (b'1) odloučí z náplasti získané ve stadiu II,
4) matrice obsahující estrogen/ochranný film (a') se přenese na výše uyedený odlučovatelný ochranný film (b), za udržování vzdálenosti 1 až 10 mm nebo po umístění bariery mezi kompartmenty (A) a (B) .
Tímto způsobem se získá dvojitá náplast, která obsahuje (obrázek 4):
- odlučovatelný ochranný film (b),
- kompartment (A) tvořený matricí Obsahující trimegeston jak byla definována výše, která je kryta ochranným filmem (a),
- kompartment (B) tvořený matricí obsahující estrogenovou sloučeninu, která je kryta ochranným filmem (a1), kde tyto dva kompartmenty jsou separovány prázdným prostorem nebo barierou 1 až 10 mm.
Všechny tyto postupy mohou být použity také s estery trimegestonu jak byly definovány výše.
Tyto výrobní procesy jsou ve všech případech méně nákladné než postupy výroby používající zásobníkových systémů. Jsou to postupy jednoduché na provedení a vyžadují relativně krátkou dobu sušení.
Výhodně je sušení provedeno při 60 °C po dobu 15 minut.
Sušení je provedeno jako postupný průmyslový proces, podmínky jsou následujíčí: segment I: '35 '°C, segment li segment III: 60 °C a segment IV: 80 °C.
Φ · « φφφ» φ 4 · * Φ · φφ· Φ Φ » Φ ΦΦΦ Φ · · φφ £ ΦΦ ΦΦΦ
Výrobní proces pro jednovrstvou náplast je zejména jednoduchý, protože na jedné straně je pouze jedna vrstva a tak zde nejsou ztráty přenosu filmu v průběhu převrstvovacích operací a jsou zjednodušeny úpravy týkající se převrstvení. Proces je nenákladný z důvodů uvedených výše, ale také proto, že umožňuje rychlou výrobu a vyžaduje méně surového materiálu (trimegestonu a přísad). Proces výroby dvouvrstvé náplasti má vzhledem k výrobě jednovrstvé náplasti tu výhodu, že není nutné použití změkčujícího činidla.
Trimegeston má velmi dobrou afinitu k progesteronovému receptoru (6 až 77křát vyšší než progesteron). Kromě'tóho, má velmi slabou afinitu k androgenovému receptoru a žádnou afinitu k estrogenovému receptoru (< 0,02). Studie in vivo potvrdily studie in vitro. Trimegeston je účinným progestomimetikem bez mineralokortikoidní, androgenní, glukokortikoidní, antiglukokortikoidní a estrogenní aktivity. Na druhé straně má antimineralokortikoidní a antiaridrogenní aktivitu. Proto má trimegeston ve formě náplasti velký význam v terapeutických přípravcích.
Náplasti obsahující trimegeston podle předkládaného vynálezu mohou být použity v léčbě gynekologických problémů způsobených luteální insuficiencí:
- menstruačních problémů a/nebo problémů souvisejících s
menstruačním cyklem,
- dysmenorrhey,
- premenstruačního syndromu,
- mastodynie, mastopatie,
- funkčních hemorrhagií,
- menorhagiích při fibromu,
- endometriální hyperplasie,
- premenopausálních problémů,
- endometriosy,
- problémů souvisejících s menopausou,
- jako antikoncepce,
- ovariálních dystrofií způsobených ovariální inaktivitou,
- pro léčbu nádorů a dělohy.
'4 4 4 ‘«., ÍK' 4.1' * « /4?j- 4 ·:-''·-·ίϊ 4 » 4
4 -i 9 4 > 4M444ta«44
-'· 4 4>*7 4 * 4 «44 4 · *4
V kombinaci s estrogenem jako je estradiol vykazuje progestagenní trimegeston silnou anti-estrogenní aktivitu na úrovni dělohy, zatímco nevykazuje jakoukoliv antiestrogenní aktivitu na úrovni kos tni cli struktur. Kombinace estrogen/trimegeston podle předkládaného vynálezu je proto užitečná v hormonální substituční terapii v menopause a zejména při prevenci nebo terapii osteoporosy.
z výhodných estrogenů zde může být uveden 17-£-estradiol, estery 17-£-estradiolu jako je estradiolvalerat, cyprionat, dekanoat a acetat, ethynylestradiol, estron, estrogen koňského původu, jako je PremarinR nebo kombinace těchto sloučenin.
Osteoporosa je patologický stav, který je charakterizován kvantitativní a kvalitativní redukcí kostní hmoty, což je dostatečné pro tvorbu zlomenin obratlů nebo periferních kostí, spontáně nebo působením minimálních traumat. Ačkoliv toto · · • · ·
• « · fl fl » onemocnění vzniká v důsledku mnoha faktorů, hlavním faktorem způsobujícím ztrátu kostní hmoty nebo osteopenii je u žen menopausa.
Osteopenie se sama o sobě projevuje prořídnutím a modifikací architektury, spongioshí kosti, v důsledku čehož se zvyšuje lomivost kostí a riziko zlomenin. Ztráta kostní hmoty se výrazně zvyšuje po menopause díky potlačeni ovariální'funkce a dosahuje ztráty 3 až 5% na rok po 65 roku věku.
Pro terapeutické účely může být postmenopausální hormonální deficience kompenzována hormonální substituční terapií, ve které hrají estrogeny hlavní roli v zachování kostní hmoty. Nicméně, dlouhodobá terapie estrogeny je někdy doprovázena nežádoucími, účinky na genitální ústrojí (endometriální hyperplasie, nádory prsu....), které jsou hlavní nevýhodou a omezením jejího použití. V důsledku toho je vhodné kombinovat progestagenní hormon s estrogenem, kde progestagenní hormon je schopen působit proti vedlejším účinkům éstrogenu na cíle v genitálním ústrojí a zároveň umožňuje jeho příznivé účinky na kosti. Kombinace tohoto typu jsou již známé a jsou popsány například v následujících patentech nebo patentových přihláškách EP-0136011, US 5208225, US 5108995, EP-474374, DE 4019670. Nicméně, tyto přípravky mají významné nevýhody vzhledem k různorodosti aktivit spojených s progestagenními hormony použitými v kombinacích a zejména vzhledem k jejich androgenním účinkům.
Kombinace nemá tuto nevýhodu. Skutečně, trimegeston, který patří do norpregnanové třídy progestagenních hormonů, prakticky nemá žádnou androgenní aktivitu, -což vede k dobré metabolické toleranci.
« * · >
• · · ♦ * ··* ··· β* ·
Kombinaci estrogen/trimegeston -podle předkládaného vynálezu je také možno použít jako kontraceptivum. Estrogenem bude potom konkrétně ethynylestradiol.
Proto je předmětem předkládaného vynálezu prostředek jak byl popsán výše pro podání buď trimegestonu a/něbo jeho jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných derivátů, t.j. trimegestonu v kombinaci s estrogenem, pacientovi pomocí aplikace matrice nebo matricí prostředku an kůži nebo na sliznice uvedeného pacienta.
Dále uvedené příklady léčby ilustrují vynález bez toho, že by ho omezovaly.
1, Trimegeston samostatně
Léčba a
První náplast může být aplikována mezi 16. a 18. dnem cyklu, druhá náplast mezi 19. a 21. dnem cyklu ,a třetí náplast mezi 22. a 25. dnem cyklu, t.j. 10 dní na cyklus.
Léčba b
První náplast může být aplikována mezi 5. a 8. dnem cyklu, druhá náplast mezi 9. a 12. dnem cyklu, třetí náplast mezi 13. a 16. dnem cyklu, čtvrtá náplast mezi 17. a 21 dnem cyklu a pátá náplast mezi 22. á 25. dnem cyklu, t.j. 21 dní na cyklus.
Může být také použita kontinuální terapie trimegestonem.
τ:
• » I • «4 • · 4
·♦ ··· 2) Trimegeston v kombinaci s estradiolem
V hormonální substituční terapii pro menopausu a zejména při prevenci nebo terapii osteoporosy. Estradiol může být ve formě tablet nebo ve formě náplasti.
Sekvenční podání trimegestonu a kontinuální podaní estradiolu:
Léčba a
Kontinuální podávání estradiolu {28-denní cyklus bez přerušení mezi cykly) v dávce 25 až 200 μ$ na děn a podávání trimegestonu posledních 14 dní každého 28-denního cyklu v dávce 0,05 až 2,5 mg na den.
Léčba b
Podávání estradiolu 28 dní na měsíc v dávce 25 až 200 μ$ na den a podávání trimegestonu posledních 14 dní podávání estradiolu v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba je přerušena na dobu 2 až 3 dnů za měsíc na konci každého 28-denního cyklu.
Léčba c
Podávání estradiolu 28 dní na měsíc v dávce 25 až 200 μ<3 na den a podávání trimegestonu prvních 14 dní podávání estradiolu, v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba je podávána bez přerušení mezi každým 28-denním cyklem nebo je přerušena na dobu 2 až 3 dnů za měsíc na konci každého cyklu.
* · · « • 9 9 9 ·♦· ··· • · · 9 « · 9 9 · · ··· · · 9 * · ·· * ·♦ ·♦» 9« 99
Léčba d
Podávání estradiolu 25 dní na měsíc v dávce 25 až 200 pg na den a podávání trimegestonu v dávce 0,05 az 2,5 mg na děn'po dobu posledních 11 až 14 dní podávání estradiolu. Léčba je přerušena na dobu 5 až 6 dnů na konci'každého 25-denního cyklu.
Kontinuální podávání trimegestonu a estradiolu
Kontinuální podávání estradiolu v dávce 25 až 200 μg na den a podávání trimegestonu v náplasti v dávce 0,05 až 2,5 mg na den. Léčba není přerušována.
3) Kombinace trimegestonu a ethynylestradiolu
Pro použití jako kontraceptivum.
Trimegestonová náplast v kombinaci s ethynylestradiolem je podávána kontinuálně po dobu 21 až 28 dnů na cyklus. Tato léčba vyžaduje postupné aplikace 3 až 8 trimegestonových náplastí a podávání ethynylestradiolu po dobu 21 až 28 dní na cyklus, konkrétně ve formě náplastí nebo tablet.
Příklady náplastí podle předkládaného vynálezu jsou zde uvedeny v části příkladů. Následující příklady ilustrují předkládaný vynález bez jeho omezení.
·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Jednovrstvá náplast obsahující trimegeston
- Scotchpak 1006 neprůsvitný ochranný film tloušťky 70 + 2 μηι (a) ,
- vrstva 94% hmot./hmot. B1O-PSA silikonového polymeru obsahujícího 3% hmot./hmot. trimegeston a 1% hmot./hmot. silikonovou kapalinu, tloušťky od 50 do 60 /tm (2) ,
- Scotchpak 1022 odlučovatelný ochranný film tloušťky 70 ± 1 |ím (b) ,
Tato náplast má povrchovou plochu 20 cm2 a dodává ex vivo 0,80 ± 0,54 pig.h1 .cm“2 trimegestonu (viz obrázek 1). Byly připraveny následující matrice:
Příklad la: (jednovrstvá matrice)
Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 60 g/m2
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 3,6 |
| BIO-PSA* 7-4301 | 96 | 115,2 |
| Silikonová kapalina 7-9120 | 1 | 1,2 |
| Celkem | 100 | 120 |
Příklad lb: (jednovrstvá matrice)
Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 60 g/m2
·
4 · ' 4 4
- 4 »
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 3,6 |
| BIO-PSA* 7-4301 | 94 | 112,8 |
| Silikonová kapalina 7-9120 | 3 | 3,6 |
| Celkem | 100 | 120 |
Příklad lc: {jednovrstvá matrice)
| Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 60 g/ma | ||
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 3,6 |
| BIO-PSA* 7-4301 | 92 | 110,4 |
| Silikonová kapalina 7-9120 | 5 | 6,0 |
| Celkem | 100 | 120 |
| Příklad ld: | ||
| Náplast s povrchem 20 cm2, | gramáž 40 g/m2 | |
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 2,4 |
| BIO-PSAR 7-4301 | 94 | 75,2 |
| Silikonová kapalina 7-9120 | 3 | 2,4 |
| Celkem | 100 | 80 |
;'V ý ’ '7-, ·.
: : : · 1 '•SL57*·' ·· *·»
Příklad le:
Náplast s povrchem· 20 cm2, gramáž 80 g/m2
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 4,8 |
| BIO-PSAR 7-4301 | 94 | 150,4 |
| Silikonová kapalina 7-9120 | 3 | 4,8 |
| Celkem | 100 | 160 |
| Příklad lf: (jednovrstvá | matrice) | |
| Náplast s povrchem 20 cm2 | gramáž 40 g/m2 | |
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 2,4 |
| BIO-PSAR 7-4301 | 94 | 75,2 |
| CetiolR S | 3 | 2,4 |
| Celkem | 100 | 80 |
Příklad ig: (jednovrstvá matrice)
Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 60 g/m2
Γ· t · -! ♦ · * · 1 ·
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast . |
| Trimegeston | 3 | 3,6 |
| BIO-PSAR 7-4301 | 94 | 112,8 |
| CetiolR S | 3 | 3,6 |
| Celkem | 100 | 120 |
| Příklad lh: (jednovrstvá | matrice) | |
| Náplast s povrchem 20 cm2 | gramáž 40 g/m2 | |
| Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast |
| Trimegeston | 3 | 4,8 |
| BI0-PSAR 7-4301 | 94 | 150,4 |
| CetiolR S | 3 | 4,8 |
| Celkem | 100 | 160 |
Příklad 2 - Dvouvrstvá náplast obsahující trimegeston
- Scotchpak 1006 neprůsvitný ochranný film tloušťky 70 + 2 μτη (a),
- vrstva 97% hmot./hmot. BIO-PSAR silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost obsahujícího 3% hmot./hmot. trimegestonu, tloušťky od 50 do 60 μιη (2),
- BIO-PSAR adhesivní vrstva mající silnou okamžitou adhesivní schopnost tloušťky 65 μιη (3), • *4 4 >4 4 • ··· ·44
4
44 • 4
4» » *
4 4 »
4 44
- Scotchpak 1022 odlučovatelný ochranný film tloušťky 70 ± 1 μτη (b),
Tato náplast má'povrchovou plochu 20 cm2 a dodává ex vivo 1,29 + 0,45 ^g.h_1.cmz trimegestonu (viz obrázek 2). Byly připraveny následující matrice:
Příklad 2a: (dvouvrstvá matrice)
Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 60 +30 g/m2
| Vrstva | Složky % | hmot./hmot. | mg/náplast |
| Vrstva obsahující | Trimegeston | 3 | 3,6 |
| aktivní složku | BIO-PSAR 7-4301 | 97 | 116,4 |
| Vrstva adherující ke kůži | BIO-PSAr 7-4301 | 100 | 60 |
| Celkem | 180 |
Příklad 3
Byla připravena následující trojvrstvá náplast. Tato náplast .je tvořena postupně následujícími vrstvami:
- Scotchpak 1006 neprůsvitným ochranným filmem tloušťky 70 ± μτη (a) ,
- BIO-PSAR kotvící vrstvou mající střední okamžitou adhesivní schopnost tloušťky 33 μτη (1),
- vrstvou BIO-PSAR silikonového polymeru majícího střední okamžitou adhesivní schopnost (91% hmot./hmot.) obsahujícího trimegeston (9% hmot./hmot.), tloušťky od 50 do 60 μιη (2) ,
- BIO-PSAR adhesivní vrstvou mající silnou okamžitou adhesivní • ·
4 4
4 4 4 ·* * 49 * · » 4 • 4 4 4 •44 449 schopnost tlouščky65 gm (3),
- Scotchpak 1022 odlučovatelným ochranným filmem tlopšúky 70 + 1 μτα (b) ,
Tato náplast má povrchovou plochu 20 cm2 a dodává ex vivo 0,59 + 0,33 /ig.h^^.cm2 trimegestonu (viz obrázek 3). Byly připraveny následující matrice:
Příklad 3a: (trojvrstvá matrice)
Náplast s povrchem 20 cm2, gramáž 30,5 + 61,5 + 65 g/m2
| Vrstva | Složky | % hmot./hmot. | mg/náplast | |
| Kotvící vrstva | BIO-PSA1* | 7-4201 | 100 | 61 |
| Vrstva obsahující | Trímegeston | 9 | 11,07 | |
| aktivní složku | BI0-PSAr | 7-4201 | 91 | 111,93 |
| Vrstva adherující ke kůži | BIO-PSA1* | 7-4301 | 100 | 130 |
| Celkem | 314 |
Příklad 4: Náplast obsahující trímegeston v kombinaci s estradiolem
Dvojitá náplast 1b (obrázek 4)
Tato dvojitá náplast má následující charakteristiky:
- Scotchpak1* 1022 odlučovatelný ochranný film (b), který chrání • 4 • 4
44* • 4
4 4
4*4 4 4 4 • · 4 *
*4« dva kompartmenty (A) a (Β), separované jeden od druhého prázdným prostorem velikosti 2 až 4 mm,
- Kompartment (A) obsahující jednovrstvou matrici, tlouščky přibližně 60 μτη, pokrytou ScotchpakR 1006 neprůsvitným ochranným filmem (a) tlouščky přibližně 70 μτα, který je tvořen z 96 % hmot./hmot. BIO-PSAR se silnou okamžitou adhesivní schopností obsahujícím 3% hmot./hmot. trimegestonu á 1% silikonové kapaliny (7-9120, 12000 cSt) . Gramáž je rovna 60 g/m2.
- Kompartment (B) obsahující jednovrstvou matrici, tlouštky přibližně 76 μη, pokrytou ScotchpakR 1109 neprůsvitným ochranným filmem (a') tlouščky přibližně 34 μηι nebo HostaphanR RN23 a který je tvořen ze 73 % hmot./hmot. GelvaR 737 obsahujícím 2% hmot./hmot. estradiolu a 25% hmot./hmot. KollidonR 90F. Gramáž je rovna 80 g/m2.
Dvoj itá náplast 2b
Tato dvojitá náplast má následující charakteristiky:
- ScotchpakR 1022 odlučovatelný ochranný film (b), který chrání dva kompartmenty (A) a (Β), separované jeden od druhého prázdným prostorem velikosti 2 až 4 mm,
- Kompartment (A) obsahující jdvouvrstvou matrici pokrytou ScotchpakR 1006. ochranným filmem (a), obsahujícím
a) první vrstvu obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, která je tvořena z 97% hmot;/hmot. BIO-PSAR silikonovým polymerem majícím silnou okamžitou adhesivní schopnost,
b) druhou vrstvu, která adheruje ke kůži, tvořenou BIO-PSÁR ’ silikonovým polymerem se silnou adhesivní schopností;
Celková gramáž je tak rovna 90 g/m2.
- a kompartment (B) obsahující jednovrstvou matrici pokrytou
ScotchpakR 1109 nebo HostaphanR RN23 ochranným filmem (a'} a který je tvořen ze 73 % hmot./hmot. GelvaR 737 vrstvou obsahující 2% hmot./hmot. estradiolu a 25% hmot./hmot. KollidonR 90F. Gramáž je rovna 80 g/m2.
Testy struktury náplastí
Byly vyrobeny následující náplasti:
(I) Dvouvrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž, vrstvy obsahující aktivní složku = 59,82 + 1,77 g/m2, gramáž adhesivní vrstvy = 29,76 ±
3,97 g/m2.
(II) Dvouvrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 9% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž vrstvy obsahující aktivní složku = 59,16 ± 2,77 g/m2, gramáž adhesivní vrstvy = 29,72 ± 3,31 g/m2.
(III) Trojvrstvě náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 9% trimegestonu.
(IVa) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž = 61,1 + 2,50 g/m2 (se změkčujícím činidlem: 1% hmot./hmot. silikonové kapaliny).
(IVb) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž = 59,1 ± 0,90 g/m2 (se změkčujícím činidlem: 1% hmot./hmot. CetiolR S).
(IVc) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu • · « * « « · · · * · ·* ··· • β · · * · · · ··· ··· • « ·· ·· obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž = 42,9 ± 3,00 g/m2 (bez změkčujícího činidla).
(IVd) Jednovrstvá náplast podle předkládaného vynálezu obsahující 3% hmot./hmot. trimegestonu, gramáž = 63,0 ± 3,83 g/m2 {bez změkčujícího Činidla).
Test adhese:
Princip: Okamžitá adhesní schopnost je hodnocena uvedením náplasti (povrch = 5 cm2) do kontaktu s ocelovým povrchem (1 cm2) za známých tlakových podmínek (tlaková síla: 5 N, trvání 60 s) a měřením energie nutné pro oddělení dvou povrchů. Toto měření může být použito pro srovnávání různých přípravků nebo pro sledování vývoje adhese v čase.
Typ náplasti Adhesní síla (N.m) x 103 (I) dvouvrstva 3% (II) dvouvrs tvá 9 % (III) trojvrstvá 9% (IVa) jednovrstvá 3% + 1% silikonová kapalina (IVb) jednovrstvá 3% + 1% CetiolR s (IVc) jednovrstvá 3% (G asi 40 g/m2) (IVd) jednovrstvá 3% (G asi 60 g/m2)
| 56,4 | + | 5,0 |
| 52,1 | ± | 4,2 |
| 49,4 | ± | 7,5 |
| 33,5 | ± | 1,6 |
| 31,1 | ± | 2,0 |
| 10,2 | ± | 1,7 |
| 35,6 | + | 2,6 |
U dvouvrstvé nebo trojvretvé náplasti neovlivňuje aktivní složka obsažená v matrici okamžitou adhesi.
Přítomnost jedné nebo dvou adhesivních vrstev na matrici obsahující aktivní složku významně zlepšuje okamžitou adhesi.
Transkutánní přenos ex vivo
Princip: Fragment kůže je vložen do kyvety pro transkutánní přenos, do Franzova typu kyvety. Transdermální systém je přilepen na kůži na straně stratům corneum. Aktivní složka je uvolňována transdermálním systémem, přechází přes kožní barieru a je zachycena v přijímacím mediu. Množství aktivní složky je potom určováno v pravidelných intervalech..........
Metoda: Kožní fragmenty pocházejí z plastické chirurgie (prs nebo břicho).
Kůže je uskladněna při 4 °C v kapalině umožňující přežívání do doby, než je nařezána. Po odstranění podkožního tuku je kůže nastříhána na kousky tlouštky 300 μτη a je uskladněna při -30 °C do použití.
Kůže je potom vložena do přijímací části kyvety. Kůže a přijímací medium potřebují přibližně 15 hodin pro dosažení rovnováhy. Náplast je potom uložena na kůži. Transkutánní přenos aktivní složky je potom sledován podle dávky trimegestonu v přijímacím mediu.
• ·
| Typ náplasti | Přenos (10_e.g.h' | . cm: |
| (I) dvouvrstvá 3% | 1,29 ± | 0,45 |
| (II) dvouvrstvá 9% | 1,07 + | 0,75 |
| (III) trojvrstvá 9% | 0,59 ± | 0,33 |
| (IVa) jednovrstvá 3% + 1% silikonová kapalina | 0,80 ± | 0,54 |
| (IVb) jednovrstvá 3% + 1% Cetiol11 s | 0,68 + | 0,22 |
| (IVc) jednovrstvá 3% (G asi 40 g/m2) | 0,34 ± | 0,24 |
| (IVd) jednovrstvá 3% (G asi 60 g/m2) | 1,42 ,± | 0, 87 |
Přítomnost jedné nebo dvou dalších vrstev neovlivňovala významně transkutánní přenos.
Test na afinitu trimegestonu k hormonálním receptorům
Afinita trimegestonu byla srovnávána s jinými běžnými progestomimetiky: medroxyprogesteroněm (MPA), norethisteronem (NE), Promegestonem (PROM), gestodenem (GEST) a levonorgestrelem (LNOR). Tato afinita byla testována na rekombinantních lidských hormonálních receptorech pro progesteron (hPR)., androgen (hAN) , glukokortikoid (hGR) a estrogen (hER). Tyto receptory jsou získány nadměrnou expresí v systému hmyzí buňka - bakulovirus SF9 podle metod popsaných v Evropské patentové přihlášce 0629635. Relativní vazebné afinity (RBA) jsou následující:
•4 4 • 444
4 » » * »
4
| Receptor | RBA Trim. | MPA | NE | MPA | GEST | LNOR |
| hPR | 588 | 298 | 134 | 469 | 868 | 323 |
| hGR | 13 | 58 | 1,4 | 8 | 38 | 7,5 |
| hAN | 2,5 | 36 | 55 | 3 | 71 | 58 |
| hER | <0,02 | <0,02 | <0,15 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
. .Farmakokinetické studie ..trimegestonu..
Po aplikaci čtyř trojvrstvých 20 cm2 náplastí (9¾ trimegestonu) v příslušném pořadí na dobu 4, 3, 4 a 3 dní zůstávala koncentrace trimegestonu stabilní do odstranění poslední náplasti s průměrnou hodnotou 1,37 mg/ml.Rychlost přenosu trimegestonu měla proto průměrnou hodnotu 0,4 mg/den/náplast. Nebyly pozorovány žádné změny hladin plasmatických koncentrací estradiolu a estronu. Plasmatické koncentrace FSH a LH se snížily o 31¾ a 38%, v příslušném pořadí, po 14 dnech aplikace (antigonadotropinový účinek trimegestonu).
Závěrem, trimegestonové náplasti podle předkládaného vynálezu aplikované na dobu 14 dní (1 každé tři dny) dodávají konstantní přenos trimegestonu se stabilními plasmatickými koncentracemi trimegestonu a dobrou lokální tolerancí.
• · · fl • · * « fl * • fl · flfl • fl fl flfl
Φ fe * • flfl·
Popis obrázků na připojených výkresech
Obrázek 1: Struktura jednovrstvé náplasti {20 cm2) (a) Ochranný film (2) Adhesivní vrstva obsahující aktivní složku (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 2: Struktura dvouvrstvé náplasti (20 cm2) (a) Ochranný film (2) Adhesivní vrstva obsahující aktivní složku (3) . Adhesivní vrstva . . .
(b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 2: Struktura trojvrstvé náplasti (20 cm2) (a) Ochranný film (1) Kotvící vrstva (2) Adhesivní vrstva obsahující aktivní složku (3) Adhesivní vrstva (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 4: (A) Kompartment obsahující estradiol (15 cm2) (B) Kompartment obsahující trimegeston (20 cm2) (a') Ochranný film (a) Ochranný film (b) odlučovatelný ochranný film
Obrázek 4 (A) Kompartment obsahující estradiol (B) Kompartment obsahující trimegeston (a) Ochranný film (b) odlučovatelný ochranný film (c) Polyesterový film
Claims (7)
- Patentové nároky ♦,1. Adhesivní polymerová matrice použitá v prostředku pro transdermální podání progestomimetika, kde uvedená matrice obsahuje jednu nebo více z následujících postupných vrstev:- volitelně vrstvu (1) známou jako kotvící vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,- vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovaeí činidlo,- volitelně vrstvu (3) známou jako adhesní vrstva, která je. . . tvořena silikonovým polymerem.2. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 1, která obsahuje mezi 1% hmot./hmot. až 10% hmot./hmot. trimegestonu.3. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 1, která obsahuje jedinou vrstvu (2), tvořenou silikonovým polymerem, který obsahuje trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, a volitelně změkčovaeí činidlo.4. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 3, která je složena z 80 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a z 0 až 10% hmot./hmot. silikonové kapaliny nebo diocytylhexanu.5. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 4, která je složena z 96% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou okamžitou adhesivní schopnost, který obsahuje 3% hmot./hmot.4 Μ 4 ·· · ·· · • · · · 4 «« • · · * 4 · • · .4 ·· ««4 4 4 44 trimegestonu a 1% hmot./hmot. silikonové kapaliny.6. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 1, která obsahuje dvě následující vrstvy:a) první vrstvu (2) tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů,b) druhou vrstvu (3), což je adhesní vrstva, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.7. Adhesivní. polymerová matrice, podle nároku. 6, která..obsahuje .a) první vrstvu složenou z 90 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátůb) druhou vrstvu, která je také složena z silikonového polymeru se silnou adhesivní schopností.8. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 7, která obsahujea) první vrstvu složenou z 97% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou okamžitou adhesivní schopnost, který obsahuje 3% hmot./hmot. trimegestonub) druhou vrstvu, která je také Složena ze silikonového polymeru se silnou okamžitou adhesivní schopností.9. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 1, která obsahuje tři následující vrstvy:a) první vrstvu (1), označovanou jako kotvící vrstva, která je tvořena silikonovým polymerem,b) druhou vrstvu (2) tvořenou silikonovým polymerem obsahujícím trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky • * t přijatelných derivátůc) třetí vrstvu (3), adhesivní vrstvu, která je v kontaktu s kůží, která je také tvořena silikonovým polymerem.10. Adhesivní polymerová matrice podle nároku 9, která obsahuje- první vrstvu složenou ze silikonového polymeru majícího střední adhesivní schopnost,- druhou vrstvu složenou z 90 - 99% hmot./hmot. silikonového polymeru majícího silnou adhesivní schopnost, který obsahuje od 1 do 10% hmot./hmot. trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky, přijatelných derivátů......- třetí vrstvu, která je také složena ze silikonového polymeru se silnou adhesivní schopností.11. Adhesivní polymerová matrice podle nároků 9 nebo 10, která obsahuje- první vrstvu složenou ze silikonového polymeru majícího střední okamžitou adhesivní schopnost,- druhou vrstvu složenou z 91% hmot./hmot. silikonovým polymerem majícím střední okamžitou adhesivní schopnost, který obsahuje 9% hmot./hmot. trimegestonu- třetí vrstvu, která je složena ze silikonového polymeru se silnou okamžitou adhesivní schopností.12. Prostředek pro transdermální podání progestomimetik, který je postupně tvořen:- ochranným filmem (a),- matricí jak je definována v nároku 1 nebo 2,- odlučovatelným ochranným filmem (b).13. Prostředek podle nároku 12 obsahující matrici jak je definována v jakémkoliv z nároků 3 až 5.14. Prostředek podle nároku 12 obsahující matrici jak je definována v jakémkoliv z nároků 6 až 8.15. Prostředek podle nároku 12 obsahující matrici jak je definována v jakémkoliv z nároků 9 až 11.16. Prostředek podle nároku 12, který také obsahuje matrici obsahující estrogen, kde uvedený prostředek je tvořen dvěma..kompartmenty (A).a (B). .................. .....17. Prostředek podle nároku 16, ve kterém je estrogenová sloučenina vybrána z 17-p-estradiolu, esterů 17-p-estradiolu jako je estradiolvalerat, cyprionat, dekanoat a acetat, ethynylestradiol, estron, estrogen koňského původu, jako je PremarinR nebo kombinace těchto sloučenin.18. Prostředek podle nároku 16, ve kterém je estrogenová sloučenina vybrána z 17-p-estradiolu.19. Prostředek podle nároku 16, kde jsou dva kompartmenty (A) a (B)- chráněny stejným odlučovatelným ochranným filmem (b),- separovány jeden od druhého prázdným prostorem nebo barierou od 1 do 10 mm,- kompartment (A) obsahuje silikonovou polymerovou matrici obsahující trimegeston a/nebo jeden nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11,- kompartment (B) obsahuje adhesivní polymerovou matrici obsahující estrogen, φ » * φφφφ * · φ φ φ » · ··« ··· φ φ « · · » β- každá z těchto matric je pokryta příslušným ochranným filmem (a) a (a1), které jsou stejné nebo odlišné.20. Prostředek podle nároku 19, ve kterém- kompartment (A) obsahuje jednovrstvou matrici podle nároku 3,- kompartment (B) obsahuje jednovrstvou matrici tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylatu a vinylacetátu, která obsahuje eštradiol, a volitelně hydrofilní polymer.21. Prostředek podle nároků 19 nebo 20, ve kterém ...-.kompartment (A), obsahuje jednovrstvou matrici podle-nároku 4 nebo 5,- kompartment (B) obsahuje jednovrstvou matrici tvořenou ze 60 až 99% kopolymerem 2-ethylhexylakrylatu (72%) a vinylacetátu (28%), která obsahuje 1 až 10% hmot./hmot. estradiolu a 30% hmot./hmot. polyvinylpyrrolidonu.22. Prostředek podle nároku 19, ve kterém- kompartment (A) obsahuje dvouvrstvou matrici podle nároku 6,- kompartment (B) obsahuje jednovrstvou matrici tvořenou kopolymerem 2-ethylhexylakrylatu a vinylacetátu, která obsahuje eštradiol, a volitelně hydrofilní polymer.23. Prostředek podle nároků 19 nebo 22, ve kterém- kompartment (A) obsahuje dvouvrstvou matrici podle nároku 7 nebo 8,- kompartment (B) obsahuje jednovrstvou matrici tvořenou ze 60 až 99% kopolymerem 2-ethylhexylakrylatu (72%) a vinylacetátu (28%), která obsahuje 1 až 10% hmot./hmot. estradiolu a 30% hmot./hmot. polyvinylpyrrolidonu.4-7 fe · fe * «· ·24. Prostředek podle nároku 16, který postupně obsahuje následující prvky:- ochranný film (a),- kompartment (B) složený z adhesivní polymerové matrice obsahující estrogen jako je estradiol,- polyesterový film (c) mající stejné rozměry jako kompartment (A) a umístěný na jeho povrchu,- kompartment (A) skládající se ze silikonové polymerové matrice obsahující trimegeston a/nebo různé jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, jak jsou definovány výše, kde kompartment (A) je menší velikosti než kompartment-(B), například poloviční velikosti a výhodně je uložen centrálně ve vztahu ke kompartmentu (B) ,- odlučovatelný ochranný film (b).25. Prostředek podle nároku 24, kde je matrice obsahující trimegeston dvouvrstvá matrice podle nároku 6 nebo trojvrstvá matrice podle nároku 9.26. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že:1) roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo je nejprve aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom sušen,
- 2) adhesivní vrstva (2)/odlučovatelný ochranný film (b) je převrstvena na ochranný film (a),
- 3) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm a 50 cm .27. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že:9 99 9 · 99 »··99 9991) roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston a volitelně změkčující činidlo je nejprve aplikován na ochranný film (a) a potom sušen,2) adhesivní vrstva (2)/ochranný film (a) je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b),3) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm2 a 50 cm2.28. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 14 vyznačující setím, že:1) nejprve je aplikován: ...........- roztok adhesivní vrstvy (3) v heptanu na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,- roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston na dočasný odlučovatelný ochranný film (b1) a potom je sušen,2) adhesivní vrstva (2) obsahující trimegeston/dočasný odlučovatelný ochranný film (b') je převrstvena na adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b),3) dočasný ochranný film (b') je odloučen,
- 4) adhesivní vrstva (2)/adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný ochranný film (b) je převrstvena na ochranný film (a),
- 5) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm2 a 50 cm2.29. Způsob výroby prostředku podle nároku 12 nebo 15 vyznačující se tím, že:1)a) roztok adhesivní vrstvy (1) v heptanu je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film (b’) a potom j sušen, » * • ΦΦ Φ ^9Φ φ φ • φφφ ♦ φ φ φ φ φ * »· φφφ φφ φφ * · i · · • · Φ·Φ φφφb) roztok adhesivní vrstvy (2) v heptanu obsahující trimegeston je nejprve aplikován na dočasný odlučovatelný ochranný film (b*') a potom je sušen,c) roztok adhesivní vrstvy (3) v heptanu je nejprve aplikován na odlučovatelný ochranný film (b) a potom je sušen,2) adhesivní vrstva (l)/dočasný odlučovatelný ochranný film ’ (b1) je převrstvena na ochranný film (a),3) dočasný ochranný film (b1) je odloučen,4) adhesivní vrstva (2) obsahující trimegeston/dočasná adhesivní vrstva (b'') je převrstvena na adhesivní vrstva . (.1.)/ochranný., film (a),.........................................5) dočasný ochranný film (b* *) je odloučen,
- 6) v konečném kroku převrstvení je adhesivní vrstva (3)/odlučovatelný adhesivní vrstva (b) převrstvena na vrstvu obsahující aktivní složku {2)/adhesivní vrstvu (l)/ochranný film (a)
- 7) transdermální systémy jsou nastříhány na pastilky s povrchovou plochou mezi 5 cm2 a 50 cm2.30. Způsob výroby prostředku podle nároku 19 vyznačující se tím, že:Stadium I: pro výrobu náplasti odpovídající kompartmentu (A):1) silikonová adhesivní polymerová vrstva obsahující trimegeston a volitelně jednu nebo více přísad je potažena na ochranný film (a),2) rozpouštědlo se odpaří a získá se matrice obsahující trimegeston {I)/ochranný film (a) odpovídající kompartmentu (A),3) matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a) je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b'),4) nastříhá se náplast o 5 až 50 cm2.5-3 * » i ♦ » * ··♦ ···Stadium II: pro výrobu náplasti odpovídající kompartmentu.(B)1) adhesivní polymerová vrstva obsahující estrogenovou sloučeninu a volitelně jednu nebo více přísad jako je hydrofilní polymer, činidlo navozující absorpci nebo.změkčující činidlo je potažena na ochranný film (a'), 2) rozpouštědlo se odpaří a získá se matrice obsahující estrogen/ochranný film (a') odpovídající kompartmentu (Β),3) matrice obsahující estrogen/ochranný film (a', je převrstvena na odlučovatelný ochranný film (b''),.. .4) nastříháse. náplast. 0-5. až. 50 cm2,------------- -----------Stadium III: pro výrobu dvojité náplasti se1) odlučovatelný ochranný film (b’, odloučí z náplasti získané ve stadiu I,2) matrice obsahující trimegeston/ochranný film (a) se přenese na odlučovatelný ochranný film (b),3) odlučovatelný ochranný film (b'') odloučí z náplasti získané ve stadiu II,4) matrice obsahující estrogen/ochranný film (a', se přenese na výše uvedený odlučovatelný ochranný film (b), za udržování vzdálenosti 1 až 10 mm nebo po umístění bariery mezi kompartmenty (A) a (B).31. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 12 až 16 pro použití při podání - jak trimegestonu a/nebo jednoho nebo více jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, nebo trimegestonu v kombinaci s estrogenem - pacientovi prostřednictvím aplikace matrice/matricí prostředku na kůži nebo na slizniční membrány uvedeného pacienta.4-132. Estery v pozici 21 trimegestonu, ve kterých esterový zbytek obsahuje l atom uhlíku nebo 3 až 12 atomů uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607208A FR2749586B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ410798A3 true CZ410798A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ295227B6 CZ295227B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=9492919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984107A CZ295227B6 (cs) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906127B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000514416A (cs) |
| CN (1) | CN1110327C (cs) |
| AR (1) | AR013580A1 (cs) |
| AT (1) | ATE216269T1 (cs) |
| AU (1) | AU717335B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709690A (cs) |
| CA (1) | CA2257902A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295227B6 (cs) |
| DE (1) | DE69712057T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906127T3 (cs) |
| ES (1) | ES2173453T3 (cs) |
| FR (1) | FR2749586B1 (cs) |
| HU (1) | HU225034B1 (cs) |
| IL (1) | IL127281A0 (cs) |
| NO (1) | NO315149B1 (cs) |
| PL (1) | PL189533B1 (cs) |
| PT (1) | PT906127E (cs) |
| RU (1) | RU2204417C2 (cs) |
| TR (1) | TR199802578T2 (cs) |
| TW (1) | TW474826B (cs) |
| WO (1) | WO1997047333A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975168B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782635B1 (fr) * | 1998-08-27 | 2001-09-14 | Oreal | Dispositif aerosol contenant un polycondensat comprenant au moins un motif polyurethanne et/ou polyuree |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| ES2626784T3 (es) * | 2003-10-28 | 2017-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo de administración transdérmica de fármacos |
| US20070212402A1 (en) * | 2003-12-05 | 2007-09-13 | Rooven Qainton V | Patch |
| JP2006230930A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-07 | Alcare Co Ltd | 貼付材 |
| CA2548864C (en) | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
| US7879942B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607208A patent/FR2749586B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 AU AU32660/97A patent/AU717335B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 IL IL12728197A patent/IL127281A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 RU RU99100389/14A patent/RU2204417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 JP JP10501288A patent/JP2000514416A/ja not_active Abandoned
- 1997-06-10 DE DE69712057T patent/DE69712057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 HU HU9903340A patent/HU225034B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 TR TR1998/02578T patent/TR199802578T2/xx unknown
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001023 patent/WO1997047333A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 DK DK97928317T patent/DK0906127T3/da active
- 1997-06-10 AR ARP970102527A patent/AR013580A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 BR BR9709690A patent/BR9709690A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-10 CN CN97197021A patent/CN1110327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 AT AT97928317T patent/ATE216269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928317T patent/ES2173453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 CZ CZ19984107A patent/CZ295227B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CA CA002257902A patent/CA2257902A1/fr not_active Abandoned
- 1997-06-10 EP EP97928317A patent/EP0906127B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 PL PL97330535A patent/PL189533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PT PT97928317T patent/PT906127E/pt unknown
- 1997-06-11 ZA ZA975168A patent/ZA975168B/xx unknown
- 1997-06-16 TW TW086108350A patent/TW474826B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 NO NO19985791A patent/NO315149B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW474826B (en) | 2002-02-01 |
| EP0906127A1 (fr) | 1999-04-07 |
| ES2173453T3 (es) | 2002-10-16 |
| WO1997047333A1 (fr) | 1997-12-18 |
| DE69712057D1 (de) | 2002-05-23 |
| NO985791L (no) | 1999-02-11 |
| IL127281A0 (en) | 1999-09-22 |
| NO315149B1 (no) | 2003-07-21 |
| HUP9903340A3 (en) | 2000-04-28 |
| DE69712057T2 (de) | 2002-10-02 |
| HUP9903340A2 (hu) | 2000-03-28 |
| RU2204417C2 (ru) | 2003-05-20 |
| AU717335B2 (en) | 2000-03-23 |
| AR013580A1 (es) | 2001-01-10 |
| BR9709690A (pt) | 1999-08-10 |
| PL330535A1 (en) | 1999-05-24 |
| PT906127E (pt) | 2002-09-30 |
| NO985791D0 (no) | 1998-12-10 |
| CN1110327C (zh) | 2003-06-04 |
| CA2257902A1 (fr) | 1997-12-18 |
| DK0906127T3 (da) | 2002-08-05 |
| CN1227503A (zh) | 1999-09-01 |
| FR2749586A1 (fr) | 1997-12-12 |
| JP2000514416A (ja) | 2000-10-31 |
| EP0906127B1 (fr) | 2002-04-17 |
| FR2749586B1 (fr) | 1998-08-07 |
| ATE216269T1 (de) | 2002-05-15 |
| AU3266097A (en) | 1998-01-07 |
| PL189533B1 (pl) | 2005-08-31 |
| CZ295227B6 (cs) | 2005-06-15 |
| ZA975168B (en) | 1998-07-22 |
| TR199802578T2 (xx) | 1999-03-22 |
| HU225034B1 (en) | 2006-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
| CA2624810C (en) | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith | |
| US5023084A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| AU652121B2 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
| AU621034B2 (en) | Transdermal fertility control system | |
| WO1989005663A1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| JPH08500584A (ja) | ３−ケト−デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
| SK280631B6 (sk) | Systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu nieko | |
| JP2003533434A (ja) | 改良された経皮的避妊薬送達系および方法 | |
| CZ410798A3 (cs) | Nové prostředky pro transdermální podání trimegestonu, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako léků | |
| TWI228999B (en) | Devices intended for the transdermic administration of two active ingredients and their preparation process | |
| JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
| US20180078493A1 (en) | Transdermal hormone delivery | |
| KR100496109B1 (ko) | 개별격실에2종의활성성분을함유하는경피시스템,그의제조방법및의약으로서의그의용도 | |
| KR100498199B1 (ko) | 트리메게스톤경피투여용신규장치 | |
| KR20130114127A (ko) | 결정화-억제 보호 필름 (이형 라이너)을 사용하는 경피 치료 시스템 | |
| KR960013236B1 (ko) | 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트 | |
| MXPA98010572A (en) | Transdermic systems that include two active principles in separate compartments, their preparation procedure and its application as a medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070610 |