PL182452B1

PL182452B1 - Układ do transdermalnego podawania co najmniej dwóch substancji aktywnych

Info

Publication number: PL182452B1
Application number: PL95320883A
Authority: PL
Inventors: Bruno Bevan; Cécile Aillaud
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2002-01-31
Also published as: DE69506007T2; SK280631B6; EP0800386A1; FI972542A0; EP0800386B1; ES2125679T3; DK0800386T3; FI972542A7; DE69506007D1; NO972467D0; KR980700071A; HK1004375A1; CN1072929C; NZ298826A; CN1170359A; US5919477A; PL320883A1; AU692042B2; CZ183297A3; UA42806C2

Abstract

1. Uklad do transdermalnego podawania co najmniej dwóch substancji aktywnych, zlozony z co najmniej dwóch polaczonych ze soba urzadzen, znamienny tym, ze zawiera: (i) pierwsze urzadzenie z mieszanina wszystkich substancji aktywnych, przy czym co najmniej pierwsza substancja aktywna (A) obecna jest w ilosci umozliwiajacej podanie skute- cznej dawki terapeutycznej, i co najmniej jedna z pozostalych substancji aktywnych (B) jest obecna w ilosci mniejszej niz wymagana dla dostarczenia skutecznej dawki terapeutycznej, i (ii) jedno lub wiecej dodatkowych urzadzen, z których kazde zawiera pojedyncza sub- stancje aktywna (B) wybrana sposród obecnych w pierwszym urzadzeniu i w ilosci która jest mniejsza od wymaganej dla podawania skutecznej dawki terapeutycznej, przy czym wspo- mniane urzadzenie lub urzadzenia dodatkowe uzupelniaja ilosc kazdej z substancji aktyw- nych (B) obecnych w ukladzie az do uzyskania skutecznej dawki terapeutycznej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest układ do transdermalnego podawania równocześnie kilku substancji aktywnych przez przyłożenie go do skóry. Układ według wynalazku jest tak zaprojektowany, że ułatwia dostosowanie podawanych dawek jednej lub większej liczby aktywnych substancji, zmniejszając obszar swej powierzchni w celu poprawienia bezpieczeństwa i komfortu podczas stosowania przez pacjenta.

182 452

Znane są urządzenia służące do transdermalnego podawania aktywnych substancji. Budowa tych urządzeń jest określona dla takiego celujak (i) zapewnienie dobrej fizykochemicznej stabilności aktywnej w czasie oraz (ii) uzyskanie optymalnego transdermalnego strumienia absorpcji na jednostkę obszaru powierzchni. Zatem dawka aktywnej substancji podawana w trakcie leczenia jest zasadniczo określona przez wielkość obszaru powierzchni urządzenia zastosowanego na skórę.

Jednak wielkość powierzchni nie może być zbyt duża, ponieważ powoduje to fizyczny dyskomfort podczas stosowania takiego urządzenia, jak również ze względu na wielkość i estetykę urządzenie takie może być całkowicie nieprzydatne dla użytkowania. Urządzenie musi ponadto charakteryzować się dobrymi właściwościami adhezyjnymi i kohezyjnymi, co sprawia, że jest ono łatwe, przyjemne i niekłopotliwe w stosowaniu.

Urządzenia zawierające pojedynczą substancję aktywną są obecnie wytwarzane i spełniają one powyższe wymagania, tj. są efektywne, małe i wygodne, jak również nie przemieszczają się i nie odrywają w trakcie stosowania.

Podawanie dwóch substancji aktywnych lub nawet większej liczby aktywnych substancji nadal pociąga za sobą wiele problemów, które stają się coraz trudniejsze do rozwiązania wraz ze zwiększeniem się liczby substancji aktywnych przewidzianych do podawania.

Znane ze stanu techniki rozwiązanie obejmuje pojedyncze urządzenie zawierające wszystkie aktywne substancje w mieszaninie. Takie rozwiązania opisane są na przykład w opisach patentowych EP-A-0 285 563, WO-A-92/07589, WO-A-92/07590 i WO-A-94/06383. Chociaż urządzenia te majątę zaletę, że sąmałe, ale bardzo trudno je ulepszyć, o ile w ogólejest to możliwe.

W istocie wskutek swojego charakteru i właściwości fizykochemicznych składniki aktywne zachowująsię w różny sposób względem warstwy rogowej i często wywierają istotny wpływ na budowę urządzenia.

Ponieważ skóra wykazuje różną przepuszczalność substancji aktywnych, każdej substancji aktywnej odpowiada różny strumień absorpcji. Okazuje się zatem wirtualnie niemożliwe uzyskanie takiego efektu, by żądana dawka terapeutyczna była dostarczona przez równoczesne zastosowanie tej samej powierzchni absorpcji i tej samej receptury.

Ponadto, jeśli jest niezbędne powtórne dostosowanie dostarczanej dawki co najmniej jednej z substancji aktywnych podczas opracowywania klinicznego, niemożliwe jest zmodyfikowanie dostarczanej dawki tej substancji aktywnej niezależnie od dawek innych substancji aktywnych bez zmiany receptury innych składników.

Podobnie jest także w przypadku zastosowania tego samego układu do transdermalnego podawania szeregu substancji aktywnych w różnych dawkach tych substancji aktywnych w zależności od pacjentów i leczonych stanów patologicznych.

Będzie to dokonane przez wybór różnych wielkości powierzchni wspomnianego układu przy założeniu, że dawka dostarczonej substancji aktywnej będzie proporcjonalna do pola powierzchni na skórze.

W przypadku takiego rozwiązania do podawania wielu substancji aktywnych, gdy są wymagane różne dawkowania, jeśli co najmniej dwa składniki aktywne nie pozostają w tym samym stosunku ilościowym dla wszystkich wybranych dawkowań lub jeśli jedna substancja aktywna jest podawana przy stałej dawce, będzie niemożliwe uzyskanie różnych żądanych dawkowań przez zmianę pole powierzchni urządzenia, ponieważ w tym przypadku dawki każdej substancji aktywnej zmieniają się równocześnie w funkcji pola powierzchni i w stałych stosunkach ilościowych dawek. Stąd też wybór składników tworzących część receptury w urządzeniu ulega szybko ograniczeniu wraz ze wzrostem liczby substancji aktywnych.

W istocie składniki aktywne mogą być częściowo lub całkowicie niemieszalne z pewnymi składnikami receptury (żywice, rozpuszczalniki, plastyfikatory, polimery, promotory absorpcji przez skórę itd.). Mogą one wykazywać różne rozpuszczalności i temperatury stabilności i pewne z nich rekrystalizują z upływem czasu, ulegają degradacji podczas stosowania lub mogą być jedynie stosowane w kompozycji przy stężeniach, które są zbyt niskie dla uzyskania zamierzonej dawki terapeutycznej. Ponadto nie istnieje uniwersalny promotor absorpcji przez skórę dla wszy4

182 452 stkich substancji aktywnych dla zwiększenia ich przepływów transdermalnych. Zatem by podawać różne składniki aktywne niezbędne jest często stosowanie szeregu promotorów lub rozpuszczalników. Wprowadzenie każdej nowej substancji może spowodować lub zwiększyć problemy związane z podrażnieniem oraz kohezją albo adhezją układu.

Z tego samego względu warunki ograniczające (mieszalność, rozpuszczalność, itp.) wpływają także na różne składniki receptury nie będące substancjami aktywnymi, zwiększając tym samym trudność optymalizacji ich udziału w recepturze oraz spodziewane korzyści.

W praktyce takie rozwiązania techniczne źle funkcjonują, co prowadzi do impasu lub w najlepszym razie do urządzeń obciążonych oczywistymi wadami w stosowaniu tego typu formy farmaceutycznej.

Inne znane rozwiązanie równoczesnego podawania pewnej liczby substancji aktywnych polega na wytworzeniu układu utworzonego z szeregu urządzeń transdermalnych przyłożonych do skóry, z których każde zawiera jedną substancję aktywną. Takie układy opisano np. w opisach patentowych WO-A-94/06383, WO-A-90/06736 i WO-A-94/13354.

Omija to opisane wyżej problemy mieszalności, stabilności i doboru żądanej dawki. Uzyskanie żądanej dawki każdej substancji aktywnej jest określone przez pole powierzchni każdego urządzenia. Stanowi to główną wadę tego rozwiązania, ponieważ taki układ ma zasadniczo duże całkowite pole powierzchni, przy czymjego wielkość wzrasta wraz z liczbą substancji aktywnych.

Zatem w ogólnym przypadku im większy jest układ do transdermalnego podawania substancji aktywnych, tym trudniej go stosować, co wynika z faktu, że trudniej optymalizować jego właściwości adhezyjne i kohezyjne w obrębie całej powierzchni będącej w kontakcie ze skórą. Im większy jest układ, tym większe prawdopodobieństwo pełzania masy adhezyjnej i tym samym zabrudzenie odzieży, wrażenie ściągania, dyskomfortu lub nawet podrażnienia skóry lub kohezyjnego zerwania, gdy układ jest usuwany, co stwarza trudności w posługiwaniu się takim układem.

Ponadto, ponieważ dawka dostarczana w czasie jest określona przez pole powierzchni urządzenia przyłożonego do skóry, zwiększenie pola powierzchni zwiększa ryzyko częściowego lub całkowitego odłączenia układu lub zmarszczenia, co może dać w wyniku utratę aktywności wskutek niejednolitego kontaktu ze skórą, zwłaszcza na zakrzywionych częściach ciała lub częściach, które często są w ruchu.

Podobnie w przypadku zbiorniczka, niejednorodny rozkład na całej powierzchni, która wchodzi w kontakt ze skórą, koniecznie modyfikuje uwolnioną dawkę i nie pozwala na osiągnięcie żądanej aktywności terapeutycznej. Zatem w przypadku nadmiernie dużego układu ze zbiorniczkiem, gdy ciecz lub półciecz (roztwór lub żel) zawierający substancję aktywną dąży do osadzania się w dolnej części zbiorniczka pod działaniem grawiatacji, pole wykorzystanej powierzchni ulegnie zmniejszeniu i układ będzie ostatecznie mniej efektywny.

Inna wadą dużego układu niezależnie odjego natury jest niebezpieczeństwo tego, że będzie on słabo akceptowalny przez pacjenta, ponieważ jest zbyt widoczny i tym samym trudny do ukrycia.

Estetyczny wygląd i dyskrecja układu do transdermalnego podawania substancji aktywnych, możliwie w połączeniu z wrażeniem fizycznego dyskomfortu, są istotnie ważnymi parametrami z punktu widzenia akceptowalności produktu i podatności pacjenta na terapię.

Wszystkie te problemy przesłaniają komfort układu przy używaniu i, co gorzej, jego skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu przez pacjenta.

Rozwiązania według stanu techniki są zatem niezadowalające, ponieważ nie doprowadzają do kompromisu między możliwością prostego przystosowania dostarczanych dawek każdej z substancji aktywnych z wytwarzaniem układu o małym całkowitym polu powierzchni, umożliwiając bezpieczniejsze i bardziej dogodne stosowanie, gdy układjest przyłożony do skóry.

Celem wynalazku było zatem dostarczenie nowego rozwiązania technicznego do podawania transdermalnego szeregu substancji aktywnych, umożliwiającego osiągnięcie żądanego kompromisu bez wyżej wspomnianych wad.

Cel ten osiągnięto przez wytworzenie układu do równoczesnego podawania transdermalnego co najmniej dwóch substancji aktywnych złożonego z co najmniej dwóch połączonych ze sobą urządzeń.

182 452

Układ według wynalazku zawiera:

(i) pierwsze urządzenie z mieszaniną wszystkich substancji aktywnych, przy czym co najmniej pierwsza substancja aktywna (A) obecna jest w ilości umożliwiającej podanie skutecznej dawki terapeutycznej, i co najmniej jedna z pozostałych substancji aktywnych (B) jest obecna w ilości mniejszej niż wymagana dla dostarczenia skutecznej dawki terapeutycznej, i (ii) jedno lub więcej dodatkowych urządzeń, z których każde zawiera pojedynczą substancję aktywną (B) wybraną spośród obecnych w pierwszym urządzeniu i w ilości która jest mniejsza od wymaganej dla podawania skutecznej dawki terapeutycznej, przy czym wspomniane urządzenie lub urządzenia dodatkowe uzupełniają ilość każdej z substancji aktywnych (B) obecnych w układzie aż do uzyskania skutecznej dawki terapeutycznej.

Urządzeniem według wynalazkujest jakiekolwiek urządzenie użyte do dostarczania transdermalnie co najmniej jednej substancji aktywnej. Takie urządzenia są zasadniczo zaliczane do jednej z dwóch głównych kategorii:

- urządzenia typu zbiorniczka, w których aktywna substancja lub substancje są rozpuszczane w rozpuszczalniku działającym jako nośnik transportu substancji aktywnej przez adhezywną lub nieadhezywną membranę mikroporowatą, i

- urządzenia typu matrycy, w których aktywna substancja lub substancje są rozpuszczone lub dyspergowane w sieci polimerowej tworzącej matrycę, która może być samoadhezywna lub nieadhezywna.

Urządzenia te mogą być jednowarstwowe lub wielowarstwowe (zwane także lamellamymi), tzn. utworzone przez nałożenie szeregu matryc lub zbiorniczków, które mogą zawierać jedną lub więcej substancji aktywnych, przy czym matryce lub zbiorniczki ewentualnie są rozdzielone przez membrany mikroporowate.

Układ według wynalazku można wykonać sposobami znanymi specjaliście z dziedziny techniki, na przykład przez przyklejenie do podłoża pokrytego klejem, do podłączonej podwójnej powłoki lub przez zgrzewanie na pojedynczym podłożu. Urządzenia mogą mieć pojedyncze podłoże dla wszystkich urządzeń, lecz jest również możliwe wytworzenie układu, w którym każde urządzenie ma identyczne lub różne niezależne podłoże, przy czym połączenie jest dokonywane przez zestawienie urządzeń, na przykład przez zgrzewanie lub przez połączenie urządzeń na dodatkowym podłożu, zwykle tymi samymi sposobami.

Korzystnym rozwiązaniem układu wynalazku do transdermalnego podawania dwóch substancji aktywnych (A i B) jest układ, który zawiera:

(i) pierwsze urządzenie typu matrycy, w masie której jest substancja aktywna (A) w ilości umożliwiającej podanie skutecznej dawki terapeutycznej, oraz substancja aktywna (B) w ilości mniejszej od wymaganej dla podania skutecznej dawki terapeutycznej, oraz (ii) drugie urządzenie typu matrycy, w masie której jest aktywna substancja (B) w ilości uzupełniającej ilość obecną w pierwszej matrycy aż do uzyskania skutecznej dawki terapeutycznej.

W układzie według wynalazku można stosować dowolną kombinację substancji aktywnych, korzystnie jednak jeżeli podawane równocześnie składniki aktywne są wybrane spośród związków estrogenowych i spośród związków progestinowych, przy czym jako związek estrogenowy zawiera 17-P-estradiol, ajako związek progestinowy zawiera octan noretisteronu. Układ tenjest bardzo przydatny w szczególności dla równoczesnego podawania różnych dawek 17-P-estradiolu, między 25 i 100 pg na 24 godz., i różnych dawek octanu noretisteronu, między 100 i 800 pg na 24 godz., w stosunku ilościowych dawek n-P-estradiol/octan noretysteronu 1/4 do 1/8 odpowiednio, przy czym wspomniane dawki są terapeutyczne skuteczne w leczeniu symptomów menopauzy i wynikających zagrożeń naczyniowo-sercowych.

Połączenie co najmniej dwóch urządzeń według wynalazku można wykonać sposobami znanymi specjaliście z dziedziny techniki, np. przez przyklejenie do podłoża pokrytego klejem, do połączonej podwójnej powłoki lub przez zgrzewanie na pojedynczym podłożu, przy czym połączenie jest dokonywane przez zestawienie urządzeń, np. przez zgrzewanie lub przez połączenie urządzeń na dodatkowym podłożu, zwykle tymi samymi sposobami.

182 452

Zastosowane podłoże może być jakimkolwiek podłożem zasadniczo użytym w okluzywnych lub nieokluzywnych układach do transdermalnego podawania substancji aktywnych o różnej grubości, które nie przepuszczają składników zawartych w urządzeniu. Korzystnymi podłożami będą np. te w postaci folii polietylenowej, polipropylenowej lub poliestrowej, kompozytu składającego się z polietylenu i kopolimeru octan winylu/etylen, folii aluminizowanej lub pianki.

W kategoriach praktycznych, całość układu lub każde z urządzeń może być pokryte warstwą ochronną lub błoną, którą można zerwać przed użyciem układu, można też cały układ opakować w szczelną ochronę, na przykład kompozyt polietylen/aluminium.

Urządzenie do układu według wynalazku można wykonać z materiałów znanych specjaliście z dziedziny techniki, np. polimerów naturalnych lub syntetycznych (takich jak akrylowe lub ich pochodne, silikony, kopolimery blokowe, kopolimery octanu winylu z etylenem, kauczuki i ich pochodne itp.), według własności substancji aktywnych, które maaąbyć dostarczone. Inne odpowiednie znane produkty zasadniczo stosowane przez specjalistów z dziedziny techniki mogą być związane ze wspomnianymi substancjami aktywnymi, przykładami których są środki solubilizujące, plastyfikatory, żywice, stabilizatory, środki pęczniejące lub promotory przenikania przez skórę.

Jako membrany mogąbyć użyte znane środki stosowane według stanu techniki w dziedzinie układów do transdermalnego podawania substancji aktywnych, np. błona kopolimeru etylenu z octanem winylu.

W przypadku, gdy stosuje się w układzie jedno lub więcej urządzeń matrycowych według wynalazku, urządzenia te sąwytwarzane znanymi sposobami pokrywania w fazie rozpuszczalnika lub przez tzw. technikę stapiania na gorąco (tzn. w nieobecności rozpuszczalnika).

Podobnie w przypadku, gdy stosuje się urządzenia ze zbiorniczkiem, to wytwarza się je sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład utworzenie zbiorniczka przez zgrzewanie podłoża do membrany i równoczesne lub nierównoczesne napełnianie zbiorniczka.

W obydwu przypadkach, w kontekście wytwarzania przemysłowego, wielkość poszczególnych urządzeń układu jest dopasowana do odpowiednich wymiarów, zgodnie z ilością składnika lub składników aktywnych obecnych na jednostkę pola powierzchni, aby dostarczyć przez układ wybrane dawki substancji aktywnych w danym okresie czasu.

Układ według wynalazku może mieć dowolny kształt geometryczny: kwadratowy, prostokątny, kołowy lub owalny. Różne urządzenia tego układu można ustawić obok siebie lub koncentrycznie, przy czym każde urządzenie całkowicie otacza poprzednie, lub można użyć jakąkolwiek inną konstrukcję geometryczną. Urządzenia mogą ewentualnie być oddzielone lub otoczone jedną lub więcej dodatkowymi warstwami, które mogąbyć przyczepne w celu ułatwienia utrzymania układu razem.

W układzie według wynalazku można stoswać dowolnąkombinację substancji aktywnych zdolnych do stosowania transdermalnego i wywierającą działanie miejscowe.

Spośród tych kombinacji można wymienić następujące możliwe połączenia:

(a) jeden lub więcej estrogenów zjednym lub więcej progestynów, naturalnych lub syntetycznych, w celach antykoncepcyjnych lub w leczeniu symptomów menopauzy, np. estradiol, etynyloestradiol, estriol i ich pochodne w połączeniu z octanem noretisteronu, norgestrelem, lewonorgestrelem, dezogestrelem, norgestimatem, linestrenolem, gestodenem, octanem nomegestrolu lub dienogestem;

(b) β-blokery i diuretyki przydatne zwłaszcza w chorobach naczyniowo-sercowych, np. timolol, pindolol, bufradol, indenolol lub nipradinol w połączeniu z amilonidem lub hydrochlotiazydem;

(c) kortykoidy i antyhistaminy przydatne zwłaszcza w leczeniu alergii, np. metyloprednizolon, prednizolon, hydrokortyzon, beklometazon lub triamcinolon w połączeniu z astemizolem, dekschlorofeniraminą, cetyryzyną, chlorkiem difenylohydrominy lub chlorofeniraminą;

(d) związki przeciwbólowe i przeciwzapalne przydatne zwłaszcza w leczeniu bólu, np. kwas acetylosalicylowy, paracetamol lub noramidopiryna w połączeniu kwasem mefenamowym, kwasem flufenamowym, diklofenak, oksyfenobutazon, ibuprofen, naksopren lub fenbufen; oraz

182 452 (e) związki przećiwbakteiyjne i antybiotyid przydatae zwłaszcza w leczeniu infekcji, np.

amoksycylina w połączenik z kwasem nicwklcfpwam, sklfametoksazol w połączenik z trimethparćmem, erytromycyna w połączenm e ccatylpsklfcfkrceplam lkb erytromycyna w połączenik e tetracykliną·

Zalety i charakterystyka wynalaenk eostaną dokładniej wyjaśnione w nastęakjących ρ^η^Ζ^ wykonania iikłaZk według wynalaznk w pprównanik e kkłaZami opisanymi w stanie techniki· Oczawiście, szczegóły te potraktowane jako całość w żaden sposób nie pgrcnikzcją istoty wynclaznu, lece są podane jako ilkstracja· Układy wedłkg wynclcznu i układy porównawcee wytworzono pizez różne kombinacje kreądeeń typk matrycy opisane poniżej·

Pibakłcd I (kiządzenie 1)

47,8 g LEVAPREN®450P (kopolimer etylenk z octanem winylk) (skrótowo: EVA poniżej) (spi:bedawcna pibaz BAYER), 48 g ln·otamitonu [N-etylo^-N-fT-metylofenyloj-T-butenamid j^przedawany przez BOEHRINGER I.NGELHEIM), 0,2 g IRGANOX® B215 (cntyktlaniakz sprzedawany przez CIBA-GEIGY) i 115,53 g octank etyto kmieszcepno w naczynm· Mieszaninę ogrzewano w kiągu 5 h dp całkowitego ioepusekzełic EVA. Następnie mieszano w tamaarctkree pokojowej w 1 h prae dodano 4 g octank npretisteronk (w skrócie poniżej: NETA), kprbadnip rozpkseczonegp w 20 g tetrahydroikrank· Uzyskaną mieszaninę mieszano w cirgu 30 minkt aż była całkowicie homogeniczna; następnie pozostawiono ją do momentk aż całkowicie zanikną pęcherze. Uzyskaną masę powleczono silikonizpwaną błonę poliestrową w tempera^-ze pokojowej (15-25°C), otrzymując osad o (100 ± 10) g/m². Otrzymany kWad ogrzewano w 70°C przee 30 minkt, a następnie preaniasionp na podłoże polietylenowe. Uzyskany proZunt pocięto do właściwych wymiarów. Jeśli jest tp niezbędne, pocięte prodkkty pcnuja się w torebki, koperty lkb szczelne zcmnnięcic.

Przykład Π (kreądzania 2)

Piokadura jest analogiczna jak w aibynłcdbia I, aiby zastpsowanik 49,8 g LEVAPREN®450P, 44 g krptcmitonu, 0,2 g ofIRGANOX®B215,116,2 g octank etylm 2 g U-P-estradiolii i 4 g pctank noietisteionu (dodanego w tym samym czasie cp 17-P-estradiol), te dwa hormony były rozpksekeone razem w 30 g tetrahadiofuicnu.

Przykład III (kibądbenie 3)

20,7 g ELVAX®46L i 6,9 g ELVAX®46 (kopolimer: etylen/octan winylk sprzedawany przee dU PONT) i 6 g ETHOCEL®'(etyiocelluloec sprzedawana przez DOW CHEMICAL) kmieszkeono w nakeanik e mieszaniem i ogrzano dp pk. 130°C. 1,2 g 17-P-estradiolui 18,9gEUTANOL®G (2-oktylpdekanol sprzedawany przez HENKEL) dodawano stopniowo w tempeicturee 130°C, nontynkując mieszanie, a mieszaninę miesza się aż dp chwili gdy jest ona całkowicie homogeniczna. Następnie w tempeictuibe rzędk 100 dp 110°C dodano 6,3 g SURFADONE®LP300 (N-dodecalo-2-piiplidon sprzedawany przez GAF CORPORATION) i npntynkpwcno mieszanie dp chwili gdy miaszcninajest doskonale homogeniczna. Uzyskaną miesbanίnąaowleczono w temperaturze od 100 dp 140°C antyadheeawne pośrednie podłoże, zwłaszcza silikonizowanąbłonę poliestrową, z wydajnością (100 ± 10) g/m2. Uzyskaną matrycę przeniesiono następnie na podłoże polietylenowe.

Przykład IV (uibądbenie 4)

Procadkra jest identyczna jak w przykładzie III, przy kbym zastosowano w tym przypada 11 g ELVAX®46L, lig ELVAX®46,5 g ETHOCEL®, 15g EUTANOL®G, 5 g SURFADONE®LP300, 1 g of 17-P-estradiolk i 2 g octank noretisteronk.

Przykład V (urządzenie 5)

Procedkra jest identyczna jak w przykładzie III, prey czym zastosowano w tym prbypadnu 33,75 g ELVAX®46L 11,25 g ELVAX®44,10 g ETHOCEL®, 30,5 g EUTANOL®G, 4 g octank noietisteionu i 10,5 g SURFADONE®LP300.

Przykład VI (urządbenie 6)

13,35 g KRATON G®'1657 (aoli(styren)/etylef/bktylen/staref) (kopolimer trójblokowy sprzedawany przez SHELL), 0,1 g IRGANOX®565 (antyktleniacz sprzedawany przez CIBAGEIGY), 12,5 g ZONATAC®105L (żywica klejowa sprzedawana przez ARIZONA CHEMI8

182 452

CAL), 10,25 g PARAPOL®950 (kopolimer n-buten/izobutylen sprzedawany przez EXXON CHEMICAL), 10,25 g EUTANOL®G (2-oktylododekanol sprzedawany przez HENKEL), 3 g SURFADONE®LP300 (N-dodecylo-2-pirrolidon sprzedawany przez GAF CORPORATION) i 25,6 g cykloheksanu umieszczono w zlewce (250 ml). Mieszaninę mieszano przez 6 h, ogrzewając w temp. 60°C, do całkowitego rozpuszczenia się składników. Następnie dodano 0,55 g octanu noretisteronu rozpuszczonego uprzednio w 2,75 g tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut do chwili, aż była ona całkowicie homogeniczna, a następnie odstawiono do całkowitego zaniku pęcherzy. Uzyskanąmieszaninąpowleczono silikonizowaną błonę poliestrową/ wydajnością(100± 10) g/m²w temperaturze pokojowej (15-25°C). Po ogrzaniuw temperaturze 70°C przez 0,5 h otrzymaną matrycę przeniesiono na podłoże polietylenowe. Produkt pocięto do odpowiednich wymiarów i, jeśli to było niezbędne pakowano w torebki.

Przykład VII (urządzenie 7)

13,8 g VECTOR®4211 D [kopolimer trójblokowy: (poli(styren)/etylen/butylen/styren) sprzedawany przez EXXON CHEMICAL], 23,85 g ECR®385 (żywica klejowa sprzedawana przez EXxON CHEMICAL), 0,1 g IRGANOX®565 (antyutleniacz sprzedawany przez CIBAGEIGY), 3,5 g SURFADONE®LP300 (N-dodecylo-2-pirrolidon sprzedawany przez BOEHRINGER INGELHEIM), 7,5 g LAUROGLYCOL®(mieszanina mono- oraz diestru glikolu propylenowego i kwasu laurynowego sprzedawana przez GATTE-FOSSE) i 19,8 g octanu etylu umieszczono w 250 ml zlewce. Mieszaninę mieszano, ogrzewając w temperaturze 60°C, do całkowitego rozpuszczenia się składników. Następnie dodano roztwór 1,25 g octanu noretisteronu rozpuszczonego uprzednio w 6,25 g tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut do chwili, aż była ona całkowicie homogeniczna, a następnie odstawiono do schłodzenia i do całkowitego zaniku pęcherzy. Uzyskaną masą powleczono silikonizowaną błonę poliestrową z wydajnością (100 ± 10) g/m2 w temperaturze pokojowej (15-25°C). Wytworzoną powłokę ogrzewano w temp. 50°C przez co najmniej 0,5 h, a następnie przeniesiono na podłoże polietylenowe. Produkt pocięto, nadając odpowiedni kształt i żądane wymiary.

Korzyści z niniejszego wynalazku zilustrowano przeprowadzając ex vivo testy przenikania przez skórę brzucha samców gołych myszy według następującego protokołu:

Ilość hormonów (tj. steroidów) uwolnione przez urządzenie transdermalne o wielkości powierzchni 2,54 cm2, uprzednio wyciętej za pomocą wydrążonego punktaka i naniesione na krążek skóry brzucha samców gołych myszy o powierzchni 3,14 cm2, mierzono w nieruchomej celce szklanej, termostatowanej w temperaturze 37C, która zawierała komorę odbierającą o pojemności 11,5 ml wypełnioną fazą odbierającą złożoną z mieszaniny: roztwór izotoniczny/PEG4₀₀(75/25 v/v).

Próbki roztworu odbierającego pobierano co 2,4,6,8,12,16,20 i 24 h i badano za pomocą chromatografii cieczowej. W celu uwzględnienia zróżnicowania wyników wynikającego z przepuszczalności własnej próbek skóry, każde badanie przenikania dla próbki urządzenia transdermalnego wykonano dla minimalnej liczby od 3 do 5 próbek skóry. Wyniki podane z tych badań są wartościami średnimi uzyskanymi dla każdego urządzenia.

W przypadku urządzeń od 1do 7 uzyskano następujące wartości strumienia absorpcji przez skórę dla 17-P-estradiolu (F_ES) i/lub octanu noretisteronu (F_NETA):

Urządzenie 1: Fneta = 0,35 ± 0,16 pg/cm2/h

Urządzenie 2: Fes = 0,2 ± 0,07 pg/cm2/h ^fne tn = 0,39 ±0,1 pg/cm2/h

Urządzenie 3: Fes = 0,61 ± 0,08 pg/cm2/h

Urządzenie 4: Fes = 0,57 ± 0,13 pg/cm2/h

Fneta = 0,57 ± 0,17 ąg/cnE/h

Urządzenie 5: Fneta =0,5 ± 0,03 pg/cm2/h

Urządzenie 6: Fneta = 0,47 ± 0,05 pg/cm2/h

Urządzenie 7: Fneta = 0,89 ± 0,12 pg/cm2/h

Tabele I-V ilustrują zmniEjszenie wielkości powierzchni uzyskane w układach według niniejszego wynalazku, w stosunku do układu porównawczego utworzonego z dwóch zestawio182 452 nych razem urządzeń, z których każde zawierało jedną substancję aktywną, w przypadku jednoczesnego podawania 17-P-estradiolu i octanu noretisteronu.

I tak w tabeli I porównano układ I według niniejszego wynalazku, złożony z urządzeń 4 i z układem porównawczym la, złożonym z urządzeń 3 i 5.

W tabeli II porównano układ II według niniejszego wynalazku, złożony z urządzeń 2 i 1 z układem porównawczym IIa, złożonym z urządzeń 3 i 1.

W tabeli III porównano układ III według niniejszego wynalazku, złożony z urządzeń 4 i 1 z układem porównawczym III a, złożonym z urządzeń 3 i 1.

W tabeli IV porównano układ IV według niniejszego wynalazku, złożony z urządzeń 4 i 6 z układem porównawczym IVa, złożonym z urządzeń 3 i 6 .

W tabeli V porównano układ V według niniej szego wynalazku, złożony z urządzeń 4 i 7 z układem porównawczym Va, złożonym z urządzeń 3 i 7.

Skróty zastosowane w niniejszych tabelach mają następujące znaczenie:

SD, oznacza wielkość powierzchni pierwszego urządzenia, wyrażoną w cm².

SD₂ oznacza wielkość powierzchni drugiego urządzenia, wyrażoną w cm2.

S oznacza całkowitą wielkość powierzchni układu utworzonego przez zestawienie obydwu urządzeń, wyrażoną w cm2.

G oznacza zmniejszenie wielkości powierzchni, wyrażone w procentach, dla układów według wynalazku (zamieszczone w drugiej linii tabeli) względem układów utworzonych z dwóch zestawionych razem urządzeń, z których każde zawierało jedną substancję aktywną (zamieszczone w pierwszej linii tabeli).

Pierwsze urządzenie zawiera mieszaninę 17-P-etradiolu i octanu noretisteronu, w przypadku układów według wynalazku; lub tylko 17-3-estradiol w przypadku układów porównawczych.

Drugie urządzenie zawiera zawsze tylko octan noretisteronu.

Tabela I

	SD,	SD2	S	G
Układ porównawczy Ia	3,4	20,8	24,2
Układ I	3,6	16,7	20,3	16,1

T ab e l a II

	SD,	SD2	S	G
Układ porównawczy IIa	3,4	29,8	33,2
Układ II	10,4	18,1	28,5	14,1

Tabela III

	SD,	SD2	S	G
Układ porównawczy IIIa	3,4	29,8	33,2
Układ III	3,6	23,8	27,4	17,3

Tabela IV

	SD,	SD2	S	G
Układ porównawczy IVa	3,4	22,2	25,6
Układ IV	3,6	17,7	21,3	16,8

182 452

Tabela V

	SD,	sd₂	S	G
Układ porównawczy Va	3,4	11,7	15,1
Układ V	3,6	9,4	13	13,9

W niniejszym przypadku wymagane jest dostarczenie następujących efektywnych dawek terapeutycznych:

- 50 pg 17-p-estradiolu w ciągu 24 h, i

- 250 pg octanu noretisteronu w ciągu 24 h.

Jeżeli wymagane jestjednoczesne podawanie tych dwóch hormonów zawartych w jednym urządzeniu, różnica w przenikaniu przez skórę tj. strumień absorpcyjny przez skórę, pomiędzy octanem etisteronu i 17-P-etradiolem musi wynosić 5. Jednak w praktyce taka różnica, choć teoretycznie możliwa do uzyskania jest trudna do osiągnięcia jako taka i może być niemożliwa do uzyskania, jeśli ustalone sąparametry stabilności orazjeśli wymagania marketingowe dotyczące tych urządzeń odnoszą się do komfortu oraz właściwości adhezyjnych i kohezyjnych.

I tak urządzenia 2 i 4, które charakteryzują się dobrymi właściwościami fizyko-chemicznymi i stwarzają dobry poziom komfortu, nie umożliwiają osiągnięcia dostosowania wymaganych dawek.

Nie jest możliwe uzyskanie wymaganych dawek efektywnych octanu noretisteronu bez 2,5- i 5-krotnego wzrostu, odpowiednio, dawek podawanego 17-P-estradiolu. Alternatywne rozwiązanie, które wykorzystuje układ utworzony z 2 zestawionych urządzeń z matrycą, przy czym jedno zawiera 17-p-estradiol, a drugie octan etisteronu, jest mniej efektywne niż rozwiązanie według wynalazku, które zapewnia zmniejszenie wielkości powierzchni względem pierwszego rozwiązania, z uwagi na połączenie pierwszego, zawierającego mieszaninę dwóch hormonów urządzenia z matrycą, w którym stężenie octanu etisteronu nie umożliwia uzyskania wymaganej dawki 250 pg w ciągu 24 h, z drugim urządzeniem zawierającym tylko octan noretisteronu, które dostarcza dawkę uzupełniającą konieczną dla dostosowania dawki do 250 pg w ciągu 24 h.

I tak, w układzie porównawczych Ia w tabeli I przy zastosowaniu urządzenia 3 o strumieniu absorpcji przez skórę równym 0,61 pg/cm²/h, konieczne jest zastosowanie urządzenia o wielkości powierzchni 3,4 cm2 w celu dostarczenia 50 pg 17-p-estradiolu w ciągu 24 h.

Podobnie aby dostarczyć 250 pg octanu noretisteronu w ciągu 24 h stosując urządzenie 5 o strumieniu absorpcji przez skórę równym 0,5 ph/cm2/h, konieczne jest zastosowanie urządzenia o wielkości powierzchni 20,8 cm2. Daje to całkowitą wielkość powierzchni równą 24,2 cm2 w układzie porównawczym Ia.

Natomiast w układzie I według wynalazku okazało się, że stosując urządzenie 4 o strumieniu absorpcji przez skórę równym 0,57 pg/cm2/h dla octanu noretiseronu i 17-p-estradiolu, konieczne jest zastosowanie urządzenia o wielkości powierzchni 3,6 cm2 dla dostarczenia 50 pg 17-p-estradiolu w ciągu 24 h. Urządzenie to o powierzchni 3,6 cm2 pozwoli na jednoczesne dostarczanie 49,2 pg octanu noretisteronu w czasie 24 h. Dla osiągnięcia wymaganej dawki 250 pg pozostanie do dostarczenia 200,8 pg octanu noretisteronu. Ilość taką można uzyskać przy zastosowaniu urządzenia 5, które będzie miało wielkość powierzchni równą 16,7 cm2 przy strumieniu absorpcji przez skórę wynoszącym 0,5 pg/cm2/h.

Cały układ I będzie w ten sposób miał wielkość powierzchni równą20,3 cm², co przedstawia zmniejszenie o 16,1% względem porównawczego układu Ia opisanego powyżej, bazującego na urządzeniach 3 i 5.

Podobnie analiza tabeli II pokazuje, że uzyskuje się zmniejszenie wielkości powierzchni o 14,1 % przy zastosowaniu układu II według niniejszego wynalazku. Wynik ten jest bardzo interesujący, ponieważ w tym przypadku strumień 17-p-estradiolu (0,2 ± 0,07 pg/cm²/h) w urządzeniu 2 w układzie II według wynalazku, zawierającym obydwa hormony, jest znacznie mniejszy niż w urządzeniu 3 układu porównawczego Ia, zawierającym tylko 17-p-estradiol (F_ES = 0,61 pg/cm²/h), co oznacza że urządzenie 2 musi mieć bardzo dużą wielkość powierzchni (10,4 cm2) w układzie

182 452 według wynalazku. Pomimo tego, cenne zmniejszenie wielkości powierzchni uzyskuje się w układzie II według wynalazku względem układu porównawczego IIa. Wynik ten jest tym bardziej znaczący, ponieważ urządzenie 2 charakteryzuje się także małym strumieniem octanu noretioteeonu równym 0,39 pg/cm²/h, co oznacza że ilość octanu ^mAsteron^ która ma być dostarczona przez urządzenie uzupełniające 1 jest nadal duża.

Można także zauważyć, że w tym przypadku strumień octanu eoretisteronu w urządzeniu 1, wspólny dla obydwu układów, jest mały: F_NETA = 0,35 ąg/cm²/h.

Niemniej okazało się, co się tyczy urządzenia 1, że układ II według wynalazku zapewnia duże zmniejszenie powierzchni względem układu porównawczego IIa, dokładnie 18,1 cm2 zamiast 29,8 cm2, tj. 40% zmniejszenie.

Jednąz konsekwencji tej sytuacji jest zwiększenie liczby możliwych receptur, które mogą być zastosowane, ponieważ nawetjeśli mająone małe strumienie absorpcji przez skórę, nie oznacza to, że konieczne jest użycie nadmiernie dużych wielkości powierzchni.

W tabeli V, gdzie w przeciwieństwie do poprzedniego przypadku, strumień octanu noretisteronu w urządzeniu 7, wspólny dla obydwu układów, jest duży (0,89 pg/cm2/h), co powoduje że układ porównawczy Va ma małą całkowitąwielkość powierzchni równą 15,1 cm2 (w którym każde urządzenie zawiera jeden hormon), stwierdzono zmniejszenie wielkości powierzchni rzędu 14% w układzie V według wynalazku.

Wyniki tego samego rzędu uzyskano w tabeli III i IV, gdzie zmniejszenia wielkości powierzchni wynoszą odpowiednio: 17,3% i 16,8%.

Te dwie tabele kładą ponadto nacisk na inne korzyści niniejszego wynalazku, w szczególności zastosowanie różnych rodzajów urządzeń dla wytwarzania układów.

I tak urządzenie 4 na podstawie kopolimeru: etylen/octan winylu połączono albo z urządzeniem 1 bazującym na kopolimerze tego samego rodzaju lecz o różnym składzie (tabela III) lub z urządzeniem 6 na podstawie kopolimeru blokowego: pol^styre^/etylen/butylen (tabela IV) lub z urządzeniem 7 na podstawie kopolimeru blokowego: pdli(styeen)/isopree/otyren (tabela V).

Rozszerzony wybór związków, które mogą być stosowane w kompozycjach urządzeń, i wspomniane powyżej możliwości zastosowania urządzeń z małymi strumieniami, ułatwiają dostosowanie wymaganych dawek każdej z substancji aktywnych i tym samym znacząco rozszerzają możliwy obszar rozwoju i adaptacji do różnych dawkowań komfortowych układów o rozsądnych wymiarach dlajednoczeoeegd podawania co najmniej dwóch substancji aktywnych.

Zmniejszenia wielkości powierzchni rzędu od 15 do 20%, pokazane tu na przykładzie układów esteogee/peogestin, mogą oczywiście być bardziej korzystne, w zależności od zdolności przenikania zastosowanych substancji aktywnych.

182 452

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Układ do transdermalnego podawania co najmniej dwóch substancji aktywnych, złożony z co najmniej dwóch połączonych ze sobą urządzeń, znamienny tym, że zawiera:

(i) pierwsze urządzenie z mieszaniną wszystkich substancji aktywnych, przy czym co najmniej pierwsza substancja aktywna (A) obecna jest w ilości umożliwiającej podanie skutecznej dawki terapeutycznej, i co najmniej jedna z pozostałych substancji aktywnych (B) jest obecna w ilości mniejszej niż wymagana dla dostarczenia skutecznej dawki terapeutycznej, i (ii) jedno lub więcej dodatkowych urządzeń, z których każde zawiera pojedynczą substancję aktywną (B) wybraną spośród obecnych w pierwszym urządzeniu i w ilości która jest mniejsza od wymaganej dla podawania skutecznej dawki terapeutycznej, przy czym wspomniane urządzenie lub urządzenia dodatkowe uzupełniają ilość każdej z substancji aktywnych (B) obecnych w układzie aż do uzyskania skutecznej dawki terapeutycznej.
2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że urządzenia układu są typu zbiorniczka lub matrycy.
3. Układ według zastrz. 2, znamienny tym, że urządzenia układu są monowarstwowe, wielowarstwowe lub lamelarne.
4. Układ według zastrz. 1 lub 2, lub 3, znamienny tym, że układ ma pojedyncze podłoże dla wszystkich urządzeń.
5. Układ według zastrz. 1 lub 2, lub 3, znamienny tym, że każde urządzenie w układzie ma niezależne podłoże.
6. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(i) pierwsze urządzenie typu matrycy, w masie której jest substancja aktywna (A) w ilości umożliwiającej podanie skutecznej dawki terapeutycznej, oraz substancja aktywna (B) w ilości mniejszej od wymaganej dla podania skutecznej dawki terapeutycznej, oraz (ii) drugie urządzenie typu matrycy, w masie której jest aktywna substancja (B) w ilości uzupełniającej ilość obecnąw pierwszej matrycy aż do uzyskania skutecznej dawki terapeutycznej.
7. Układ według zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 6, znamienny tym, że składniki aktywne, które podaje się równocześnie sąwybrane spośród związków estrogenowych i spośród związków progestinowych.
8. Układ według zastrz. 4, znamienny tym, że składniki aktywne, które podaje się równocześnie są wybrane spośród związków estrogenowych i spośród związków progestinowych.
9. Układ według zastrz. 5, znamienny tym, że składniki aktywne, które podaje się równocześnie są wybrane spośród związków estrogenowych i spośród związków progestinowych.
10. Układ według zastrz. 7, znamienny tym, że jako związek estrogenowy zawiera 17-p-estradiol, a jako związek progestinowy zawiera octan noretisteronu.
11. Układ według zastrz. 8 lub 9, znamienny tym, że jako związek estrogenowy zawiera 17-p-estradiol, a jako związek progestinowy zawiera octan noretisteronu.