NO315149B1 - Adhesiv polymermatriks applisert på en enhet for transdermal administreringav en progestomimetisk forbindelse, enhet for transdermaladministrering av enprogestomimetrisk forbindelse og fremgangsmåte for fremstilling avenheten - Google Patents
Adhesiv polymermatriks applisert på en enhet for transdermal administreringav en progestomimetisk forbindelse, enhet for transdermaladministrering av enprogestomimetrisk forbindelse og fremgangsmåte for fremstilling avenheten Download PDFInfo
- Publication number
- NO315149B1 NO315149B1 NO19985791A NO985791A NO315149B1 NO 315149 B1 NO315149 B1 NO 315149B1 NO 19985791 A NO19985791 A NO 19985791A NO 985791 A NO985791 A NO 985791A NO 315149 B1 NO315149 B1 NO 315149B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- layer
- protective film
- trimegestone
- matrix
- filled
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 34
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 title claims description 25
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 152
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 claims abstract description 137
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 119
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 67
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 53
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 53
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 53
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 46
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 43
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 21
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 19
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 12
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 6
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 4
- BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioctylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCC1(CCCCCCCC)CCCCC1 BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940068850 combipatch Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Enheter ment for transdermal administrering, kjennetegnet ved at de inneholder:. - en beskyttende film (a),. - en énlags, tolags eller trelags matriks fylt med trimegeston og eventuelt en matriks fylt med østrogen,. - en avtrekkbar, beskyttende film (b).Fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres anvendelse som medikamenter, er også beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en adhesiv polyrnermatriks applisert på en enhet for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse, enhet for transdermal administrering av en progestomimetrisk forbindelse og fremgangsmåte for fremstilling av enheten.
Transdermale systemer som utleverer en progestomimetisk forbindelse, er av stor terapeutisk interesse.
Progestomimetiske steroider er da også aktive bestanddeler som må administreres i lange tidsperioder.
De forsinkende estere av disse steroider eller de galeniske former som gir kontrollert frigivelse, slik som im-plantater eller mikrokuler, anvendes terapeutisk, men har ofte den ulempe at de ikke er enkle å anvende. De tillater dessuten ikke en hurtig avbryting av behandlingen hvis nødvendig.
Et transdermalt system har fordelen ved at det kan anvendes ved langtidsbehandling under begrensning av over-dosering. Anvendelse av den transdermale administrering kan også unngå uønskede effekter, slik som overbelastning av leveren.
Søkeren har således undersøkt en ny farmasøytisk forbindelse som kan administreres transdermalt, inneholdende en progestomimetisk forbindelse kjent under navnet trimegeston (17-alfa-metyl-17-beta-(2-hydroksy-l-oksopropyl)-østra-4,9-dien-3-on (21S)): 1 - som kan inneholde trimegeston under gode stabilitetsbetingelser, spesielt under lagring, 2 - som tillater administrering av trimegeston i en transkutan strøm på mellom 0,1 og 3 ug/cm<2>/h,
3 - som tillater utlevering av den nødvendige
dose av den aktive bestanddel under opprettholdelse av en størrelse (overflateareal) som er mer akseptabelt enn plastere ifølge kjent teknikk,
4 - som har en enkel og billig produksjonsprosess
5 - som tillater adhesjon som er forenlig med den nødvendige varighet, spesielt for hormonerstatningsbehandling for menopausen, dvs. i 3 til 7 dager, 6 - som gir en mengde egnet for strømnings- og adhesj onskriteriene.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes således en adhesiv polymermatriks applisert på en enhet for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse, kjennetegnet ved at matriksen inneholder de følgende suksessive lag: - eventuelt et lag (1) kjent som et forankringslag, bestående av en silikonpolymer, - et lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, og eventuelt et mykningsmiddel, - eventuelt et lag (3) kjent som et adhesjonslag, bestående av en silikonpolymer.
Trimegeston er en kraftig virkende progestomimetisk forbindelse beskrevet i europeisk patent EP-0007823.
Ved farmasøytisk akseptable derivater er det ment estere i posisjon 21 på trimegeston der esterresten inneholder fra 1 til 2 karbonatomer. Dette er spesielt 17-beta-(2-ace-toksy-l-okso-propyl)-østra-4,9-dien-3-on-(21S)-derivatet. Esteren kan også utgjøres av de følgende 2-acyloksygrupper: isopropionyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, isovaleryloksy, oksalyloksy, succinyloksy, piva-loyloksy, undekanoyloksy, benzoyloksy. Disse estere fremstilles spesielt ved virkning av alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller anhydrider inneholdende fra 1 til 12 karbonatomer på trimegeston.
Blant de mange kjente polymerer i teknikken som er i stand til å inneholde en progestomimetisk forbindelse, som trimegeston, har søkeren bestemt at kun én silikonpolymer er i stand til å tilfredsstille de nødvendige betingelser for sta-bilitet, strømning og adhesjon.
Ved silikonpolymer er det ment et nettverk av poly-dimetylsiloksan(PDMS)kjeder.
To typer polymer kan anvendes, én med en sterk, øyeblikkelig adhesiv kraft, og spesielt "BIO-PSA" 7-4301, og den andre med en middels, øyeblikkelig adhesiv kraft, og spesielt "BIO-PSA" 7-3045, 7-4201 eller 7-4202. (Dow Corning Health Care Centre Europe). Silikonpolymeren foreligger i form av en klar løsning i et organisk løsningsmiddel som er flyktig ved lave temperaturer, slik som heksan, heptan, etylacetat eller tetrahydrofuran.
Disse polymerer er aminoresistente og inneholder ingen sure silanolgrupper.
Adhesiv kraft er kjennetegnet ved avskallingskraft og adhesiv kraft: den adhesive kraft øker ved passering fra lav øyeblikkelig adhesiv kraft til middels øyeblikkelig adhesiv kraft. Den anvendte parameter for å modulere dette fysiske kjennetegn er forholdet silikonpolymer/resin. Ved middels adhesiv kraft er det ment et forhold på 40/60. Ved sterk adhesiv kraft er det ment et forhold på 45/55.
Mengden av trimegeston inkorporert i en polymermatriks som definert tidligere, er mellom 1 vekt% og 10 vekt%. Denne prosent tilsvarer mengden av aktiv bestanddel uttrykt som en prosent av tørrvekten av blandingen etter avdamping av løsningsmidlet. Trimegeston foreligger da i en suspensjonstil-stand i silikonmatriksen.
Formålet med mykningsmidler er å øke den umiddelbare adhesjonsverdi. Oljer som silikonfluid eller Cetioler som "Cetiol" S (dioktylsykloheksan) anvendes. Nærmere bestemt vil det foreligge som en silikonfluid med høy viskositet. Denne vil være polymerisert dimetylsiloksan og spesifikt 7-912 0 silikonfluid {12 000 cSt) fra DOW Corning. Mengden av mykningsmiddel kan variere fra 1 til 10 vekt%. Det kan for eksempel være fra 1 til 3 vekt% mykningsmidde1.
Denne silikonmatriks har mange fordeler:
- Ingen absorpsjonspromotor,
- Trimegeston er kjemisk godt stabilisert i silikonpolymeren, - Strømnings- og adhesjonsnivåer er forenlige med terapeutisk behandling, - Sammenlignet med reservoarsystemer har matriks-systemet den fordel at den ikke gir noen risiko for nedbryt-ning av en membran, hvilket kunne føre til en overdose av den aktive bestanddel. - Trimegeston påvirkes ikke under produksjonsprosessen, selv om det er ustabilt overfor fuktighet og temperatur.
Piasterne inneholdende Trimegeston, som beskrevet ovenfor, tillater således en fordeling av den aktive bestanddel over tid. Konsentrasjonen er stabil over tid, uten noen topper {jfr. farmakodynamiske tester).
Det er videre spesielt foretrukket at nevnte adhesiv polymermatriks inneholder en mengde trimegeston på mellom 1 og 10 vekt%. Videre er det foretrukket at nevnte adhesiv inneholder et enkelt lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og eventuelt et mykningsmiddel.Det er ytterligere foretrukket at nevnte adhesiv består av 80 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og med 0 til 10 vekt% silikonfluid eller dioktylsykloheksan, og ytterligere mer foretrukket 96 vekt% silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft fylt med 3 vekt% trimegeston og 1 vekt% silikonfluid.
I en annen utførelsesform er det foretrukket at nevnte adhesiv polymermatriks inneholder 2 suksessive lag, hvor a) et første lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, b) et andre lag (3), adhesjonslag, i kontakt med huden og også bestående av en silikonpolymer. Ytterligere foretrukket er en adhesiv hvor a) det første lag består av 90 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft, fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, b) det andre lag består også av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft. Mest foretrukket er en adhesiv polymermatriks hvor a) det første lag består av 97 vekt% av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft, fylt med 3 vekt% trimegeston, b) det andre lag består også av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft.
Den foreliggende oppfinnelse angår også en adhesiv polymermatriks som inneholder tre suksessive lag hvor a) et første lag (1) kjent som et forankringslag bestående av en silikonpolymer,b) et andre lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, c) et tredje lag (3), adhesjonslaget, som er i kontakt med huden og også består av en silikonpolymer. Det er videre foretrukket det første lag består av en silikonpolymer med en middels adhesiv kraft, det andre lag består av 90 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft og fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, og det tredje lag består av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft. Det er videre mest foretrukket at det første lag består av en silikonpolymer med en middels, øyeblikkelig, adhesiv kraft, det andre lag består av 91 vekt% av en silikonpolymer med en middels, øyeblikkelig, adhesiv kraft og fylt med 9 vekt% trimegeston, og det tredje lag består av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft.
Et annet mål for oppfinnelsen er også en enhet for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse, kjennetegnet ved at den suksessivt består av:
en beskyttende film (a),
en matriks tilsatt som definert
i krav 1 eller 2,
en avtrekkbar beskyttende film (b).
I enda ytterligere utførelsesformer er det foretrukket at nevnte martiks i enheten for transdermal administrering er som definert i kravene 3-11.
De anvendte beskyttende filmer er støttematerialer på hvilke de forskjellige lag som utgjør plasteret, er belagt for å oppnå et udissosierbart system. De kan være ugjennomsiktige hvis den aktive bestanddel er fotosensitiv.
Blant de beskyttende filmer er "Scotchpak" 1109 fortrinnsvis valgt fordi dette er en hudfarget, tett og fleksibel film, eller "Scotchpak" 1006 (3 M Health Care Limited). "Scotchpak" 1006 utgjøres av 4 lag:
a) et hudfarget pigmentert lag
b) et aluminiumlag
c) et polyetylentereftalatlag
d) et polyetylen- og etylenacetatlag med middels densitet.
Blant de andre beskyttende filmer kjent for fagfolk som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan det også nevnes "Hostaphan" RN-serien {RN23, RN25, RN75 eller RE75).
De anvendte avtrekkbare beskyttende filmer er filmer tilsiktet å beskytte den adhesive side som skal festes på huden mot det transdermale system etter produksjon og under lagring.
Blant de avtrekkbare beskyttende filmer kjent for fagfolk kan det nevnes en polyesterfilm der en flate er behandlet med fluorkarboner, slik som "Scotchpak" 1022 {3 M Health Care Limited) eller en transparent polyesterfilm "Silox" B5Y/0 ("Akrosil") der én av flatene er blitt behandlet mot adhesjon med Dow-Corning Bio-release-silikoner.
De beskyttende filmer kan være opake "Scotchpak" 1006 beskyttende filmer og de avtrekkbare, beskyttende filmer er fortrinnsvis "Scotchpak" 1022 avtrekkbare, beskyttende filmer.
Disse transdermale systemer tillater utlevering av trimegeston på menneskehud ved en transkutan strøm eks vivo på mellom 0,1 og 3 ug/cm<2>/h.
Enhetene som beskrevet ovenfor, kan ha enhver form: runde, ovale, rektangulære eller kvadratiske. De har et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
Trimegeston kan kombineres med et østrogen. Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er således også en enhet for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse, kjennetegnet ved at den også inneholder en matriks tilsatt østrogen, i det enheten består av 2 seksjoner
(A) og (B) .
Som de foretrukne østrogener kan nevnes 17-S-østradiol, esterne av 17-S-østradiol, slik som østradiolvalerat, -cyprionat, -dekanoat og -acetat, etynyløstradiol, østron, et østrogen av "hesteopprinnelse", som "Premarin" eller en kombinasjon av disse forbindelser.
Nærmere bestemt er et mål for oppfinnelsen enheten som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at østrogenforbindelsen er 17-p<->østradiol.
Mer spesifikt er et mål for oppfinnelsen en enhet som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at de to seksjoner (A) og
(B)
er understøttet av den samme avtrekkbare beskyttende film (b),
og separeres av et tomrom eller en barriere på 1 til 10 mm,
seksjon (A) inneholder en silikonpolymermatriks tilsatt trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, som beskrevet ovenfor,
seksjon (B) inneholder en adhesiv polymermatriks fylt med østrogen, - og hver av disse matrikser er hhv. dekket av en beskyttende film (a) og (a') som er identiske eller forskjellige (fig. 4). Seksjon (A) har for eksempel et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2> og seksjon (B) har for eksempel et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
Det er ytterligere foretrukket at seksjon (A) inneholder en énlagsmatriks som definert i krav 3, og seksjon
(B) inneholder en énlagsmatriks som består av 2-etylheksylakrylat- og vinylacetat-kopolymer fylt med østradiol og
eventuelt en hydrofil polymer. Mer foretrukket er det at seksjon (A) inneholder en énlagsmatriks som definert i krav 4 eller 5, og seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av 60 til 99 % 2-etylheksylakrylat- (72 %) og vinylacetat(28 %)-kopolymer fylt med 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til 30 vekt% polyvinylpyrrolidon. I en ytterligere annen utførelsesform er det foretrukket at seksjon (A) inneholder en tolagsmatriks som definert i krav 6, seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av en 2-etylheksylakrylat- og vinyl-acetatkopolymer fylt med østradiol og eventuelt en hydrofil polymer. Ytterligere er det foretrukket at seksjon (A) inneholder en tolagsmatriks som definert i krav 7 eller 8, og seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av 90 til 99 vekt% av en 2-etylheksylakrylat- (72 %) og vinylacetat(28 %)-kopolymer fylt med 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til 30 vekt% polyvinylpyrrolidon.
I følge den foreliggende oppfinnelse er det også foretrukket at enheten i følge den foreliggende oppfinnelse suksessivt består av de følgende elementer:
en beskyttende film (a),
en seksjon (B) bestående av en adhesiv polymermatriks fylt med et østrogen som østradiol,
en polyesterfilm (C) med samme dimensjoner som seksjon (A) og beliggende på toppen av denne,
en seksjon (A) bestående av en silikonpolymermatriks fylt med trimegeston og forskjellige farmasøytisk akseptable derivater som definert ovenfor, der seksjon (A) har en mindre størrelse enn seksjon (B) , f.eks. halvparten av størrelsen og er fortrinnsvis sentrert i forhold til seksjon (B),
en avtrekkbar, beskyttende film (b). Mer spesifikt er det foretrukket at matriksen inneholdende trimegeston, er en tolagsmatriks som definert i krav 6 eller en trelagsmatriks som definert i krav 9.
Den avtrekkbare, beskyttende film understøtter derfor to separate seksjoner (A) og (B) som hhv. inneholder trimegeston og en østrogenforbindelse.
Når denne avtrekkbare beskyttende film er blitt fjernet, fremkommer to separate plastere som påføres på huden eller slimhinner, slik at administreringen av trimegeston og østrogenforbindelsen er samtidig og separat. Det kan også finnes ett eller flere fikseringsmidler mellom de to seksjoner (A) og (B) for at de to plastere skal henge sammen når den avtrekkbare, beskyttende film er fjernet.
Polymermatriksen inneholdende østrogenforbindelsen er utvalgt fra de polymerer som er kommersielt tilgjengelige og/eller kjent for fagfolk. Disse er spesielt polymerer eller kopolymerer som omfatter et nettverk av polyisobutylen- eller polyakrylkjeder, etylen- og vinylacetat(EVA)-kopolymerer eller også silikonpolymerer. Etter behov kan det til disse kopolymerer tilsettes en hydrofil polymer og/eller en absorberende promotor og/eller et mykningsmiddel og/eller andre additiver kjent for fagfolk og som kan forbedre strømnings-, adhesjons-og stabilitetskriterier for transdermale systemer.
Denne matriks kan være enkel eller bestå av flere lag. Et reservoarsystem kan også anvendes.
Det åpne området anvendt for å separere de to seksjoner kan være fra 1 til 10 mm. Nærmere bestemt kan størrelsen på det åpne området være fra 2 til 4 mm.
Ved "barriere" er det ment et fysisk skille som består av et egnet materiale. Barrierens bredde er definert ved dens evne til å stanse fordeling og ved produksjonsprosessen. Barrierens bredde kan være mellom 1 og 10 mm. Den vil fortrinnsvis være mellom 1 og 3 mm bred.
Når østrogenforbindelsen er østradiol, kan matriksen være en énlagsmatriks omfattende en 2-etylheksylakrylat- og vinylacetatblanding tilsatt østradiol og til hvilken det eventuelt kan tilsettes en hydrofil polymer. Nærmere bestemt kan den være "Gelva" 737-kopolymeren inneholdende 72 % 2-etylheksylakrylat og 28 % vinylacetat. Eventuelt kan den hydrofile polymer være for eksempel polyvinylpyrrolidon. Nærmere bestemt er denne "Kollidon" 30 eller 90F.
Mengden østradiol inkorporert i en polymermatriks som definert ovenfor, kan være mellom 1 vekt% og 10 vekt%.
Nærmere bestemt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også enheter i følge kravene 12 til 16 kjennetegnet ved at de anvendes i en utleveringsprosess, enten av trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, eller av trimegeston kombinert med et østrogen, til en pasient ved applisering av matriksen/matriksene i enheten på pasientens hud eller slimhinner.
Enhetene som beskrevet ovenfor kan for eksempel ha de følgende karakteristika:
Dobbeltplaster 1, omfattende
en avtrekkbar, beskyttende film (b) som under-støtter to seksjoner (A) og (B) separert av et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm,
seksjon (A) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket av en beskyttende film (a) og bestående av en silikon-
polymer tilsatt trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og eventuelt et mykningsmiddel, og
seksjon {B) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket med en beskyttende film (a<1>) bestående av en 2-etylheksylakrylat- og vinylacetat-kopolymer tilsatt østradiol og eventuelt en hydrofil polymer.
Dobbeltplaster 2, omfattende
en avtrekkbar, beskyttende film (b) som under-støtter to seksjoner (A) og (B) separert av et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm,
seksjon (A) inneholdende en tolagsmatrisk dekket av en beskyttende film (a),
a) det første lag består av en silikonpolymer tilsatt trimegeston og ett eller flere farmasøytisk
akseptable derivater,
b) det andre lag, laget som fester seg til huden, består også av en silikonpolymer,
og seksjon (B) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket med en beskyttende film (a<1>) som består av en 2-etylheksylakrylat- og vinylacetat-kopolymer tilsatt østradiol og eventuelt en hydrofil polymer.
Nærmere bestemt kan de ovenfor nevnte enhetene inneholdende:
Dobbeltplaster la, omfattende
en avtrekkbar, beskyttende film (b) som under-støtter to seksjoner (A) og (B) som er separert av et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm,
seksjon (A) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket av en opak, beskyttende film (a) og bestående av 80 til 99 vekt% silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft, tilsatt 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og med 0 til 10 vekt% silikonfluid eller Cetiol S,
seksjon (B) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket med en beskyttende film (a<1>) og bestående av 60 til 99 vekt% "Gelva" 737 tilsatt 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til
30 vekt% "Kollidon".
Dobbeltplaster 2a, omfattende
en avtrekkbar, beskyttende film (b) som under-støtter to seksjoner (A) og (B) separert av et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm,
seksjon (A) inneholdende en tolagsmatrisk dekket av en beskyttende film (a), a) det første lag består av 90 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft, tilsatt 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, b) det andre lag, laget som fester seg til huden, består også av en silikonpolymer med en sterk
adhesiv kraft,
og seksjon (B) inneholdende en enkeltlagsmatrisk dekket av en beskyttende film (a<1>) og bestående av 60 til 99 vekt% "Gelva" 737 tilsatt 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til 30 vekt% "Kollidon".
Dette "dobbeltplaster":
tillater kombinasjon i en enkel enhet av trimegeston og østrogenforbindelsen som skal administreres samtidig, hver for seg og i en viss tid for hormonerstatningsbehandling i forbindelse med menopausen og spesielt for forebyggelse eller behandling av osteoporose,
løser problemer med stabilitetsforskjeller mellom aktive bestanddeler i polymerer anvendt for lag inneholdende tilsatte stoffer: trimegeston er ikke stabil i matriksen anvendt for østradiol,
tillater administrering av hver aktiv bestanddel under optimale betingelser for å oppnå en farma-søytisk transkutan strøm og unngår all interaksjon mellom en forbindelse og matriksen til den andre forbindelse,
tillater tilpasning til de stipulerte krav an-gående doser og administreringsdag for hver aktiv bestanddel
(forhåndsdosering), mens innkjøp og manipulering av to indi-viduelle plastere unngås.
I forbindelse med en østrogen-progesteronkombinasjon er det siste punkt spesielt viktig for hormonerstatningsbehandling i forbindelse med menopausen og spesielt forebyggelse eller behandling av osteoporose, så vel som prevensjons-behandling.
Den gir også den følgende fordel: ved å applisere to separate matrikser på den samme avtrekkbare, beskyttende film, er det lett å: separat optimalisere formuleringene inneholdende de aktive bestanddeler (seleksjon av støttepolymeren, seleksjon av en absorpsjonspromotor, seleksjon av den hydrofile polymer, seleksjon av et mykningsmiddel, optimalisering av mengdeforhold) som en funksjon av de nødvendige adhesjons-og strømningskriterier,
separat optimalisere konsentrasjonene av de aktive bestanddeler som en funksjon av nødvendig stabilitets-og transkutane strømningskriterier, og foreskrevne doser,
oppnå seksjoner med identisk eller forskjellig størrelse ved hjelp av en enkel produksjonsprosess.
Det beskrives også en enhet ("kombiplåster") suksessivt bestående av de følgende bestanddeler:
en beskyttende film (a),
en seksjon (B) bestående av en adhesiv polymermatriks tilsatt et østrogen, slik som østradiol,
en polyesterfilm (C) med de samme dimensjoner som seksjon (A) og beliggende på toppen av denne,
en seksjon (A) bestående av en silikonpolymermatriks tilsatt trimegeston og forskjellige farmasøytisk akseptable derivater som definert ovenfor, idet seksjon (A) har mindre størrelse enn seksjon (B), f.eks. halvparten av størrelsen og er fortrinnsvis sentrert i forhold til seksjon (B),
en avtrekkbar beskyttende film (b).
Seksjon (A) har mindre størrelse enn seksjon (B), slik at matriksen inneholdende østrogen beliggende over matriksen inneholdende trimegeston, også kan foreligge i direkte kontakt med huden. Østrogenforbindelsen vil således diffundere direkte fra dette sted. Seksjon (A) kan f,eks. ha et overf lateareal på 15 cm<2> og seksjon (B) kan ha et overf lateareal på 30 cm<2> {se fig. 5) .
"Combiplasteret" med en tolags matriks, kan f.eks. anvendes i 4 dager og "combiplasteret" med en trelagsmatriks, kan f.eks. anvendes i 7 dager.
Produksjonsteknikken for transdermale systemer er belegging. Det generelle prinsipp er som følger: En silikonpolymerløsning blandes i et apolart, organisk løsningsmiddel, slik som heptan, med den aktive bestanddel og eventuelt ethvert annet additiv, og det oppnås en suspensjon eller en løsning av adhesiv (2) som utspres (belegges) på en avtrekkbar, beskyttende film eller en beskyttende film. Etter en eventuell forhåndsfordamping under en avtrekkshette ved omgivelsestemperatur, tørkes filmen ved en temperatur mellom 40 og 100 °C inntil løsningsmidlet er for-dampet fullstendig. En slik metode gjentas et passende antall ganger, alt etter antallet lag som fordres og deretter kuttes det transdermale system i biter, betegnet plastere, der over-flatearealet av disse plastere er mellom 1 og 50 cm<2>. Med adhesiv løsning (1) eller (3) er det ment silikonpolymer-løsninger i et apolart, organisk løsningsmiddel, slik som heptan, som ikke er tilsatt aktiv bestanddel. Et mål ved den foreliggende oppfinnelse er følgelig også fremstilling av enheter i følge krav 12 eller 13 kjennetegnet ved at 1 - en løsning av adhesivt lag (2) i heptan fylt med trimegeston og eventuelt et mykningsmiddel, først appliseres på en avtrekkbar, beskyttende film (b) og tørkes deretter, 2 - det "adhesive lag (2)/avtrekkbare, beskyttende film (b)"-sett lamineres sammen på den beskyttende film (a) , 3 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
På denne måte oppnås et "dobbeltplaster" som er kjennetegnet ved at det inneholder (fig. 1):
- en beskyttende film (a)
- et adhesivt lag (2) tilsatt trimegeston og eventuelt et mykningsmiddel, - en avtrekkbar, beskyttende film (b).
Fremstillingsprosessen kan i følge den foreliggende oppfinnelse også utføres som følger: 1 - en løsning av adhesivt lag i heptan fylt med trimegeston og eventuelt et mykningsmiddel (2), først appliseres på en beskyttende film (a) og deretter tørkes, 2 - det "adhesive lag (2)/beskyttende film (a)"-sett lamineres sammen på en avtrekkbar, beskyttende film (b), 3 - det transdermale system kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
Enheter i følge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles som følger: 1
a) en løsning av adhesivt lag (3) i heptan appliseres først på en avtrekkbar beskyttende film (b) og
tørkes deretter,
b) en løsning av adhesivt lag (2) i heptan, fylt med trimegeston, på en midlertidig avtrekkbar, beskyttende
film (b<1>) og tørkes deretter,
2 - det "adhesive lag (2) fylt med trimegeston/- midlertidige avtrekkbare, beskyttende film (b')"-sett, lamineres sammen på det "adhesive lag (3)/avtrekkbare, beskyttende film (b)"-sett, 3 - den midlertidige, beskyttende film (b') fj ernes, 4 - det "adhesive lag (2)/adhesive lag (3)/avtrekkbare, beskyttende film (b)"-sett lamineres på en beskyttende film (a), 5 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
På denne måte oppnås "dobbeltplasteret11 som er kjennetegnet ved at det inneholder (fig. 2):
- en beskyttende film (a)
- et adhesivt lag belagt med trimegeston (2),
- et adhesivt lag mellom trimegestonlaget og den avtrekkbare, beskyttende film (3),
- en avtrekkbar, beskyttende film (b).
Ytterligere andre enheter ved den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at
1
a) en løsning av adhesivt lag (1) i heptan først appliseres på en midlertidig, avtrekkbar, beskyttende
film (b<1>) og tørkes deretter,
b) en løsning av adhesivt lag (2) i heptan, fylt med trimegeston, appliseres først på en midlertidig
avtrekkbar, beskyttende film (b<11>) og tørkes deretter,
c) en løsning av adhesivt lag (3) i heptan appliseres først på en avtrekkbar, beskyttende film (b) og
tørkes deretter,
2 - det "adhesive lag (1)/midlertidige, avtrekkbare, beskyttende film (b')"-sett, lamineres sammen på en beskyttende film (a), 3 - den midlertidige, beskyttende film (b<1>) fjernes, 4 - det "adhesive lag (2) belagt med trimegeston/midlertidige adhesive lag (b'')"-sett lamineres sammen på det "adhesive lag Cl)/beskyttende film (a)"-sett, 5 - den midlertidige, beskyttende film (b'1) <f>jernes, 6 - "adhesive lag {3)/avtrekkbare, beskyttende film (b)"-sett lamineres sammen på det "fylte lag (2)/adhesive lag (1)/beskyttende film (a)"-sett, 7 - det transdermale system kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
På denne måte oppnås et plaster som er kjennetegnet ved at det inneholder (fig. 3):
- en avtrekkbar, beskyttende film (b),
- et adhesivt lag mellom den beskyttende film og det preparattilsatte lag (3),
- et adhesivt lag tilsatt trimegeston (2),
- et adhesivt lag mellom det preparattilsatte lag og den beskyttende film (ankerlag) (1),
- en beskyttende film (a).
Videre kan enheten som tillater transdermal administrering av trimegeston kombinert med et østrogen i følge den foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis fremstilles som følger: Trinn I: For fremstilling av plasteret som tilsvarer seksjon
(A)
1 - det adhesive silikonpolymerlag fylt med
trimegeston og eventuelt ett eller flere additiver, belegges på den beskyttende film (a), 2 - løsningsmidlet avdampes inntil "matriks fylt med trimegeston (I)/beskyttende film (a)"-settet, som tilsvarer seksjon (A), er oppnådd, 3 - "matriks belagt med trimegeston/beskyttende film (a)"-settet lamineres sammen på en avtrekkbar, beskyttende film (b'),
4 - et plaster på 5 til 50 cm<2> skjæres ut.
Trinn II:For fremstilling av plasteret som tilsvarer seksjon
(B)
1 - det adhesive polymerlag fylt med en østro-genf orbindelse og eventuelt ett eller flere additiver, slik som en hydrofil polymer, an absorpsjonspromotor eller et mykningsmiddel, belegges på den beskyttende film (a<1>), 2 - løsningsmidlet avdampes inntil "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a<1>)"-settet, tilsvarende seksjon (B), er oppnådd, 3 - "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a')"-settet lamineres sammen på avtrekkbar, beskyttende film
<b") ,
4 - et plaster på 5 til 50 cm<2> skjæres ut.
Trinn III: For fremstilling av "dobbeltplasteret"
1 - den avtrekkbare, beskyttende film (b') fjernes fra plasteret fremstilt i trinn 1, 2 - "matriks fylt med trimegeston/beskyttende film (a)"-settet overføres til en avtrekkbar, beskyttende film (b) , 3 - den avtrekkbare, beskyttende film (b11) fjernes fra plasteret fremstilt i trinn 2, 4 - "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a<1>)"-settet overføres til den ovenfor beskrevne, avtrekkbare, beskyttende film (b), under opprettholdelse av en distanse på 1 til 10 mm eller etter plassering av en barriere mellom seksjoner (A) og (B).
På denne måte oppnås et "dobbeltplaster" som er kjennetegnet ved at det inneholder (fig. 4):
- en avtrekkbar, beskyttende film (b),
- en seksjon (A) bestående av en matriks tilsatt trimegeston, som definert ovenfor, og dekket av en beskyttende film (a) - en seksjon (B) bestående av en matriks tilsatt en østrogenforbindelse og dekket av en beskyttende film (a<1>), der de to seksjoner er separert fra hverandre ved et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm.
Alle disse prosedyrer kan også anvendes på esterne av trimegeston, som definert ovenfor.
Disse forskjellige prosesser er i alle tilfeller mindre kostbare enn produksjonsprosessen som anvender reservoarsystemer. Prosessene er enkle å gjennomføre og fordrer for-holdsvis korte tørketider. Tørkingen utføres fortrinnsvis ved 60 °C i 15 min.
Tørkingen utføres som en kontinuerlig industriell prosess. Produksjonsbetingelsene er som følger: trinn I: 35 °c, trinn II: 50 °C, trinn III: 60 °C og trinn IV: 80 °C.
Produksjonsprosessen for et énlagsplaster er spesielt enkel fordi, på den ene side, foreligger det kun et enkelt lag, hvilket ikke medfører noe tap av film i forhold til sam-tidige lamineringsprosesser, og justeringer er forenklet i forhold til en samtidig laminering. Prosessen er billig av årsakene nevnt ovenfor, men også fordi den tillater en høy produksjonshastighet og den fordrer mindre råmateriale (trimegeston og eksipienser). Produksjonsprosessen for et tolagsplaster har den fordel i forhold til et énlagsplaster ved at den ikke■fordrer et mykningsmiddel.
Trimegeston har meget god affinitet til progesteron-reseptoren (6 til 7 ganger affiniteten av progesteron). Det har dessuten en meget svak affinitet til androgenreseptoren og ingen affinitet til østrogenreseptoren (<0,02). Undersøkelser in vivo har bekreftet undersøkelsene in vitro. Trimegeston er en kraftig progestomimetisk forbindelse uten mineralkorti-koid-, androgen-, glukokortikoid-, antiglukokortikoid- og østrogenaktivitet. På den annen side har det en antimineral-kortikoid- og antiandrogen-aktivitet. Trimegeston i form av et plaster er derfor av stor interesse i den terapeutiske medisin.
Enheter inneholdende trimegeston ifølge foreliggende oppfinnelse, kan anvendes ved behandling av gynekologiske problemer som skyldes en svikt i corpus luteum: - menstruelle problemer og/eller problemer i forbindelse med menstruasjonssyklusen,
- dysmenoré,
- premenstruelt syndrom,
- mastodynia, mastopati,
- funksjonelle blødninger,
- menorragi forårsaket av fibromer,
- endometriell hyperplasi,
- premenopauseproblemer,
- endometriose,
- monopauseproblemer,
- prevensjon,
- ovariedystrofier pga. inaktivitet av ovariene,
- behandling av tumorer og uterus.
I kombinasjon med et østrogen, slik som østradiol, viser den progestomimetiske forbindelse, trimegeston, en sterk antiøstrogenaktivitet på uterusnivået, mens den ikke viser noen antiøstrogenaktivitet på benstrukturnivået. Kombinasjonen østrogen/trimegeston ifølge foreliggende oppfinnelse, kan derfor anvendes ved hormonerstatningsbehandling i forbindelse med menopausen og spesielt ved forebyggelse eller behandling av
osteoporose.
Blant de foretrukne østrogener kan nevnes 17-beta-østradiol, esterne av 17-beta-østradiol, slik som østradiolvalerat, -cyprionat, -dekanoat og -acetat, etynyløstradiol, østron, østrogen av "hesteopprinnelse", slik som premarin (premariner), eller en kombinasjon av disse forbindelser.
Med hensyn til osteoporose er dette en patologi som er kjennetegnet ved en kvantitativ og kvalitativ reduksjon av bensubstans, tilstrekkelig til å føre til vertebrale eller perifere frakturer, på en spontan måte eller i tilfeller som skyldes minimale traumer. Selv om denne sykdom er forårsaket av mange grunnleggende faktorer, er det monopausen som hos kvinner, utgjør den dominerende faktor ved bentap eller osteopeni.
Osteopeni manifesterer seg ved et svinn og en modifikasjon av oppbygningen av den svampaktige bensubstans og konsekvensen av dette er at skrøpligheten av skjelettet og risikoen for frakturer øker. Bentap øker sterkt etter menopausen pga. undertrykkelsen av ovariefunksjon og når 3 til 5 % pr. år før det minsker etter 65 års alder.
For terapeutisk formål kan den postmenopausale hor-monsvikt kompenseres for ved hjelp av en hormonerstatnings-terapi hvor østrogen spiller en hovedrolle ved opprettholdelse av benmassen. Langtids østrogenterapi ledsages imidlertid noen ganger av uønskede virkninger på genitalsystemet (endometriell hyperplasi, brysttumorer ...) som utgjør en stor ulempe og begrenser anvendelsen av terapien. Det er følgelig hensikts-messig at østrogen kombineres med et progestasjonelt hormon som er i stand til å motvirke bivirkningene av østrogen på genitale mål under opprettholdelse av dets fordelaktige virkning på ben. Kombinasjoner av denne type er allerede kjent og er f.eks. beskrevet i de følgende patenter eller patentsøknad-er EP-0136011, US5208225, US5108995, EP-474374, DE4019670. De har imidlertid en betydelig ulempe pga. de mange aktiviteter som er forbundet med de progestasjonelle hormoner anvendt i kombinasjonene og spesielt deres androgene effekter.
Kombinasjonen har ikke denne ulempe. Trimegeston, som hører til norpregnanklassen av progestasjonelle hormoner, har praktisk talt ingen androgen aktivitet, hvilket fører til en god metabolsk toleranse.
Østrogen/trimegestonkombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som et prevensjonsmiddel. Østro-genet vil da spesielt være etynyløstradiol.
Behandlingsekaemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
1) Trimegeston alene
Behandling a
Et første plaster kan appliseres fra den 16. til den 18. dag i syklusen, et andre plaster fra den 19. til den 21. dag i syklusen og et tredje plaster fra den 22. til den 25. dag i syklusen, dvs. 10 dager pr. syklus.
Behandling b
Et første plaster kan appliseres fra den '5. til den 8. dag i syklusen, et andre plaster fra den 9. til den 12. dag i syklusen, et tredje plaster fra den 13. til den 16. dag i syklusen, et fjerde plaster fra den 17. til den 21. dag i syklusen og et femte plaster fra den 22. til den 25. dag i syklusen, dvs. 21 dager pr. syklus.
Kontinuerlig trimegestonbehandling kan også benyttes.
2) Trimegeston kombinert med østradiol
Benyttes som hormonerstatningsbehandling for menopausen og spesielt ved forebyggelse eller behandling av osteoporose. Østradiolen kan foreligge i form av en tablett eller et plaster.
Sekvensiell administrering av trimegeston og kontinuerlig administrering av østradiol:
Behandling a
Kontinuerlig administrering av østradiol (28-dagers sykluser uten avbrudd mellom syklusene) ved en dose på 25 til 200 ug pr. dag og av trimegeston i de siste 14 dager i hver 28-dagers syklus, ved en dose på 0,05 til 2,5 mg pr. dag.
Behandling b
Administrering av østradiol 28 dager pr. mnd. ved en dose på 25 til 2 00 ug pr. dag og av trimegeston i de siste 14 dager av administreringen av østradiol, ved en dose på 0,05 til 2,5 mg pr. dag. Behandlingen stoppes i 2 til 3 dager pr. mnd. ved slutten av hver 28-dagers syklus.
Behandling c
Administrering av østradiol 28 dager pr. mnd. ved en dose på 25 til 200 ug pr. dag og av trimegeston i de første 14 dager av administreringen av østradiol, ved en dose fra 0,05 til 2,5 mg pr. dag. Behandlingen administreres enten uten avbrudd mellom hver 28-dagers syklus, eller med et avbrudd på 2 til 3 dager pr. mnd. ved slutten av hver syklus.
Behandling d
Administrering av østradiol 25 dager pr. mnd. i en dose på 25 til 200 ug pr. dag og av trimegeston i en dose på 0,05 til 2,5 mg pr. dag i de siste 11 til 14 dager av administreringen av østradiol. Behandlingen stanses i 5 til 6 dager ved slutten av 25-dagers syklusen.
Kontinuerlig administrering av trimegeston og østradiol
Kontinuerlig administrering av østradiol i en dose på 25 til 2 00 ug pr. dag og av trimegestonplasteret i en dose på 0,05 til 2,5 mg pr. dag. Det er intet avbrudd i behandlingen.
3) Trimegeston kombinert med etynyløstradiol
I forbindelse med anvendelse som et prevensjonsmiddel .
Trimegestonplasteret i kombinasjon med etynyløstradiol, administreres kontinuerlig i 21 til 2 8 dager pr. syklus. Denne behandling fordrer suksessiv applisering av 3 til 8 tri-megestonplastere og administrering av etynyløstradiol i 21 til 28 dager/syklus, spesielt i form av et plaster eller
tabletter.
Eksempler på plastere ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i det etterfølgende og i den eksperimentelle del. De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
Ettlagsplaster inneholdende trimegeston
- En Scotchpak 1006 opak-beskyttende film med tykkelse 70 ± 2 Jim (a) ,
- Et lag av 94 vekt% BIO-PSA-silikonpolymer tilsatt
3 vekt% trimegeston og 1 vekt% silikonfluid, tykkelse fra 50 til 60 um (2), - En Scotchpak 1022 avtrekkbar, beskyttende film, tykkelse 70 ± 1 p (b).
Dette plaster har et overflateareal på 20 cm<2> og utleverer eJcs vivo 0,80 ± 0,54 ug/t/cm<2> trimegeston (se fig. 1). De følgende matrikser er fremstilt:
Eksempel la: (énlagsmatriks)
Plasteroverflateareal 20 cm<2>, mengde 60 g/m<2>
Eksempel 2
Tolagsplaster inneholdende trimegeston
- En Scotchpak 1006 opak-beskyttende film med tykkelse 70 ± 2 um (a), - Et lag av 97 vekt% BIO-PSA-silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft, tilsatt 3 vekt% trimegeston, tykkelse fra 50 til 60 um (2), - Et "BIO-PSA"-adhesivt lag med en sterk, øyeblikkelig adhesiv kraft, tykkelse 65 um (3), - En Scotchpak 1022 avtrekkbar, beskyttende film med tykkelse 70 ± 1 um (b).
Dette plaster har et overflateareal på 20 cm<2> og utleverer eks vivo 1,29 + 0,45 ug/t/cm<2> trimegeston (se fig. 2) . Den følgende matriks ble fremstilt:
Eksempel 2a: (tolagsmatriks)
Plasteroverflateareal 20 cm2, mengde 60 + 30 g/m<2>
Eksempel 3
Det følgende "trelags"-plaster ble fremstilt:
Dette plaster består av de følgende suksessive lag:
- En Scotchpak 1006 opak-beskyttende film med tykkelse 70 ± 2 um (a), - Et "BIO-PSA"-forankringslag med en middels, øyeblikkelig adhesiv kraft, tykkelse ca 33 um (1), - Et lag av "BIO-PSA"-silikonpolymer med en middels, øyeblikkelig adhesiv kraft (91 vekt%) tilsatt trimegeston (9 vekt%), tykkelse fra 50 til 60 um (2), - Et "BIO-PSA"-adhesivt lag med en sterk, øyeblikkelig adhesiv kraft, tykkelse ca 65 um (3), - En Scotchpak 1022 avtrekkbar, beskyttende film med tykkelse 70 ± 1 um (b).
Dette plaster har et overflateareal på 20 cm<2> og utleverer eks vivo 0,59 ± 0,33 ug/t/cm<2> trimegeston (se fig. 3). Den følgende matriks ble fremstilt:
Eksempel 3a: (trelagsmatriks)
Plasteroverflateareal 20 cm<2>, mengde 30,5 + 61,5 + 65 g/m<2>
Eksempel 4
Plaster inneholdende trimegeston kombinert med østradiol Dobbeltplaster lb (se fig. 4)
Dette dobbeltplaster har de følgende karakteristika: - en "Scotchpak" 1022 avtrekkbar, beskyttende film (b), tykkelse ca. 70 um, kjennetegnet ved at det understøtter to seksjoner (A) og (B), separert fra hverandre med et åpent område på 2 til 4 mm. - seksjon (A) inneholder en énlagsmatriks, tykkelse ca. 60 um, dekket av en "Scotchpak" 1006 opak-beskyttende film (a) , tykkelse ca. 70 um og bestående av 96 vekt% "BIO PSA" med en sterk, øyeblikkelig adhesiv kraft, tilsatt 3 vekt% trimegeston og 1 % silikonfluid (7-9120, 12000 cSt). Mengden er lik 60 g/m<2>. - og seksjon (B) inneholdende en énlagsmatriks, tykkelse ca. 76 um, dekket av en "Scotchpak" 1109 beskyttende film (a<1>) tykkelse ca. 34 um, eller "Hostaphan" RN23 og bestående av 73 vekt% "Gelva" 737 tilsatt 2 vekt% østradiol og 25 vekt% "Kollidon" 90F. Mengden er lik 80 g/m<2>.
Dobbeltplaster 2b
Dette dobbeltplaster har de følgende karakteristika: - en "Scotchpak" 1022 avtrekkbar, beskyttende film (b) kjennetegnet ved at den understøtter to seksjoner (A) og (B), separert fra hverandre med et åpent område på 2 til 4 mm. - seksjon (A) inneholdende en tolagsmatriks dekket med en "Scotchpak" 1006 beskyttende film (a),
a) det første lag som er tilsatt 3 vekt% trimegeston, utgjøres av 97 vekt% av en "BIO PSA"-silikonpolymer
med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft,
b) det andre lag, laget som adhererer til huden, ut-gjøres av en "BIO PSA"-silikonpolymer med en sterk,
adhesiv kraft;
Den totale mengde er således 90 g/m<2>,
- og seksjon (B) inneholdende en énlagsmatriks dekket av en "Scotchpak" 1109, eller "Hostaphan" RN23-beskyttende film (a<*>) og bestående av 73 vekt% av et "Gelva" 737-lag tilsatt 2 vekt% østradiol og 25 vekt% "Kollidon" 90F. Mengden er lik 80 g/m<2>.
Tester på plasterstrukturen
De følgende plastere ble produsert:
(I) Et tolagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 3 vekt% trimegeston, mengden i det fylte lag = 59,82 ± 1,77 g/m<2>, mengden i det adhesive lag = 29,76 ± 3,67 g/m<2>. (II) Et tolagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 9 vekt% trimegeston, vekten i det fylte lag = 59,16 ± 2,77 g/m<2>, mengden i det adhesive lag = 29,72 ± 3,31 g/m<2>. (III) Et trelagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 9 % trimegeston.
(IVa) Et énlagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 3 vekt% trimegeston, mengde = 61,1 ± 2,5 g/m<2> (med et mykningsmiddel: 1 vekt% silikonfluid).
(IVb) Et énlagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 3 vekt% trimegeston, mengde = 59,1 ± 0,9 g/m<2> (med et mykningsmiddel: 1 vekt% "Cetiol" S).
(IVc) Et énlagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 3 vekt% trimegeston, mengde = 42,9 ± 3,0 g/m<2> (uten et mykningsmiddel).
(IVd) Et énlagsplaster ifølge oppfinnelsen inneholdende 3 vekt% trimegeston, mengde = 63,0 + 3,83 g/m<2> (uten et mykningsmiddel).
Adhesjonstest:
Prinsipp:
Den øyeblikkelige adhesjonskraft evalueres ved å plassere et plaster (overflateareal = 5 cm<2>) i kontakt med en ståloverflate (1 cm<2>) under kjente trykkbetingelser (kompre-sjonskraft: 5 N, varighet 60 s) og ved å måle energien fordret for å separere de to overflater. Denne måling kan anvendes for å sammenligne forskjellige formler eller å overvåke utvikling-en av adhesjonen over tid.
Med hensyn til tolags- eller trelagsplasteret, vil mengden av aktiv bestanddel inneholdt i den fylte matriks, ikke modifisere den øyeblikkelige adhesjon.
Tilstedeværelse av ett eller to adhesive lag på den fylte matriks forbedrer vesentlig øyeblikkelig adhesjon.
Transkutan gjennomstrømning eks vivo
Prinsipp:
Et hudfragment monteres på en celle av Franz-celle-type for transkutan overføring. Det transdermale system festes på huden på stratum corneum-siden. Den aktive bestanddel fri-gjøres av det transdermale system, trenger gjennom hudbarrier-en og gjenvinnes i oppsamlingsmediet. Mengden aktiv bestanddel doseres i regelmessige tidsintervaller.
Metode:
Hudfragmentene stammer fra plastisk kirurgi (bryst eller buk).
Huden lagres ved 4 °C i en overlevelsesvæske inntil den oppdeles. Etter fjerning av underhudsfettet tilskjæres huden til en 3 00 um tykk skive og lagres ved -30 °C inntil den anvendes.
Huden monteres på cellens mottaksseksjon. Huden og mottaksmediet må hensettes i ca. 15 t for å oppnå likevekt. Plasteret plasseres deretter på huden. Den transkutane passering av den aktive bestanddel overvåkes ved dosen av trimegeston i mottaksmediet.
Tilstedeværelse av ett eller to ytterligere lag gir ingen signifikant modifikasjon av transkutan gjennomstrømning.
Test på affiniteten av trimegeston overfor hormonelle reseptorer
Affiniteten av trimegeston ble sammenlignet med andre vanlige progestomimetiske forbindelser: medroksyprogesteron (MPA), noretisteron (NE), promegeston (PROM), gestoden (GEST) og levonorgestrel (LNOR). Denne affinitet ble testet på re-Jcombinante, humane, hormonelle reseptorer av progesteron (hPR), androgen (hAN), glukokortikoid (hGR) og østrogen (hER). Disse reseptorer oppnås med overekspresjon i et insektcelle-baculovirus SF9-system i overensstemmelse med metodene beskrevet spesielt i europeisk patentsøknad 0 62 9 635. De rela-tive bindingsaffiniteter (RBA) er som følger:
Farmakokinetisk undersøkelse av trimegeston
Etter applisering av de 4 trelags 20 cm<2> plaster (9 % trimegeston) i hhv. 4, 3, 4 og 3 dager, forblir konsentrasjonen av trimegeston i plasma stabilt inntil det siste plaster er fjernet, med en gjennomsnittsverdi på 1,37 mg/ml. Gjen-nomstrømningen av trimegeston har derfor en gjennomsnittsverdi på 0,4 mg/dag/plaster. Ingen endringer av plasmakonsentra-sjonsnivåene av østradiol og østron ble observert. Plasma-konsentrasjonene av FSH og LH blir på sin side redusert med hhv. 31 og 38 % etter 14 dagers applisering (antigonadotropisk effekt av trimegeston).
Som konklusjon gir trimegestonplasterne ifølge foreliggende oppfinnelse, applisert i 14 dager (1 hver 3. dag), en konstant strøm av trimegeston med stabile plasmakonsentra-sjoner av trimegeston og god lokal toleranse.
Figur nr. 1: Oppbygging av énlagsplaster (20 cm<2>)
(a) Beskyttende film
(2) Fylt adhesivt lag
(b) Avtrekkbar, beskyttende film
Figur nr. 2: Oppbygging av et tolagsplaster (20 cm<2>)
(a) Beskyttende film (2) Fylt adhesivt lag
(3) Adhesivt lag
(b) Avtrekkbar, beskyttende film
Figur nr. 3: Oppbygging av et trelagsplaster (20 cm<2>)
(a) Beskyttende film (1) Forankringslag
(2) Fylt adhesiv matriks
(3) Adhesivt lag
(b) Avtrekkbar, beskyttende film
Figur nr. 4:
(B) Seksjon inneholdende østradiol (15 cm<2>)
(A) Seksjon inneholdende trimegeston (20 cm<2>)
(a1) Beskyttende film
(a) Beskyttende film (b) Avtrekkbar, beskyttende film
Figur nr. 5:
(B) Seksjon inneholdende østradiol (A) Seksjon inneholdende trimegeston
(a) Beskyttende film
(b) Avtrekkbar, beskyttende film (c) Polyesterfilm
Claims (31)
1. Adhesiv polymermatriks applisert på en enhet ment for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse, karakterisert ved at matriksen inneholder de følgende suksessive lag: - eventuelt et lag (1) kjent som et forankringslag, bestående av en silikonpolymer, - et lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, og eventuelt et mykningsmiddel, - eventuelt et lag (3) kjent som et adhesjonslag, bestående av en silikonpolymer.
2. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder en mengde trimegeston på mellom 1 og 10 vekt%.
3. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder et enkelt lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og eventuelt et mykningsmiddel.
4. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 3, karakterisert ved at den består av 80 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater og med 0 til 10 vekt% silikonfluid eller dioktylsykloheksan.
5. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 4, karakterisert ved at den består av 96 vekt% silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft fylt med 3 vekt% trimegeston og 1 vekt% silikonfluid.
6. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder 2 suksessive lag: a) et første lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, b) et andre lag (3), adhesjonslag, i kontakt med huden og også bestående av en silikonpolymer.
7. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 6, karakterisert ved at a) det første lag består av 90 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft, fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, b) det andre lag består også av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft.
8. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 7, karakterisert ved at a) det første lag består av 97 vekt% av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft, fylt med 3 vekt% trimegeston, b) det andre lag består også av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft.
9. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 1, karakterisert ved at den inneholder tre suksessive lag: a) et første lag (1) kjent som et forankringslag bestående av en silikonpolymer, b) et andre lag (2) bestående av en silikonpolymer fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, c) et tredje lag (3), adhesjonslaget, som er i kontakt med huden og også består av en silikonpolymer.
10. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 9, karakterisert ved at
det første lag består av en silikonpolymer med en middels adhesiv kraft,
det andre lag består av 90 til 99 vekt% av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft og fylt med 1 til 10 vekt% trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater,
det tredje lag består av en silikonpolymer med en sterk adhesiv kraft.
11. Adhesiv polymermatriks ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at
det første lag består av en silikonpolymer med en middels, øyeblikkelig, adhesiv kraft,
det andre lag består av 91 vekt% av en silikonpolymer med en middels, øyeblikkelig, adhesiv kraft og fylt med 9 vekt% trimegeston,
det tredje lag består av en silikonpolymer med en sterk, øyeblikkelig, adhesiv kraft.
12. Enhet for transdermal administrering av en progestomimetisk forbindelse,
karakterisert ved at den suksessivt består av: en beskyttende film (a), en matriks som definert i krav 1 eller 2, en avtrekkbar, beskyttende film (b).
13. Enhet ifølge krav 12,
karakterisert ved at matriksen er som definert i ethvert av kravene 3 til 5.
14. Enhet ifølge krav 12,
karakterisert ved at matriksen er som definert i et av kravene 6 til 8.
15. Enhet ifølge krav 12,
karakterisert ved at matriksen er som definert i ethvert av kravene 9 til 11.
16. Enhet ifølge krav 12,
karakterisert ved at den også inneholder en matriks fylt med østrogen, idet enheten består av 2 seksjoner (A) og (B) .
17. Enhet ifølge krav 16,
karakterisert ved at østrogenforbindelsen er valgt fra 17-13-østradiol, estere av 17-S-østradiol, slik som østradiolvalerat, -cyprionat, -dekanoat og -acetat, etynyl-østradiol, østron og et østrogen av "hesteopprinnelse", slik som "Premarin" eller en kombinasjon av disse forbindelser.
18. Enhet ifølge krav 16,
karakterisert ved at østrogenforbindelsen er 17-S-østradiol.
19. Enhet ifølge krav 16,
karakterisert ved at de to seksjoner (A) og (B) - er understøttet av den samme avtrekkbare, beskyttende film (b), - og er separert fra hverandre ved et åpent område eller en barriere på 1 til 10 mm, - seksjon (A) inneholdende silikonpolymermatriksen fylt med trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, som definert i ethvert av kravene 1 til 11, - seksjon (B) inneholdende en adhesiv polymermatriks fylt med østrogen, - og hver av disse matrikser er hhv. dekket av en beskyttende film (a) og (a<1>) som er identiske eller forskjellige .
20. Enhet ifølge krav 19,
karakterisert ved at: - seksjon (A) inneholder en énlagsmatriks som definert i krav 3, - og seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks som består av 2-etylheksylakrylat- og vinylacetat-kopolymer fylt med østradiol og eventuelt en hydrofil polymer.
21. Enhet ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at: - seksjon (A) inneholder en énlagsmatriks som definert i krav 4 eller 5, - og seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av 60 til 99 % 2-etylheksylakrylat- (72 %) og vinylacetat (28 %)-kopolymer fylt med 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til 30 vekt% polyvinylpyrrolidon.
22. Enhet ifølge krav 19,
karakterisert ved at: - seksjon (A) inneholder en tolagsmatriks som definert i krav 6, - seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av en 2-etylheksylakrylat- og vinylacetat-kopolymer fylt med østradiol og eventuelt en hydrofil polymer.
23. Enhet ifølge krav 19 eller 22, karakterisert ved at: - seksjon (A) inneholder en tolagsmatriks som definert i krav 7 eller 8, - og seksjon (B) inneholder en énlagsmatriks bestående av 90 til 99 vekt% av en 2-etylheksylakrylat- (72 %) og vinylacetat(28 %)-kopolymer fylt med 1 til 10 vekt% østradiol og 0 til 3 0 vekt% polyvinylpyrrolidon.
24. Enhet ifølge krav 16,
karakterisert ved at den suksessivt består av de følgende elementer: en beskyttende film (a), en seksjon (B) bestående av en adhesiv polymermatriks fylt med et østrogen som østradiol, en polyesterfilm (C) med samme dimensjoner som seksjon (A) og beliggende på toppen av denne, en seksjon (A) bestående av en silikonpolymermatriks fylt med trimegeston og forskjellige farmasøytisk akseptable derivater som definert ovenfor, der seksjon (A) har en mindre størrelse enn seksjon (B), f.eks. halvparten av størrelsen og er fortrinnsvis sentrert i forhold til seksjon (B), en avtrekkbar, beskyttende film (b).
25. Enhet ifølge krav 24,
karakterisert ved at matriksen inneholdende trimegeston, er en tolagsmatriks som definert i krav 6 eller en trelagsmatriks som definert i krav 9.
26. Enhet ifølge ethvert av kravene 12 til 16, karakterisert ved at det anvendes i en utleveringsprosess, enten av trimegeston og ett eller flere farmasøytisk akseptable derivater, eller av trimegeston kombinert med et østrogen, til en pasient ved applisering av matriksen/matriksene i enheten på pasientens hud eller slimhinner .
27. Fremgangsmåte for fremstilling av enheter ifølge krav 12 eller 13,
karakterisert ved at: 1 - en løsning av et adhesivt lag (2) i heptan, fylt med trimegeston og eventuelt et mykningsmiddel, appliseres først på en avtrekkbar, beskyttende film (b) og tørkes deretter, 2 - "adhesivt lag (2)/avtrekkbar, beskyttende film (b)"-settet lamineres sammen på den beskyttende film (a), 3 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av enheter ifølge krav 12 eller 13,
karakterisert ved at: 1 - en løsning av adhesivt lag (2) i heptan fylt med trimegeston og eventuelt et mykningsmiddel, appliseres først på en beskyttende film (a) og tørkes deretter, 2 - "adhesivt lag (2)/beskyttende film (av-settet lamineres sammen på en avtrekkbar, beskyttende film (b) , 3 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av enheter ifølge krav 12 eller 14,
karakterisert ved at: 1 a) en løsning av adhesivt lag (3) i heptan appliseres først på en avtrekkbar, beskyttende film (b) og tørkes deretter, b) en løsning av adhesivt lag (2) i heptan fylt med trimegeston, appliseres på en midlertidig avtrekkbar, beskyttende film (b<1>) og tørkes deretter, 2 - "adhesivt lag (2) fylt med trimegeston/- midlertidig avtrekkbar, beskyttende film (b')"-settet, lamineres sammen på "adhesivt lag (3)/avtrekkbar, beskyttende film (b)"-settet, 3 - den midlertidige, beskyttende film (b<1>) fj ernes, 4 - "adhesivt lag (2)/adhesivt lag (3)/avtrekkbar, beskyttende film (b)"-settet lamineres på en beskyttende film (a), 5 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
30. Fremgangsmåte for fremstilling av enheter ifølge krav 12 eller 15,
karakterisert ved at: l a) en løsning av adhesivt lag (1) i heptan appliseres først på en midlertidig, avtrekkbar, beskyttende film (b<1>) og tørkes deretter, b) en løsning av adhesivt lag (2) i heptan, fylt med trimegeston, appliseres først på en midlertidig avtrekkbar, beskyttende film (b<11>) og tørkes deretter, c) en løsning av adhesivt lag (3) i heptan appliseres først på en avtrekkbar, beskyttende film (b) og tørkes deretter, 2 - "adhesivt lag (1)/midlertidig, avtrekkbar, beskyttende film (b1)"-settet, lamineres sammen på en beskyttende film (a), 3 - den midlertidige, beskyttende film (b<1>) fj ernes, 4 - "adhesivt lag (2) fylt med trimegeston/- temporært adhesivt lag (b' 1) 11 -settet lamineres sammen på "adhesivt lag (1)/beskyttende film (a)"-settet, 5 - den midlertidige, beskyttende film (b<1>1) fjernes, 6 - "adhesivt lag (3)/avtrekkbar, beskyttende film (b)"-settet lamineres til sist sammen på "fylt lag (2)/- adhesivt lag (1)/beskyttende film (a)"-settet, 7 - de transdermale systemer kuttes i biter med et overflateareal på mellom 5 og 50 cm<2>.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av enheten ifølge krav 19,
karakterisert ved at: Trinn I: For fremstilling av plasteret som til
svarer seksjon (A) 1 - det adhesive silikonpolymerlag fylt med trimegeston og eventuelt ett eller flere additiver, belegges på den beskyttende film (a), 2 - løsningsmidlet avdampes inntil "matriks fylt med trimegeston (I)/beskyttende film (av-settet, som tilsvarer seksjon (A), er oppnådd, 3 - "matriks belagt med trimegeston/beskyttende film (a)"-settet lamineres sammen på en avtrekkbar, beskyttende film (b<1>), 4 - et plaster på 5 til 50 cm<2> skjæres ut. Trinn II:For fremstilling av plasteret som tilsvarer
seksjon (B) 1 - det adhesive polymerlag fylt med en østrogenforbindelse og eventuelt ett eller flere additiver, slik som en hydrofil polymer, an absorpsjonspromotor eller et mykningsmiddel, belegges på den beskyttende film (a'), 2 - løsningsmidlet avdampes inntil "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a')"-settet, tilsvarende seksjon (B), er oppnådd, 3 - "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a')"-settet lamineres sammen på avtrekkbar, beskyttende film {b<>>'), 4 - et plaster på 5 til 50 cm<2> skjæres ut. Trinn IIIrFor fremstilling av "dobbeltplasteret" 1 - den avtrekkbare, beskyttende film (b<1>) fjernes fra plasteret fremstilt i trinn 1, 2 - "matriks fylt med trimegeston/beskyttende film (a)"-settet overføres til en avtrekkbar, beskyttende film (b), 3 - den avtrekkbare, beskyttende film (b<11>) fjernes fra plasteret fremstilt i trinn 2, 4 - "matriks fylt med østrogen/beskyttende film (a<1>)"-settet overføres til den ovenfor beskrevne, avtrekkbare, beskyttende film (b), under opprettholdelse av en distanse på 1 til 10 mm eller etter plassering av en barriere mellom seksjoner (A) og (B).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607208A FR2749586B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments |
| PCT/FR1997/001023 WO1997047333A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985791D0 NO985791D0 (no) | 1998-12-10 |
| NO985791L NO985791L (no) | 1999-02-11 |
| NO315149B1 true NO315149B1 (no) | 2003-07-21 |
Family
ID=9492919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985791A NO315149B1 (no) | 1996-06-11 | 1998-12-10 | Adhesiv polymermatriks applisert på en enhet for transdermal administreringav en progestomimetisk forbindelse, enhet for transdermaladministrering av enprogestomimetrisk forbindelse og fremgangsmåte for fremstilling avenheten |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906127B1 (no) |
| JP (1) | JP2000514416A (no) |
| CN (1) | CN1110327C (no) |
| AR (1) | AR013580A1 (no) |
| AT (1) | ATE216269T1 (no) |
| AU (1) | AU717335B2 (no) |
| BR (1) | BR9709690A (no) |
| CA (1) | CA2257902A1 (no) |
| CZ (1) | CZ295227B6 (no) |
| DE (1) | DE69712057T2 (no) |
| DK (1) | DK0906127T3 (no) |
| ES (1) | ES2173453T3 (no) |
| FR (1) | FR2749586B1 (no) |
| HU (1) | HU225034B1 (no) |
| IL (1) | IL127281A0 (no) |
| NO (1) | NO315149B1 (no) |
| PL (1) | PL189533B1 (no) |
| PT (1) | PT906127E (no) |
| RU (1) | RU2204417C2 (no) |
| TR (1) | TR199802578T2 (no) |
| TW (1) | TW474826B (no) |
| WO (1) | WO1997047333A1 (no) |
| ZA (1) | ZA975168B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782635B1 (fr) * | 1998-08-27 | 2001-09-14 | Oreal | Dispositif aerosol contenant un polycondensat comprenant au moins un motif polyurethanne et/ou polyuree |
| ITMI20020798A1 (it) * | 2002-04-15 | 2003-10-15 | F T Holding S A | Cerotti transdermici a matrice adesiva siliconica stabilizzati con copolimeri metacrilici |
| ES2626784T3 (es) * | 2003-10-28 | 2017-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo de administración transdérmica de fármacos |
| EP1699430A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-09-13 | Namibia Medical Investments (PTY) Limited | Patch |
| JP2006230930A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-09-07 | Alcare Co Ltd | 貼付材 |
| CA2548864C (en) | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
| US7879942B2 (en) | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| AU601528B2 (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
| US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607208A patent/FR2749586B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 AT AT97928317T patent/ATE216269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 BR BR9709690A patent/BR9709690A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001023 patent/WO1997047333A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 DE DE69712057T patent/DE69712057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 PT PT97928317T patent/PT906127E/pt unknown
- 1997-06-10 IL IL12728197A patent/IL127281A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 AU AU32660/97A patent/AU717335B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 TR TR1998/02578T patent/TR199802578T2/xx unknown
- 1997-06-10 AR ARP970102527A patent/AR013580A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 EP EP97928317A patent/EP0906127B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 ES ES97928317T patent/ES2173453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 PL PL97330535A patent/PL189533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 HU HU9903340A patent/HU225034B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DK DK97928317T patent/DK0906127T3/da active
- 1997-06-10 CN CN97197021A patent/CN1110327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 RU RU99100389/14A patent/RU2204417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 JP JP10501288A patent/JP2000514416A/ja not_active Abandoned
- 1997-06-10 CZ CZ19984107A patent/CZ295227B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CA CA002257902A patent/CA2257902A1/fr not_active Abandoned
- 1997-06-11 ZA ZA975168A patent/ZA975168B/xx unknown
- 1997-06-16 TW TW086108350A patent/TW474826B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-10 NO NO19985791A patent/NO315149B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL330535A1 (en) | 1999-05-24 |
| DE69712057T2 (de) | 2002-10-02 |
| AU3266097A (en) | 1998-01-07 |
| TW474826B (en) | 2002-02-01 |
| ES2173453T3 (es) | 2002-10-16 |
| RU2204417C2 (ru) | 2003-05-20 |
| HUP9903340A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HU225034B1 (en) | 2006-05-29 |
| HUP9903340A3 (en) | 2000-04-28 |
| JP2000514416A (ja) | 2000-10-31 |
| EP0906127B1 (fr) | 2002-04-17 |
| AU717335B2 (en) | 2000-03-23 |
| DE69712057D1 (de) | 2002-05-23 |
| FR2749586A1 (fr) | 1997-12-12 |
| DK0906127T3 (da) | 2002-08-05 |
| BR9709690A (pt) | 1999-08-10 |
| CN1110327C (zh) | 2003-06-04 |
| AR013580A1 (es) | 2001-01-10 |
| CA2257902A1 (fr) | 1997-12-18 |
| CZ295227B6 (cs) | 2005-06-15 |
| ATE216269T1 (de) | 2002-05-15 |
| NO985791D0 (no) | 1998-12-10 |
| EP0906127A1 (fr) | 1999-04-07 |
| ZA975168B (en) | 1998-07-22 |
| FR2749586B1 (fr) | 1998-08-07 |
| CN1227503A (zh) | 1999-09-01 |
| NO985791L (no) | 1999-02-11 |
| CZ410798A3 (cs) | 1999-09-15 |
| WO1997047333A1 (fr) | 1997-12-18 |
| PT906127E (pt) | 2002-09-30 |
| IL127281A0 (en) | 1999-09-22 |
| PL189533B1 (pl) | 2005-08-31 |
| TR199802578T2 (xx) | 1999-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171138B1 (da) | Transdermal absorptionsdosisenhed til behandling af postmenopausesyndrom | |
| US10500215B2 (en) | Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith | |
| JP4212115B2 (ja) | エストラジオールおよび他のステロイドを同時投与するための経皮薬物送達マトリックス | |
| CN101940790B (zh) | 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用 | |
| NO309891B1 (no) | Transdermalt terapeutisk system og fremgangsmÕte for fremstilling derav | |
| NO315149B1 (no) | Adhesiv polymermatriks applisert på en enhet for transdermal administreringav en progestomimetisk forbindelse, enhet for transdermaladministrering av enprogestomimetrisk forbindelse og fremgangsmåte for fremstilling avenheten | |
| NO320999B1 (no) | Anordning for transdermal administrering av 2 aktive ingredienser i separate seksjoner og dens fremstillingsprosess. | |
| JP4965263B2 (ja) | 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 | |
| JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
| KR20000016540A (ko) | 트리메게스톤 경피 투여용 신규 장치 | |
| CN1313084C (zh) | 一种透皮避孕药传送体系及制备方法 | |
| KR20130114127A (ko) | 결정화-억제 보호 필름 (이형 라이너)을 사용하는 경피 치료 시스템 | |
| CN108606963B (zh) | 含有屈螺酮和雌激素的复方避孕贴、制备方法及应用 | |
| WO2003101461A1 (en) | Norethindrone sustained release formulations and methods associated therewith | |
| MXPA98010572A (en) | Transdermic systems that include two active principles in separate compartments, their preparation procedure and its application as a medicine | |
| KR20010029770A (ko) | 에스트로겐 작용물질-길항물질을 포함하는 경피 투여용조성물 | |
| JP2004075538A (ja) | ノルエチステロン含有外用貼付剤 | |
| SI9300687A (en) | Transdermal hormone replacement therapy | |
| MXPA01001042A (en) | Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones |