SK280631B6

SK280631B6 - Systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu nieko

Info

Publication number: SK280631B6
Application number: SK791-97A
Authority: SK
Inventors: Bruno Bevan; C�Cile Aillaud
Original assignee: Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 2000-05-16
Also published as: WO1996019203A1; AU4450596A; MX9704527A; SK79197A3; CN1072929C; SI0800386T1; CN1170359A; FR2728463A1; CA2208374A1; EP0800386B1; HUT77384A; NO972467D0; PL320883A1; RU2157193C2; UA42806C2; ATE173164T1; CZ183297A3; PL182452B1; AU692042B2; FR2728463B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka systémov na simultánnu transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok s tým, že tieto systémy sú zostavené tak, aby uľahčili úpravu dávkovania jednej alebo viacerých aplikovaných účinných látok, a to pri obmedzení veľkosti plochy týchto systémov tak, aby sa dosiahla vyššia bezpečnosť a vyšší pocit pohodlia pri ich použití pacientom.

Doterajší stav techniky

Podľa doterajšieho stavu techniky je známe množstvo rôznych prípravkov, umožňujúcich transdermálnu aplikáciu účinných látok.

Zloženie týchto prípravkov býva formulované z nasledujúcich hľadísk:

(i) zaistenie dobrej fyzikálno - chemickej stability účinnej látky v priebehu času, (ii) dosiahnutie optimálneho transdermálneho absorpčného toku, vzťahujúceho sa na jednotku plochy. Dávka účinnej látky, aplikovaná v priebehu liečebného pôsobenia, je teda hlavne daná veľkosťou plochy prípravku aplikovaného na pokožku.

Táto plocha nesmie byť príliš veľká, aby pri použití tohto prípravku nedochádzalo k pocitu fyzickej nepríjemnosti a aby prípadne kvôli nadmernej veľkosti alebo neestetickému vzhľadu nebolo použitie takéhoto prípravku znemožnené úplne. Tento prípravok musí mať ďalej dobré vlastnosti z hľadiska priľnavosti a súdržnosti, aby tak jeho použitie bolo ľahké, príjemné a súčasne nenápadné.

V súčasnej dobe sú vyrábané prípravky, ktoré obsahujú jedinú účinnú látku a ktoré spĺňajú tieto požiadavky, t. j. sú efektívne, ich plocha nie je príliš veľká, ďalej sú pohodlné a pri použití nepodliehajú deformáciám, ani sa neodlepujú.

Výroba efektívne pôsobiacich systémov na aplikáciu dvoch účinných látok alebo dokonca viac ako dvoch účinných látok, však na druhej strane stále prináša mnohé problémy, ktorých vyriešenie sa stáva o to zložitejšie, o čo väčší je počet účinných látok, ktoré majú byť týmto spôsobom súčasne aplikovane.

Prvé technické riešenie, známe podľa doterajšieho stavu techniky, zahŕňalo systémy na transdermálnu aplikáciu, tvorené jediným prípravkom, ktorý zahŕňal všetky účinné látky zmiešavané dohromady. Tieto systémy boli napríklad opísané v patente EP-A 0 285 563 a v medzinárodných patentových prihláškach WO-A-92/07589, WO-A-92/07590 a WO-A-94/06383. Hoci tieto systémy prinášali výhodu spočívajúcu v malej veľkosti plochy, pri ich použití bolo veľmi ťažké, ak nie vylúčené, vyhovieť úplne všetkým nárokovaným požiadavkám.

V skutočnosti platí, že účinné látky, vzhľadom na svoj charakter a svoje fyzikálno - chemické vlastnosti, majú spravidla odlišné spôsoby chovania proti komeálnej vrstve a často potom významným spôsobom ovplyvňujú zloženie tohto prípravku.

Vzhľadom na skutočnosť, že koža rôzne účinné látky rôzne prepúšťa, prejavuje sa každá účinná látka zároveň i rôznou hodnotou absorpčného toku. Ukázalo sa teda byť prakticky nemožné dosiahnuť pre každú účinnú látku, ktorá má byť aplikovaná, požadované terapeutické dávky, pri súčasnom použití rovnakej absorpčnej plochy a rovnakého zloženia.

Pokiaľ by sa ďalej ukázalo ako nevyhnutné upraviť v priebehu klinického vývoja aplikovanú dávku najmenej pri jednej účinnej látke, nebolo by možné vykonať túto úpravu nezávisle od aplikovaných dávok ostatných účinných látok a bez zmeny v zložení ostatných zložiek.

Podobne býva rovnako bežné, že jeden a ten istý systém na transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok je použitý na aplikovanie niekoľkých dávok týchto účinných látok v závislosti od stavu pacienta alebo od podmienok liečenia.

Tejto požiadavke sa môže vyhovieť voľbou rôznych veľkostí plochy povrchu tohto systému, čo súvisí so skutočnosťou, že aplikovaná dávka účinnej látky je úmerná veľkosti tohto povrchu, pripevneného na pokožku.

Ak teda v prípade takéhoto systému na aplikáciu niekoľkých účinných látok, pri ktorom sa vyžadujú rôzne spôsoby dávkovania, najmenej dve účinné látky nezostávajú v rovnakých dávkovacích pomeroch pre všetky zvolené spôsoby dávkovania, alebo ak je jedna z účinných látok aplikovaná v pevnej stanovenej dávke, potom nie je možné vykonať rôzne vyžadované spôsoby dávkovania zmenou veľkosti plochy povrchu tohto prípravku, lebo sa v takom prípade dávky každej účinnej látky menia súčasne v závislosti od veľkosti plochy povrchu a v konštantných dávkových pomeroch.

V obidvoch týchto uvedených prípadoch sú teda už dosiahnuté úžitkové hodnoty stratené a touto cestou nebolo možné získať systémy, ktoré by sa vyznačovali pohodlím pri použití, dostatočnými hodnotami absorpčných tokov a rovnako dobrými fyzikálno - chemickými vlastnosťami.

Rovnako platí, že výber zložiek, tvoriacich súčasť zloženia tohto prípravku sa s rastúcim počtom účinných látok stáva veľmi rýchlo obmedzený, lebo prítomnosť väčšieho počtu týchto účinných látok často vynucuje protichodné obmedzenia.

Účinné látky môžu v zásade byť čiastočne alebo úplne nekompatibilné s určitými súčasťami zloženia tohto prípravku (živicami, rozpúšťadlami, plastifikátormi, polymérmi, promótormi absorpcie kožou atď.). Tieto účinné látky môžu mať rozdielne hodnoty rozpustnosti a rôzne teploty stability, niektoré z nich môžu v priebehu času podliehať rekryštalizácii alebo degradácii alebo môžu byť v rámci daného zloženia použité iba v koncentráciách, ktoré sú príliš nízke na dosiahnutie zamýšľanej terapeutickej dávky. Podobne nie je k dispozícii žiaden univerzálny promótor absorpcie kožnou hmotou, ktorý by pri všetkých účinných látkach zvyšoval ich transdermálne toky. Na aplikáciu rôznych účinných látok je teda často nevyhnutné použiť niekoľko rôznych promótorov alebo rozpúšťadiel. Zahrnutie akejkoľvek novej substancie môže však spôsobiť alebo umocniť problémy, súvisiace s podráždením, a rovnako tak i s priľnavosťou alebo súdržnosťou tohto systému.

Okrem vplyvu na samotné účinné látky pôsobí z rovnakého dôvodu tento súbor obmedzení (kompatibilita, rozpustnosť atď.) nepriaznivo rovnako i na rôzne ďalšie súčasti tohto zloženia, čím dochádza k umocneniu ťažkostí pri optimalizácii ich účinku v rámci tohto zloženia a rovnako tak i k obmedzeniu pozitívneho efektu, vyplývajúceho z niektorých ich špecifických výhod.

Pre praktické vyhotovenie nie je toto prvé technické riešenie použiteľné a nevedie k požadovanému cieľu, či lepšie povedané, vedie k prípravku, ktorý je z hľadiska tohto spôsobu farmaceutickej aplikácie zaťažený zrejmými nevýhodami.

Druhé známe technické riešenie na simultánnu aplikáciu niekoľkých účinných látok spočíva vo výrobe systému, tvoreného niekoľkými transdermálnymi prípravkami, aplikovanými na pokožku s tým, že každý tento prípravok obsahuje jedinú účinnú látku. Takéto systémy boli opísané napríklad v medzinárodných patentových prihláškach WO-A-94/06383, WO-A-90/06736 a WO-A-94/13354.

Tento spôsob technického riešenia umožňuje vyhnúť sa uvedeným problémom s kompatibilitou, stabilitou a prispôsobením potrebnej dávky. Dosiahnutie tejto potrebnej dávky je potom pri každej účinnej látke zaistené určením plochy povrchu každého prípravku.

Táto skutočnosť však zároveň predstavuje hlavnú nevýhodu tohto technického riešenia, lebo takýto systém by všeobecne mal značnú celkovú plochu povrchu, ktorej veľkosť by sa navyše zväčšovala s rastúcim počtom účinných látok.

Všeobecne potom platí, že čím je transdermálny systém väčší, o to ťažšie je jeho použitie, lebo s rastúcou veľkosťou sa stáva zložitejším vykonať optimalizáciu vlastností, súvisiacich s priľnavosťou a súdržnosťou na celej ploche povrchu, ktorá prichádza do kontaktu s pokožkou.

Čím je teda väčšia plocha tohto systému, tým väčšia je následne i pravdepodobnosť deformácie tohto priľnavého materiálu, a tým i poškodenie jeho textilného podkladu, ďalej sa zväčšuje subjektívny pocit ťahu, nepohodlia a dokonca i podráždenia pokožky alebo prípadne i súvislé poškodenie pokožky pri odstraňovaní tohto systému, čo robí tento systém náročnejším na manipuláciu, a teda i menej prijateľným.

Pretože je teda veľkosť dávky, aplikovanej v priebehu času, určená plochou povrchu prípravku pripevneného na pokožke, potom ďalej platí, že akékoľvek zväčšenie tejto plochy zvyšuje tiež nebezpečenstvo čiastočného alebo úplného oddelenia tohto systému od pokožky alebo nebezpečenstvo zvrásnenia, ktoré môže v dôsledku nerovnomerného kontaktu s pokožkou viesť k strate účinnosti tohto systému, hlavne ak je pripevnený na zakrivených častiach tela alebo na častiach, ktoré sa často pohybujú.

Podobne v prípade použitia systému so zásobným rezervoárom nevyhnutne dochádza v dôsledku nehomogénnej distribúcie v rámci celej plochy povrchu, prichádzajúceho do kontaktu s pokožkou, k zmene vo veľkosti uvoľnenej dávky, čo znemožňuje dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. V prípade nadmerne veľkého rezervoárového systému, pri ktorom kvapalina alebo semikvapalina (roztok alebo gél), obsahujúca účinnú látku, má pôsobením gravitačnej sily tendenciu nehybne zotrvávať v spodnej časti tohto zásobného rezervoára, je veľkosť plochy využitého povrchu obmedzená a tento systém je teda v konečnom dôsledku menej účinný.

Ďalšou nevýhodou rozmerovo veľkého systému, bez ohľadu na jeho charakter, je nebezpečenstvo, že tento systém bude neochotne prijímaný pacientom, a to vzhľadom na značnú nápadnosť tohto systému a následne i problematickosť jeho diskrétneho použitia.

Estetický vzhľad transdermálneho systému a nenápadnosť jeho použitia, prípadne v kombinácii so subjektívnym pocitom fyzického nepohodlia sú potom v skutočnosti dôležité parametre z hľadiska prijateľnosti daného produktu a rovnako z hľadiska ochoty pacienta podrobiť sa tomuto typu terapeutického pôsobenia.

Všetky tieto naznačené problémy teda nielen znižujú subjektívny pocit pohodlia pri použití týchto systémov, ale vo svojom dôsledku dokonca i zmenšujú ich terapeutický účinok na pacienta.

Technické riešenia, ktoré sú známe podľa doterajšieho stavu techniky, sú teda neuspokojivé v tom, že nedokážu spoľahlivo zladiť požiadavku na jednoduché prispôsobenie sa aplikovaných dávok každej z prítomných účinných látok súčasným nárokom na vytvorenie systému, ktorý by mal malú celkovú plochu povrchu a umožnil tak bezpečnejšie a pohodlnejšie používanie tohto systému pri svojej aplikácii na pokožku.

Podstata vynálezu

Vzhľadom na naznačený doterajší stav techniky by teda v oblasti simultánnej transdeimálnej aplikácie niekoľkých účinných látok bolo žiaduce vytvoriť technické riešenie, ktoré by umožnilo dosiahnutie potrebného súladu vlastností bez toho, aby takto vytvorený systém bol zaťažený uvedenými nevýhodami.

Cieľom uvedeného vynálezu je teda vytvoriť systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok s tým, že tento systém by mal umožňovať jednoduché nastavenie veľkosti dávky každej aplikovanej účinnej látky a súčasne by tento systém mal mať obmedzenú veľkosť plochy povrchu.

Tento a ďalšie ciele môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu dosiahnuté vytvorením nového systému na transdermálnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok, ktorý je tvorený najmenej dvoma vedľa seba umiestnenými (alebo spojenými) prípravkami, pričom tento systém je charakterizovaný tým, že zahŕňa:

(i) prvý prípravok, obsahujúci zmes všetkých účinných látok, medzi ktorými najmenej jedna účinná látka (A) je prítomná v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, a najmenej jedna ďalšia účinná látka (B) je prítomná v takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, (ii) jeden alebo viacero ďalších prípravkov, z ktorých každý obsahuje jednu účinnú látku (B), vybranú zo skupiny účinných látok, zahrnutých v prvom prípravku a prítomnú V takom množstve, ktoré samotné nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky s tým, že množstvo každej z účinných látok (B), ktoré je zahrnuté v rámci tohto ďalšieho prípravku alebo prípravkov je také, aby potom celkovo v tomto systéme bola získaná dávka, ktorá je z terapeutického hľadiska potrebná.

Výrazom „transdermálny systém“ je v tomto texte vyznačené spojenie najmenej dvoch prípravkov, vykonané na účely simultánneho dodania všetkých látok, a to ich aplikáciou na pokožku.

Výrazmi „prípravok“ sa v tomto texte chápe akýkoľvek systém, použitý na transdermálnu aplikáciu najmenej jednej účinnej látky. Tieto prípravky bývajú zvyčajne rozdeľované do dvoch hlavných kategórií:

- prípravky so zásobným rezervoárom, v ktorých účinná látka alebo látky sú rozpustené v rozpúšťadle, ktoré pôsobí ako nosičova látka, sprostredkujúca transport účinnej látky cez priľnavú alebo nepriľnavú mikroporéznu membránu,

- prípravky na matrici, v ktorých účinná látka alebo látky sú rozpustené alebo dispergované v polymérnej sieťovej štruktúre, tvoriacej matricu, ktorá môže byť samolepiaca alebo nepriľnavá.

Vo vyhotovení podľa vynálezu môžu tieto prípravky byť tvorené jednou vrstvou alebo viacerými vrstvami (rovnako označované ako lameláme), t. j. získavané kladením niekoľkých matríc alebo zásobných rezervoárov na seba, pričom tieto matrice alebo rezervoáry môžu alebo nemusia obsahovať jednu alebo viacero účinných látok a v prípade potreby môžu byť navzájom oddelené pomocou mikroporéznych membrán.

Spájanie najmenej dvoch týchto prípravkov môže byť vo vyhotovení podľa vynálezu vykonané technikami, ktoré sú odborníkom z tejto oblasti dobre známe, napríklad nalepením na nosný materiál pokrytý adhezívnym vedľa seba

SK 280631Β6 umiestneným dvojitým povlakom alebo tepelným navarením na jediný nosný podklad. V týchto uvedených prípadoch sú tieto prípravky umiestnené na jedinom nosnom podklade, ale je však tiež možné vyrobiť systém, v ktorom každý prípravok zahŕňa identický alebo rôzny, nezávislý nosný podklad s tým, že spájanie týchto prípravkov sa potom uskutoční ich umiestnením vedľa seba, napríklad technikou tepelného zvárania alebo spojením týchto prípravkov na ďalšom, doplnkovom nosnom podklade, vždy s použitím rovnakých techník.

Nosným podkladovým materiálom môže byť vo vyhotovení podľa vynálezu v zásade akýkoľvek nosičový materiál všeobecne používaný v oklúznych a neoklúznych transdermálnych systémoch s tým, že tento nosný materiál môže mať rôznu hrúbku a mal by byť nepriepustný pre zložky týchto prípravkov.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu môže byť nosičový materiál napríklad vo forme polyetylénového, polypropylénového alebo polyesterového filmu, vo forme kompozitného materiálu, tvoreného polyetylénom a kopolymérom vinylacetátu a etylénu, ďalej vo forme filmu, pokrytého hliníkom alebo vo forme penového materiálu.

Pri praktickom vyhotovení môže byť potom celý tento systém vo vyhotovení podľa vynálezu, prípadne každý z prípravkov, tvoriacich tento systém, povlečený ochrannou vrstvou alebo filmom, ktoré môžu byť pred použitím odstránené s tým, že tento systém samotný môže byť zabalený v nepriepustnom obale, vyrobenom napríklad z kompozitného materiálu, zahrnujúceho polyetylén a hliník.

Prípravok vo vyhotovení podľa vynálezu môže byť vytvorený z materiálov, ktoré sú odborníkom z danej oblasti známe, napríklad z prírodných alebo syntetických polymérov (napríldad akrylových polymérov alebo ich derivátov, silikónových polymérov, blokových kopolymérov, kopolymérov zahrnujúcich vinylacetát a etylén, kaučukových polymérov a ich derivátov atď.), a to v závislosti od vlastností účinných látok, ktoré majú byť týmto spôsobom aplikované. Vo vyhotovení podľa vynálezu môžu byť navyše spoločne s týmito účinnými látkami použité ďalšie produkty, ktoré sú odborníkmi z danej oblasti všeobecne využívané, napríklad činidlá, zvyšujúce rozpustnosť (solubilizačné činidlá), plastifikátory, živice, stabilizátory, činidlá na zväčšenie objemu alebo činidlá, uľahčujúce prestup vrstvou kožnej hmoty.

Podobné membrány, ktoré môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu použité, patria k membránam, ktoré sú v oblasti transdermálnych systémov všeobecne využívané, pričom príkladom môže byť film, tvorený kopolymérom etylénu a vinylacetátu.

V prípade, kedy je v systéme vytvorenom vo vyhotovení podľa vynálezu zahrnutý jeden alebo viacero maticových prípravkov, sú tieto maticové prípravky vyrobené niektorou zo všeobecne známych techník povliekania, a to buď v kvapalnej fáze, alebo technikou aplikujúcou horúcu taveninu (t. j. bez prítomnosti rozpúšťadla).

Podobne v prípade, kedy sú použité prípravky so zásobným rezervoárom, môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu tieto prípravky vyrobené niektorou z techník, známych v tejto oblasti, napríklad vytvorením tohto rezervoáru tepelným zváraním nosného podkladového materiálu a membrány pri súčasnom alebo neskôr vykonanom naplnení tohto rezervoára.

V kontexte priemyselnej výroby sú potom v obidvoch týchto prípadoch zvolené veľkosti týchto prípravkov takým spôsobom, aby tieto prípravky mali vhodné rozmery, a to v závislosti od množstva účinnej látky alebo látok, zahrnutých v jednotke plochy povrchu, aby tak pomocou tohto systému mohla byť v danom čase aplikovaná zvolená dávka určených účinných látok.

Transdermálny systém vo vyhotovení podľa vynálezu môže mať akýkoľvek geometrický tvar: štvorcový, obdĺžnikový, kruhový alebo oválny. Jednotlivé prípravky môžu byť usporiadané buď tak, že sú umiestnené vedľa seba, alebo môžu byť umiestnené sústredným spôsobom, pri ktorom každý prípravok úplne obklopuje prípravok predchádzajúci, alebo môže byť pri rozmiestňovaní týchto prípravkov použitý akýkoľvek iný spôsob geometrického usporiadania. Tieto prípravky môžu byť prípadne tiež navzájom oddelené alebo obklopené jednou alebo viacerými dodatočnými vrstvami, ktoré môžu byť priľnavé, a tým môžu v prípade potreby prispievať k udržaniu celého systému pohromade.

Vo vyhotovení podľa vynálezu môže byť použitá akákoľvek kombinácia účinných látok, schopných transdermálnej aplikácie, bez ohľadu nato, či tieto účinné látky vykazujú lokálne alebo celkové pôsobenie.

V rámci týchto kombinácií možno napríklad uviesť nasledujúce možné spojenia:

(a) jeden alebo viacero prírodných alebo syntetických hormónov zo skupiny estrogénu s jedným alebo viacerými prírodnými alebo syntetickými hormónmi zo skupiny progestínu, na účely antikoncepcie alebo pri liečení príznakov menopauzy, napríklad estradiol, etinylestradiol, estriol a deriváty týchto látok v spojení s noretisterónacetátom, norgestrelom, levonorgestrelom, dezogestrelom, norgestimatom, lynestrenolom, gestodénom, nomegestrolacetátom alebo dienogestom.

(b) β-blokátory a diuretické zlúčeniny, použiteľné hlavne pri kardiovaskulárnych ochoreniach, napríklad timolol, pindolol, bufŕadol, indenolol alebo nipradmol v spojení s amilonidom alebo hydrochlotiazidom, (c) zlúčeniny zo skupiny kortikoidov a antihistamínov, použiteľné hlavne pri liečení alergických ochorení, napríklad metylprednizolón, prednizolón, hydrokortizón, beclometazón alebo tiamcinolón v spojení s astemizolom, dexchlórfeniramínom, cetirizínom, chloridom difenylhydrommu alebo chlorofeniramínom, (d) analgetické a protizápalové zlúčeniny, použiteľné hlavne pri liečení bolestivých stavov, napríklad acetylsalicylová kyselina, paracetamol alebo noramidopyrín v spojení s mefenamovou kyselinou, tlufenamovou kyselinou a diclofenacom, prípadne v spojení s oxyfenbutazonom, ibuprofenom, naxoprenom alebo fenbufenom, (e) antibakteriálne zlúčeniny a zlúčeniny zo skupiny antibiotík, použiteľné hlavne pri liečení infekčných ochorení, napríklad amoxycilín v spojení s klavulanovou kyselinou alebo sulfametoxazol v spojení s timetoprimom alebo erytromycín v spojení s acetylsulfaturazolom alebo erytromycín v spojení s tetracyklínom.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je hlavne použiteľný taký systém, v ktorom sú účinné látky, určené na simultánnu aplikáciu, vybrané jednak zo skupiny estrogénových látok a jednak zo skupiny progestínových látok.

Vo zvlášť výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je tento systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu dvoch účinných látok (A a B) charakterizovaný tým, že zahŕňa:

(i) prvý maticový prípravok, ktorý je tvorený matricou, obsahujúcou vo svojom objeme účinnú látku A, prítomnú v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky a účinnú látku (B), prítomnú v takom množstve, ktoré nie je dostatočné pre aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, (ii) druhý maticový prípravok, ktorý je tvorený matricou, obsahujúcou vo svojom objeme účinnú látku B, prítomnú v takom množstve, ktoré spolu s množstvom tejto účinnej

SK 280631Β6 látky, obsiahnutej v prvom prípravku, je celkovo dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky.

V obzvlášť výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je teda ponúkaný systém, ktorý' je tvorený dvoma vedľa seba umiestnenými (alebo spojenými) matricami s tým, že prvá matrica, obsahujúca zmes dvoch účinných látok, z ktorých jedna je prítomná v takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, je skombinovaná s druhou matricou, obsahujúcou rovnakú účinnú látku v takom množstve, ktoré umožňuje celkovo v rámci tohto systému dosiahnutie potrebnej terapeutickej dávky.

Tento systém podľa vynálezu je vo výhodnom vyhotovení hlavne použiteľný na simultánnu aplikáciu estrogénu a progestínu, vo zvlášť výhodnom vyhotovení, potom pri simultánnej aplikácii rôznych dávok 17-β-estradiolu a rôznych dávok noretistcrónacetátu s tým, že dávka 17-β-estiadiolu sa pohybuje v rozmedzí od 25 pg/24 hodín do 100 pg/24 hodín a dávka noretisterónacetátu sa pohybuje v rozmedzí od 100 pg/24 hodín do 800 pg/24 hodín, pričom vzájomný pomer 17-β-estradiolu a noretisterónacetátu sa pohybuje v rozmedzí od 1/4 do 1/8, pričom tieto dávky sú terapeuticky účinné pri liečení príznakov menopauzy, a teda i so súvisiacim nebezpečenstvom kardiovaskulárnych ochorení.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výhody a charakteristiky systému na simultánnu transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok podľa vynálezu budú v ďalšom opísané pomocou príkladov a doložené na základe experimentov, umožňujúcich porovnanie nových systémov vo vyhotovení podľa vynálezu so systémami, ktoré sú známe podľa doterajšieho stavu techniky. Všetky uvedené príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. Systémy vo vyhotovení podľa vynálezu rovnako ako porovnávacie systémy, boli v týchto príkladoch vytvorené rôznymi kombináciami matricových prípravkov, čo bude uvedené ďalej.

Príklad 1

Podľa tohto vyhotovenia bolo 47,8 g zlúčeniny LEVAPREN® 450P (kopolymér etylénu a vinylacetátu, ďalej označovaný skratkou EVA, dodávaný spoločnosťou BAYER), 48 g krotamitonu (N-etyl-2-N- (2-metylfenyl)-2-buténamid) (dodávaný spoločnosťou BOEHRINGER 1NGELHEIM), 0,2 g zlúčeniny IRGANOX® B215 (antioxidant dodávaný spoločnosťou CIBA-GEIGY) a 115,53 g etylacetátu umiestnené do nádoby. Táto zmes bola zahrievaná počas 5 hodín, kým nebol EVA celkom rozpustený. Následne bola táto zmes miešaná pri izbovej teplote počas 1 hodinu a potom boli pridané 4 g noretisterónacetátu (ďalej označovaný skratkou ΝΕΤΑ), ktorý bol predtým rozpustený v 20 g tetrahydrofuránu. Týmto spôsobom získaná zmes bola miešaná počas 30 minút, kým nebola celkom homogenizovaná a potom bola táto zmes nechaná v pokoji tak dlho, kým z nej celkom nezmizli všetky bubliny. Takto získaná hmota bola vo forme povlaku nanesená na silikonizovaný polyesterový film, pričom množstvo takto naneseného povlakového materiálu bolo (100 ±10) g/m² a toto nanesenie bolo vykonané pri izbovej teplote (15 °C až 20 °C). Týmto spôsobom získaný produkt bol zahrievaný na 70 °C počas 30 minút a potom bol premiestnený na polyetylénový nosný podklad. Výsledný produkt bol potom rozrezaním upravený tak, aby mal vhodné rozmery. V prípade potreby bol tento rozmerovo vyhovujúci produkt zabalený do plastikových vreciek, obálok alebo nepriepustných obalov.

Príklad 2

V tomto príklade bol použitý podobný postup ako v príklade 1 s tým, že bolo použitých 49,8 g zlúčeniny T .EVAPREN® 450P, 44 g krotamitonu, 0,2 g zlúčeniny IRGANOX®B215, 116,2 g etylacetátu, 2 g 17-[i-estradiolu a 4 g noretisterónacetátu (pridaného súčasne so 17-|i-estradiolom), pričom tieto dva hormóny boli spoločne rozpustené v 30 g tetrahydrofuránu.

Príklad 3

Podľa tohto príkladu bolo 20,7 g zlúčeniny ELVAX® 46L a 6,9 g zlúčeniny ELVAX® 46 (kopolyméry etylénu a vinylacetátu dodávané spoločnosťou DU PONT) a 6 g zlúčeniny ETHOCEL® (etylcelulóza dodávaná spoločnosťou DOW CHEMICAL) umiestnených do nádoby a za súčasného miešania zahriate na teplotu 130 °C. Potom bolo pri teplote 130 °C a za nepretržitého miešania postupne pridaných 1,2 g 17-β-estradiolu a 18,9 g zlúčeniny EUTANOL® G (2-oktyldodekanol dodávaný spoločnosťou HENKEL) a táto zmes bola následne miešaná, kým nebola celkom homogenizovaná. Potom bolo pri teplote, pohybujúcej sa v rozmedzí od 100 °C do 110 °C pridaných 6,3 g zlúčeniny SURFADONE® LP300 (N-dodecyl-2-pyrolidón dodávaný spoločnosťou GAF CORPORATION) a následne sa pokračovalo v miešaní tak dlho, kým nebola táto zmes celkom homogénna. Týmto spôsobom získaná zmes bola vo forme povlaku nanesená na antiadhezívny provizórny medzipódklad, tvorený hlavne silikonizovaným polyesterovým filmom s tým, že toto nanesenie bolo vykonané pri teplote, pohybujúcej sa v rozmedzí od 100 °C do 140 °C a rovnako s tým, že množstvo takto naneseného povlakového materiálu bolo (100 ±10) g/m². Takto získaná matrica bola potom prenesená na nosný podklad, tvorený polyetylénom?'

Príklad4

V tomto príklade bol postup podobný ako v príklade^ s tým rozdielom, že tu bolo použitých 11 g zlúčeniny ELVAX® 46L 11 g zlúčeniny ELVAX® 46, 5 g zlúčeniny ETHOCEL, 15 g zlúčeniny EUTANOL® G, 5 g zlúčeniny SURFADONE® LP300, 1 g 17-β-estradiolu a 2 g noretisterónacetátu.

Príklad 5

V tomto príklade bol postup identický ako v príklade 3 s tým rozdielom, že tu bolo použitých 33,75 g zlúčeniny ELVAX® 46L, 11,25 g zlúčeniny ELVAX® 46, 10 g zlúčeniny ETHOCEL®, 30,5 g zlúčeniny EUTANOL® G, 4 g noretisterónacetátu a 10,5 g zlúčeniny SURFADONE® LP300.

Príklad 6

Podľa tohto vyhotovenia bolo 13,35 g zlúčeniny KRATON G® (trojblokový kopolymér (poly/styrén/etylén/butylén/styrén) dodávaný spoločnosťou SHELL), 0,1 g zlúčeniny IRGANOX® 565 (antioxidant dodávaný spoločnosťou CTBA-GEICtY), 12,5 g zlúčeniny ZONATAC® 105L (polymér na zvýšenie priľnavosti dodávaný spoločnosťou ARIZONA CHEMICAL), 10,25 g zlúčeniny PARAPOL® 950 (kopolymér n-buténu a izobutylénu dodávaný spoločnosťou EXXON CHEMICAL), 10,25 g zlúčeniny EUTANOL® (2-oktyldodekanol dodávaný spoločnosťou HENKEL), 3 g zlúčeniny SURFADONE® LP300 (N-dodecyl-2-pyrolidón dodávaný spoločnosťou GAF CORPORATION) a 25,6 g cyklohexánu umiestnených do 250 ml kadičky. Táto zmes bola miešaná počas 6 hodín, pričom bola zahrievaná na teplotu 60 °C, kým neboli zložky tejto zmesi celkom rozpustené. Potom bolo pridaných 0,55 g noretisterónacetátu, ktorý bol predtým rozpustený v 2,75 g tetrahydro

SK 280631Β6 fúránu. Týmto spôsobom získaná zmes bola potom miešaná počas 30 πύηύζ kým nebola celkom homogénna a následne bola nechaná v pokoji tak dlho, kým z nej celkom nevymizli všetky bublinky. Takto získaná zmes bola vo forme povlaku nanesená na silikonizovaný polyesterový film, pričom množstvo takto naneseného povlakového materiálu bolo (100 ±10) g/m² a toto nanesenie bolo vykonané pri izbovej teplote (15 °C - 20 °C). Po zahrievaní na teplotu 70 °C, ktoré bolo vykonávané počas 30 minút, bola takto získaná matrica premiestnená na polyetylénový nosný podklad. Výsledný produkt bol potom rozrezaním upravený tak, aby mal vhodné rozmery a v prípade potreby zabalený do plastikových vreciek.

Príklad 7

Podľa tohto príkladu bolo 13,8 g zlúčeniny VECTOR® 421 ID (trojblokový kopolymér poly(styrén/izoprén/styrén) dodávaný spoločnosťou EXXON CHEMICAL), 23,85 g zlúčeniny ECR® 385 (polymér na zvýšenie priľnavosti dodávaný spoločnosťou EXXON CHEMICAL), 0,1 g zlúčeniny IRGANOX® 565 (antioxidant dodávaný spoločnosťou CIBA-GEIGY), 3,5 g zlúčeniny SURFADONE® LP300 (N-dodecyl-2-pyrolidón dodávaný spoločnosťou BOEHRINGER INGELHEIM), 7,5 g zlúčeniny LAUROGLYCOL® (zmes monoesteru a diesteru propylénglykolu a kyseliny laurovej dodávaná spoločnosťou GATTEFOSSE) a

19,8 g etylacetátu umiestnených do 250 ml kadičky. Táto zmes bola pri súčasnom miešaní zahrievaná pri teplote 60 °C, kým neboli zložky tejto zmesi celkom rozpustené. Potom bol pridaný roztok obsahujúci 1,25 g noretisterónacetátu, ktorý bol predtým rozpustený v 6,25 g tetrahydiofuránu. Týmto spôsobom získaná zmes bola potom miešaná počas 30 minút, kým nebola celkom homogénna. Následne bola táto nechaná v pokoji na ochladenie, a to tak dlho, kým z nej celkom nevymizli všetky bubliny. Takto získaná zmes bola vo forme povlaku nanesená na silikonizovaný polyesterový film, pričom množstvo takto naneseného povlakového materiálu bolo (100 ±10) g/m² s tým, že toto nanesenie bolo vykonané pri izbovej teplote (15 °C až 20 °C). Takto vytvorený povlak bol počas najmenej 30 minút zahrievaný pri teplote 50 °C a potom bol premiestnený na polyetylénový nosný podklad. Výsledný produkt bol potom rozrezaním upravený tak, aby mal vhodný tvar a požadované rozmery.

Výhody vyhotovenia podľa vynálezu boli ilustrované uskutočnením ex vivo testov permeácie na holej koži, pochádzajúcej z brušnej oblasti samčích exemplárov experimentálnych myší, pričom tieto testy boli vykonávané podľa nasledujúceho postupu:

Množstvo hormónov (napríklad steroidných hormónov) uvoľnené transdermálnym prípravkom s veľkosťou plochy 2,54 cm², vykrojeným pomocou dutej raznice a priloženým na kruhový výsek holej kože s plochou 3,14 cm², pochádzajúcej z brušnej oblasti samca testovanej myši, bolo merané za statických podmienok v sklenenej testovacej cele, v ktorej bola udržiavaná konštantná teplota 37 °C s tým, že táto testovacia cela zahrnovala zberný oddiel s objemom

11,5 ml, obsahujúci zbernú fázu, tvorenú zmesou, zahrnujúcou 75 % hmotnostných izotonického roztoku a 25 % hmotnostných zlúčeniny PEG₄o_O.

Vzorky tejto zbernej fázy boli odobrané po 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 a 24 hodinách od začiatku testu a tieto vzorky boli potom hodnotené technikou kvapalinovej chromatografie. Aby bolo možné vziať do úvahy premenlivosť výsledkov, súvisiacej s vnútornou priepustnosťou vzoriek kože, každý test permeácie pre jednotlivé transdermálne prípravky bol vykonaný minimálne na 3 až 5 vzorkách kože.

Prezentované výsledky potom teda predstavujú priemerné hodnoty, ktoré boh pre každý z týchto prípravkov získané na základe opakovane vykonaných testov.

Pri testovaní prípravkov, získaných vo vyhotoveniach podľa príkladov 1 - 7, boli zistené nasledujúce priemerné absorpčné toky kožnou hmotou pre 17-P-estradiol (F_ES) a/alebo pre noretisterónacetát (F_NETA) Prípravok 1: F_NETA = 0,35 ±0,16 pg/cm²/h Prípravok 2: F_Es = 0,2 ±0,07 pg/cm²Zh

Fneta ⁼ 0,39 ±0,1 pg/cm²/h Prípravok 3: FES = 0,61 ±0,08 pg/cm²/h Prípravok 4: Fes = 0,57=0,13 pg/cm²/h

Fneta ⁼ 0,57 ±0,17 pg/cm²/h Prípravok 5: FNEta ⁼ 0,5 ±0,03 pg/cm²/h Prípravok 6: FNETA = 0,47 ±0,05 pg/crrf/h Prípravok 7: F_NErA = 0,89 ±0,12 pg/cm²/h

Uvedené tabuľky I až V ilustrujú zmenšenie veľkosti plochy, dosiahnutej pri systémoch vo vyhotovení podľa vynálezu pri simultánnej ttansdermálnej aplikácii 17-β-estradiolu a noretisterónacetátu, a to v porovnaní s porovnávacími systémami, ktoré boli tvorené dvoma vedľa seba umiestnenými prípravkami, z ktorých každý obsahoval jednu z týchto dvoch účinných látok.

V nasledujúcej tabuľke I je porovnávaný systém I vo vyhotovení podľa vynálezu, tvorený prípravkami 4 a 5, s porovnávacím systémom la, tvoreným prípravkami 3 a 5.

V tabuľke H je porovnávaný systém Π vo vyhotovení podľa vynálezu, tvorený prípravkami 2 a 1, s porovnávacím systémom Ila, tvoreným prípravkami 3 a 1.

Tabuľka ΙΠ porovnáva systém Hl vo vyhotovení podľa vynálezu, tvorený prípravkami 4 a 1, s porovnávacím systémom Hla, tvoreným prípravkami 3 a 1.

Tabuľka IV porovnáva systém IV vo vyhotovení podľa vynálezu tvorený prípravkami 4 a 6, s porovnávacím systémom IVa, tvoreným prípravkami 3 a 6.

Tabuľka V porovnáva systém V vo vyhotovení podľa vynálezu, tvorený prípravkami 4 a 7, s porovnávacím systémom Va, tvoreným prípravkami 3 a 7.

Skratky, vyjadrené v týchto tabuľkách, majú nasledujúci význam:

SDj označuje veľkosť plochy prvého prípravku, vyjadrenú v cm²,

SD₂ označuje veľkosť plochy druhého prípravku, vyjadrenú v cm²,

S označuje celkovú veľkosť plochy tohto systému, vytvoreného umiestnením obidvoch týchto prípravkov vedľa seba, vyjadrenú v cm²,

G označuje zmenšenie veľkosti plochy, vyjadrenej v percentách a vypočítanej vztiahnutím hodnoty, zistenej pre systém vo vyhotovení podľa vynálezu (druhý riadok v uvedených tabuľkách) proti hodnote, zistenej pre porovnávací systém, vytvorený umiestnením týchto dvoch prípravkov, z ktorých každý obsahuje jednu účinnú látku, vedľa seba (prvý riadok v tabuľkách).

Prvý prípravok obsahoval v systéme vo vyhotovení podľa vynálezu zmes 17-p-estradiolu a noretisterónacetátu, zatiaľ čo v porovnávacom systéme obsahoval tento prvý prípravok iba 17-P-estradiol.

Druhý prípravok obsahoval vždy iba noretisterónacetát.

TabulkaI

	SDj	sd₂	S	G
Porovnávací systém la	3,4	20,8	24,2
Systém I	3,6	16,7	20,3	16,1

Tabuľka Π

	SDj	sd₂	S	G
Porovnávací systém Ha	3,4	29,8	33,2
Systém Π	10,4	18,1	28,5	14,1

Tabuľka ΠΙ

	SD,	sd₂	S	G
Porovnávací systém Hla	3,4	29,8	33,2
Systém ΙΠ	3,6	23,8	27,4	17,3

Tabuľka IV

	SDi	sd₂	S	G
Porovnávací systém ľVa	3,4	22,2	25,6
Systém IV	3,6	17,7	21,3	16,8

Tabuľka V

	SDj	sd₂	S	G
Porovnávací systém Va	3,4	11,7	15,1
Systém V	3,6	9,4	13,0	13,9

V prípade použitia týchto dvoch hormónov sa požadovala aplikácia nasledujúcich terapeuticky účinných dávok:

- 50 pg 17-P-estradiolu za 24 hodín

- 250 pg noretisterónacetátu za 24 hodín.

Ak by bolo potrebné simultánnym spôsobom aplikovať tieto dva hormóny, obsiahnuté v jedinom prípravku, musel by rozdiel v prestupe týchto látok kožnou hmotou, t. j. rozdiel v absoipčnom toku medzi noretisterónacetátom a 17-β-estradiolom byť päťnásobný. Tento rozdiel, ktorý by teoreticky mohol byť s určitými ťažkosťami dosiahnuteľný, by potom v praxi, pri obmedzeniach, vyplývajúcich z požiadaviek na stabilitu, pocit pohodlia pri použití, priľnavosť a súdržnosť produktu, preukázateľne dosiahnuteľný nebol.

Prípravky 2 a 4, ktoré mati dobré fyzikálno - chemické vlastnosti a ponúkli rovnako možnosť dosiahnutia dostatočnej úrovne pohodlia, teda na druhej strane nedokázali zaručiť aplikáciu potrebných dávok.

Bolo teda nemožné dosiahnuť požadované účinné dávky noretisterónacetátu bez 2,5-násobného, resp. 5-násobného zvýšenia v dávkach aplikovaného 17-P-estradio1u. Alternatívne riešenie, v ktorého rámci bol použitý systém, vytvorený z dvoch vedľa seba umiestnených prípravkov na matrici, z ktorých jeden obsahoval 17-P-estradiol a druhý noretisterónacetát, bolo menej účinné ako systém vo vyhotovení podľa vynálezu, ktorý ponúkol možnosť zmenšenia veľkosti plochy v porovnaní s predchádzajúcim riešením, tým, že spojil prvý prípravok na matrici, obsahujúcej zmes týchto dvoch hormónov, v ktorej koncentrácia noretisterónacetátu nebola dostatočná na dosiahnutie potrebnej dávky 250 pg za 24 hodín, s druhým prípravkom, obsahujúcim iba noretisterónacetát s tým, že tento druhý prípravok poskytol komplementárne množstvo, nevyhnutné pre celkové dosiahnutie tejto požadovanej dávky 250 pg za 24 hodín.

V prípade porovnávacieho systému la v tabuľke I, používajúceho prípravok 3, majúci absorpčný tok kožnou hmotou 0,61 pg/cm²/hodina, bolo nevyhnutné využiť prípravok s veľkosťou plochy 3,4 cm², aby bolo možné aplikovať 50 pg 17-p-estradiolu za 24 hodín.

Podobne, aby bolo možné aplikovať 250 pg noretisterónacetátu za 24 hodín s použitím prípravku 5, majúceho absorpčný tok kožnou hmotou 0,5 pg/cm²/hodina, bolo nevyhnutné použiť prípravok s veľkosťou plochy 20,8 cm². Týmto bola celková veľkosť plochy pre porovnávací systém la 24,2 cm².

V prípade systému I vo vyhotovení podľa vynálezu bolo oproti tomu zistené, že pri použití prípravku 4, majúceho pre noretisterónacetát a 17-P-estradiol hodnotu absorpčného toku kožnou hmotou 0,57 pg/cm²Zhodina, bolo nevyhnutné použiť prípravok s veľkosťou plochy 3,6 cm², aby bolo možné aplikovať 50 pg 17-P-estradiolu za 24 hodín. Tento prípravok s veľkosťou plochy 3,6 cm² umožnil simultánnu aplikáciu 49,2 pg noretisterónacetátu za 24 hodín. Zostávalo teda aplikovať ďalších 200,8 pg noretisterónacetátu, aby sa dosiahla potrebná dávka 250 pg. Toto množstvo bolo získané pomocou prípravku 5, ktorý mal veľkosť plochy 16,7 cm² a hodnotu absorpčného toku kožnou hmotou 0,5 pg/cm²/hodina.

Tento kompletný systém I teda mal celkovú veľkosť plochy 20,3 cm², čo predstavovalo 16,1 %-né zmenšenie veľkosti v porovnaní s opísaným porovnávacím systémom la, tvoreným prípravkami 3 a 5.

Tabulka Π podobne ukázala, že v prípade systému Π vo vyhotovení podľa vynálezu bolo dosiahnuté 14,1 %-né zmenšenie veľkosti plochy. Tento výsledok bol veľmi zaujímavý, lebo v tomto prípade bol absorpčný tok 17-β-estradiolu (0,2 ±0,07 pg/cm²/hodina) pri prípravku 2 v systéme Π vo vyhotovení podľa vynálezu, ktorý obsahoval obidva tieto hormóny, výrazne nižší ako absorpčný tok pri prípravku 3 v porovnávacom systéme Ha, ktorý obsahoval iba 17-P-estradiol (0,61 gg/cm²Zhodina) - čo znamenalo, že prípravok 2 by v systéme vo vyhotovení podľa vynálezu musel mať značne veľkú plochu povrchu (10,4 cm²). Bez ohľadu na túto skutočnosť bolo pri systéme H vo vyhotovení podľa vynálezu dosiahnuté významné zmenšenie plochy povrchu v porovnaní s porovnávacím systémom Ha. Tento výsledok bol rovnako veľmi zaujímavý, lebo prípravok 2 rovnako mal nízku hodnotu absorpčného toku nóretisterónacetátu (0,39 pg/cm²/hodina), čo znamenalo,’že množstvo noretisterónacetátu, ktoré bolo potrebné dodať pomocou doplňujúceho prípravku 1, bolo stále značné. ''

V tomto prípade bolo rovnako dôležité, že absorpčný tok noretisterónacetátu pri prípravku 1, ktorý bol spoločný obom týmto systémom, bol nízky: Fneta⁼ 0,35 ug/cm²/hodina.

Pokiaľ sa však týka tohto prípravku 1, bolo napriek tomu zistené, že systém H vo vyhotovení podľa vynálezu umožňuje značné zmenšenie plochy v porovnaní s porovnávacím systémom, konkrétne táto zmenšená plocha mala veľkosť 18,1 cm², oproti ploche porovnávacieho systému s veľkosťou 29,8 cm, čím bolo teda dosiahnuté 40 %-né zmenšenie tejto plochy.

Jedným z dôsledkov tejto skutočnosti potom bola možnosť zvýšenia počtu prípadne použiteľných zlúčenín, lebo i keby tieto látky mali nízke hodnoty absorpčných tokov kožnou hmotou, nepredznačovalo by toto nutne nevyhnutnosť použitia systémov s nadmerne veľkými plochami povrchov.

V tabuľke V, v ktorej na rozdiel od predchádzajúceho prípadu bola zistená vysoká hodnota absorpčného toku noretisterónacetátu pri prípravku 7, ktorý bol spoločný obom týmto systémom (0,35 gg/cm²Zhodma), čo viedlo k malej celkovej ploche 15,1 cm² pre porovnávací systém Va (v ktorom každý prípravok obsahoval iba jediný hormón), bolo napriek tomu zaznamenané 14 % zmenšenie veľkosti plochy pre systém V vo vyhotovení podľa vynálezu.

V zásade rovnaké výsledky boli zistené v prípade tabuľky ΠΊ a tabuľky IV, kde bolo zaznamenané zmenšenie veľkosti plochy 17,3 %, resp. 16,8 %.

Tieto tabuľky spolu s tabuľkou V poukazujú rovnako na ďalšiu výhodu vyhotovenia podľa vynálezu, totiž na možnosť použiť pri výrobe tohto systému rôzne druhy týchto prípravkov.

SK 280631Β6

Prípravok 4, vytvorený na báze kopolyméru etylénu a vinylacetátu bol teda umiestnený v páre buď s prípravkom 1, vytvoreným na báze rovnakého typu kopolyméru, ale s odlišne formulovaným zložením (tabuľka IH), alebo s prípravkom 6, vytvoreným na báze blokového kopolyméru poly(styrén/etylén/ butylén/styrén) (tabuľka IV) alebo s prípravkom 7, vytvoreným na báze blokového kopolyméru poly(styrén/izoprén/styrén) (tabuľka V).

Táto možnosť rozsiahlejšieho výberu zlúčenín, použiteľných pri vytváraní týchto prípravkov, spolu s uvedenou schopnosťou využívať prípravky, majúce nízke hodnoty absorpčných tokov, tak pri týchto systémoch uľahčila nastavenie potrebnej dávky každej zo zahrnutých účinných látok, a tým rovnako výrazne rozšírila použiteľnosť a flexibilitu týchto pohodlných a rozumne rozmerovo prispôsobených systémov na simultánnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok.

Tieto zaznamenané zmenšenia veľkosti plochy, pohybujúce sa v rozmedzí od 15 % do 20 %, ktoré tu boli preukázané na príkladoch systémov, zahrnujúcich hormóny estrogén a progestín, by zjavne mohli byť ešte výraznejšie výhodnejšie, v závislosti od schopnosti použitých účinných látok prestupovať vrstvou kože.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Systém na transdermálnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok, tvorený najmenej dvoma vedľa seba umiestnenými prípravkami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce zložky:

(i) prvý prípravok, obsahujúci zmes všetkých účinných látok, medzi ktorými najmenej jedna účinná látka (A) je prítomná v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, a najmenej jedna ďalšia účinná látka (B) je prítomná v takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, (ň) jeden alebo viacero ďalších prípravkov, z ktorých každý obsahuje jednu účinnú látku (B), vybranú zo skupiny účinných látok, zahrnutých v prvom prípravku a prítomnú v takom množstve, ktoré samotné nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky s tým, že množstvo každej z účinných látok (B), ktoré je zahrnuté v rámci tohto ďalšieho prípravku alebo prípravkov je také, aby potom celkovo v tomto systéme bola získaná dávka, ktorá je z terapeutického hľadiska potrebná.
2. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prípravky zahrnuté v tomto systéme sú rezervoárového typu alebo matricového typu.
3. Systém podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že tieto prípravky sú jednovrstvové, viacvrstvové alebo lameláme.
4. Systém podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že tento systém zahŕňa jediný nosný podklad, spoločný pre všetky tieto prípravky.
5. Systém podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že každý prípravok tohto systému zahŕňa samostatný nosný podklad.
6. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pri transdermálnej aplikácii dvoch účinných látok (A a B) tento systém zahŕňa:

(i) prvý matricový prípravok, ktorý je tvorený matricou, obsahujúcou vo svojom objeme účinnú látku (A), prítomnú v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky a účinnú látku (B), prítomnú v takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, (ii) druhý matricový' prípravok, ktorý je tvorený matricou, obsahujúcou vo svojom objeme účinnú látku B, prítomnú v takom množstve, ktoré spolu s množstvom tejto účinnej látky, obsiahnutej v prvom prípravku, je celkovo dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky.
7. Systém podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že účinné látky, ktoré majú byť súčasne aplikované, sú vybrané jednak zo zlúčenín skupiny estrogénu a jednak zo zlúčenín skupiny progestínu.
8. Systém podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa 17-[3-estradiol ako zástupcu zlúčenín skupiny estrogénu a noretisterónacetát ako zástupcu zlúčeniny skupiny progestínu.