CN102215901B - 用于治疗和/或预防疾病的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种经阴道向雌性哺乳动物递送治疗剂例如多肽如亮丙瑞林的治疗装置。在一些实施方案中，本发明还涉及采用公开的阴道装置治疗肥胖和饮食失调、糖尿病、多发性硬化(MS)、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢病、例如乳腺癌等各种癌症、痤疮、多毛症、例如细菌性阴道病或AIDS/HIV等微生物或真菌或病毒感染、和慢性疾病的方法。

Description

用于治疗和/或预防疾病的装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月13日提交的第61/152,304号美国临时申请；2009年3月19日提交的第61/161,502号美国临时申请；2008年11月7日提交的第61/112,366号美国临时申请；2009年2月26日提交的第61/155,694号美国临时申请；2008年11月7日提交的第61/112,369号美国临时申请；2008年11月7日提交的第61/112,372号美国临时申请；2008年11月7日提交的第61/112,377号美国临时申请；和2009年2月26日提交的第61/155,696号美国临时申请的权益和优先权；其全部以引用的方式将其全文结合于本文。

背景

阴道药物递送具有一些优点：(1)它可以是非介入性的；(2)阴道由高度灌注的组织组成，该组织具有发育良好的血液供给；(3)它可以避免在肝脏中的首过代谢(first-pass metabolism)。此外，通过阴道递送施用治疗剂对于以下疾病的治疗是有益的：需要进行令人疼痛的注射的疾病或者需要难以遵守的疗法的疾病。

采用阴道给药的途径，在长时间内连续的和可靠的递送药物或者药物的组合在多种应用中可能是有用的。例如，肽由于其潜在的高度特异性和低毒性而是有吸引力的治疗候选药物。然而，这种肽的递送传统上需要令人疼痛的、不便的和不适的注射。

例如，亮丙瑞林和其他GnRH激动剂通常在雌性患者中使用，用于治疗乳腺癌或雌激素依赖性疾病例如子宫内膜异位症或子宫肌瘤，以及用于在体内受精作用过程中控制卵巢的刺激作用。但是，亮丙瑞林通常以通常包含聚乳酸的制剂形式作为肌内积存注射(intramuscular depot injection)(例如，Lupron Depot)、或皮下注射施用。注射可能疼痛并且采用这种递药系统患者的依从性可能存在问题。

一些药物需要同时使用避孕剂。例如，异维甲酸是用于治疗重度痤疮的药物，如果妇女在服用该药物时怀孕或者在怀孕时服用该药物能够引起初生缺陷。由于这个原因，美国食品药品监督管理局(FDA)已命令，女性患者在服用异维甲酸时要采用两种形式的避孕措施。抗雄激素常用于多毛症的治疗以阻止睾酮对毛囊的刺激作用，其中多毛症被定义为女性生长出异常的男性型体毛。然而，抗雄激素治疗能够潜在地引起初生缺陷。

在连续时间内能够释放肽或者其他单独的或者与一种、两种或三种不同的治疗剂结合的治疗剂，同时不需要频繁的注射或者施用积存制剂的患者容易控制的药物递送装置将是有益的，尤其是用于治疗需要注射例如肽治疗剂的疾病，肽治疗剂可能不适合口服治疗。

概述

本公开内容一般涉及治疗装置，该装置用于通过阴道递送一种或多种活性剂例如治疗肽以治疗影响雌性患者的疾病，其中，该装置包括至少一个部分，所述的一个部分包含肽可渗透的热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和活性剂(例如治疗肽或其药学上可接受的盐)，以及任选地药学上可接受的赋形剂，例如柠檬酸。

例如，在患者的阴道内插入装置时，所公开的含有治疗肽的治疗的或药物递送装置可以导致治疗肽的全身性吸收。预期的治疗装置可能包括单独的部分，所述部分具有大体上均一的组合物，该组合物包含治疗肽和热塑性聚合物。

例如，预期的治疗肽包含约4至约40个氨基酸长度的肽。一个示例性的治疗肽是亮丙瑞林或其药学上可接受的盐。其他预期的治疗肽可选自艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、胃饥饿素(ghrelin)、肽YY、普兰林肽和胰多肽，以及它们的组合。在另一个实施方案中，治疗肽可以选自胰淀素和瘦素，以及它们的组合。

在一些实施方案中，公开的装置在插入雌性患者体内之后，可以导致公开的治疗肽或治疗剂在所述装置插入之后或者在所述装置插入之后约16小时、约1天或更长时间的血清水平是用于治疗疾病的药学上有效的量。例如，在插入装置之后约12至约22小时，例如约16小时治疗肽可以达到血清峰浓度。在特定的实施方案中，与通过注射给予亮丙瑞林长效组合物(depot composition)的患者相比，插入所公开的装置之后患者体内亮丙瑞林的血清峰浓度长效组合物的血清峰浓度更小和/或发生时间更加缓慢。

在具体实施方案中，在插入装置约1天之后，公开的治疗装置可以在患者体内提供约0.05ng/mL至约1.0ng/mL，例如约0.6ng/mL的亮丙瑞林的血清水平。

在一些实施方案中，公开的治疗装置可以包含组合物，所述的组合物包含约10至约100mg的治疗肽，例如约10至约60mg的醋酸亮丙瑞林，例如约36mg、约54mg或者约18mg的醋酸亮丙瑞林。此种治疗装置在插入患者的阴道之后可以释放约10μg/天的亮丙瑞林。这种预期的装置还可以包含孕激素，例如可以包括含有孕激素的第二个单独的部分。

本文还提供了用于治疗雌性疾病的治疗装置，该治疗装置包括具有基本上均一的组合物的单独的部分，其中，所述组合物包括药物可渗透的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和亮丙瑞林或其药学上可接受的盐以及可选地地包括药学上可接受的赋形剂，其中在所述装置插入患者的阴道之后导致亮丙瑞林的全身性吸收。在一些实施方案中，在患者体内插入装置之后约16小时，这种装置可以使FSH(卵泡刺激素)和LH(促黄体素)达到峰水平，或者其中，与注射含有亮丙瑞林或其药学上可接收的盐(例如包含约22.5mg的醋酸亮丙瑞林和聚乳酸的长效组合物)之后FSH和LH的峰水平发生时间相比，患者体内FSH和LH的峰水平发生时间迟约10小时。

本文预期的治疗装置可以包含乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，所述的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物包含约4％至约50％重量百分比的醋酸乙烯酯，例如约15至约40％重量百分比的醋酸乙烯酯，例如约15至约30％的醋酸乙烯酯，和/或其中乙烯-醋酸乙烯酯共聚物在190℃/2.16kg下的熔融指数为57g/10分钟。

本文还提供了基本上由具有大体上均一的组合物的单独的部分组成的治疗阴道环，其中所述组合物包含药物可渗透的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和药学上有效量的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐，以及可选地包含药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，由单独的部分形成的治疗阴道环提供了基本上由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、药学上有效量的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐，以及可选地药学上可接受的赋形剂组成。

在一个实施方案中，公开了用于经阴道递送联合治疗的治疗装置，该装置包括：a)至少一个第一段，其包含药物可渗透的热塑性聚合物和选自抗雄激素或异维甲酸的活性剂；和b)至少一种避孕剂(例如雌甾，和/或孕激素甾体，和例如，其中避孕剂可以在包含药物可渗透的热塑性聚合物的第二部分中处理。

在不同的实施方案中，提供了用于通过阴道递送抗微生物剂的治疗装置，该装置包含至少一个段，其包含药物可渗透的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和所述的抗微生物剂。抗微生物剂可能是抗细菌剂、抗真菌剂(例如，克霉唑、制霉菌素、氟康唑、酮康唑、两性霉素B、卡泊芬净(capsofugin)和伏立康唑，或它们的组合)或抗病毒剂，例如，抗菌剂可选自甲硝唑、替硝唑和它们的组合。抗病毒剂可能是泰诺福韦(tenofovir)，以及该装置可能额外地包含UC781。例如，该装置可以包含在第一段中处理的第一抗病毒剂(例如泰诺福韦)和在第二段中处理的第二抗病毒剂(例如UC781)。或者，该装置可以包括位于单独的段中的具有大体上均一的组合物，该大体上均一的组合物包含抗微生物剂和共聚物，和/或还可以包含避孕剂。

本文还提供了用于递送的在药学上有活性的化合物的治疗装置，所述的在药学上有活性的能够治疗慢性疾病，该治疗装置包括至少一个段，该至少一个部分包含药物可渗透的热塑性聚合物和药理活性化合物。本文预期的这种在药学上有活性的化合物可以选自降低胆固醇的药物、β受体阻滞剂、硝酸甘油、钙通道阻滞剂、阿司匹林和它们的组合，例如他汀类(statin)、ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂；支气管扩张剂、抗生素和它们的组合。作为另外一种选择或者附加地，预期的装置可以包含如止恶心药或镇痛药的在药学上有活性的化合物。

在某些实施例中，治疗装置可以是阴道环，例如总直径为约40mm至80mm，和/或横截面直径为0.5mm至12mm。或者，预期的装置还可以包括与至少一个段相关联的卫生棉条。

在某些实施例中，还提供了一种治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、和/或乳腺癌的方法，该方法包括通过阴道向需要该治疗的雌性患者施用药学上有效量的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐。这种方法可以包括通过例如a)将本文所提供的治疗装置或阴道环置于雌性患者的阴道内和b)使治疗装置在雌性患者的阴道内保持充足的时间以便向雌性患者递送药学上有效量的亮丙瑞林。

附图说明

图1A显示了由一个段12组成的环形阴道内治疗装置10。

图1B显示了由段12和13组成的环形阴道内治疗装置，其中段12和段13通过连接装置14相互连接。

图1C显示了在此所描述的环。

图2显示了在放置如本文所公开的包含18mg亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的LH反应率(miU/ml)。

图3显示了在放置如本文所公开的包含亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的FSH反应率(miU/ml)。

图4显示了在放置如本文所公开的包含亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的雌二醇反应率(pg/ml)。

图5显示了在放置如本文所公开的包含亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的孕酮反应率(ng/ml)。

图6显示了在放置如本文所公开的包含亮丙瑞林的治疗装置之后受试者中的质谱分析的结果。

图7显示了通过注射施用Luprondepot(22.5mg)的患者的血清亮丙瑞林水平与通过由包含低剂量(18mg亮丙瑞林)和乙烯-醋酸乙烯或高剂量(36mg亮丙瑞林)和醋酸乙烯的单一段形成的环经阴道施用亮丙瑞林的患者的血清亮丙瑞林水平的比较结果。

图8比较了在放置如本文所公开的包含低剂量(18mg)或高剂量(36mg)亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的LH反应率(miU/ml)。

图9比较了在放置如本文所公开的包含低剂量(18mg)或高剂量(36mg)亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的FSH反应率(miU/ml)。

图10显示了在放置如本文所公开的包含低剂量(18mg)或高剂量(36mg)亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的雌二醇反应率(miU/ml)。

图11显示了在放置如本文所公开的包含低剂量(18mg)或高剂量(36mg)亮丙瑞林的治疗装置之后受试者的孕酮反应率(miU/ml)。

图12显示了包含卫生棉条形的支持物和分段的EVA条棒的药物递送系统的示意图，其中卫生棉条形的支持物包含适合卫生棉条使用的物质，分段的EVA条棒包含在卫生棉条形的支持物上使用的一种或多种药物。

图13显示了包含卫生棉条形的支持物和分段的EVA条棒的药物递送装置的示意图，其中卫生棉条形的支持物包含适合于卫生棉条使用的物质，分段的EVA条棒包含在卫生棉条形的支持物内部使用的一种或多种药物；图13A显示了具有与卫生棉条的较长轴平行处理的EVA条棒的装置；图13B显示了具有与卫生棉条的较短轴平行或者与卫生棉条的两个轴成一定角度处理的EVA条棒的装置。

图14显示了分段的EVA条棒，所述的条棒包含三个不同段且每个段载有不同的药物(A、B或C)或不载药物(安慰剂)。

图15显示了在体外释放包含如本文所描述的亮丙瑞林的动力学阴道环。

详述

本发明一般涉及一种用于递送治疗剂的治疗阴道装置和一种向雌性哺乳动物递送治疗剂的方法。预期的药物递送装置可以用于递送一种、两种或多种药物，并且可以包括卫生棉条或卫生棉条样物体，或者可以为环形。本发明还涉及治疗肥胖的方法、治疗糖尿病的方法、治疗多发性硬化症(MS)的方法、治疗痤疮的方法、治疗多毛症的方法、治疗细菌性阴道病的方法、预防性预防HIV的方法、治疗子宫内膜异位症的方法、治疗子宫肌瘤的方法、治疗多囊卵巢病的方法、治疗乳腺癌的方法和治疗慢性疾病的方法。

为了方便起见，在进一步描述之前，在说明书中使用的某些术语和短语的含义提供如下。

术语“治疗剂”、“活性剂”或“药物”是指在哺乳动物例如人类体内产生局部和/或全身作用的生理或药理学活性剂，并且用于疾病治疗的目的。

如本文所用，“肽”是指由氨基酸按给定的顺序连接形成的短聚合物。这种肽包含具有约3个氨基酸长度，例如约4个氨基酸长度，至约40个氨基酸长度，例如约28、29、36或37个氨基酸长度的天然的和合成的肽。示例性的肽包含胃饥饿素(约28个氨基酸)、胃泌酸调节素(37个氨基酸)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)(约4个氨基酸)和亮丙瑞林，以及它们的药学上可接受的盐。

如本文所用，“治疗肽”是指用于疾病治疗目的的天然得到的或合成的肽。

如本文所用，术语“避孕剂”是指预防或者减少怀孕的可能性的一种或多种激素甾体(例如，雌甾和/或促孕甾体)。

术语“雌甾”和“雌激素”交换使用，其意指发挥雌性激素例如雌二醇的生物学作用特性的天然的或合成的试剂。如本文所用的，术语“雌甾”和“雌激素”也包括“结合雌激素”，“结合雌激素”是自然条件下形成的非结晶制剂、可溶于水、通常从怀孕马的尿中得到的结合形式的混合的雌激素(例如雌酮硫酸钠)。还包括“酯化雌激素”，其是硫酸酯的钠盐的混合物或雌激素物质的硫酸酯结合物的核糖苷(glucanoride)。适合的雌激素的例子包括但不限于：戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌三醇、乙基雌二醇、聚磷酸雌二醇、雌酮硫酸钾、苯雌酚、氯烯雌醚、美沙雌酸、己二烯雌酚、二磷酸己烯雌酚、美雌醇、己烯雌酚(DES)、炔雌醚(quinestranol)、植物雌激素、动物源性雌激素(例如马雌激素)和动物源性雌激素的代谢衍生物。这些适合的雌激素的例子也包括结合到存在于细胞内的已知雌激素受体或者结合到与胞外的膜结合的雌激素受体的任何甾体或非甾体化合物，并引起模拟雌二醇或其他雌激素化合物的生物学效应。

术语“孕甾体”和“孕激素”交替使用，其意指影响由孕酮产生的一些或所有生物学变化的天然的或合成的试剂，孕酮是黄体的激素。例如，孕激素能够诱导子宫内膜中的分泌变化。孕激素的例子包括，但不限于：孕酮、17-羟基孕酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、19-去甲孕酮衍生物炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、甲基炔诺酮、诺孕酯、双醋炔诺酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、fuingestanol acetate、美罗孕酮、诺孕烯酮、dimethiderome、炔孕酮、环丙孕酮左旋甲基炔诺酮、炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯(desogestrol)、地屈孕酮、双醋炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、植物孕激素(phytoprogestins)、动物源性孕激素和动物源性孕激素的代谢衍生物。这些化合物也包括结合到胞质或膜结合孕酮的任何甾体或非甾体化合物，并模拟的孕酮或孕激素的任意生物学效应。

如本文所用、术语“抗雄激素”或“雄激素拮抗剂”是指能够预防或抑制雄激素对体内正常反应性组织的生物学作用的一类激素受体拮抗剂化合物中的任一种。

术语“抗微生物剂”一般是指包含抗细菌剂(例如抗生素)、抗病毒剂、抗真菌剂和抗原生动物剂的生理或药理活性剂。

如本文所用，术语“抗细菌剂”是指消灭细菌或抑制细菌生长或繁殖能力的生理或药理活性剂。

如本文所用，术语“抗病毒剂”是指消灭病毒或抑制病毒生长或繁殖能力的生理或药理活性剂。

如本文所用，术语“单一段”或“段”是指具有各处基本上均一的或同质的组合物的固体物质。术语“段”和“单一段”在一些实施例中具体排除阴道环或其部分、段、或包含芯或存储器的形式形式，材料的内层和/或外层，例如皮肤、壁、膜、涂层、或聚合层或层。术语“聚合物的构造”是指具有各处基本上均一的或同质的组合物并且包含聚合物的固体物质。这种形式可以具有任何形状，例如，诸如圆柱形、条棒、卵圆形、绳、线等。在一些实施例中，单一段可以基本上由聚合物(或聚合物混合物)和/或聚合物(或聚合物混合物)和治疗剂(和任选地另一种治疗剂和/或药学上可接受的赋形剂)组成。

如本文所用，术语“单一的圆柱形段”和“单一的圆柱形条棒”是指具有各处基本上均一的或同质的组合物的固体圆柱体或条棒形物质。

如本文所用，术语“药物可渗透的”、“肽可渗透的”或“试剂可渗透的”是指药物，肽能够扩散通过从而能被吸收用于哺乳动物局部和/或全身作用的聚合物质。

术语“相容的”是指同时与其中装置的拉伸性质或结构完整性没有由于阴道的内容物而遭到破坏的阴道环境相容。同样，对阴道内放置的区域的敏感组织没有有害作用。多种类型的聚合物质适合提供这些无毒的、药物可渗透的特性，例如聚硅氧烷、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、纤维素、聚苯乙烯的共聚物、聚丙烯酸酯和各种类型的聚酰胺类和多酯类。上述的聚合物可用于多孔或微孔的形式。

术语“热塑性聚合物”是指通在聚合物特有的一定温度范围内，能够通过加热被软化和通过冷却被硬化，并且在软化状态能够通过模塑(molding)或挤压(extrusion)流入装置成形的聚合物质。

如本文所用，术语“连接装置(coupling means)”是指用于使两个单一段或单一圆柱形条棒的末端相互接合或连接的方法、机械装置(mechanism)、物质或装置(device)。本文使用的术语“粘合材料”是指惰性粘合剂、胶或其他具有充足粘合特性以结合段的末端的物质。粘合材料可以为，例如医用硅酮粘合剂。

如本文所用，术语“患者”和“雌性哺乳动物”交替使用，意指需要提供医学治疗或避孕剂的人类或其他动物。

术语“卫生棉条(tampon)”是指任何类型的吸收结构，其能被插入到阴道腔或其他体腔中，用于吸附来自活性物质的流体或者用于递送活性物质，例如药物或水分。卫生棉条可以为直线形或非直线形，例如沿纵轴弯曲。

通常，有两种类型的卫生棉条。第一种类型的卫生棉条是自持的卫生棉条。卫生棉条一般为“自持的”，自持的卫生棉条在使用之前能够保持其一般的形状和大小。一般的自持的卫生棉条的长度为35-60mm，是沿纵轴从卫生棉条的顶部到卫生棉条的基部测量的长度。对卫生棉条的底部的测量不包括任何外包装、次级吸附膜、或者其延伸到超过了卫生棉条的主要吸收物质的撤回的芯。典型的自持的卫生棉条相对于最长的圆柱形横截面的宽度为5-20mm。宽度可以沿着自持的卫生棉条的长度变化。

第二种类型的卫生棉条是容易地“变形的、流体可渗透的袋状卫生棉条(bag tampon)”。变形的、流体可渗透的袋状卫生棉条由碎片例如吸收片、球体、或纤维组成，但不限于此，从而流体可渗透的袋状卫生棉条在施加小于约3psi的力时容易地变形。卫生棉条在小于约1psi的压力下大体上变形，致使从约0.15mm直径的表面施加压力时卫生棉条伸展或容易产生压痕。

如本文所用，术语“阴道腔”和“在阴道内”是指身体的阴部区域中人类女性的内部生殖器。在本说明书中，术语“阴道内的”包括局部递送至阴道以及通过阴道递送至体内的其他目标组织，包括全身性作用。

如本文所用，“药理有效量”、“治疗有效量”或者仅“有效量”是指对于产生需要的药理的、治疗的或预防结果有效的药物的量。例如，如果当与疾病或紊乱有关的可测量参数减少至少25％时认为给定的临床治疗是有效的，则用于治疗所述疾病或紊乱的药物的治疗有效量是该参数中减少至少25％起作用必需的量。

术语“药学上可接受的盐”是本领域所知的，是指相对无毒的、无机和有机酸加肽的盐。例如，亮丙瑞林的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。对阳离子盐进行了关注，阳离子盐例如可以通过采用过量的碱性试剂，例如含有合适的阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇盐；或者采用合适的有机胺处理化合物来制备。阳离子例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺和NH₄ ⁺是在药学上可接收的盐中存在的阳离子的一些非限制性实例。

系统和装置

如本文所预期，用于活性剂的全身性递送和/或阴道递送的治疗系统或装置包括至少一个聚合物的构造，例如基本上圆柱形的条棒、绳或线，该聚合物的构造包括至少一个、两个、三个或多个段，至少一个段包含药物可渗透的热塑性聚合物和活性剂。当将装置置入患者的阴道时，装置可随时间释放药物。段可以具有各处基本上均一的组合物(例如药物和聚合物二者的组合物)，并且在其置入患者的阴道腔时能够随时间释放药物。例如，本公开内容预期能够经阴道递送药学上有效量的一种或多种避孕剂的装置，持续时间为一天或更长时间，约1周、约1个月、约3个月、或者约6个月或更长时间，一旦放置到阴道内替换或者不替换。

预期的治疗系统可以包括一个或多个段，其中每个段可以包含相同的活性剂或者每个段可以包含不同的活性剂。每个段可任选地包含进一步的活性剂，或者在包括两个或多个段的装置的情况下，不同的段可以分别包含不同的药物，或者一个或多个段包含药物和/或另一种治疗剂或增进活性剂的递送的试剂，或者一个或多个段能够包含活性剂另一个段包含另一种活性剂，或者两个或多个段可以包含相同的活性剂(例如，用相同的重量百分比或不同的重量百分比)，或者一个、两个或多个段可以不含活性剂。类似地，包括两个或多个段的预期的装置可以包括与第二段相比具有不同的热塑性聚合物的第一段。例如，与第二段(其可以由例如不同聚合物或不同百分比的单体产生，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物中不同百分比的醋酸乙烯)相比，第一段可以包含具有不同释放速率的热塑性聚合物。

在一个实施方案中，可以将单一段成形为环形。在另一个实施方案中，可以将两个、三个或多个段的末端相互连接以形成环形。例如，通过连接方式，例如粘合物质或者通过将段的末端退火至相同或不同的热塑性聚合物可以将段的至少一个末端与另一个单一段的末端连接。在示例性实施方案中，药物递送装置可以包括图1A中所描述的装置，其中药物递送装置10包括使其特定大小、成形的并且适合于放置在人的阴道内的主体11。主体11可以由聚合物形成，该聚合物通过扩散将药物释放进入患者的阴道。药物递送装置10可以包括如图1B中所描述的两个单一的圆柱形段12和段13，其通过连接装置14相互连接。在不需要连接装置的条件下，也可以将两个段直接融合，或者如图1A所示，环可以由一个段形成，其可以消除对连接装置14的需要。尽管所示出的装置包括一个或两个段，本发明的药物递送装置可包括一个、三个、四个、五个、六个或更多个的段。用于具体应用所使用的段的数量和大小将尤其取决于要递送的药物的数量、药物的剂量和对用于防止装置内药物的扩散和相互作用的安慰剂段的需要。例如，预期的环可以基本上由单一段组成，单一段包含，或在一些实施方案中基本上由乙烯-醋酸乙烯共聚物和/或聚乙二醇和有效量的治疗肽和任选地药学上可接受的赋形剂组成。

在一些实施方案中，预期的系统或装置包含例如EVA和/或PEG和治疗肽，以及任选地赋形剂例如表面活性剂和/或乳化剂例如非离子型表面活性剂例如Tween(例如Tween 80或聚山梨醇80)，该预期的系统或装置可以为沿可植入体的长度的各点具有同质的横截面的独立存在的可植入体。在一些实施例中，所公开的系统、装置、段和环，具有和可植入体的截面直径大体上相同的截面直径，例如沿着长度方向的所有点上都如此(例如完整环)。

预期的治疗系统或装置可以包含聚合物的构造，该聚合物的构造包含药物和卫生棉条或卫生棉条样结构，例如由吸收物质如棉或特级吸收水凝胶制备的圆柱体和由例如分段的EVA和/或PEG和例如治疗肽制备的线或绳或条棒。例如，本文预期的是聚合模型，例如基本上圆柱形的条棒、线或绳，其包括热塑性聚合物的一个段、两个段、三个段或多个段，并且至少一个段包含活性剂，其中将模型嵌入到吸收物质的圆柱体的内部，或者将其与例如卫生棉条的表面接触以递送治疗剂或活性剂。在另一个实施例中，将包含EVA的分段的线、绳或条棒嵌入或者连接到吸收圆柱体的表面。本发明的递药系统由卫生棉条样支持物，例如棉或非编织聚合物质组成。例如，将由EVA制备的圆柱体作为条棒，或作为丝条或作为绳嵌入到支持物中。EVA圆柱体沿其较短的轴的横截面是同质的，沿其较长的轴的横截面是分段的。可以将EVA圆柱体放置在卫生棉条的表面的附近或者放置在卫生棉条的内部。例如，将EVA递药系统放置在卫生棉条的内部的吸收芯与外部的覆盖层之间。尽管也可能有其他形状，但EVA/药物组合可以为基本上圆柱状形式或形状。可以将多种的这些聚合形状的例如条棒放置在卫生棉条的不同侧上以便在所有方向释放药物。或者，药物递送装置可以包括环、薄片或栓剂形状中的一个或多个段或聚合形状。

通过实例的方式，图12显示了本发明的一个实施方案。在图12和其他图中显示的药物递送装置仅用于示例性目的，不得解释为限制本发明。本领域的技术人员将理解，根据要治疗的具体的哺乳动物以及要治疗的疾病的性质和严重性，可以将药物递送装置制造成多种形状、大小和维度。

图12显示了一种药物递送装置10，该药物递送装置10包含使其具有特定大小、成形的并适合放置在人的阴道内的卫生棉条11。所述的药物递送装置10还包括由通过扩散进入患者的阴道内从而释放药物的聚合物形成的两个分段的EVA条棒12、13。图12所示的分段的EVA的条棒12、13包括如图14所示的三个单一的圆柱形段14、15、16，并能以基本上与卫生棉条(图12或13A)的长轴平行或者与卫生棉条(图13B)的长轴基本上垂直或成其他角度来处理分段的EVA的条棒12、13。图12显示了在卫生棉条11的表面上处理的条棒12、13，而图13显示了采用卫生棉条11处理的条棒12、13。虽然图中显示了单一的圆柱形段，但本领域的技术人员能够理解，可以将段制造成各种形状、大小和维度。也可以直接将两个段融合，而不需要连接装置。用于具体应用的段的数量和大小将尤其取决于要递送的药物的数量、药物的剂量和对用于防止装置内药物的扩散和药物之间的相关作用的安慰剂段的需要。

例如，预期的递药系统可以包括两个或多个单一段，其中至少一个段包含药物可渗透的聚合物质(例如，EVA或EVA和PEG的组合，以及任选的赋形剂例如Tween 80)和第一活性剂的均一混合物，第二段包含第二药物可渗透的聚合物质和第二活性剂，任选的第三段可以包含可能与第二段中的活性剂相同或不同的另一种活性剂。至少两个段可以包含不同的活性剂。在一些实施例中，第一和第二可渗透的聚合物质可以相同，例如热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物。当药物递送系统包括一种或多种用于释放两种活性剂(例如，两种活性剂为抗雄激素和避孕剂，或者异维甲酸和避孕剂)的聚合形状时，该系统在延长的时间期间，可以释放基本上恒定比率的各种试剂。

预期的治疗装置包括阴道环，所述阴道环包含乙烯-醋酸乙烯共聚物和适量的活性剂，所述活性剂在将阴道环置于阴道内时随时间向患者全身性递送。在一些实施例中，预期阴道环由一个单一段形成，例如基本上由乙烯-醋酸乙烯共聚物和活性剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。例如与施用作为长效注射(例如，在聚乳酸积存中具有22.5mg、30mg、7.5mg、11.25mg和/或3.75mg的醋酸亮丙瑞林的Lupron Depot或者包含约11.25mg或22.5mg的醋酸亮丙瑞林和聚乳酸的长效组合物)的活性剂的患者相比，此种环能够向患者递送减少的和/或延迟的血清峰浓度的活性剂。

在一个实施方案中，例如，与施用作为积存注射的活性剂的患者相比，公开的装置例如环能够向患者递送血清峰浓度降低的活性剂，但可以递送对于实现治疗3天、1周、1个月或更长时间有效的活性剂的适合量。有效地包含活性剂和乙烯-醋酸乙烯共聚物(和任选地药学上可接受的赋形剂)的示例性阴道环能向患者全身性地递送，在一些实施方案中所递送的活性剂的量随着环中存在的活性剂的量非线性地增加，在一些实施例中如果在装置中存在其他活性剂和/或聚合物和/或肽，这一点不可以实现。

例如，本文预期的是包括含有乙烯-醋酸乙烯共聚物和活性剂的单一段的治疗装置，其中，增加存在于环中的活性剂的剂量导致患者的血清峰浓度的增加大于装置中由于增加剂量产生的预期的血清水平。例如，装置中双倍剂量的活性剂导致患者体内活性剂(曾放置在患者的阴道内)的血清峰浓度增加约3倍。

在一个实施方案中，采用阴道装置例如环的全身给药在插入装置后约12至约22小时，例如约14至约17小时、约15或约16小时，可以导致患者体内的活性剂(例如亮丙瑞林)达到血清峰浓度。在另一个实施方案中，本文预期的是包含约18mg至约100mg的治疗亮丙瑞林，例如约18mg、约36mg或者约54mg或更多的亮丙瑞林的装置。例如，在施药约12小时之后、约18小时之后、约20小时之后、或者甚至约1天之后，曾插入到患者体内的所公开的装置可以导致患者体内的例如亮丙瑞林的血清浓度为约0.01ng/mL至约2.0ng/mL、或者约0.1ng/mL至约1.0ng/mL，例如约0.6ng/mL或者约1.0ng/mL。在例如装置插入患者体内之后约16小时，采用所公开的装置的患者体内的亮丙瑞林的示例性峰浓度水平可以为约0.5ng/mL至约4ng/mL。

为了实现一种或多种活性剂中的每一种的水平恒定同时避免浓度峰和浓度谷的不良效果，可以以基本上不能随时间改变(所谓的零级释放)的速率从递药系统中释放活性剂。优选地，活性剂的初始剂量为通过递药系统保持的治疗剂量。

在一个实施方案中，公开的装置提供基本上“零级动力学”的活性剂施用，其中在稳定状态下释放活性剂，从而达到在身体组织中活性剂的相应可预料的吸收和代谢。例如，包含亮丙瑞林的预期的治疗装置，在插入到患者(例如人)的阴道之后约12至约22小时，例如约15、16或17小时后，可以使患者体内的亮丙瑞林达到血清峰浓度。这种患者体内的血清峰浓度可以低于通过注射施用长效浓度的亮丙瑞林(例如具有22.5mg或11.5mg的亮丙瑞林的长效组合物，例如Luprondepot)的患者的血清峰浓度。例如，在插入所公开的包含亮丙瑞林的装置之后约12至约18小时，例如在约15或约16小时，患者的FSH和/或LH可以达到血清峰浓度。与施用亮丙瑞林的长效组合物(例如Lupron Depot)的患者的FSH和LH的达峰时间相比，患者的这种FSH和LH的达峰时间较晚。在一些实施方案中，在插入患者的阴道之后，预期的治疗装置可以释放约5μg至约150μg/天，例如约10μg/天的治疗蛋白质，例如亮丙瑞林。

在一个实施例中，可以将活性剂的递送“靶向”需要预期的治疗效应的具体的身体器官；可以绕过可能发生非预期效应的其他器官，例如肝脏。因此，可以增强一种或多种活性剂的有效的代谢和治疗用途，同时可以减少不良的代谢副作用的发生。

活性剂

在本发明的递药系统中使用的一种、两种、三种或多种活性剂可以是释放的和局部作用的或者通过阴道粘膜吸收至身体的其他部位并全身作用的任何试剂。用于治疗机体，和能够扩散通过聚合物并被阴道的内层吸收的任何药学上的活性剂在本发明中均是有用的。活性剂可以存在于装置或系统中，其与生物相容性赋形剂或载体联用，用于将活性剂应用到阴道上皮。尽管机械装置可以是扩散受控制的，但制剂中共同包含赋形剂例如湿润剂或表面活性剂可以是必需的。例如，在实施方案中，所公开的装置的异维甲酸或抗雄激素可通过阴道粘膜吸收，从而经静脉道和淋巴道转移至总血液循环。

本文预期的治疗肽包括约3个氨基酸长度至约50个氨基酸长度，例如约4至约10个氨基酸长度、约4至约25个氨基酸长度，或约25至约40个氨基酸长度的肽。示例性的肽包括GLP-1和其合成的衍生物或其类似物，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、taspoglutide和阿必鲁泰(albiglutide)，GIP和其合成的衍生物或其类似物，胃饥饿素(ghrelin)和其合成的衍生物或其类似物例如RC-1139和BIM-28163，GLP-2和其合成的衍生物或其类似物，胃泌酸调节素和其合成的衍生物或其类似物例如TKS1225、肽YY和其合成的衍生物或其类似物例如AC162352，胰多肽(PP)和其合成的衍生物或其类似物例如TM30339，瘦素和其合成的衍生物或其类似物，以及胰淀素和其合成的衍生物或其类似物例如普兰林肽。本文预期的治疗肽也可以包括促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂例如亮丙瑞林(p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)或其药学上可接受的盐，例如醋酸亮丙瑞林。其他预期的治疗肽包括醋酸格拉替雷、醋酸戈舍瑞林、鲑鱼降钙素、醋酸格拉替雷、醋酸奥曲肽(octerotide acetate)、去氨加压素、比伐卢定、依替巴肽、恩夫韦肽、阿巴瑞克和日达仙。

本文预期的其他治疗剂包括DPP-IV抑制剂或其合成的衍生物例如西他列汀、维达列汀(vildagliptin)、alogliptin、沙格列汀。可以通过所公开的装置施药的治疗剂也可以包括双胍类例如二甲双胍、吡格列酮、磺酰脲类药物和胰岛素。

预期在公开的装置中使用的抗雄激素包括螺内酯(spironolactone)、合成的17-螺内酯皮质类固醇、醋酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、酮康唑、非那雄胺和度他雄胺。在示例性实施方案中，提供了装置，在所述装置的段中包含螺内酯和在装置的一个或多个此外的段中包含一种或多种避孕剂。

预期在所公开的装置中使用的避孕剂包括孕激素例如依托孕烯，和雌激素(例如炔雌醇)。例如预期的装置可以包括含有抗雄激素或异维甲酸的第一段和含有孕激素的第二段，和/或含有雌激素的第三段。替代的示例性装置可以包括含有抗雄激素或异维甲酸和第一避孕剂的第一段和含有第二避孕剂的另一个段。

本文预期的抗细菌剂包括甲硝唑、替硝唑、克林霉素和磺酰胺。本文预期的抗病毒剂包括泰诺福韦、UC781等。抗真菌剂包括克霉唑、制霉菌素、氟康唑(fluconzazole)、酮康唑、两性霉素B、卡泊芬净(caspofugin)、伏立康唑等。在一个实施方案中，预期的试剂可以为基本上水溶性的和/或可以被组织吸收。例如，泰诺福韦是水溶性的并且可以被组织吸收。

用于治疗冠心病的预期的试剂包括，例如一种或多种降低胆固醇药物、β受体阻滞剂、硝酸甘油、钙通道阻滞剂、阿司匹林和它们的组合。在一个实施例中，降低胆固醇药物是他汀类(statin)或血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。例如，预期在公开的装置中使用的他汀类包括但不限于：阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。预期在公开的装置中使用的ACE抑制剂包括但不限于：卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利。预期在公开的装置中使用的β受体阻滞剂包括但不限于：阿普洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、氨磺洛尔、兰地洛尔、替利洛尔、阿罗洛尔、卡纬地洛、塞利洛尔、拉贝洛尔和布他沙明。预期在公开的装置中使用的钙通道阻滞剂包括但不限于：氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯纬地平、衣福地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普拉地平、维拉帕米、戈洛帕米和地尔硫卓。

本公开内容预期在公开的装置中使用COPD和/或哮喘治疗剂，例如一种或多种支气管扩张剂、抗生素和它们的组合。预期在公开的装置中使用的支气管扩张剂包括但不限于：(1)β2激动剂，例如吡布特罗、麻黄碱、沙丁胺醇、沙美特罗、左旋沙丁胺醇、班布特罗、福莫特罗、克仑特罗；(2)抗胆碱药，例如异丙托铵、噻托溴铵；(3)克米罗(cromones)，例如色甘酸和尼多酸钠；(4)白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特；和(5)黄嘌呤类例如茶碱。预期在公开的装置中使用的抗生素包括但不限于：多西环素、甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑、阿莫西林-克拉维酸钾、青霉素、氟喹诺酮类、头孢菌素类和氨基糖苷类。例如，该装置包含在装置的第一段中的沙丁胺醇和在装置的第二段中的多西环素。

在另一个实施方案中，本公开内容预期了包含慢性肾病治疗剂的装置，所述治疗剂例如以下药物中的一种或多种：ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或它们的组合。预期在公开的装置中使用的ACE抑制剂包括但不限于：卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利。预期在公开的装置中使用的血管紧张素II受体拮抗剂包括但不限于：缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。例如，该装置可包含在装置的第一段中的卡托普利和在装置的第二段中的缬沙坦。

在进一步的实施例中，本公开内容预期了包含以下一种或多种药物的装置：抗偏头痛药、止恶心药、镇痛药或它们的组合用于例如偏头痛的治疗。预期在公开的装置中使用的止恶心药包括但不限于：甲哌氯丙嗪(phochlorperazine)、盐酸异丙嗪、盐酸甲氧氯普胺、盐酸曲美苄胺和盐酸昂丹司琼。预期在公开的装置中使用的镇痛药包括但不限于：醋氨酚，非甾体抗炎药，例如阿司匹林、amoxiprin、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、乙水杨胺、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯、水杨酰胺、双氯芬酸、醋氯酚酸、阿西美辛(acemethacin)、阿氯酚酸、溴酚酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美丁(tolmetrin)和布洛芬、阿明洛芬、苯噁洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、保泰松、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、凯布宗、安乃近(metamizole)、莫非布宗、羟布宗、安替比林、磺吡酮、吡罗昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、COX-2抑制剂。其他预期的试剂包括麦角胺、麦角亭、布他比妥、苯巴比妥、醋氨酚、双氯芬酸钠、theadone、舒马普坦、那拉曲坦、雷扎曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、gabapetin等。例如，该装置可以在装置的第一段中包含的甲哌氯丙嗪和在装置的第二段中包括非甾体抗炎药的其中之一。

在一些实施方案中，本文预期的活性剂包括非激素的和/或非甾体化合物。在实施例中，预期的装置或方法可能不包含避孕剂或激素，例如雌甾或促孕甾体。

适合的活性药物的其他例子包括(不限于)：干扰素、抗血管生成因子、抗体、抗原、多糖、生长因子、包括胰岛素的激素、糖原、副甲状腺和垂体激素、降钙素、加压素、肾素、催乳素、促甲状腺激素、促皮质素、促卵泡激素、促黄体素和绒毛膜促性腺激素；酶，包括大豆、胰蛋白酶(tyrpsin)抑制剂、溶菌酶、过氧化氢酶、肿瘤血管生成因子、软骨因子、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、蛋白酶、连接酶和氧化还原酶例如酯酶、磷酸酶、糖苷酶(glysidases)和肽酶；酶抑制剂例如亮抑蛋白酶肽、抗蛋白酶、胰凝乳蛋白酶抑制剂(chrymostatin)和胃酶抑素；以及药物例如甾体、抗癌药物或抗生素。通过Lawrence A.Trissel(Handbook onInjectable Drugs，6th edition，American Society of Hospital Pharmacists，Bethesda，Md.，1990)(据此通过引用并入本文)的举例证明，用于非经口给药的适合的药物为人们所熟知。

可以通过按照本发明的药物递送装置递送的药物的附加实例包括(不限于)：乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、苄非他明盐酸盐(benzamphetamine hydrochloride)、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、异丙碘铵、氯化三乙己苯胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪(thiethylperzine maleate)、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化可的松(hydrocorticosterone acetate)、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物，例如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-S-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙、17-醋酸羟孕酮、19-去甲孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮(norethisterone)、norethiederone、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、capropril、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬(fenufen)、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利(lisinolpril)、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、特他洛尔(tetratolol)、米诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。在一些实施方案中，要递送的药物的分子量介于50与2000之间，更优选地介于200与1300之间。

在一些实施例中，预期的装置之内可存在一种或多种药物，包括以下药物中的一种或多种：激素替代甾体或避孕剂，例如雌激素化合物、孕激素化合物、和/或促性腺激素释放激素或其肽或非肽激动剂或拮抗剂类似物、干扰素、血管生成因子、生长因子、激素、酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、蛋白酶、连接酶和氧化还原酶、酶抑制剂、甾体、抗癌药物、抗生素、生长激素、多糖、抗原和抗体。

药物递送装置内包括的治疗剂的量根据具体试剂、需要的疗效和装置提供治疗的时间长短而变化。由于本发明的装置旨在为多种应用和适应症的治疗提供剂量方案，因此装置内装入的试剂的量没有严格的上限。同样地，下限将取决于试剂的活性和其从装置中释放的时间长短。

如本文所述的，传统的有益药物的剂量单位量在本领域中是众所周知的(参见例如Remington′s Pharmaceutical Science(Fourteenth ed.，Part IV，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1970)。药物递送装置内装入的药物的量根据具体试剂、需要的疗效和装置提供治疗的时间长短而变化。由于本发明的装置旨在为多种应用和适应症的治疗提供剂量方案，因此装置内装入的药物的量没有严格的上限。同样地，下限将取决于药物的活性和其从装置中释放的时间长短。

根据要施用的活性剂或需要的效应，可在很大的范围内更改要释放的试剂(或者多种试剂)的相对量(或者多个量)。通常，根据预定的需要的比率，试剂的存在量为可在控制的时间期间释放的量，该比率依赖于聚合物基体中活性物质的最初浓度。在一个实施方案中，该比率也依赖于试剂接受的超声能量的水平。这必然意味着活性物质的量大于标准的单剂量。适合于本发明目的的比例可在约0.01至50重量份范围内的活性物质，至约99.99和约50重量份之间的聚合物基体，优选地该比例为约10和约30重量份之间的活性试剂置入从而得到100重量份的最终系统。可以采用任何便利的方式使准备释放的组合物中的聚合物基体混合，例如通过将各成分以粉末状的形式混合，然后，例如在低于组合物分解的温度下同时在该温度下聚合物具有需要的形态学特性，通过热成型使混合物形成需要的形状。

可以存在于装置或系统中的药物与生物相容性赋形剂或载体联用对于将药物应用到阴道上皮是可接受的。尽管可以控制机械装置的扩散，但制剂中共同包含赋形剂例如湿润剂或表面活性剂可能是必需的。公开的治疗装置可以任选地包含药学上可接收的赋形剂，例如polaxomer、卡波姆、聚乙烯醇、二氧化硅、羧甲基纤维素钠和/或它们的组合。其他药学上可接收的赋形剂包括α-硫辛酸、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、苯甲醇、生物素、亚硫酸氢盐、硼、丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、类胡萝卜素、柠檬酸钙、乙酰-L-肉碱、螯合剂、软骨素、铬、柠檬酸、辅酶Q-10、半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、3-脱氢莽草酸、EDTA、硫酸亚铁、叶酸、富马酸、没食子酸烷基酯、大蒜、葡糖胺、葡萄籽提取物、gugul、镁、苹果酸、偏亚硫酸氢盐、N-乙酰半胱氨酸、烟酸、nicotinomide、荨麻根、鸟氨酸、没食子酸丙酯、pycnogenol、锯叶棕、硒、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾、酒石酸、硫代硫酸盐、硫代甘油、硫代山梨糖醇、生育酚、醋酸维生素E、琥珀酸维生素E、tocotrienal、醋酸d-α-生育酚、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、锌、糖类和它们的组合。例如，预期的赋形剂可包括下列物质中的一种或多种：醋酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、和三(羟甲基)-氨基甲烷、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸、苹果酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或乙二胺四乙酸(EDTA)。在一个实施方案中，公开的治疗装置包含一种或多种糖类和/或柠檬酸和/或一种或多种纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素)。在另一个实施方案中，公开装置中的药物可通过阴道粘膜吸收，从而经静脉道和淋巴道将其转运到子宫或总血液循环。

聚合物

在一些实施方案中，段的药物可渗透的聚合物可以包括，例如烯烃和乙烯型聚合物、糖类型聚合物、缩合型聚合物、橡胶型聚合物和有机硅型聚合物。其他药物可渗透的聚合物包括但不限于：聚(乙烯-醋酸乙烯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、增塑聚(氯乙烯)、增塑尼龙、增塑软尼龙、增塑聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯)、聚(丙烯腈)、聚(三氟氯乙烯)、聚(4，4’-异丙烯基-碳酸二苯酯)、聚(乙烯乙烯基酯)、聚(氯乙烯富马酸二乙酯)、聚(丙烯酸和甲基丙烯酸酯)、醋酸纤维素、酰化纤维素、部分水解的聚(醋酸乙烯酯)、聚(乙烯丁醛)、聚(酰胺)聚(碳酸乙烯酯)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(烯烃)等。这些聚合物和它们的物理性质在本领域中是已知的并且可以根据例如《Encyclopedia ofPolymer Science and Technology》((Interscience Publishers，Inc.，New York，1971)Vol.15，pp.508-530；Polymers(1976)，Vol.17，938-956)、TechnicalBulletin SCR-159，1965，Shell Corp.，New York和其中引用的参考文献；和Handbook of Common Polymers(Scott and Roff(CRC Press，Cleveland，Ohio，1971))中公开的步骤合成。

在一个实施方案中，药物可渗透的聚合物能够通过超声能量降解，从而使任何混合的试剂以需要的释放范围内的速率释放，或者在不可降解的聚合物的情况下使得释放增强。本实施方案的代表性的适合的聚合物包括例如聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)和/或具有第4,657,54号美国专利(Langer等人)中所描述的通式的聚酐，其通过引用的形式将其全部公开内容并入本文中。任何共聚物中的单体可以有规则地或者随机地分布。例如，脱水的连接对于水解作用可以是高度反应性的，因此在一些实施例中优选的是聚合物骨架是疏水的以便获得包被组合物的非均一侵蚀。

聚合物的疏水性可以容易地调节，例如通过调节连接骨架中芳构部分的浓度或者监测共聚物中单体的比率。在一个实施方案中，聚合物骨架包含酸，例如1-苯胺、色氨酸、酪氨酸或甘氨酸或者由这些物质形成。其他预期的聚合物包括乙烯醋酸乙烯、聚(乳酸)、聚(谷氨酸)、聚己酸内酯、乳酸/羟基乙酸共聚物、聚正酯、聚酰胺等。不可降解的聚合物包括乙烯醋酸乙烯、硅酮、诸如聚羟乙基异丁烯酸酯、聚乙烯醇等水凝胶。

除了提供合适的释放特性外，药物可渗透的聚合物质可以由相容的、不可接收的、无毒的聚合物质形成，该聚合物质在雌性哺乳动物的阴道的放置位点不显著诱导显著的组织反应。

在一个实施方案中，一个或多个段包含乙烯醋酸乙烯(EVA)共聚物和/或聚乙二醇(PEG)。适合的EVA聚合物包括，例如由Aldrich Chemical Co.(Cat.No.34,050-2)制造的EVA物质；Evatane由ICI提供的型号为28-150、28-399和28-400，和由Atochem提供的具体型号为28.25和33.25；和Elvax由Du Pont de Nemours提供，型号为310、250、230、220和210。示例性的EVA聚合物可以包括具有27-29重量百分比的醋酸乙烯含量的EVA和具有17-19重量百分比的醋酸乙烯含量的EVA的混合物，例如Evatane18-150和28-25。

在一些实施例中，一个或多个段也可以包括PEG，例如重量平均分子量约2000Da至约8000Da，例如约3600Da至约4400Da(例如4000Da)的PEG。

当预期的药物递送装置包含EVA时，可以通过聚合物质的醋酸乙烯含量来确定药物释放。本发明关注了EVA共聚物的用途，该EVA共聚物具有占总重量约4％-80％的醋酸乙烯含量，熔融指数为每10分钟约0.1至1000克。熔融指数是在标准温度和标准压力下通过标准圆柱形喷孔可使其通过的聚合物的克数，因此与聚合物的分子量成反比。在一些实施方案中，EVA中醋酸乙烯的含量为约4-50重量％，熔融指数为约每10分钟约0.5至250克。例如，预期的单一段包含约40％重量百分比的醋酸乙烯和/在例如190℃/2.16kg下，熔融指数为每10分钟约48至约62克，例如每10分钟57克。在一些实施方案中，所公开的装置包括网址www.arkema-inc.com/tds/1126.pdf中所描述的Evatane40-55，通过引用将其并入本文。在一些实施方案中，存在于最终处理环中的醋酸乙烯的量非常少或者基本上检测不到。

然而，通常活性剂通过聚合物的速率依赖于分子量和该活性剂在其中的溶解度，以及聚合物的醋酸乙烯的含量，在一些实施方案中，具体EVA的选择将依赖于要递送的具体的活性剂。例如通过改变EVA的组成和性质，可以控制装置的每个区域的剂量比率，例如聚合形状的不同段可分别包含不同的EVA的组合物。因此，通过改变EVA共聚物的性质，相同表面积的装置可提供不同的活性剂的剂量。也可以通过段的表面积来控制通过包含EVA的药物递送装置的活性剂的释放。例如，在一些实施方案中可增大段的长度和/或周长以增加活性剂的释放速率。

除了改变共聚物中醋酸乙烯的百分比和熔融指数或分子量之外，可以通过选择性地水解共聚物的醋酸基团成为醇基来改变共聚物的性质。通过将聚合物的一部分醋酸乙烯单元转化为乙烯醇单元，聚合物可以增加更多的亲水性并增强相对亲水性的活性剂的通过率。水解为乙烯醇单元的醋酸乙烯单元百分比可以变化很大，但通常转化约20％-60％。所述的部分水解是熟知的过程并且可在本领域中已知的标准条件下实现。在第3,386,978和3,494,908号美国专利中描述了典型的水解过程，通过引用将其并入本文中。

通过测定活性剂通过已知孔径和厚度的垂熔玻璃滤器从一个室中转移到另一个室中的速率，并从得到的数据计算试剂转速率，广泛地确定了来自药物递送装置的活性剂的扩散速率。该过程在本领域中是众所周知的，并在例如Proc.Roy.Sci.London，Ser.A，148：1935；J.Pharm.Sci.(1966)55：1224-1229及其所引用的参考文献中进行了描述。也可以通过相同或者类似的装置从实验上确定活性剂的扩散系数。在W.Jost的Solids，Liquidsand Gases，(Rev.Ed.，Academic Press Inc.NY；1960)，第11章，436-488.中描述了测定扩散系数的方法。

聚合物质中活性剂的溶解度可以通过各种领域中已知的方法测定。用于测定溶解度的典型的方法是化学分析、密度测定、屈光指数、导电性等。在卫生实验室的U.S.Public Health Service Bulletin No.67、EncyclopaedicDictionary of Science and Technology((McGraw-Hill，Inc.；1971)12：542-556)；和Encyclopaedic Dictionary of Physics(Pergamon Press，Inc；1962)6：545-557中描述了测定溶解度的各种方法的详细过程。根据菲克定律，当暴露于聚合物质中时，活性剂到溶液中的速率与试剂的面积A(cm²)直接成正比，与所溶解的活性剂必须扩散通过的路径的长度成反比(参见Remington Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company，14th Ed.，1970)，246-269)。

例如，EVA共聚物中活性剂的溶解度可以通过制备活性剂的饱和溶液和通过分析确定共聚物物质的确定的区域中存在的量来测定。例如，EVA共聚物中活性剂的溶解度可以通过：首先，在已知温度例如37℃下使聚合物质与活性剂的饱和溶液平衡，或者如果活性剂在37℃下为液态，则使使聚合物质与纯液态活性剂平衡；随后，将活性剂用活性剂的适合的溶剂从包合聚合物质中解吸；然后，通过例如紫外线、可见光分光光度法、屈光指数、极谱法、导电性等标准技术分析生成的溶液，以便计算材料中活性剂的浓度或溶解度。

在本发明的方法中使用的药物递送装置中使用的聚合物混合物可以通过标准方法制备，只要该制备包括共混、混合及等价的处理步骤，用于在结构上定义包含要释放的活性剂和聚合物基质的系统。例如，制备本发明的装置的一种适合的方法包括，混合聚合物和适合的溶剂从而形成浇铸溶液，混合浇铸溶液中要释放的已知量的试剂，使溶液注入模具中，然后，任选地在真空下干燥模具，采用其中要释放的试剂形成的基质中使聚合物沉淀。在一个实施方案中，可以使用配制器，例如再循环分批式混合机(例如，13cc进样，序列号为J3836的Randcastle Extrusion Systems，Inc.Cedar Grove，NJ.)。例如，所有运行的配制温度为约160至约170℉，例如约165℉(10分钟)。在一些实施方案中，这种操作导致基本上无有机溶剂残留，并且是可以扩大的方法。

或者，可以将粉末形式的聚合物与粉末形式的要释放的试剂混合，然后在合适的温度和压力下，通过注射、压缩或挤出将其模制为需要的形状，例如环形。当要递送两种或多种试剂时，对于每种单个试剂可以重复之前的制造步骤，从而形成例如每种试剂的单独的模制聚合混合物。可以采用常规切割技术，将单个模制聚合混合物切割为需要长度的片，从而生成多个均一的段。然后，可通过直接或间接地将要递送的每种试剂的模制聚合混合物的至少一个段连接在一起，组装用于同时递送多种试剂或者用于递送例如抗雄激素和一种或多种避孕剂的药物递送装置或系统。可以将均一的段组装形成环形，环形的厚度介于约1mm与约5mm之间。本发明的药物递送装置可以制造为多种形状、大小和形式，从而将活性剂递送到不同的应用环境中。

或者，当要递送一种、两种或更多种活性剂时，在合适的温度和压力下，通过注射、压缩或挤压，可以将各种的活性剂：聚合物的混合物制造为需要的形状，从而使一种或两种试剂混合物形成一种固体单元同时不需要连接装置。在一个实施方案中，将试剂混合物优选地连续地注入到含有单个开口的模具中。在替代实施方案中，同时或连续地将活性剂混合物注入到具有多个开口的模具中。多个开口模型在本领域中是熟知的并且市场上可买到。如本领域的技术人员能够理解的那样，这种模型可以改进或者定制。

在另一个实施方案中，采用连接装置将段的末端连接在一起以形成药物递送装置。所述的连接方式可以是在本领域中已知的任何方法、机械、装置或材料，用于将物质或结构连接在一起。示例性的连接方式包括溶剂键合、粘合剂连接、热熔化、热粘合、压力等。当使用溶剂时，采用使表面变粘的有机溶剂弄湿段的末端，并且当与表面接触放置时随后以流体紧密连接的方式结合并附着。通过将段的至少一端涂敷粘结剂，然后将涂敷粘结剂的末端或者多个末端接触，可以黏着性地将段的末端连接在一起形成环形的递药装置。上述操作中的溶剂包括有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯苯、二噁烷、异佛尔酮、四氢呋喃、芳香族和氯化烃类，混合的溶剂，例如50/50二氯乙烷/双丙酮醇、40/60乙醇/甲苯、30/70乙醇/四氯化碳等。适合的粘结剂包括天然粘结剂和合成粘结剂，例如聚合物的动物粘合剂、硝化纤维素粘合剂、聚酰胺粘合剂、酚粘合剂、氨基粘合剂、环氧粘合剂、异氰酸盐粘合剂、丙烯酸粘合剂、硅酸盐粘合剂、有机粘合剂等。粘结剂(参见例如Encyclopedia of Chemistry(Second ed.；G.L.Clarkand G.G.Hawley，editors；VanNostrand Reinhold Co.，Cincinnati，Ohio；1966)，以及溶剂(参见，例如化工技术百科全书(Kirk-Othmer，Sec.Ed.，Vol.16，Interscience，Publishers Inc.，New York，1969)为本领域所熟知。

可以选择药物递送装置或系统的段的长度以得到需要的性能。各段的长度的比率将取决于具体的治疗用途，包括要递送的每种活性剂的需要的比率和剂量。预期段的长度的比率将在介于30∶1与1∶30之间，例如介于约15∶1与1∶1之间。当需要安慰剂段防止活性剂扩散和相互作用，例如当使用两种或多种活性剂时，安慰剂段的长度足以防止活性剂的过多混合。安慰剂段的长度依赖于聚合物质的本性和其阻止活性剂渗透的能力。在一个实施方案中，由于混合可以干扰释放的形式，安慰剂段彻底地或者大体上阻止活性剂的混合。但是，根据使用的活性剂，一般允许一些较少的混合，只要不影响活性剂的释放，其中活性剂的血浆水平大体上不超过需要的值。

在可选择的实施例中，通过制备单一段然后将段的末端连接起来，以形成用于释放一种或多种活性剂的环形药物递送装置，从而制造药物递送装置的聚合物形状。或者，可以将多聚体混合物模制为粗的圆柱形的棒，然后将圆柱形的棒切割为较短具有需要维度的棒。

本发明的方法中使用的阴道内药物递送装置根据需要可被制造为任何尺寸。通常聚合物棒的横截面直径介于约0.5mm与12mm之间、介于0.5mm与10mm之间、介于1mm与8mm之间，或者甚至介于1mm与6mm之间，例如介于1mm与5mm之间。在人使用的情况下，环形装置的外直径约40mm至约80mm；横截面直径优选地为介于约0.5mm至12mm之间。

在示例性实施方案中，本发明提供的阴道环包含约15至约18g的EVA(例如约17g)(例如，约)，和约1.67％g、重量平均分子量约4000的PEG、2g的Tween 80和约0.7g的醋酸亮丙瑞林。

在一些实施方案中，公开的段或环可以基本上不含醋酸乙烯单体，例如这种环包含小于约1、0.5，或者甚至小于约0.05重量百分比的醋酸乙烯单体。

方法

在另一方面，本发明涉及一种通过阴道向雌性哺乳动物递送治疗剂的方法。该方法涉及制备如上所述的药物递送装置。然后将该装置置于所治疗的雌性哺乳动物的阴道内，将该装置在雌性哺乳动物的阴道内保持足够的时间以便向雌性哺乳动物递送药学上有效量的一种或多种活性剂。在一方面，一种或多种活性剂的有效量少于当所述的一种或者多种活性剂通过口服向患者施用时药学上有效的量。在一个实施方案中，与口服给药相比，公开的方法能够使患者的不良副作用的发生率降低。在另一个实施方案中，与口服给药相比，公开的方法能够使患者的胃肠道副作用的发生率降低。

所公开的方法可以允许不经过肝脏的首过代谢直接向靶器官施用一种或多种活性剂。例如，不良的药物相互作用可以引起酶活性例如肝脏中细胞色素P450酶活性的改变。例如，如果一种活性剂抑制细胞色素P450介导的另一种活性剂的代谢，则第二种活性剂可以在体内累积至毒性水平，可能引起过量给药。由于公开的方法通过阴道递送一种或多种活性剂，通过例如防止一种或多种活性剂通过肝脏的首过代谢，该递送可以致使不良的药物相互作用的发生率降低。

本文公开的方法预期治疗和/或减轻肥胖、糖尿病、多发性硬化、子宫内膜异位症、多囊卵巢病、子宫肌瘤、乳腺癌、多毛症、痤疮、微生物感染(例如细菌性阴道病)、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性肾病或偏头痛。在一些实施例中，公开的方法的目的是提供生理学组合的治疗剂的连续、同时递送，不需要注射和/或阴道凝胶剂或阴道霜剂。

治疗剂的剂量范围将依赖于使用的具体的组合物。本领域的技术人员将理解，有效的剂量范围具有试剂特异性并且将依赖于患者特征、例如物种、年龄和体重。本领域的技术人员通过常规试验可以确定有效的剂量范围，而不需要过度的实验。例如，有效剂量的一种或多种避孕剂可以一起大体上预防怀孕。在另一个实例中，有效剂量的一种或多种降低胆固醇药物可以一起大体上降低血液胆固醇水平。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或减轻雌性哺乳动物(患者)肥胖的方法，该方法包括通过阴道向需要该治疗和/或减轻的患者递送有效量的治疗肽，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内，上述药物递送装置包含引发饱满感的治疗肽，例如肽选自由以下组成的组：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胃饥饿素、胃泌酸调节素、肽YY、胰多肽和胰淀素。可以在肥胖状态确定之后的任何时间启动本发明的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)肥胖的方法，该方法包括通过阴道施用药学上有效量的GLP-1类似物，例如艾塞那肽，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内，上述药物递送装置包含适合于治疗糖尿病的治疗肽。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或减轻雌性哺乳动物(患者)多发性硬化的方法，该方法包括通过阴道施用药学上有效量的醋酸格拉替雷，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内，上述药物递送装置包含醋酸格格拉替雷。

例如，治疗和/或减轻多发性硬化的方法包括提供具有至少一个段的药物递送装置，其中至少一段包含肽可渗透的聚合物质的均一混合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和醋酸格拉替雷。然后将药物递送装置插入到雌性哺乳动物的阴道内并在阴道内保持足够的时间以便向雌性患者递送药学上有效量的醋酸格拉替雷。肽可渗透的聚合物质可以是热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物，可以使该段成形为环或形成环的部分。

本文还关注了治疗肢端肥大症和腹泻的方法，该方法提供了具有至少一段的药物递送装置，其中至少一段包含肽可渗透的聚合物质的均一混合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和奥曲肽(或其盐)。然后将药物递送装置插入到雌性哺乳动物的阴道内并在阴道内保持足够的时间以便向雌性患者递送药学上有效量的奥曲肽。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或减轻雌性哺乳动物(患者)子宫内膜异位症或多囊卵巢病的方法，该方法包括通过阴道向需要该治疗和/或减轻的患者施用有效量的治疗肽(例如亮丙瑞林)，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)子宫肌瘤的方法，该方法包括通过阴道施用药学上有效量的治疗肽(例如亮丙瑞林)，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗雌性哺乳动物(患者)乳腺癌的方法，该方法包括通过阴道施用药学上有效量的例如醋酸亮丙瑞林，例如通过将上述药物递送装置插入或放置在雌性患者的阴道内。

例如，治疗子宫内膜异位症和/或多囊卵巢病的方法包括提供具有至少一个段的药物递送装置，其中至少一个段包含肽可渗透的聚合物质的均一混合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和醋酸亮丙瑞林。然后将药物递送装置插入到雌性哺乳动物的阴道内并在阴道内保持足够的时间以便向雌性患者递送药学上有效量的治疗肽，例如醋酸亮丙瑞林。肽可渗透的聚合物质可以是热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物，可以使段成形为环或形成环的部分。在一些实施例中，提供的阴道环经阴道递送药学上足够量的例如醋酸亮丙瑞林以便大体上诱导垂体性腺轴的完全抑制。公开的环可以大体上连续地递送亮丙瑞林并且可以实现患者的血清水平为约10至约100ng/ml。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或减轻雌性哺乳动物(患者)痤疮的方法，该方法包括通过阴道向需要该治疗和/或减轻的患者递送有效量的异维甲酸和至少一种避孕剂，例如通过将上述药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，上述药物递送装置包含异维甲酸和至少一种避孕剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)多毛症的方法，该方法包括通过阴道向雌性患者递送药学上有效量的抗雄激素和避孕剂，例如通过将上述药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，上述药物递送装置包含适合于治疗多毛症的抗雄激素。

在另一方面，本发明涉及通过阴道项雌性哺乳动物递送抗病毒药的组合。该方法涉及制备如之前所述的药物递送装置。然后将该装置置入将要治疗的雌性哺乳动物的阴道内，在雌性哺乳动物的阴道内保持足够的时间以便向雌性哺乳动物递送药学上有效量的抗病毒药。预防例如HIV的公开的方法在一些实施方案中的目的是提供连续、同时递送抗病毒药物的组合并且可以提供抗病毒感染的预防性保护。

例如，本文提供了一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)细菌性阴道病的方法，该方法包括通过将上述药物递送装置插入或置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的抗细菌剂，上述药物递送装置包含适合于治疗细菌性阴道病的抗细菌剂。

在一个实施方案中，本发明涉及一种需要HIV预防的雌性哺乳动物HIV预防的方法，该方法包括提供具有至少一段的药物递送装置，其中至少一段包含药物可渗透的聚合物质与抗病毒剂或者例如泰诺福韦和UC781等抗病毒剂的组合的均一混合物。然后将该药物递送装置插入雌性哺乳动物的阴道内，并在雌性哺乳动物的阴道内保持足够的时间以便向雌性患者递送药学上有效量的抗病毒药。药物可渗透的聚合物质可以是热塑性聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物，可以将段成形为环或形成环的部分。

在一个实施方案中，本公开内容涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)冠心病的方法，该方法包括通过将上述的药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的降低胆固醇药物，β阻滞剂、硝酸甘油、钙通道阻滞剂、阿司匹林或它们的组合，以上所述的药物递送装置包含适合于治疗冠心病的活性剂。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)慢性阻塞性肺疾病的方法，该方法包括通过将药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的支气管扩张剂、抗生素和它们的组合，以上所述的药物递送装置包含适合于治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘的活性剂。

在再一个实施方案中，本公开内容涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)慢性肾病的方法，该方法包括通过将药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的AEC抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或它们的组合，上述药物递送装置包含适合于治疗慢性肾病的活性剂。

在又一个实施方案中，本公开内容涉及一种治疗和/或减轻需要该治疗和/或减轻的雌性哺乳动物(患者)偏头痛的方法，该方法包括通过将药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的止恶心药、镇痛药或它们的组合，上述药物递送装置包含适合于治疗偏头痛的活性剂。

本文还关注了同时治疗和/或减轻两种或多种慢性疾病的方法，例如治疗COPD和心脏病的方法，该方法包括通过将药物递送装置插入或者置入雌性患者的阴道内，经阴道施用药学上有效量的例如COPD治疗剂和心脏病治疗剂，上述药物递送装置包含适合于治疗一种疾病的一种或多种活性剂和适合于治疗另一种疾病的一种或多种活性剂。

在一些实施方案中，本文关注了通过以下剂量方案施用治疗剂，该剂量方案包括插入具有第一剂量治疗剂的公开的治疗环、将环在插入的地方静止一段时间、移除环，任选地插入具有第二剂量的相同治疗剂或不同治疗剂的公开的治疗环。在不同的实施方案中，通过向受试者施用具有每种治疗剂和/或治疗肽的混合比率的环，可以实现大体上同时施用两种治疗剂，例如治疗肽和其他治疗剂。在另一个实施方案中，可以通过任何其他适合的途径实现连续的或大体上同时使用另一种治疗剂(例如，插入具有治疗剂的阴道环时)，其他适合的途径包括但不限于，口服途径、静脉途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。

以下实例仅用作说明本发明，不得认为其以任何方式限制本发明的范围，因为根据本公开内容、附图和所附的权利要求这些实例和其其他的等同物对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

实施例

实施例1

采用Aldrich Chemical Co.(Cat.No.34,050-2；批号07322DR)制造的乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)制备图1B所示的阴道内药物递送装置。在闪烁瓶中将异维甲酸溶解或者分布在大约5mL二氯甲烷(Fluka Chem.Co.；Cat.No.66740；批号404915/1 62800)中。接着，通过向溶液中添加1400mg EVA并且用旋转振荡器混合EVA/药物组合物制备聚合混合物。然后采用乙醇作为溶剂(Pharmco；Cat.No.111 USP 200 CSGL；批号M8241)，在干冰中溶剂浇铸所产生的混合物。使溶剂过夜蒸发，然后将干燥的EVA/药物混合物研磨成粉末。

将EVA/药物粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。在10C下，将成型的EVA/药物组合物挤压成不锈钢模具，生成外直径为50mm，横截面直径为4mm的1800mg的环。

实施例2

采用Aldrich Chemical Co.(Cat.No.34,050-2；批号07322DR)制造的乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)制备阴道内药物递送装置。在闪烁瓶中将甲硝唑溶解或者分布在大约5mL二氯甲烷(Fluka Chem.Co.；Cat.No.66740；批号404915/1 62800)中。接着，通过向溶液中添加1400mg EVA并且用旋转振荡器混合EVA/药物组合物制备聚合混合物。然后采用乙醇作为溶剂(Pharmco；Cat.No.111 USP 200 CSGL；批号M8241)，在干冰中溶剂浇铸所产生的混合物。使溶剂过夜蒸发，然后将干燥的EVA/药物混合物研磨成粉末。

将EVA/药物粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。在10C下，将成型的EVA/药物组合物挤压成不锈钢模具，生成外直径为50mm，横截面直径为4mm的1800mg的环。

实施例3

采用Aldrich Chemical Co.(Cat.No.34,050-2；批号07322DR)制造的乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)制备阴道内药物递送装置。在闪烁瓶中将阿托伐他汀溶解或者分配在大约5mL二氯甲烷(Fluka Chem.Co.；Cat.No.66740；批号404915/1 62800)中。接着，通过向溶液中添加1400mg EVA并且用旋转振荡器混合EVA/药物组合物制备聚合混合物。然后采用乙醇作为溶剂(Pharmco；Cat.No.111 USP 200 CSGL；批号M8241)，在干冰中溶剂浇铸所产生的混合物。使溶剂过夜蒸发，然后将干燥的EVA/药物混合物研磨成粉末。

将EVA/药物粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。在10C下，将成型的EVA/药物组合物挤压成不锈钢模具，生成外直径为50mm，横截面直径为4mm的1800mg的环。

实施例4

在称量盘中称量150.0g的EVA聚合物(40％的醋酸乙烯含量)(Evatane40-55)。接着，将1L的去离子水置于2L的烧杯中，并通过采用设定为2.5的Arrow Engineering Mixer搅拌水。将聚合物一边混合一边分批注入。在水中搅拌共聚物颗粒20分钟。在搅拌之后，过滤并收集物质。通过重复清洗和过滤循环清洗Evatanebeads 9次。在清洗过滤循环之后，通过将共聚物质通过1700微米滤网，进一步排除收集的清洗过滤颗粒。最后，将聚合物质与滤网一起在真空干燥箱中放置48小时。

采用以上所制备的乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)制备如图1A所示的阴道内药物递送装置。在闪烁瓶中用大约10mL的乙醇溶解或分配18mg、36mg或54mg的醋酸亮丙瑞林。接着，通过向溶液中添加1400mg EVA并且用旋转振荡器混合EVA/药物组合物制备聚合混合物。然后采用乙醇作为溶剂(Pharmco；Cat.No.111 USP 200 CSGL；批号M8241)，在干冰中溶剂浇铸所产生的混合物。允许溶剂过夜蒸发，然后将干燥的EVA/药物混合物研磨成粉末。

将EVA/药物粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。在10C下，将成型的EVA/药物组合物挤压成不锈钢模具，生成外直径为50mm，横截面直径为4mm的环。

实施例5

进行3天的研究以考察通过阴道环递送的醋酸亮丙瑞林的全身性吸收。将按照实施例4中，采用18mg的醋酸亮丙瑞林(低剂量)制备的阴道环在第1天上午8点插入雌性患者的阴道内并在第3天下午4点移除。在插入阴道环之前，抽取血液并进行分析以确定治疗前促性腺激素和性类固醇的水平。在插入阴道环之后，在3天中每天的上午8点、中午和下午4点抽取血液。研究的妇女处于卵泡早期(月经的第1周)以保持E2的内源性水平和最低的孕酮水平。

图2、3、4和5显示了2例受试者的结果。研究的受试者1在月经结束，受试者2在月经开始。受试者2的一些样本发生了溶血(用*标记)，但似乎无显著性影响。显示的规范数据是基于早期月经的约90名妇女。

图2、3、4和5分别显示了采用具有实施例4的环的亮丙瑞林的阴道递送的两例受试者的LH反应率(miU/ml)、FSH反应率(miU/ml)、雌二醇反应率(pg/ml)和孕酮反应率(ng/ml)。

实施例6

图6显示了在实施例5所描述的3天试验期间受试者1的亮丙瑞林的质谱分析结果。

实施例7

对6例患者进行了3天研究以考察其全身性吸收。在第1天上午8点，将按照实施例4中，制备的具有18mg亮丙瑞林(低剂量)的阴道环插入3例雌性患者阴道内并在第3天下午4点移除，在第1天上午8点，将具有36mg亮丙瑞林(高剂量)的阴道环插入3例雌性患者阴道内并在第3天下午4点移除。在3天中的每一天的上午8点、中午和下午4点抽取血液。图7显示了施用高剂量和低剂量亮丙瑞林的患者体内的平均亮丙瑞林水平与施用使用LupronDepot(22.5mg)的患者的比较，并且显示了施用高剂量亮丙瑞林与施用低剂量亮丙瑞林的患者的亮丙瑞林的平均血清水平的比较。尽管36mg环(高剂量)是18mg环(低剂量)的两倍，但高剂量患者的平均血清峰水平大于“低剂量”患者的血清峰水平的两倍。

图8、图9、图10和图11分别显示了采用具有环的亮丙瑞林的高剂量或低剂量阴道递送的受试者的LH反应率(miU/ml)、FSH反应率(miU/ml)、雌二醇反应率(pg/ml)和孕酮反应率(ng/ml)。每幅图的x轴表示插入环之后的小时数。

实施例8

用各种类型的涂药器装置制造用于使用的沿辐射方向和长度方向扩大的卫生棉条。长度方向的扩大一般地多于其未扩展的长度的10％。这种类型的卫生棉条包含由液体可渗透的物质例如非编织聚合物的外层包被的吸收物质的内芯，例如纤维素纤维和/或棉纤维，非编织聚合物例如为聚丙烯、聚乙烯、聚酯、纤维素、纤维素衍生物或以上物质的任意组合。

在本实施例中，根据本发明的三段的圆柱形EVA聚合物形式的递药系统，与本体的长轴平行放置在外层和内芯之间。分段的EVA圆柱体的长度可以与卫生棉条的长度相同。每个圆柱体由3个段组成。第一段包含10mg的亮丙瑞林(促黄体激素释放激素激动剂)，第二段不含任何药物，第三段包含1.5g的孕酮。

依据卫生棉条的插入，药物从分段的EVA圆柱体中释放。每种药物从其自身的段中释放，其自身释放动力学来自周围环境。

实施例9

将三个分段的EVA圆柱体放置在卫生棉条的外层和内芯的间隔，与卫生棉条本体的长轴垂直。每个条的长度与卫生棉条的长度相等。

实施例10

用于控制孕酮(rogesterone)、雌二醇和促性腺激素释放激素(GnRH)释放的药物递送卫生棉条的制备。

采用Aldrich Chemical Co.(Cat.No.34,050-2；批号07322DR)制造的乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)制备图1所示的阴道内药物递送装置。在单独的闪烁瓶中分别用大约5mL的二氯甲烷(Fluka Chem.Co.；Cat.No.66740；批号404915/1 62800)分别溶解630mg的孕酮(Sigma Corp.；Cat.No.P-3972)或2.8mg的雌二醇(Sigma Corp.；Cat.no.E-1072)。接着，通过向孕酮溶液中添加1400mg的EVA和向雌二醇溶液中添加1800mg的EVA，并且用旋转振荡器混合EVA/药物组合物来制备聚合混合物。然后采用乙醇作为溶剂(Pharmco；Cat.No.111 USP 200 CSGL；批号M8241)，在干冰中溶剂浇铸所产生的混合物。使溶剂过夜蒸发，然后将干燥的EVA/药物混合物研磨成粉末。将EVA/药物粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。将成型的EVA/药物组合物挤压到不锈钢模具中(模具处在10℃下)，生成横截面为4mm，长度为20cm的1800mg的圆柱体。

同样地，通过用大约5mL的二氯甲烷溶解10mg的GnRH激动剂和450mg的甲基纤维素来制备包含GnRH激动剂(D-Trp6-Pro9-Net-GnRH)的聚合物段。加入1800mg的EVA。干燥EVA/药物混合物并将产生的粉末置于注射成型机组(DSM，Geleen，Holland)中。将注射器加热至大约80℃。将成型的EVA/GnRH/纤维素组合物挤压到不锈钢模具中(模具处在10℃下)，生成横截面为4mm，长度为20cm的1800mg的圆柱体。

将包含雌二醇、孕酮和GnRH的EVA段在无菌操作下分别切割成适合长度的单一的圆柱形段，即该长度为包含足量的药物以提供治疗有效量的每种药物的长度。采用高频熔接将负载药物的EVA的段连在一起。

本文描述的分段的EVA条棒是用于递送每种药物21天的剂量，即100微克(μg)/天的雌二醇、6毫克(mg)/天的孕酮和24μg/天的GnRH。

实施例11

采用以下物质，如下文地制备具有PEG4000的基于乙烯醋酸乙烯的环：

物质	来源	用量(克)
			EVA	Arkema	18.04

PEG4000	Dow Chemicals	1.76
			Tween 80，Pharma	Corda	0.20

使用Evatane18-150EVA(乙烯与醋酸乙烯的随机共聚物，具有按重量计约18％的醋酸乙烯含量，熔融指数约150g/10分钟)与Evatane28-30或28-25EVA(乙烯与醋酸乙烯的随机共聚物，具有按重量计约28％的醋酸乙烯含量，熔融指数约25g/10分钟)50∶50的混合物。

通过在室温下将150g的EVA颗粒添加至1升的USP或Milli-Qwater中，并剧烈搅拌20分钟从而清洗EVA。然后过滤EVA颗粒，该清洗过程重复10次。之后，在真空干燥箱中，室温下干燥聚合物48小时。用顶空GC-FID(Primera/Bionex PASC-TMS-0009)检测任何游离醋酸乙烯。不存在游离醋酸乙烯的可检测出的残留物。

然后，通过首先手动混合EVA、PEG和Tween将物质复合。在65RPM和165℉(74℃)下将均匀的混合物加至混合器中，持续10分钟。在冷却之后，将固体混合物砍成小段并加至注射成型机筒中。图1C描述了最终的环。

应用质量控制可接受标准，即：外观-光滑圆环；颜色-澄清至白色；测量值：OD＝54±0.37mm；ID＝46±0.31mm；d＝4±0.15mm。

测定了EVA环的弹性并与Nuvaring的弹性进行了比较。通过压拉设备(例如LR 5K，Lloyd Instruments或TA-XTPlus Texture Analyser)测定弹性。用两个V形支持物固定松弛状态的整个环。V形外形的角之间的距离为54mm。随后，将支持物以预定的50mm/分钟的速度朝着对方压，直至V形外形的角之间的距离为21mm。在预定的点：10mm(即在44mm的距离)、20mm(即在34mm的距离)、30mm(即在24mm的距离)、和33mm(即在21mm的距离)测定单位为牛顿的力，即应用于环形药物递送装置以使环具有一些变形的力。

制备的环的弹性如下：

实施例12

根据实施例11，采用以下物质制备亮丙瑞林环：

物质	来源	用量(克)
			EVA	Arkema	17.15
PEG 4000	Dow Chemicals	1.67
			Tween 80，Pharma	Corda	0.22
亮丙瑞林	PolyPeptide	0.68

使用Evatane18-150EVA(乙烯与醋酸乙烯的随机共聚物，具有按重量计约18％的醋酸乙烯含量)与Evatane28-30或28-25EVA(乙烯与醋酸乙烯的随机共聚物，具有按重量计约28％的醋酸乙烯含量)50∶50的混合物。

亮丙瑞林(Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)购买自PolyPeptide Laboratories，为GMP级，醋酸盐

通过在室温下将150g的EVA颗粒添加至1lit ofUSP或Milli-Qwater并剧烈搅拌20分钟来清洗EVA。然后过滤EVA颗粒，并重复该清洗过程10次。之后，在真空干燥箱中，室温下干燥聚合物48小时。用顶空GC-FID(Primera/Bionex PASC-TMS-0009)检测任何游离醋酸乙烯。不存在游离醋酸乙烯的可检测出的残留物。

然后，在50cc的烧杯中，通过首先手动混合EVA、PEG和Tween将物质复合。物质的量如下所示：

然后，在65RPM和165℉(74℃)下将均匀的混合物加至混合器中，持续10分钟。在冷却之后，将固体混合物砍成小段并加至注射成型机筒中。应用质量控制可接受标准，即：外观-光滑圆环；颜色-澄清至白色；测量值：OD＝54±0.37mm；ID＝46±0.31mm；d＝4±0.15mm。

图15显示了在体内的释放动力学。

测定了EVA环的弹性并与Nuvaring的弹性进行了比较。通过压拉设备(例如LR 5K，Lloyd Instruments或TA-XTPlus Texture Analyser)测定弹性。用两个V形支持物固定松弛状态的整个环。V形外形的角之间的距离为54mm。随后，将支持物以预定的50mm/分钟的速度朝着对方压，直至V形外形的角之间的距离为21mm。在预定的点：10mm(即在44mm的距离)、20mm(即在34mm的距离)、30mm(即在24mm的距离)、和33mm(即在21mm的距离)测定以牛顿为单位的力，即应用于环形药物递送系统以使环具有一些变形的力。

制备的环的弹性如下：

实施例13

研究了按照实施例4制造的包含亮丙瑞林的环的稳定性。按照实施例4制造亮丙瑞林/EVA环，18mg。将环按照ICH指南，在三个条件下：25℃/60％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH保存在稳定室中，并在第1个月和第3个月取出样本进行检测。采用有效的方法和合格的美国药典(USP)方法，进行的检测是环(mg的亮丙瑞林/环)中的药物的测试和亮丙瑞林的相关物质(杂质)。

在第0个月、第1个月、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月的鉴定和杂质检测结果如下：

表：18mg亮丙瑞林/EVA环的稳定性研究数据

^*总计：NMT 5.0％，个体：NMT 2.0％.

^**不能检测的

亮丙瑞林/EVA环18mg在40℃/75％RH下稳定至少3个月。亮丙瑞林/EVA环18mg在30℃/60％RH下稳定至少12个月。

参考文献

本文所述的所有公开和专利，包括以下列出的项目，通过引用将其全部公开内容并入本文，如同每篇单独的公开或专利具体地或单独地通过引用并入。在发生冲突的情况下，本公开(包括本文的任何定义)能够控制。

等同方案

虽然讨论了本发明的具体实施例，但以上说明书是示例性的并且不是限制性的。通过回顾本说明书，本发明的所有变化对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。本发明的全部范围应通过权利要求书与其等同物的完整范围一起，以及说明书与此种变化一起来确定。

Claims (21)

1.一种用于经阴道递送至少一种药物以治疗影响雌性患者的疾病的治疗装置，其包括：

仅一个段，所述的仅一个段包含药物可渗透的热塑性聚合物、至少一种药物和药学上可接受的赋形剂的同质混合物，

其中所述的药物可渗透的热塑性聚合物有效地控制所述至少一种药物从该段中释放的速率；

其中所述的至少一种药物包括亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；

其中所述的药物可渗透的热塑性聚合物包括醋酸乙烯酯重量百分比含量为27-29的乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯酯重量百分比含量为17-19的乙烯-醋酸乙烯共聚物和具有2000 Da到8000 Da的重均分子量的聚乙二醇的混合物；以及

其中所述的药学上可接受的赋形剂包括聚山梨醇酯80。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述的段没有外膜。

3.如权利要求1所述的装置，其中所述的段配置为以大体上零级速率释放所述至少一种药物。

4.如权利要求1所述的装置，其中所述的段配置为当该装置插入到阴道时，通过扩散将所述至少一种药物释放到雌性患者的阴道中。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述的段形成大体上圆柱形的棒。

6.如权利要求1所述的装置，其还包括与该段连接的卫生棉条。

7.如权利要求6所述的装置，其中所述的卫生棉条包括内吸收芯和液体可渗透的外层，并且所述的段置于所述的芯和所述的外层之间。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述的段形成环。

9.如权利要求1所述的装置，其中所述的段配置为在1周的时间内释放所述至少一种药物。

10.如权利要求1所述的装置，其中所述的段配置为在至少1个月的时间内释放所述至少一种药物。

11.一种用于经阴道递送至少一种药物以治疗影响雌性患者的疾病的治疗装置，其包括：

仅一个段，所述仅一个段包含药物可渗透的热塑性聚合物、药学上可接受的赋形剂和至少一种药物；

其中所述的段具有大体上同质的组成，并且没有外膜；

其中所述的至少一种药物包括亮丙瑞林或者其药学上可接受的盐；

其中所述的药物可渗透的热塑性聚合物包括醋酸乙烯酯重量百分比含量为27-29的乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯酯重量百分比含量为17-19的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和具有2000 Da到8000 Da的重均分子量的聚乙二醇的混合物；以及

其中所述的药学上可接受的赋形剂包括聚山梨醇酯80。

12.如权利要求11所述的装置，其中所述的药物可渗透的热塑性聚合物有效控制所述至少一种药物释放的速率。

13.如权利要求11所述的装置，其中所述的段形成大体上圆柱形的棒。

14.如权利要求11所述的装置，其还包括与该段连接的卫生棉条。

15.如权利要求14所述的装置，其中所述的卫生棉条包括内吸收芯和液体可渗透的外层，并且所述的段置于所述的芯和所述的外层之间。

16.如权利要求11所述的装置，其中所述的段形成环。

17.一种可植入阴道的药物递送装置，其包含：

单一环，所述的单一环包含醋酸乙烯酯重量百分比含量为27-29的乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯酯重量百分比含量为17-19的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、具有2000 Da到8000 Da的重均分子量的聚乙二醇、亮丙瑞林或其药学上可接受的盐和聚山梨醇酯80的同质混合物；

其中所述的单一环没有膜，并且配置为最初以一级速率，随后以大体上零级速率释放所述的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐。

18.如权利要求17所述的装置，其中所述的环配置为在1周的时间内释放所述的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求17所述的装置，其中所述的环配置为在至少1个月的时间内释放所述的亮丙瑞林或其药学上可接受的盐。

20.如权利要求1所述的装置，其中所述的装置配置为在插入所述装置的患者中产生的亮丙瑞林的血清峰浓度低于通过注射给予亮丙瑞林长效组合物的患者所产生的血清峰浓度。

21.如权利要求1所述的装置，其中所述的装置配置为在插入所述装置的患者中产生亮丙瑞林血清峰浓度比通过注射给予亮丙瑞林长效组合物的患者更慢。