CZ110298A3 - Systém pro aplikaci účinných látek - Google Patents
Systém pro aplikaci účinných látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ110298A3 CZ110298A3 CZ981102A CZ110298A CZ110298A3 CZ 110298 A3 CZ110298 A3 CZ 110298A3 CZ 981102 A CZ981102 A CZ 981102A CZ 110298 A CZ110298 A CZ 110298A CZ 110298 A3 CZ110298 A3 CZ 110298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- core
- compound
- progestogenic
- outer layer
- estrogenic
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 21
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 29
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 29
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 22
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 22
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 16
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 15
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 claims description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 claims 2
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 28
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 4
- MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-11-methylidene-2,6,7,8,9,10,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXDOOIVQXATHKU-RYVPXURESA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003351 Ultrathene® Polymers 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Systém pro aplikaci účinných látek
Oblast techniky
Vynález se týká systému pro aplikaci účinných látek, zejména pro současné uvolněni nejméně dvou účinných látek a zvláště systému ve tvaru prstence pro uložení do pochvy a pro uvolnění účinné látky ve v podstatě stálém poměru v průběhu dalšího časového období.
Dosavadní stav techniky
Systémy svrchu uvedeného typu jsou známé například z US patentových spisů č. 3 995 633 a 3 995 634, v nichž se popisují zásobníky, s výhodou kulovitého nebo válcového tvaru, obsahující různé účinné látky a aplikované společně ve zvláště upravených pouzdrech.
Podobný systém je popsán také v US č. 4 237 885, v němž se popisuje trubice nebo spirála z polymemího materiálu, rozdělená na části řadou přepážek v trubici, každá z takto vzniklých oddělených částí trubice je naplněna odlišnou účinnou látkou v kapalině typu silikonu, načež jsou oba konce trubice spolu spojeny. V tomto systému se přenos účinné látky z jedné části do druhé uskutečňuje difúzí přes stěnu trubice, zejména při dlouhodobém skladování, takže může dojít k tomu, že po určité době skladování je předem určený poměr uvolnění účinných látek změněn.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 50 867 se popisuje dvouvrstevní prstenec pro uložení do pochvy, který je tvořen podpůrným prstencem z farmaceuticky přijatelného materiálu, opatřeným dvěma vrstvami, s výhodou ze silikonových elastomerů, přičemž do vnitřní vrstvy silikonového elastomeru je uložena účinná látka.
- 2 Podobný systém prstencového tvaru pro uložení do pochvy byl popsán také v US č. 4 292 965. Použití silikonových elastomerů se v současné době považuje za méně bezpečné a tyto elastomery již nejsou materiálem volby.
V US č. 4 596 576 se popisuje dvoudílný prstenec pro uložení do pochvy, v němž každá část obsahuje jinou účinnou látku. Aby bylo možno dosáhnout při použití tohoto prstence stálého poměru uvolnění těchto odlišných účinných látek, bylo nutné spojit konce uvedených částí vnitřními zátkami, s výhodou ze skla.
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 97/02015 se popisuje dvoudílný prostředek, tvořený jádrem, střední vrstvou s obsahem účinné látky a zevní vrstvou bez účinné látky, tyto části tvoří první díl prostředku, jeho druhý díl je tvořen jádrem s obsahem účinné látky a zevní vrstvou bez obsahu účinné látky.
Systémy, při jejichž použití by bylo možno dosáhnout v průběhu delšího časového období uvolnění dvou nebo většího počtu účinných látek ve v podstatě stálém vzájemném poměru jsou velmi vhodné pro některé aplikace. Například v oblasti antikoncepce a při hormonální léčbě, při níž se nahrazuje nedostatek přírodního hormonu se velmi často současně podává látka s účinkem typu progesteronu a látka s účinkem typu estrogenu, s výhodou ve stálém poměru.
Současné uložení uvedených dvou látek do jediného zásobníku však vede k uvolnění obou látek v požadovaném poměru jen náhodně. Uvolnění za jednotku času je určováno rozpustností účinné látky v zevní vrstvě polymerního materiálu, která tvoří stěnu vnitřního zásobníku, a také koeficientem difúze účinné látky v zevní vrstvě. V uvedeném typu takového • · • · • · • · • · · · • · · • · · · · • ······ ·♦ • · · · · ···» · ·· ··
- 3 systému je poměr uvolnění účinné látky v zásobníku do značné míry ovlivněn volbou materiálu pro vnější vrstvu zásobníku.
Přesto, že je teoreticky možné materiál volit ze široké škály polymemích materiálů, pro praktické účely jen malý počet polymerů může splnit uspokojivě požadavky na uvolnění účinné látky ze zevní vrstvy. Povahu polymeru ovlivňuje jednak jeho použitelnost pro léčebné účely, mimoto však je řada polymerů nevhodná z jiných důvodů, například nejsou dostatečně pevné, nejsou dostatečně inertní, nemohou zajistit dostatečnou rozpustnost účinné látky a podobně.
Mimoto je také důležitá povaha materiálu, z něhož je vytvořen zásobník, v němž je uložena účinná látka vzhledem k tomu, že tento materiál může rovněž ovlivnit přívod účinné látky na vnitřní stranu zevní vrstvy. Materiál zásobníku by se neměl smršťovat při uvolnění účinné látky, měl by být schopen pojmout velké množství účinné látky a podobně.
Ve většině případů nezbývá než zvolit systém s řadou oddělených zásobníků, protože pouze při použití takového systému je možno zajistit uvolnění dvou nebo většího počtu účinných látek v určitém požadovaném poměru. V důsledku toho jsou vzniklé prstence pro uložení do pochvy poměrně složité a tím i nákladné.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že vhodného poměru uvolnění většího počtu látek v delším časovém období je možno dosáhnout při použití jednodílného, s výhodou prstencového systému, například pro uvolnění steroidních sloučenin, jako progestogenu a estrogenu nebo etonogestrelu a ethinylestradiolu, výsledku je možno dosáhnout pečlivou volbou a zpracováním zásobníku i materiálu zevní vrstvy.
Podstata vynálezu tvoří systém pro aplikaci účinných látek, s výhodou prstencového tvaru, který bude dále označován jako vaginální prstenec a který je tvořen alespoň jedním oddílem, obsahující jádro z termoplastického polymeru s obsahem nejméně jedné progestogenní steroidní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny ve hmotnostním poměru, který dovoluje přímé uvolnění obou látek, progestogenní látky i estrogenní látky z uvedeného polymeru ve fyziologicky požadovaném množství, progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru v malém přesycení, s výhodou v 1 až 6x vyšším hmotnostním množství, než jakého je zapotřebí pro nasycení progestogenniho steroidu v jádru polymeru při teplotě 25 °C, estrogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v jádru polymeru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny, mimoto je systém opatřen zevní vrstvou z termoplastické látky, prostupné pro progestogenní i estrogenní sloučeninu .
Vaginální prstenec podle vynálezu, určený pro použití při antikoncepci s výhodou obsahuje alespoň jeden oddíl, tvořený termoplastickým jádrem z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, poly-EVA a obsahující jako progestogenní sloučeninu nejméně etonogestrel, tj. 3-ketodesogestrel a jako estrogenní sloučeninu ethinylestradiol v hmotnostním poměru 10 dílů etonogestrelu a 1,5 až 5 dílů ethinylestradiolu, etonogestrel je rozpuštěn v jádru poly-EVA v hmotnostním poměru, který je aplespoň roven nebo je až 6x vyšší, s výhodou 2 až 5x vyšší než množství, nutné k nasycení při 25 °C, přičemž termoplastická zevní vrstva poly-EVA je propustná pro etonogestrel i pro athinylestradiol.
Jak je zřejmé z toho, co již bylo uvedeno, je vynález založen na překvapujícím zjištění, že steroid může být udržován v supernasyceném stavu i při delším skladování, například 6 měsíců nebo ještě delší dobu při teplotách v
• ::. :::·· • ·····*·· . · ·· · ,ΜΙ * ···· rozmezí 4 až 25 °C za předpokladu, že koncentrace steroidů příliš nepřekročí jeho rozpustnost při teplotě 25 °C. Přípustný přebytek je samozřejmě určován nejnižší teplotou při skladování, povahou steroidní látky, zvoleným termoplastickým polymerem a jakoukoliv další přítomnou sloučeninou, která může působit jako pomocné rozpouštědlo. V případě, že uvedený přebytek překročí přípustné množství, dojde ke krystalizaci steroidů na zevním povrchu vaginálního prstence.
Tyto poznatky dovolují získat vaginální prstenec, který se snadno vyrábí a z nějž se vhodným způsobem uvolňují steroidní sloučeniny. Na rozdíl od známých vaginálních prstenců, obsahujících kapalné jádro s obsahem steroidů, není s použitím termoplastického jádra vaginálního prstence podle vynálezu spojeno riziko úniku tekutiny s obsahemsteroidu, například při poškozeném těsnění. Mimoto je možno vaginální prstence podle vynálezu snadno a levně vyrobit vytlačováním. Tímto způsobem je možno vyloučit výrobu složitějších systémů, které jsou tvořeny oddíly, které se od sebe liší počtem vrstev i složením steroidů.
Při výrobě vaginálního prstence podle vynálezu je zásadně možno použít jakýkoliv termoplastický polymer nebo elastomer, vhodný pro farmaceutické použití, například polyethylen s nízkou hustotou, kopolymery ethylenu a vinylacetátu a kopolymery styren-butadien-styren. Kopolymer ethylenu a vinylacetátu, poly-EVA je velmi výhodný vzhledem ke svým velmi dobrým mechanickým i fyzikálním vlastnostem, zejména vzhledem k rozpustnosti steroidů v tomto materiálu. Poly-EVA může být s výhodou použit jako materiál jádra i jako materiál zevní vrstvy. Použít je možno jakýkoliv běžně dodávaný kopolymer ethylenu a vinylacetátu, například výrobky, dodávané pod názvy Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene a Vestypar.
Vaginální prstenec podle vynálezu je možno vyrobit v jakémkoliv požadovaném rozměru. Pro praktické použiti má prstenec většinou zevní průměr 50 až 60 mm, s výhodou 52 až 56 mm, průměr prstence v příčném řezu je s výhodou v rozmezí 2,5 až 5 mm.
Povrch jádra je s výhodou větší než 800 mm a zvláště větší než 1000 mm a typicky se pohybuje v rozmezí 1700 až
2000 mm , přestože prstenec může mít i podstatně větší povrch za předpokladu, že rozměry vaginálního prstence nebudou nepohodlné pro nositelku. Někdy může být zapotřebí připravit dvoudílný prstenec, v jehož druhém oddílu se bude nacházet placebo nebo jedna nebo větší počet jiných látek. Neběží však o výhodné provedení. Přidání druhého oddílu může být nutné například v těch případech, kdy při hormonální léčbě může být požadovaný poměr progestogenu a estrogenu odlišný od poměru, vhodného pro antikoncepci. Vaginální prstenec, obsahující pouze jeden oddíl, je však výhodným provedením prstence podle vynálezu. Je možno jej snadno vyrobit a při jeho použití dosáhnout upravitelného a velmi dobrého typu uvolnění.
Vaginální prstenec podle vynálezu je primárně určen pro antikoncepci, avšak, jak již bylo uvedeno svrchu, může být také použit za určitých podmínek při hormonální léčbě k náhradě nedostatku přírodních hormonů, HRT. Progestogenní steroidní sloučeninou může být jakýkoliv vhodný proestogen, například desogestren, ethonogestel. levonorgestren, norgestimate, gestodene nebo jakákoliv jiná steroidní sloučenina s progestogenním účinkem. Estrogenní steroidní sloučeninou může být jakýkoliv vhodný estrogen, například estradiol, estriol, mestranol a ethinylestradiol. Výhodným progestogenem je tonogestrel. Výhodným estrogenem pro antikoncepční účely je ethinylestradiol, kdežto estradiol je výhodným estrogenem pro použití v případě HRT.
- 7 Pro antikoncepční účely u člověka je vaginální prstenec podle vynálezu s výhodou upraven tak, že jádro z poly-EVA obsahuje etonogestrel a ethinylestradiol v hmotnostním poměru 1 k 0,2 až 0,4, s výhodou 1 : 0,2 až 0,3, přičemž etonogestrel je rozpuštěn v materiálu poly-EVA do relativně nízkého stupně přesycení, například v 1 až 6-násobku koncentrace nasycení při 25 °C, takže v průběhu 21 dnů je možno dosáhnout průměrného uvolnění 95 až 145, s výhodou 120 mikrogramů etonogestrelu a 10 až 20, s výhodou 15 mikrogramů ethinylestradiolu každých 24 hodin.
Ve výhodném provedení je zevní vrstva vaginálního prstence vyrobena z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, její tlouštka je 40 až 300 mikrometrů a obsah vinylacetátu je 5 až 15 %, ve zvláště výhodném provedení je tlouštka této vrstvy 110 mikrometrů a kopolymer ethylenu a vinylacetátu obsahuje 9 až 10 % vinylacetátu.
Taková zevní vrstva má velmi dobré vlastnosti, pokud jde o rozpustnost a difúzi steroidů a dovoluje společné uvolnění etonogestrelu a ethinylestradiolu v příslušném poměru v průběhu delšího časového období při poměrně nízkých koncentracích steroidů ve vaginálním prstenci.
Mimoto je jádro prstence s výhodou tvořeno kopolymerem ethylenu a vinylacetátu, který obsahuje 25 až 35, s výhodou 26 až 30 % vinylacetátu. Množství vinylacetátu může být stanoveno potenciometrickou titrací, jak je popsáno v publikacích učebnicového typu.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je základním znakem vaginálního prstence podle vynálezu skutečnost, že progestogenní steroid je rozpuštěn v materiálu jádra v poměrně nízkém stupni přesycení. Tento poměrně nízký stupeň přesycení je možno obecně definovat jako množství progestogenního • · • ♦
- 8 steroidu, které je 1 až 6-násobkem množství, jehož je zapotřebí k nasycení polymeru steroidem při 25 °C, s výhodou jde o 2 až 5-násobek tohoto množství.
Koncentraci nasycení steroidem je možno stanovit různými známými postupy. Postupuje se například tak, že se termoplastický polymer uloží do nasyceného roztoku steroidu, v němž jsou ještě přidány krystalky steroidu při teplotě 25 °C a v tomto nasyceném roztoku se polymer udržuje tak dlouho, až se koncentrace steroidu v polymeru již nemění. Dalším vhodným postupem stanovení koncentrace nasycení je tak zvaná metoda lag v průběhu času.
Ve výhodném provedení, při němž je progestogenní steroidní látkou etonogestrel, je estrogenní sloučeninou ethinylestradiol a jádro je vyrobeno z poly-EVA, nízkého stupně přesycení se dosáhne použitím množství etonogestrelu v materiálu jádra v rozmezí 0,3 až 1 % hmotnostní, množství ethinylestradiolu se pak pohybuje v rozmezí 0,05 až 0,3 % hmotnostní. Při tomto počátečním nízkém stupni přesycení je vaginální prstenec s obsahem etonogestrelu překvapivě stálý.
Jádro s obsahem poly-EVA může s výhodou obsahovat 0,5 až 1, s výhodou 0,55 až 0,8 % hmotnostních etonogestrelu a 0,10 až 0,23, s výhodou 0,12 až 0,18 % hmotnostních ethinylestradiolu.
Při těchto výhodných koncentracích steroidů v materiálu jádra dovoluje svrchu uvedená zevní vrstva společné uvolnění etonogestrelu a ethinylestradiolu příslušnou fyziologickou rychlostí v průběhu delšího časového období, přičemž vaginální prstenec má po tuto dobu velmi dobrou stálost a také při skladování je velmi stálý a na jeho povrchu nedochází ke krystalizaci účinných látek.
• ·
Vaginální prstenec podle vynálezu je možno vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem. Výhodným postupem je společné vytlačování jádra s obsahem účinné látky a zevní vrstvy, která účinnou látku neobsahuje. Takto vzniklý materiál se rozřeže na části s požadovanou délkou, které se pak spojí do tvaru prstence vhodným způsobem. Pak se prstence balí, popřípadě po sterilizaci nebo desinfekci, například do vhodných zatavených sáčků.
Praktické provedení vynálezu bude dále popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn plošný průřez prvním provedením vaginálního prstence podle vynálezu.
Na obr. 2 je znázorněn plošný průřez druhým provedením vaginálního prstence podle vynálezu.
Na obr. 3 je znázorněn plošný průřez třetím provedením vaginálního prstence podle vynálezu, které nemá kruhový tvar.
Na obr. 4 je znázorněn částečný řez čtvrtým provedením vaginálního prstence podle vynálezu, obvod prstence podle tohoto provedení je zvlněný.
Příklady provedení vynálezu
Na obr. 1 je znázorněn vaginální prstenec s jádrem _1 a zevní vrstvou _2, která překrývá jádro 1. a řídí rychlost uvolnění. Jak je zřejmé z obr. 3, nemusí mít vaginální prstenec přesně kruhový tvar, z obr. 4 je zřejmé, že prstenec může být upraven tak, aby jeho povrch byl zvětšen. Z obr. 2 je zřejmé, že prstenec může být dvoudílný.
- 10 Příklad 1 dílů etonogestrelu, 12 dílů ethinylestradiolu EE,
R dílů strearanu horečnatého a 9926 dílů přípravku Evatane 28-25 se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem
TD
Evatane 102P VN3, čímž se získá koaxiální provazec se zevním průměrem 4,0 mm a tlouštkou zevní vrstva 80 mikrometrů. Tento útvar se rozřeže na úseky s délkou 157 mm. Konce těchto úseků se pak slepí s použitím lepidla za vzniku útvaru, znázorněného na obr. 1.
Vzniklý prstenec se uloží na 6 měsíců při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti RH okolí, načež se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu opláchnutím prstence methanolem a následnou analýzou pomocí HPLC. Množství steroidů na zevním povrchu prstence je nižší než 10 mikrogramů etonogestrelu a 2 mikrogramy ethinylestradiolu, jde o velmi nízké množství, srovnatelné se staven v čase 0. Tento příklad prokazuje, že i při nízkém přesycení etonogestrelem je možno připravit stálou lékovou formu.
Příklad 2 dílů etonogestrelu, 16 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů strearanu horečnatého a 9904 dílů prostředku Evatane 28-25 se smísí. Vzniklá směs se vytlačuje společně s prostředkem Evatane 1020 VN3 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 3,5 mm a s tlouštkou zevní vrstvy 90 mikrometrů. Útvar se rozřeže na úseky s délkou 147 mm. Pak se oba konce každého úseku spojí při použití lepidla.
Získaný prstenec se uloží na 6 měsíců při teplotě 25 °C a RH okolí a pak se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu opláchnutím methanolem s následnou analýzou pomocí • · • ·
- 11 HPLC. Množství steroidů na povrchu prstence je nižší než mikrogramů etonogestrelu a nižší než 2 mikrogramy ethinylestradiolu, kde o velmi nízké množství, srovnatelné se stavem v čase 0.
Příklad 3
Způsobem podle příkladu 1 se připraví systémy tvaru prstence s vlastnostmi, které jsou uvedeny v následující tabulce 1. Je nutno uvést, že koncentrace nasycení pro etonogestrel byla stanovena při 25 °C při použití rozpouštěcí zkoušky, a má hodnotu 0,35 %. Při rozpouštěcí zkoušce se rozpustnost účinné látky etonogestrelu a ethinylestradiolu v polymeru jádra (Evatane 28-25) stanoví nasycením filmů s tlouštkou 200 mikrometrů nasyceným vodným roztokem uvedených účinných látek v inkubátoru za protřepávání. Po 4 až 6 týdnech se filmy analyzují na obsah steroidů. Uvedená dvě časová období byla zvolena k zajištění maximálního nasycení, což je možno odvodit ze skutečnosti, že mezi výsledkem po 4 až 6 týdnech nebylo možno prokázat statisticky významný rozdíl. Získané hodnoty při teplotě 25 °C jsou 0,35 % pro etonogestrel a 1,30 % pro ethinylestradiol.
• · · • · · · • · · · · · · • · • · • · · ·
Tabulka 1
Vlastností vaginálních prstenců
| průměr stěny (mm) | zevní vrstva (ům) | obsah v jádru % hmotnostní | obvod prstence (mm) | ||
| Etonogestrel | EE | Mg stearát< | |||
| 4,0 | 70 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 90 | 0,57 | 0,12 | 0,05 | 157 |
| 3,5 | 80 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 147 |
| 3,5 | 100 | 0,75 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 110 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 120 | 0,69 | 0,16 | 0,05 | 157 |
| 4,0 | 100 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 110 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
| 4,0 | 120 | 0,73 | 0,17 | 0,05 | 147 |
Příklad 4 dílů etonogestrelu, 12 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů stearanu hořečnatého a 9926 dílů prostředku Evatane 28-25 se smísí. Získaná směs se vytlačuje společně s prostředkem Evatane 1020 VN3 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 4,0 mm a tloušťkou zevní vrstvy 90 mikrometrů. Útvar se rozdělí na úseky s délkou 147 mm. Úseky se uloží do formy při teplotě 40 °C a konce úseků se spojí tak, že se mezi konce vstřikne roztavený polyethylen s vysokou hustotou, HDPE a nechá se zchladnout. Na obr. 2 je znázorněn úsek 3^, tvořený HDPE a spojující oba konce jádra 1 se zevní vrstvou 2_.
Příklad 5
- 13 69 dílů etonogestrelu, 16 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů stearanu horečnatého a 9910 dílů prostředku Evatane 28-25 R se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem Evatane 1020 VN3 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 4,2 a tlouštkou zevní vrstvy 110 mikrometrů. Po rozdělení na úseky s délkou 157 mm se konce úseků spojí stavením.
Referenční příklad
500 dílů etonogestrelu, 500 dílů ethinylestradiolu a a R
9000 dílů prostředku Evatane 28-25 se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem Evatane 1080 VN5 na koaxiální provazec se zevním průměrem 2,75 mm a různou tlouštkou zevní vrstvy. Materiál se uloží při teplotě místnosti a pak se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu omytím methanolem s následnou analýzou pomocí HPLC. Množství steroidů na povrchu je uvedeno v tabulce 2. Je zřejmé, že při vysokém stupni přesycení není možno připravit stálou lékovou formu.
Tabulka 2
Množství steroidů na povrchu materiálu
| zevní vrství (pm) | doba uložení ~ , X mesice | etonogestrel (4g/157 mm) | Ethinyl estradiol (pg/157 mm) |
| 128 | 6 | 450 | 80 |
| 128 | 8 | 1530 | 175 |
| 210 | 29 | 1800 | 215 |
| 221 | 39 | 1490 | 370 |
| 133 | 75 | 1830 | 195 |
Při teplotě místnosti a RH okolí.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY • ·1. Systém pro aplikaci účinných látek, tvořený alespoň jedním oddílem, vyznačující se tím, že je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvou, překrývající jádro, jádro obsahuje směs steroidní progestogenní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny ve hmotnostním poměru, který dovoluje přímé uvolnění obou látek, progestogenní látky i estrogenní látky ve fyziologicky požadovaném množství, progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru při poměrně malém stupni přesycení, estrogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny a zevní vrstva z termoplastického materiálu je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeniny.
- 2. Systém podle nároku 1,vyznačující se t í m , že systém má v podstatě tvar prstence a je určen pro aplikaci směsi progestogenní a estrogenní sloučeniny do pochvy.
- 3. Systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í cí se tím, že alespoň zevní vrstva, avšak s výhodou také materiál jádra jsou tvořeny kopolymerem ethylenu a vinylacetátu jako termoplastickým polymerem.
- 4. Systém podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že progestogenní sloučenina je rozpuštěna v jádru z termoplastického materiálu v hmotnostním množství, které je alespoň stejné nebo převyšuje nejvýše šestkrát množství, nutné pro nasycení kopolymeru při teplotě 25 °C.• · • ·
- 5. Systém podle nároku 4,vyznačuj ící se t í m , že jádro obsahuje dva až pětinásobek množství progestogenní sloučeniny, jehož je zapotřebí pro nasycení kopolymeru.
- 6. Systém pro aplikaci účinných látek, v podstatě prstencového tvaru, vhodný pro podání do pochvy a tvořený alespoň jedním oddílem, vyznačující se tím, že je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvou z termoplastického polymeru, překrývající jádro, jádro obsahuje směs progestogenní steroidní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměru 10 dílů progestogenní sloučeniny a 1,5 až 5 dílů estrogenní sloučeniny, přičemž progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru při poměrně malém stupni přesycení a polymerní zevní vrstva je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeniny.
- 7. Systém podle nároku 6,vyznačující se t i m , že termoplastickým polymerem, použitým pro materiál jádra je kopolymer ethylenu a vinylacetátu, termoplastickým polymerem, užitým pro materiál zevní vrstvy je rovněž kopolymer ethylenu a vinylacetátu, jádro obsahuje směs etonogestrelu jako progestogenní sloučeniny a ethinylestradiolu jako estrogenní sloučeniny v poměru 10 dílů : 2 až 4 dílům, přičemž jádro obsahuje 0,3 až 1 % hmotnostní etonogestrelu a 0,05 až 0,3 % hmotnostní ethinylestradiolu.
- 8. Systém podle nároku 7,vyznačuj ící se tím, že hmotnostní poměr etonogestrelu k ethinylestradiolu je 10 dílů k 2 až 3 dílům a obsah etonogestrelu je v rozmezí 0,5 až 1,0 % hmotnostní.
- 9. Systém podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se t í m, že zevní vrstva je tvořena kopolymerem ethylenu • 94 · a vinylacetátu s tlouštkou 40 až 300 mikrometrů a s obsahem vinylacetátu 5 až 15 %.
- 10. Systém podle nároku 9,vyznačující se tím, že tlouštka zevní vrstvy je 80 až 150 mikrometrů a obsah vinylacetátu v kopolymerů je 9 až 10 %.
- 11. Systém podle některého z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že jádro je tvořena kopolymerem ethylenu a vinylacetátu s obsahem vinylacetátu v rozmezí 25 až 35 %.
- 12. Systém podle některého z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že jádro obsahuje 0,55 až 0,8 % hmotnostních etonogestrelu a 0,12 až 0,18 % hmotnostních ethinylestradiolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201098 | 1997-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ110298A3 true CZ110298A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ294099B6 CZ294099B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=8228203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981102A CZ294099B6 (cs) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | Systém pro aplikaci účinných látek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989581A (cs) |
| EP (1) | EP0876815B1 (cs) |
| JP (2) | JP4982670B2 (cs) |
| KR (1) | KR100492676B1 (cs) |
| CN (1) | CN1163222C (cs) |
| AR (1) | AR011709A1 (cs) |
| AT (1) | ATE211646T1 (cs) |
| AU (1) | AU726934B2 (cs) |
| BR (1) | BR9801027B1 (cs) |
| CA (1) | CA2233753C (cs) |
| CZ (1) | CZ294099B6 (cs) |
| DE (1) | DE69803112T2 (cs) |
| DK (1) | DK0876815T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171283T3 (cs) |
| HU (1) | HU222343B1 (cs) |
| ID (1) | ID21259A (cs) |
| IL (2) | IL123813A0 (cs) |
| NO (1) | NO320394B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330145A (cs) |
| PL (1) | PL192449B1 (cs) |
| PT (1) | PT876815E (cs) |
| RU (1) | RU2206325C2 (cs) |
| SG (1) | SG65061A1 (cs) |
| TR (1) | TR199800648A1 (cs) |
| TW (1) | TW358031B (cs) |
| ZA (1) | ZA982911B (cs) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
| US6039968A (en) † | 1997-06-24 | 2000-03-21 | Hoechst Marion Roussel | Intravaginal drug delivery device |
| US6361780B1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-03-26 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Microporous drug delivery system |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6371970B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-04-16 | Incept Llc | Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta |
| US7369463B1 (en) | 2000-02-21 | 2008-05-06 | N.V. Organon | Electronic alarm timer for use with a medical regimen |
| US6375972B1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US20040115268A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-06-17 | Control Delivery Systems, Inc. | Systemic delivery of antiviral agents |
| US6671562B2 (en) | 2001-11-09 | 2003-12-30 | Oscor Inc. | High impedance drug eluting cardiac lead |
| TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| AU2003234439A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
| HRP20050396A2 (en) | 2002-11-07 | 2005-06-30 | Akzo Nobel N.V. | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases |
| DE60316344T2 (de) * | 2002-12-16 | 2008-06-12 | N.V. Organon | Behälter ,vorrichtung und verfahren zur prüfung des auflösens von pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US7357046B2 (en) * | 2002-12-16 | 2008-04-15 | N. V. Organon | Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device |
| CA2523859C (en) * | 2003-04-29 | 2011-08-02 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| TWI336627B (en) | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| CA2553815A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Warner Chilcott Company, Inc. | Di-steroidal prodrugs of estradiol |
| JP2007530500A (ja) * | 2004-03-24 | 2007-11-01 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | ポリエチレン酢酸ビニル共重合体に基づく薬物送達システム |
| TW200531977A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
| TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
| CN101137347A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-03-05 | 列日大学 | 包含水凝胶基质和微载体的活性物质递送系统 |
| CN100366242C (zh) * | 2005-01-13 | 2008-02-06 | 杭州容立医药科技有限公司 | 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用 |
| JP2008543499A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-04 | アビームーア メディカル インコーポレイテッド | 自動調整尿道内装置およびその使用法 |
| TW200744610A (en) * | 2005-06-21 | 2007-12-16 | Organon Nv | New regimens for controlled drug delivery devices for contraception |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| CN101228177A (zh) * | 2005-07-12 | 2008-07-23 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的3-酯前药 |
| EP1910401A2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-04-16 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3-ester prodrugs of ethynylestradiol |
| CN1899643B (zh) * | 2005-07-20 | 2010-12-29 | 上海市计划生育科学研究所 | 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途 |
| ES2400091T3 (es) | 2005-08-11 | 2013-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Dispositivo de suministro de fármacos intravesical y método |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| US7989442B2 (en) | 2006-09-27 | 2011-08-02 | N.V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| MX2009005446A (es) * | 2006-11-22 | 2009-06-02 | Organon Nv | Sistema de suministro vaginal para mirtazapina. |
| TW200840595A (en) * | 2006-12-12 | 2008-10-16 | Organon Nv | Oral contraceptive spray |
| US8063037B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| TW200930343A (en) * | 2007-09-21 | 2009-07-16 | Organon Nv | Drug delivery system |
| NZ585449A (en) * | 2007-12-11 | 2012-07-27 | Massachusetts Inst Technology | Implantable drug delivery device and methods for treatment of the bladder and other body vestcles or lumens |
| KR101794899B1 (ko) | 2008-08-09 | 2017-11-07 | 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 | 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치 |
| US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
| AU2009313304B2 (en) * | 2008-11-07 | 2014-07-24 | Vimac Ventures, Llc | Devices and methods for treating and/or preventing diseases |
| FI121000B (fi) * | 2008-11-19 | 2010-06-15 | Bayer Schering Pharma Oy | Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| UY32492A (es) | 2009-03-17 | 2010-10-29 | Organon Nv | Dispositivo de suministro de droga zootécnica. |
| WO2010118178A2 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Garfield Robert E | Uterine electrical stimulation system and method |
| US8568374B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Intrauterine system |
| WO2010141729A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Forsight Labs, Llc | Anterior segment drug delivery |
| US10543166B2 (en) | 2009-06-26 | 2020-01-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable drug delivery devices and methods of making the same |
| DK2456421T3 (en) | 2009-07-21 | 2017-06-06 | The Population Council Inc | VAGINAL RING consisting of multiple layers with gradient |
| US9017312B2 (en) | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| KR101828619B1 (ko) * | 2010-03-28 | 2018-02-12 | 이브스트라, 인코포레이티드 | 질 내 약물 전달 장치 |
| WO2011156674A2 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| US9872983B2 (en) | 2010-10-27 | 2018-01-23 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system and method |
| EP3378391B1 (en) | 2010-10-27 | 2020-12-02 | Dignity Health | Uterine electrical stimulation system |
| US9114111B2 (en) | 2011-01-10 | 2015-08-25 | Allergan, Inc. | Methods for sustained treatment of bladder pain and irritative voiding |
| KR101263916B1 (ko) | 2011-01-11 | 2013-05-13 | 이장희 | 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법 |
| US9107816B2 (en) * | 2011-02-04 | 2015-08-18 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug |
| CN103796708A (zh) * | 2011-07-20 | 2014-05-14 | 帕特里克.F.凯瑟 | 用于递送药物的阴道内装置 |
| CN104168902A (zh) | 2011-08-26 | 2014-11-26 | 智利圣地亚哥大学 | 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途 |
| ES2674654T3 (es) | 2012-09-03 | 2018-07-03 | Ecosea Farming S.A. | Sistema de inmersión de jaulas de depósito para el cultivo y/o contención de especies hidrobiológicas |
| HK1207588A1 (en) | 2012-11-22 | 2016-02-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use and application regimen of a pharmaceutical composition containing levonorgestrel and a cox inhibitor for on-demand contraception |
| JP7078345B2 (ja) | 2013-03-08 | 2022-05-31 | リ・ガリ・ベスローテン・フエンノートシャップ | 膣内薬剤送達および／または膣内診断を行なうシステム |
| PT2968880T (pt) | 2013-03-15 | 2025-07-07 | Taris Biomedical Llc | Dispositivos de aplicação de fármaco com componente permeável a fármaco |
| BR112016002646B1 (pt) | 2013-08-19 | 2022-01-25 | Taris Biomedical Llc | Dispositivo intravesical de entrega de fármaco |
| WO2015035003A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| WO2015055789A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
| WO2015086489A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
| US10413504B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Intravaginal ring drug delivery system |
| BR112017016424B1 (pt) | 2015-03-31 | 2022-10-25 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Aplicador de anel vaginal, e, kit |
| EP3283004A4 (en) | 2015-04-13 | 2018-12-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
| EP3285850A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | TARIS Biomedical LLC | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
| FI3294300T3 (fi) | 2015-05-13 | 2025-03-06 | Bayer Oy | Pitkävaikutteinen lääkkeenantolaite implantin tai kierukan muodossa, joka käsittää levonorgestreelia ja etinyyliestradiolia |
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| EP3395335A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-10-31 | Kern Pharma, S.L. | Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients |
| DE102017113166A1 (de) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Amw Gmbh | Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs |
| US11103460B2 (en) | 2017-08-07 | 2021-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
| BR112020023983A2 (pt) | 2018-05-24 | 2021-02-23 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | dispositivo implantável para liberação prolongada de um composto de fármaco macromolecular |
| CN111989068B (zh) | 2018-05-24 | 2024-10-25 | 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 | 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件 |
| WO2019222856A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Nureva Inc. | Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones |
| AU2019397383A1 (en) * | 2018-12-11 | 2021-06-24 | Lupin Inc. | Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof |
| US20230404911A1 (en) * | 2018-12-11 | 2023-12-21 | Lupin Inc. | Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof |
| US10632066B1 (en) | 2019-02-01 | 2020-04-28 | The Population Council, Inc. | Method of providing birth control |
| US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| US11529308B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-12-20 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| CN113164383B (zh) | 2019-10-12 | 2022-08-12 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用 |
| IL293335A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Oak Crest Inst Of Science | Sustained release drug delivery device |
| USD935018S1 (en) | 2020-04-07 | 2021-11-02 | The Population Council, Inc. | Contraceptive |
| IL314036A (en) | 2022-01-06 | 2024-09-01 | Oak Crest Inst Of Science | Subdermal implant for sustained drug delivery |
| EP4215181A1 (en) * | 2022-01-21 | 2023-07-26 | Sever Pharma Solutions | An intravaginal ring |
| AU2023401287A1 (en) | 2022-12-02 | 2025-06-19 | Vari Bioscience Gmbh | Estriol vaginal ring |
| WO2024220766A1 (en) | 2023-04-19 | 2024-10-24 | Oak Crest Institute Of Science | Vaginal drug delivery device |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
| ZA857643B (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-28 | Akzo Nv | Release system for two or more active substances |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| DE3879031T2 (de) * | 1987-08-08 | 1993-06-24 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
| JPH03123727A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-27 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収製剤 |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| WO1994018954A1 (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor |
| US5543150A (en) * | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
| GB9326255D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Roussel Lab Ltd | Medical device for the prevention and treatment of cancer |
| FR2717688B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
| AU6360896A (en) * | 1995-07-04 | 1997-02-05 | Akzo Nobel N.V. | Ring-shaped devices |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| TW358031B (en) * | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
-
1998
- 1998-03-24 TW TW087104397A patent/TW358031B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 IL IL12381398A patent/IL123813A0/xx unknown
- 1998-03-31 CA CA002233753A patent/CA2233753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 SG SG1998000681A patent/SG65061A1/en unknown
- 1998-04-02 ID IDP980503A patent/ID21259A/id unknown
- 1998-04-03 TR TR1998/00648A patent/TR199800648A1/xx unknown
- 1998-04-06 ZA ZA982911A patent/ZA982911B/xx unknown
- 1998-04-07 NZ NZ330145A patent/NZ330145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 AR ARP980101575A patent/AR011709A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-08 NO NO19981638A patent/NO320394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 US US09/056,700 patent/US5989581A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 AU AU60751/98A patent/AU726934B2/en not_active Expired
- 1998-04-09 AT AT98201128T patent/ATE211646T1/de active
- 1998-04-09 BR BRPI9801027-1A patent/BR9801027B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-09 PT PT98201128T patent/PT876815E/pt unknown
- 1998-04-09 DK DK98201128T patent/DK0876815T3/da active
- 1998-04-09 RU RU98106470/14A patent/RU2206325C2/ru active
- 1998-04-09 ES ES98201128T patent/ES2171283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 DE DE69803112T patent/DE69803112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 EP EP98201128A patent/EP0876815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 KR KR10-1998-0012762A patent/KR100492676B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 CZ CZ19981102A patent/CZ294099B6/cs unknown
- 1998-04-10 PL PL325774A patent/PL192449B1/pl unknown
- 1998-04-10 HU HU9800863A patent/HU222343B1/hu active IP Right Grant
- 1998-04-10 CN CNB981080871A patent/CN1163222C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-10 JP JP09887698A patent/JP4982670B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-24 IL IL12381399A patent/IL123813A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 JP JP2009183379A patent/JP2009256378A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ110298A3 (cs) | Systém pro aplikaci účinných látek | |
| JP5380452B2 (ja) | ドラッグデリバリーシステム | |
| CN1794974B (zh) | 药物递送体系 | |
| US5035891A (en) | Controlled release subcutaneous implant | |
| US4906169A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| US5122382A (en) | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices | |
| US5023084A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| US8808744B2 (en) | Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers | |
| US5376377A (en) | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices | |
| JPS6059202B2 (ja) | 微小な密閉された医薬放出器およびその製造方法 | |
| IE873541L (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit | |
| CZ116494A3 (en) | Subcutaneous implants based on nomegesrol derivatives | |
| CA2669833A1 (en) | Vaginal delivery system for mirtazapine | |
| BR112020021995A2 (pt) | administração direcionada de progestinas e estrogênios através de dispositivos de anel vaginal para controle de fertilidade e produtos trh | |
| MXPA98002799A (en) | System of delivery of medication for two or massubstancias acti | |
| HK1016886B (en) | Drug delivery system for two or more active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |