PL192449B1 - Układ dostarczania leku - Google Patents
Układ dostarczania lekuInfo
- Publication number
- PL192449B1 PL192449B1 PL325774A PL32577498A PL192449B1 PL 192449 B1 PL192449 B1 PL 192449B1 PL 325774 A PL325774 A PL 325774A PL 32577498 A PL32577498 A PL 32577498A PL 192449 B1 PL192449 B1 PL 192449B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- delivery system
- drug delivery
- core
- vinyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 7
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 28
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 28
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 28
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 26
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 21
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 20
- 239000011257 shell material Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 5
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 26
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 25
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 21
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920003351 Ultrathene® Polymers 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Uklad dostarczania leku w zasadniczo pier- scieniowym ksztalcie, znamienny tym, ze obejmuje przynajmniej jeden przedzial, który stanowi rdzen z termoplastycznego polimeru i otoczke z termopla- stycznego polimeru pokrywajaca rdzen, przy czym rdzen zawiera mieszanine progestagenowego zwiazku steroidowego i estrogenowego zwiazku steroidowego w stosunku wagowym, który umozliwia bezposrednie uwalnianie z polimeru obu zwiazków, progestagenowego i estrogenowego w fizjologicznie wymaganych ilosciach, przy czym zwiazek proge- stagenowy jest poczatkowo rozpuszczony w polime- rowym materiale rdzenia w stopniu przesycenia stanowiacym 1 do okolo 6 razy ilosci wagowo nie- zbednej do uzyskania stezenia nasycenia zwiazku progestagenowego w polimerowym materiale rdze- nia w 25°C, zas zwiazek estrogenowy jest rozpusz- czony w polimerowym materiale rdzenia w stezeniu nizszym niz stezenie zwiazku progestagenowego, a termoplastyczna otoczka jest przepuszczalna dla zwiazków progestagenowych i estrogenowych. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie. Układ ten przeznaczony jest do równoczesnego uwalniania dwóch lub więcej substancji, zaś w szczególności układ dostarczania leków jest pierścieniem dopochwowym, który uwalnia substancje aktywne w zasadniczo stałym stosunku w cią gu dłuż szego czasu.
Taki układ dostarczania znany jest z opisów patentowych USA nr 3,995,633 i 3,995,634, w których osobne, korzystnie kuliste albo cylindryczne, zbiorniki zawierające różne substancje czynne są połączone specjalnie skonstruowanymi uchwytami. Taki układ uwalniający opisano również w opisie patentowym USA nr 4,237,885, w którym rurka albo spirala z polimeru podzielona jest na części przy użyciu licznych „odstępników”, po czym każda z części wypełniana jest inną substancją czynną w płynie silikonowym, zaś oba końce rurki połączone są ze sobą. Jednakże, w tym układzie dostarczania zachodzi transport (dyfuzja) substancji czynnej z jednego zbiornika do drugiego przez ścianę rurki, zwłaszcza podczas długiego przechowywania, tak, że ustalony wstępnie stosunek uwalniania obu substancji zmienia się w czasie.
Dwuwarstwowy pierścień dopochwowy opisano również w europejskim opisie patentowym nr 0,050,867, i zawiera on farmakologicznie dopuszczalny pierścień pokryty dwiema warstwami, korzystnie silikonowych elastomerów, przy czym silikonowy elastomer warstwy wewnętrznej zawiera substancję czynną. Podobny pierścieniowy dopochwowy układ dostarczania opisano w opisie patentowym USA 4,292,965. Obecnie, zastosowanie elastomerów silikonowych uważane jest za mniej bezpieczne i nie jest to już materiał z wyboru.
W opisie patentowym USA 4,596,576 ujawniono dwuprzedziałowy pierś cień dopochwowy, w którym każ dy z przedziałów zawiera inną substancję czynną . W celu uzyskania odpowiedniego pierścienia ze stałym stosunkiem uwalniania obu substancji konieczne było połączenie części końcowych przedziałów obojętną przegrodą, korzystnie szklaną.
Publikacja WO 97/02015 ujawnia dwuprzedziałowy przyrząd, w którym pierwszy przedział składa się z rdzenia, nasyconej lekiem warstwy środkowej i nienasyconej lekiem warstwy zewnętrznej, zaś drugi przedział składa się z nasyconego lekiem rdzenia i nienasyconej lekiem warstwy zewnętrznej.
Układy uwalniania, które uwalniają przez czas dłuższy dwie albo więcej substancji w zasadniczo stałym stosunku, są niezwykle przydatne w pewnych zastosowaniach. Przykładowo, w dziedzinie antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej wykorzystuje się intensywnie równoczesne podawanie środków o działaniu progestagennym i środków o aktywności estrogennej, korzystnie w zasadniczo stałym stosunku.
Jednakże, równoczesne wprowadzanie tych dwóch leków do jednego zbiornika tylko przypadkowo powoduje uwalnianie w pożądanym stosunku. W rzeczywistości, uwalnianie w jednostce czasu określone jest jedynie rozpuszczalnością substancji czynnej w zewnętrznej warstwie polimeru, (który tworzy zewnętrzną ścianę zbiornika) oraz stałą dyfuzji substancji czynnej w tej warstwie zewnętrznej. W układach uwalniania tego typu, wybór materiału warstwy zewnę trznej zbiornika okreś la w znacznej mierze stosunek uwalniania substancji czynnych zamkniętych w zbiorniku.
Jakkolwiek teoretycznie możliwy jest wybór wśród wielu różnych polimerów, w praktyce stwierdzono, że jedynie względnie mała liczba polimerów wydaje się być zdolna do działania jako warstwa zewnętrzna zbiornika określająca uwalnianie. Nie tylko zastosowanie medyczne nakłada na polimer konkretne wymagania, ale wiele spośród polimerów nie nadaje się z tego powodu, że przykładowo, posiadają niedostateczną sztywność, nie są odpowiednio obojętne, zapewniają nieodpowiednią rozpuszczalność substancji czynnej (substancji czynnych) itp. Ponadto, skład zbiornika zawierającego substancje czynne jest równie istotny, ponieważ materiał zbiornika jest odpowiedzialny za właściwe dostarczanie substancji czynnych do wewnętrznej strony warstwy zewnętrznej. Materiał zbiornika nie może się kurczyć po uwolnieniu substancji czynnych, musi pomieścić znaczną ilość substancji czynnych itp.
W wię kszoś ci przypadków konieczność zmusza do wyboru układu uwalniania zbudowanego z wielu osobnych zbiorników, jako układu uwalniania dwóch albo wielu substancji czynnych w konkretnym stosunku, jak zostało to opisane we wspomnianych wyżej odnośnikach. Oprócz nie do końca satysfakcjonującego uwalniania, stosunku uwalniania, oraz w niektórych przypadkach czasu uwalniania, ujawnione pierścienie dopochwowe są zwykle stosunkowo skomplikowane, co zwiększa koszty ich produkcji.
PL 192 449 B1
Nieoczekiwanie, zgłaszający stwierdził, że można uzyskać pożądany stosunek uwalniania w ciągu długiego czasu, przy użyciu jednoprzedziałowego, korzystnie o kształcie pierścienia, układu dostarczania przynajmniej dwóch związków steroidowych (takich jak progesteron albo estrogen), zaś korzystniej etonogestrelu i etynyloestradiolu przez staranny wybór materiałów i traktowanie materiałów zbiornika i warstwy zewnętrznej.
Według wynalazku układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie (zwany dalej pierścieniem pochwowym), obejmuje przynajmniej jeden przedział, który stanowi rdzeń z termoplastycznego polimeru i otoczkę z termoplastycznego polimeru pokrywającą rdzeń, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku steroidowego i estrogenowego związku steroidowego w stosunku wagowym, który umoż liwia bezpoś rednie uwalnianie z polimeru obu zwią zków, progestagenowego i estrogenowego w fizjologicznie wymaganych ilościach, przy czym związek progestagenowy jest początkowo rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stopniu przesycenia stanowiącym 1 do około 6 razy ilości wagowo niezbędnej do uzyskania stężenia nasycenia związku progestagenowego w polimerowym materiale rdzenia w 25°C, zaś związek estrogenowy jest rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stężeniu niż szym niż stężenie zwią zku progestagenowego, a termoplastyczna otoczka jest przepuszczalna dla związków progestagenowych i estrogenowych.
Korzystnie układ dostarczania leku według wynalazku ma zasadniczo pierścieniowy kształt i jest przeznaczony do podawania dopochwowego mieszaniny zwią zków progestagenowych i estrogenowych.
W korzystnym wykonaniu układu dostarczania leku według wynalazku przynajmniej otoczka, ale korzystnie również materiał rdzenia, stanowi kopolimer etylen-octan winylu jako polimer termoplastyczny.
W korzystnym wykonaniu układu dostarczania leku według wynalazku ilość związku progestagenowego rozpuszczonego w polimerowym materiale rdzenia stanowi od 2 do 5-krotnie wyższą ilość niż ilość niezbędna.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku układ dostarczania leku jest przydatny do podawania dopochwowego i zawiera przynajmniej jeden przedział, który stanowi rdzeń z polimeru termoplastycznego i otoczkę z polimeru termoplastycznego, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku steroidowego i estrogenowego związku steroidowego w stosunku wagowym 10 części związku progestagenowego do 1,5-5 części związku estrogenowego, przy czym związek progestagenowy jest rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stopniu przesycenia stanowiącym 1 do około 6 razy ilości wagowo niezbędnej do uzyskania stężenia nasycenia związku progestagenowego w polimerowym materiale rdzenia w 25°C, a termoplastyczna otoczka jest przepuszczalna dla związków progestagenowych i estrogenowych.
Korzystnie termoplastycznym polimerem, który stanowi materiał rdzenia, jest kopolimer etylen-octan winylu, termoplastycznym polimerem, który stanowi materiał otoczki jest kopolimer etylen-octan winylu, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku, etonogestrelu, i estrogenowego zwią zku, etynyloestradiolu, w stosunku 10 części do 2-4 części, przy czym ilość etenogestrelu w rdzeniu wynosi 0,3 do 1% wagowych, zaś etynyloestradiolu od około 0,05 do około 0,3% wagowych.
W korzystnym wykonaniu wynalazku stosunek etonogestrelu do etynyloestradiolu wynosi 10 części do 2-3 części, zaś procent wagowy etonegestrelu wynosi od 0,5% do 1,0%.
Innym korzystnym wykonaniem wynalazku jest układ dostarczania leku według wynalazku, w którym otoczką jest otoczka z kopolimeru etylen-octan winylu o grubości od 40 do 300 μm i zawartości octanu winylu od 5% do 15%.
Układ dostarczania leku w korzystnym wykonaniu ma grubość otoczki, która wynosi 80 do 150 μm, zaś zawartość octanu winylu wynosi 9-10%.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku układ dostarczania leku charakteryzuje się tym, że materiał rdzenia stanowi kopolimer etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu 25% do 35%.
Korzystne jest też wykonanie wynalazku, w którym w układzie dostarczania leku rdzeń zawiera 0,55 do 0,8% wagowych etonogestrelu i 0,12 do 0,18% wagowych etynyloestradiolu.
Konkretniej, pierścień dopochwowy, który jest przeznaczony do zastosowania w antykoncepcji obejmuje przynajmniej jeden przedział zbudowany z rdzenia z termoplastycznego polimeru-kopolimeru etylen-octan winylu (poli-EVA) zawierającego przynajmniej etonogestrel (3-ketodesogestrel) jako związek progestagenowy i etynyloestradiol jako związek estrogenowy w stosunku wagowym wynoszącym około 10 części etonogestrelu i 1,5-5 części etynyloestradiolu, przy czym etonogestrol jest roz4
PL 192 449 B1 puszczony w rdzeniu poli-EVA w ilości wagowo przynajmniej 1, ale nie więcej niż 6-krotnie, zaś korzystnie pomiędzy 2- i 5-krotnie wyższej niż niezbędna do uzyskania stężenia nasycenia w 25°C, zaś termoplastyczna powłoka z poli-EVA jest przenikliwa dla etonogestrolu i etynyloestradiolu.
Jak można wywnioskować z powyższego opisu, wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że steroidy można utrzymać podczas długotrwałego przechowywania (6 miesięcy albo dłużej) w stanie przesycenia w temperaturach pomiędzy 4°C a 25°C, zakładając, że stężenie steroidów nie przekracza nadmiernie rozpuszczalności w 25°C. Oczywiście, dopuszczalny nadmiar jest określony przez najniższą temperaturę przechowywania, związek steroidowy i termoplastyczny polimer zawierający jakikolwiek dodatkowy związek (wpływ substancji rozpuszczonej). Jednakże, jeżeli wspomniany nadmiar przekracza dopuszczalną granicę, steroid krystalizuje na zewnętrznej powierzchni pierścienia dopochwowego.
Spostrzeżenie to umożliwiło opracowanie pierścienia dopochwowego, który jest łatwy w produkcji i który zapewnia wiarygodne i możliwe do przewidzenia uwalnianie związków steroidowych. W przeciwień stwie do znanych pierś cieni dopochwowych obejmujących płynny rdzeń zawierający steroid, w układzie według wynalazku stałym rdzeniem termoplastycznym nie ma ryzyka wycieku płynu zawierającego steroid, przykładowo, z powodu wadliwego zamknięcia. Oprócz tego, takie pierścienie dopochwowe można wytwarzać techniką wytłaczania w sposób łatwy i tani. Unika się wytwarzania skomplikowanego urządzenia, tzn. obejmującego przedziały różniące się liczbą warstw i składem steroidów.
Polimerem termoplastycznym, który można wykorzystać w wynalazku, może być w zasadzie dowolny termoplastyczny polimer albo elastomer przydatny do zastosowania farmaceutycznego, taki jak polietylen o niskiej gęstości, kopolimery etylen-octan winylu i kopolimery styren-butadien-styren. Kopolimery etylen-octan winylu (poli-EVA) są niezwykle korzystne z powodu ich nadzwyczajnych właściwości mechanicznych i fizycznych (np. rozpuszczalności steroidów w materiale). Poli-EVA może być korzystnie zastosowany jako rdzeń jak również jako otoczka i może być dowolnym dostępnym w handlu kopolimerem etylen-octan winylu, takim jak produkty dostę pne pod nazwami: Elvax, Evante, Lupolen, Movriton, Ultrathene i Vestypar.
Układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie można wytwarzać w dowolnym potrzebnym rozmiarze. Jednakże, w praktyce pierścień ma średnicę zewnętrzną od 50 do 60 mm, korzystnie od 52 do 56 mm i średnicę poprzeczną od około 2,5 do 5 mm.
Powierzchnia rdzenia może wynosić korzystnie ponad 800 mm2, korzystniej przynajmniej 1000 mm2, zaś zwykle jest w zakresie 1700-2000 mm2, jednakże możliwe są znacznie większe powierzchnie, pod warunkiem, że budowa pierścienia dopochwowego (rozmiary fizyczne) nie powoduje dyskomfortu. Jakkolwiek nie jest korzystne, czasami może być konieczne dodanie drugiego przedziału, stanowiącego przedział placebo albo przedział zawierający jeden albo wiele innych leków. Taki dodatkowy przedział może być konieczny, przykładowo, przy hormonalnej terapii zastępczej, w której stosunek progestagenu i estrogenu jest inny niż stosunek przydatny w antykoncepcji. Jednakże, pierścień dopochwowy zawierający tylko jeden przedział stanowi korzystne wykonanie wynalazku, jest prosty w wytwarzaniu i wykazuje możliwy do ustalenia i doskonały wzorzec uwalniania.
Układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie według wynalazku jest przede wszystkim przeznaczony do zastosowania w antykoncepcji, ale jak wyżej wspomniano, może być również zastosowany w pewnych warunkach jako HRT (hormonalna terapia zastępcza). Progestagenowy związek hormonalny może być dowolnym przydatnym progestagenem, takim jak desogestrel, etonogestrel, lewonorgestrel, norgestimate, gestodene albo dowolny inny związek steroidowy o aktywności progestagenowej. Estrogenowy związek hormonalny może być dowolnym przydatnym estrogenem, takim jak estradiol, estriol, mestranol i etynyloestradiol. Korzystnym progestagenem jest etonogestrel. Korzystnym estrogenem do zastosowania antykoncepcyjnego jest etynyloestradiol, podczas gdy estradiol jest korzystnym estrogenem w HRT.
W antykoncepcji u ludzi układ dostarczania leku w zasadniczo pierś cieniowym kształcie według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że zrąb rdzenia poli-EVA zawiera etonogestrel i etynyloestradiol w stosunku wagowym od około 1 do 0,2-0,4, korzystniej od 1 do 0,2-0,3, przy czym etonogestrel jest rozpuszczony w poli-EVA we względnie niskim stopniu przesycenia, korzystnie w od 1 do 6krotnym stężeniu nasycenia w 25°C, w taki sposób aby umożliwić w ciągu 21 dni średnie tempo uwalniania od 95 do 145 μg, korzystnie 120 μg etonogestrelu i 10-20 μg, korzystnie 15 μg etynyloestradiolu na dobę in situ.
PL 192 449 B1
W takim pierś cieniu dopochwowym, otoczka wykonana jest z kopolimeru etylen-octan winylu o grubości od 40 do 300 μm i zawartości octanu winylu od 5% do 15%, zaś konkretniej otoczka przedziału ma grubość 110 μm i zbudowana jest z kopolimeru etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu równej 9-10%. Taka otoczka wykazuje doskonałe właściwości rozpuszczalności i dyfuzji steroidów, umożliwiając równoczesne uwalnianie etonogestrelu i etynyloestradiolu w odpowiedniej proporcji przy umiarkowanych stężeniach steroidów w pierścieniu dopochwowym przez czas dłuższy.
Oprócz tego, rdzeń zbudowany jest korzystnie z kopolimeru etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu równej 25 do 35%, korzystnie 26 do 30%. Procent octanu winylu można ustalić stosując miareczkowanie potencjometryczne, jak to opisano w różnych podręcznikach dotyczących tej dziedziny.
Jak wspomniano wcześniej istotnym elementem wynalazku jest rozpuszczenie steroidu progestagenowego w rdzeniu we względnie niskim stopniu przesycenia. Ten „względnie niski stopień przesycenia można ogólnie zdefiniować jako ilość steroidu progestagenowego wynoszącą od 1 do 6krotnie wyższą niż ilość niezbędna do uzyskania stężenia nasycenia steroidu w polimerze w 25°C, zaś korzystnie od 2 do 5-krotnie wyższej. Stężenie nasycenia steroidu można określić różnymi sposobami znanymi w tej dziedzinie. Przykładowo, termoplastyczny polimer wprowadza się do nasyconego roztworu steroidu (z dodatkowymi kryształami steroidu) w 25°C i utrzymuje w roztworze nasyconym, dopóki stężenie steroidu w polimerze nie będzie stałe. Inną przydatną metodą określania nasycenia saturacji jest tzw. metoda „time-lag.
W korzystniejszym wykonaniu wynalazku, w którym progestagenowym związkiem steroidowym jest etonogestrel, estrogenowym związkiem jest etynyloestradiol, zaś rdzeń jest z poli-EVA, „niski stopień przesycenia uzyskuje się przez zastosowanie w poli-EVA etonogestrelu w ilości od około 0,3 do około 1% wagowo, ilość etynyloestradiolu od około 0,05 do 0,3% wagowo. Z takim początkowym stopniem przesycenia pierścień dopochwowy zawierający etonogestrel jest nieoczekiwanie stabilny.
Rdzeń poli-EVA może korzystnie zawierać 0,5 do 1%, korzystnie 0,55 do 0,8% wagowo etonogestrelu i 0,10 do 0,23%, korzystnie 0,12 do 0,18% wagowo etynyloestradiolu. Przy tych korzystnych stężeniach steroidów w materiale rdzenia, opisana wyżej otoczka umożliwia równoczesne uwalnianie etonogestrelu i etynyloestradiolu w odpowiedniej fizjologicznej proporcji przez czas dłuższy, przy czym układ dostarczający lek - pierścień dopochwowy - wykazuje doskonałą stabilność (brak krystalizacji na zewnętrznej powierzchni pierścienia) podczas przechowywania przez istotnie długi czas.
Układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie według wynalazku - pierścień dopochwowy można wytwarzać dowolną odpowiednią metodą. Korzystny sposób wytwarzania obejmuje równoczesne wytłaczanie rdzenia nasyconego lekiem i nienasyconej lekiem warstwy zewnętrznej. Otrzymane w ten sposób włókna są cięte na kawałki o pożądanej długości i każdy z kawałków jest formowany w postaci pierścienia dowolnym sposobem. Następnie, pierścienie są pakowane w odpowiednie opakowanie, ewentualnie sterylizowane albo dezynfekowane.
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany poniższymi przykładami, opisującymi wytwarzanie układu dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie według wynalazku - pierścieni dopochwowych.
Figura 1 pokazuje przekrój poprzeczny pierwszego wykonania pierścienia dopochwowego układ dostarczania leku według wynalazku.
Figura 2 pokazuje przekrój poprzeczny drugiego wykonania pierścienia dopochwowego - układ dostarczania leku według wynalazku.
Figura 3 pokazuje przekrój poprzeczny trzeciego, nie kolistego wykonania pierścienia dopochwowego - układ dostarczania leku według wynalazku, i
Figura 4 pokazuje przekrój poprzeczny czwartego wykonania pierścienia dopochwowego układ dostarczania leku według wynalazku z pofałdowaniami.
Figura 1 pokazuje pierścień dopochwowy z rdzeniem (1) i otoczką (2), która pokrywa rdzeń (1) i kontroluje tempo uwalniania. Jak pokazano na fig. 3, pierścień nie jest koniecznie dokładnie kolisty, podczas gdy przekrój pierścienia dopochwowego pokazany na fig. 4 pokazuje, że pierścień może mieć budowę zwiększającą powierzchnię. Figura 2 pokazuje, że inny przedział (3) może stanowić część pierścienia.
P r z y k ł a d 1
Zmieszano 57 części etonogestrelu, 12 części etynyloestradiolu (EE), 5 części stearynianu magnezu i 9926 części Evatane® 28-25 (kopolimer etylen-octan winylu). Mieszaninę tę wytłaczano wraz z Evatane® 1020 VN3 (kopolimer etylen-octan winylu) tworząc współśrodkowe włókno o średnicy ze6
PL 192 449 B1 wnętrznej 4 mm i grubości otoczki 80 μm. Włókno cięto na kawałki po 157 mm. Następnie, końce kawałków włókna łączono stosując klej (fig. 1).
Otrzymane pierścienie przechowywano w 25°C i względnej wilgotności otoczenia (RH) przez 6 miesięcy, po czym ilość steroidów na powierzchni zewnętrznej oznaczano przez przemywanie metanolem i analizę HPLC. Ilość steroidu na powierzchni pierścienia wynosiła poniżej 10 μg etonogestrelu i poniżej 2 μg etynyloestradiolu, którą uznano za bardzo niewielką i porównywalną do sytuacji początkowej. Przykład ten pokazuje, że przy użyciu etonogestrelu w nawet względnie niskim stopniu przesycenia można uzyskać stabilną postać dawkowania.
P r z y k ł a d 2
Zmieszano 75 części etonogestrelu, 16 części etynyloestradiolu, 5 części stearynianu magnezu i 9904 części Evatane® 28-25. Mieszaninę tę wytłaczano wraz z Evatane® 1020 VN3 tworząc współśrodkowe włókno o średnicy zewnętrznej 3,5 mm i grubości otoczki 90 μm. Włókno cięto na kawałki po 147 mm. Następnie, końce kawałków włókna łączono stosując klej.
Otrzymane pierścienie przechowywano w 25°C/RH otoczenia przez 6 miesięcy, po czym ilość steroidów na powierzchni zewnętrznej oznaczano przez przemywanie metanolem i analizę HPLC. Ilość steroidu na powierzchni pierścienia wynosiła poniżej 10 μg etonogestrelu i poniżej 2 μg etynyloestradiolu, którą uznano za bardzo niewielką i porównywalną do sytuacji początkowej.
P r z y k ł a d 3
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 1, wytworzono pierścieniowe urządzenia o charakterystyce przedstawionej w tabeli 1. Należy zaznaczyć, że stężenie nasycenia etonogestrelu oznaczono w 25°C, stosując test rozpuszczania i wynosiło ono 0,35%. W teście rozpuszczania, rozpuszczalność substancji czynnych, etonogestrelu i etynyloestradiolu w polimerze rdzenia (Evatane® 28-25) określano przez nasycenie płaskich błon (grubość 200 μm) stosując nasycone roztwory wodne substancji czynnych i inkubator (wytrząsany). Po 4 do 6 tygodniach, błony badano na zawartość steroidów. Wybrano dwa okresy w celu zapewnienia osiągnięcia maksymalnego nasycenia (co można wywnioskować z faktu, że nie stwierdzono różnicy pomiędzy 4 i 6 tygodniem). Wartości w 25°C wynosiły około 0,35% dla etonogestrelu i około 1,30 dla etynyloestradiolu.
T a b e l a 1
Charakterystyka pierścieni dopochwowych
| Średnica włókna (mm) | Grubość otoczki fam) | Zawartość rdzenia (% wagowo) | Długość włókna (mm) | ||
| Etonogestrel | EE | Stearynian Mg | |||
| 4,0 | 70 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 90 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 157 |
| 3,5 | 80 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 147 |
| 3,5 | 100 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 110 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 120 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 110 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 120 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
P r z y k ł a d 4
Zmieszano 57 części etonogestrelu, 12 części etynyloestradiolu, 5 części stearynianu magnezu i 9926 części Evatane® 28-25. Mieszaninę tę wytłaczano wraz z Evatane® 1020 VN3 tworząc współśrodkowe włókno o średnicy zewnętrznej 4 mm i grubości otoczki 90 μm. Włókno cięto na kawałki po 147 mm.
Kawałki włókna umieszczano w matrycy o temperaturze 40°C, końce kawałków włókna łączono przez wstrzyknięcie polietylenu w wysokiej gęstości (HDPE) pomiędzy końce włókna i studząc. Figura 2 pokazuje fragment HDPE (3) łączący końce rdzenia (1) pokrytego otoczką (2).
PL 192 449 B1
P r z y k ł a d 5
Zmieszano 69 części etonogestrelu, 16 części etynyloestradiolu, 5 części stearynianu magnezu i 9910 części Evatane® 28-25. Mieszaninę tę wytłaczano wraz z Evatane® 1020 VN3 tworz ą c współśrodkowe włókno o średnicy zewnętrznej 4 mm i grubości otoczki 110 μm. Włókno cięto na kawałki po 157 mm.
Następnie, końce kawałków włókna łączono przez zgrzewanie.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a
Zmieszano 500 części etonogestrelu, 500 części etynyloestradiolu i 9000 części Evatane® 28-25. Mieszaninę tę wytłaczano wraz z Evatane® 1080 VN5 tworząc współśrodkowe włókno o średnicy zewnętrznej 2,75 mm i różnej grubości otoczki. Włókno przechowywano w temperaturze pokojowej, po czym ilość steroidów na powierzchni zewnętrznej oznaczano przez przemywanie metanolem i analizę HPLC. Ilość steroidów na powierzchni włókna podano w tabeli 2. Przykład ten pokazuje jasno, że przy wysokim stopniu przesycenia nie można uzyskać stabilnej postaci dawkowania.
T a b e l a 2
Ilość steroidów na powierzchni włókien stosowanych do wytwarzania pierścieni dopochwowych
| Grubość otoczki ^m) | Czas przechowywania w temperaturze pokojowej/HR otoczenia (miesiące) | Etonogestrel (μ3/157 mm) | Etynyloestradiol ^g/157 mm) |
| 128 | 6 | 450 | 80 |
| 128 | 8 | 1530 | 175 |
| 210 | 29 | 1800 | 215 |
| 221 | 39 | 1490 | 370 |
| 133 | 75 | 1830 | 195 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (11)
1. Układ dostarczania leku w zasadniczo pierścieniowym kształcie, znamienny tym, że obejmuje przynajmniej jeden przedział, który stanowi rdzeń z termoplastycznego polimeru i otoczkę z termoplastycznego polimeru pokrywającą rdzeń, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku steroidowego i estrogenowego związku steroidowego w stosunku wagowym, który umożliwia bezpośrednie uwalnianie z polimeru obu związków, progestagenowego i estrogenowego w fizjologicznie wymaganych ilościach, przy czym związek progestagenowy jest początkowo rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stopniu przesycenia stanowiącym 1 do około 6 razy ilości wagowo niezbędnej do uzyskania stężenia nasycenia związku progestagenowego w polimerowym materiale rdzenia w 25°C, zaś związek estrogenowy jest rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stężeniu niższym niż stężenie związku progestagenowego, a termoplastyczna otoczka jest przepuszczalna dla związków progestagenowych i estrogenowych.
2. Układ dostarczania leku według zastrz. 1, znamienny tym, że ma zasadniczo pierścieniowy kształt i jest przeznaczony do podawania dopochwowego mieszaniny związków progestagenowych i estrogenowych.
3. Układ dostarczania leku według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przynajmniej otoczka, ale korzystnie również materiał rdzenia, stanowi kopolimer etylen-octan winylu jako polimer termoplastyczny.
4. Układ dostarczania leku według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość związku progestagenowego rozpuszczonego w polimerowym materiale rdzenia stanowi od 2 do 5-krotnie wyższą ilość niż ilość niezbędna.
5. Układ dostarczania leku według zastrz. 1, znamienny tym, że jest przydatny do podawania dopochwowego i zawiera przynajmniej jeden przedział, który stanowi rdzeń z polimeru termoplastycznego i otoczkę z polimeru termoplastycznego, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku steroidowego i estrogenowego związku steroidowego w stosunku wagowym 10 części związku progestagenowego do 1,5-5 części związku estrogenowego, przy czym związek progestagenowy jest rozpuszczony w polimerowym materiale rdzenia w stopniu przesycenia stanowiącym 1 do około 6 razy ilości wagowo niezbędnej do uzyskania stężenia nasycenia związku progestagenowego
PL 192 449 B1 w polimerowym materiale rdzenia w 25°C, a termoplastyczna otoczka jest przepuszczalna dla związków progestagenowych i estrogenowych.
6. Układ dostarczania leku według zastrz. 5, znamienny tym, że termoplastycznym polimerem, który stanowi materiał rdzenia, jest kopolimer etylen-octan winylu, termoplastycznym polimerem, który stanowi materiał otoczki jest kopolimer etylen-octan winylu, przy czym rdzeń zawiera mieszaninę progestagenowego związku, etonogestrelu, i estrogenowego związku, etynyloestradiolu, w stosunku 10 części do 2-4 części, przy czym ilość etenogestrelu w rdzeniu wynosi 0,3 do 1% wagowych zaś etynyloestradiolu od około 0,05 do około 0,3% wagowych.
7. Układ dostarczania leku według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek etonogestrelu do etynyloestradiolu wynosi 10 części do 2-3 części, zaś procent wagowy etonegestrelu wynosi od 0,5% do 1,0%.
8. Układ dostarczania leku według zastrz. 6, znamienny tym, że otoczką jest otoczka z kopolimeru etylen-octan winylu o grubości od 40 do 300 μm i zawartości octanu winylu od 5% do 15%.
9. Układ dostarczania leku według zastrz. 8, znamienny tym, że grubość otoczki wynosi 80 do 150 μm, zaś zawartość octanu winylu wynosi 9-10%.
10. Układ dostarczania leku według zastrz. 5, znamienny tym, że materiał rdzenia stanowi kopolimer etylen-octan winylu o zawartości octanu winylu 25% do 35%.
11. Układ dostarczania leku według zastrz. 5, znamienny tym, że rdzeń zawiera 0,55 do 0,8% wagowych etonogestrelu i 0,12 do 0,18% wagowych etynyloestradiolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201098 | 1997-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325774A1 PL325774A1 (en) | 1998-10-12 |
| PL192449B1 true PL192449B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=8228203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325774A PL192449B1 (pl) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | Układ dostarczania leku |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989581A (pl) |
| EP (1) | EP0876815B1 (pl) |
| JP (2) | JP4982670B2 (pl) |
| KR (1) | KR100492676B1 (pl) |
| CN (1) | CN1163222C (pl) |
| AR (1) | AR011709A1 (pl) |
| AT (1) | ATE211646T1 (pl) |
| AU (1) | AU726934B2 (pl) |
| BR (1) | BR9801027B1 (pl) |
| CA (1) | CA2233753C (pl) |
| CZ (1) | CZ294099B6 (pl) |
| DE (1) | DE69803112T2 (pl) |
| DK (1) | DK0876815T3 (pl) |
| ES (1) | ES2171283T3 (pl) |
| HK (1) | HK1016886A1 (pl) |
| HU (1) | HU222343B1 (pl) |
| ID (1) | ID21259A (pl) |
| IL (2) | IL123813A0 (pl) |
| NO (1) | NO320394B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330145A (pl) |
| PL (1) | PL192449B1 (pl) |
| PT (1) | PT876815E (pl) |
| RU (1) | RU2206325C2 (pl) |
| SG (1) | SG65061A1 (pl) |
| TR (1) | TR199800648A1 (pl) |
| TW (1) | TW358031B (pl) |
| ZA (1) | ZA982911B (pl) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
| US6039968A (en) † | 1997-06-24 | 2000-03-21 | Hoechst Marion Roussel | Intravaginal drug delivery device |
| US6361780B1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-03-26 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Microporous drug delivery system |
| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6371970B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-04-16 | Incept Llc | Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta |
| US7369463B1 (en) | 2000-02-21 | 2008-05-06 | N.V. Organon | Electronic alarm timer for use with a medical regimen |
| US20040115268A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-06-17 | Control Delivery Systems, Inc. | Systemic delivery of antiviral agents |
| US6375972B1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US7187980B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-03-06 | Oscor Inc. | Cardiac lead with steroid eluting ring |
| TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| MXPA04011004A (es) * | 2002-05-07 | 2005-01-25 | Control Delivery Sys Inc | Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco. |
| US7795280B2 (en) | 2002-11-07 | 2010-09-14 | N.V. Organon | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases |
| US7357046B2 (en) * | 2002-12-16 | 2008-04-15 | N. V. Organon | Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device |
| WO2004055209A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Vessel, method and apparatus for dissolution testing of an annular pharmaceutical delivery device |
| ATE461681T1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-04-15 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
| TWI336627B (en) * | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
| CN1906207A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 乙炔雌二醇的二－甾族前体药物 |
| EP1709060A1 (en) * | 2004-01-15 | 2006-10-11 | Warner Chilcott Company Inc. | Di-steroidal prodrugs of estradiol |
| TWI290837B (en) * | 2004-03-24 | 2007-12-11 | Organon Nv | Drug delivery system |
| TW200531977A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
| TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
| EP1814519A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-08-08 | Université de Liège | Active substance delivery system comprising a hydrogel atrix and microcarriers |
| CN100366242C (zh) * | 2005-01-13 | 2008-02-06 | 杭州容立医药科技有限公司 | 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用 |
| JP2009511087A (ja) * | 2005-06-20 | 2009-03-19 | アビームーア メディカル インコーポレイテッド | 薬剤送達用品、付属用品、およびシステム |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| CN101228177A (zh) * | 2005-07-12 | 2008-07-23 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的3-酯前药 |
| CA2610475C (en) | 2005-07-12 | 2013-09-17 | Warner Chilcott Company, Inc. | Derivative prodrugs of ethinyl estradiol |
| CN1899643B (zh) * | 2005-07-20 | 2010-12-29 | 上海市计划生育科学研究所 | 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途 |
| ES2400091T3 (es) * | 2005-08-11 | 2013-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Dispositivo de suministro de fármacos intravesical y método |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US7989442B2 (en) | 2006-09-27 | 2011-08-02 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| AU2007324467A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | N.V. Organon | Vaginal delivery system for mirtazapine |
| TW200840595A (en) * | 2006-12-12 | 2008-10-16 | Organon Nv | Oral contraceptive spray |
| US8063037B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
| ES2481454T3 (es) | 2007-12-11 | 2014-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Dispositivo implantable de administración de fármacos |
| KR101689786B1 (ko) | 2008-08-09 | 2016-12-26 | 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 | 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치 |
| US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
| CN102215901B (zh) * | 2008-11-07 | 2014-12-03 | 联合生物医学系统有限公司 | 用于治疗和/或预防疾病的装置和方法 |
| FI121000B (fi) * | 2008-11-19 | 2010-06-15 | Bayer Schering Pharma Oy | Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| AU2010224957B2 (en) | 2009-03-17 | 2016-07-21 | Intervet International B.V. | Zoo-technical drug delivery device |
| EP2416839B1 (en) | 2009-04-07 | 2020-03-11 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
| ES2921527T3 (es) | 2009-06-03 | 2022-08-29 | Forsight Vision5 Inc | Administración de fármaco en segmento anterior |
| WO2010151893A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable drug delivery devices and methods of making the same |
| US8753667B2 (en) | 2009-07-21 | 2014-06-17 | The Population Council, Inc. | Multi-layered gradient vaginal ring |
| US9017312B2 (en) * | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| RU2648827C2 (ru) * | 2010-03-28 | 2018-03-28 | Эвестра, Инк. | Внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства |
| WO2011156674A2 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| CA3023152C (en) | 2010-10-27 | 2020-01-07 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| US9872983B2 (en) | 2010-10-27 | 2018-01-23 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| JP2014503554A (ja) | 2011-01-10 | 2014-02-13 | タリス バイオメディカル，インコーポレイテッド | 膀胱痛及び刺激性排尿の持続的治療の使用のためのリドカインレジメン |
| KR101263916B1 (ko) | 2011-01-11 | 2013-05-13 | 이장희 | 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법 |
| ES2637388T3 (es) * | 2011-02-04 | 2017-10-13 | Taris Biomedical, Inc. | Dispositivo implantable para la liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad |
| RU2607179C2 (ru) * | 2011-07-20 | 2017-01-10 | Патрик Ф. КАЙЗЕР | Интравагинальные устройства для доставки лекарственных средсв |
| WO2013029194A1 (es) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Universidad De Santiago De Chile | Uso de los anti-inflamatorios no esteroidales meloxicam y piroxicam, por via intravaginal, para la interrupción del proceso ovulatorio en la mujer |
| DK2893804T3 (en) | 2012-09-03 | 2018-07-02 | Ecosea Farming S A | Reservoir cage immersion system for growing and / or containment of hydrobiological species |
| KR20150085512A (ko) | 2012-11-22 | 2015-07-23 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 필요시 피임을 위한 레보노르게스트렐 및 cox 억제제 함유 제약 조성물의 용도 및 적용 요법 |
| EP4215111A3 (en) | 2013-03-08 | 2023-08-23 | Li Galli B.V. | Vaginal drug delivery and/or diagnostic system |
| KR102293280B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-08-23 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법 |
| IL299897B2 (en) | 2013-08-19 | 2024-02-01 | Taris Biomedical Llc | Devices and methods for administering multiple units of drug |
| WO2015035003A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| WO2015055789A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
| US10413504B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Intravaginal ring drug delivery system |
| EP3079659B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-10-28 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
| WO2016156403A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Vaginal ring applicator |
| EP3283004A4 (en) | 2015-04-13 | 2018-12-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
| JP7425534B2 (ja) | 2015-04-23 | 2024-01-31 | タリス バイオメディカル エルエルシー | 薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス及び方法 |
| US11096888B2 (en) | 2015-05-13 | 2021-08-24 | Bayer Oy | Long acting drug delivery device and its use in contraception |
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| EP3395335A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-10-31 | Kern Pharma, S.L. | Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients |
| DE102017113166A1 (de) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Amw Gmbh | Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs |
| US11103460B2 (en) | 2017-08-07 | 2021-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
| BR112020023982A2 (pt) | 2018-05-24 | 2021-02-23 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | dispositivo implantável para liberação prolongada de um composto de fármaco macromolecular |
| WO2019226516A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Celanese EVA Performance Polymers Corporation | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| CA3122847A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Lupin Inc. | Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof |
| US10632066B1 (en) | 2019-02-01 | 2020-04-28 | The Population Council, Inc. | Method of providing birth control |
| US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| US11529308B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-12-20 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| CN113164383B (zh) | 2019-10-12 | 2022-08-12 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用 |
| WO2021108722A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Oak Crest Institute Of Science | Sustained release drug delivery device |
| USD935018S1 (en) | 2020-04-07 | 2021-11-02 | The Population Council, Inc. | Contraceptive |
| WO2023133517A1 (en) | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Oak Crest Institute Of Science | Subdermal implant for sustained drug delivery |
| WO2024115763A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Vari Bioscience Gmbh | Estriol vaginal ring |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
| ZA857643B (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-28 | Akzo Nv | Release system for two or more active substances |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| EP0303306B1 (en) * | 1987-08-08 | 1993-03-10 | Akzo N.V. | Contraceptive implant |
| JPH03123727A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-27 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収製剤 |
| AU6360896A (en) * | 1995-07-04 | 1997-02-05 | Akzo Nobel N.V. | Ring-shaped devices |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
-
1998
- 1998-03-24 TW TW087104397A patent/TW358031B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 IL IL12381398A patent/IL123813A0/xx unknown
- 1998-03-31 CA CA002233753A patent/CA2233753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 SG SG1998000681A patent/SG65061A1/en unknown
- 1998-04-02 ID IDP980503A patent/ID21259A/id unknown
- 1998-04-03 TR TR1998/00648A patent/TR199800648A1/xx unknown
- 1998-04-06 ZA ZA982911A patent/ZA982911B/xx unknown
- 1998-04-07 AR ARP980101575A patent/AR011709A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-07 NZ NZ330145A patent/NZ330145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 NO NO19981638A patent/NO320394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 US US09/056,700 patent/US5989581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 AU AU60751/98A patent/AU726934B2/en not_active Expired
- 1998-04-09 RU RU98106470/14A patent/RU2206325C2/ru active
- 1998-04-09 DK DK98201128T patent/DK0876815T3/da active
- 1998-04-09 PT PT98201128T patent/PT876815E/pt unknown
- 1998-04-09 BR BRPI9801027-1A patent/BR9801027B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-09 DE DE69803112T patent/DE69803112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 EP EP98201128A patent/EP0876815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 AT AT98201128T patent/ATE211646T1/de active
- 1998-04-09 ES ES98201128T patent/ES2171283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 CN CNB981080871A patent/CN1163222C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 CZ CZ19981102A patent/CZ294099B6/cs unknown
- 1998-04-10 HU HU9800863A patent/HU222343B1/hu active IP Right Grant
- 1998-04-10 KR KR10-1998-0012762A patent/KR100492676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-10 PL PL325774A patent/PL192449B1/pl unknown
- 1998-04-10 JP JP09887698A patent/JP4982670B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-24 IL IL12381399A patent/IL123813A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 HK HK99101986A patent/HK1016886A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 JP JP2009183379A patent/JP2009256378A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192449B1 (pl) | Układ dostarczania leku | |
| JP5380452B2 (ja) | ドラッグデリバリーシステム | |
| US8481079B2 (en) | Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers | |
| JP4685780B2 (ja) | 薬物送達システム | |
| FI83389C (fi) | Baerarsystem foer samtidig frigoering av tvao eller flera aktiva aemnen. | |
| Sam | Controlled release contraceptive devices: a status report | |
| PL189361B1 (pl) | System do przezskórnego podawania składników aktywnych i sposób wytwarzania systemu | |
| De Leede et al. | A multi-compartment vaginal ring system for independently adjustable release of contraceptive steroids | |
| EP2062569B1 (en) | Vaginal delivery system | |
| MXPA98002799A (en) | System of delivery of medication for two or massubstancias acti | |
| KR20240130827A (ko) | 질내 링 |