KR102580593B1 - 생부식성 약물 전달 이식물 - Google Patents

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Abstract

이식형, 생부식성 약물 전달 장치 및 관련 방법이 본원에 개시된다. 상기 장치는 광범위한 약제를 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 일정한 속도에서 장기간의 약물 전달에 특히 적합하다. 따라서, 상기 장치는 피임약, 호르몬 요법, 화학요법 및 수의학 약물 등의 투여에 특히 유용하다. 장치는 원하는 방출 및 분해 속도를 달성하기 위해 감긴 형상으로 배열된 랜덤 시트를 형성하기 위한 하나 이상의 활성 약제와 블렌딩된 전기방사된 섬유를 포함한다.

Description

생부식성 약물 전달 이식물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/530,166호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은, 일부 양태에서, 이식형, 생부식성 약물 전달 장치 및 관련 방법에 관한 것이다. 상기 장치는 장기간에 걸쳐 임의의 약제를 투여하기에 유용하다.
배경
많은 치료 약물이 만성 방식으로 사용되며, 이는 환자가 장기간 및/또는 무기한의 시간 동안 매일 하나 이상의 제형을 섭취할 것임을 의미한다. 일부 환자의 경우, 매일 하나 이상의 알약을 물리적으로 삼키는 것이 불편하거나 실용적이지 않을 수 있다. 특정 정신과 약물의 경우, 환자 비순응성이 또한 의약의 일관된 투약에 대한 과제를 제시할 수 있다. 이식형 약물 전달 장치는 환자에게 이식되어 장기간 동안 하나 이상의 활성 물질을 서서히 방출할 수 있다. 그러나 여러 경우에, 이들 장치는 비분해성 재료로 제조되므로 전체 약물 함량이 투여되면 외과적으로 제거되어야 한다.
광범위한 치료 약물의 제어된 투여를 위한 개선된 약물 전달 장치에 대한 요구가 남아 있다. 완전히 생부식성이고, 따라서 약물 투여 종료 시 제거될 필요가 없는 개선된 약물 전달 장치에 대한 요구가 남아 있다.
요약
이식형, 생부식성 약물 전달 장치 및 관련 방법이 본원에 개시된다. 상기 장치는 광범위한 약제를 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 일정한 속도에서 장기간의 약물 전달에 특히 적합하다. 따라서, 상기 장치는 피임약, 호르몬 요법, 화학요법 및 수의학 약물 등의 투여에 특히 유용하다. 장치는 원하는 방출 및 분해 속도를 달성하기 위해 감긴 형상으로 배열된 랜덤 시트를 형성하기 위한 하나 이상의 활성 약제와 블렌딩된 전기방사된 섬유를 포함한다.
하나 이상의 구체예의 세부사항이 아래 설명에 제시된다. 다른 특징, 목적 및 장점이 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1A는 이식형, 생부식성 약물 전달 장치의 예시적인 구체예를 도시한다.
도 1B는 점점 가늘어지는 단부를 갖는 이식형, 생부식성 약물 전달 장치의 예시적인 구체예를 도시한다.
도 2는 감기지 않은 (좌) 및 부분적으로 감긴 형상인 (우) 예시적인 섬유/약물 시트를 도시한다.
도 3은 이식형, 생부식성 약물 전달 장치의 예시적인 구체예의 사진을 도시한다.
상세한 설명
장치 및 방법이 개시되고 설명되기 전에, 장치 및 방법이 특정 합성 방법, 특정 성분 또는 특정 조성물에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명할 목적이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 본원에서 범위는 "약" 하나의 특정 값 및/또는 내지 "약" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 또 다른 구체예가 하나의 특정 값 및/또는 내지 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 선행하는 "약"을 사용하여 근사치로 표현될 때, 특정 값이 또 다른 구체예를 형성함이 이해될 것이다. 각 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여, 그리고 다른 종점에 무관하게 중요함이 또한 이해될 것이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고 상기 이벤트 또는 상황이 일어나는 예 및 그렇지 않은 예를 포함함을 의미한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 상기 단어의 변형, 예컨대 "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprises)"는 "포함하지만 이에 제한되지 않는(including but not limited to)"을 의미하고, 예를 들어 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. "예시적인"은 "예"를 의미하고 바람직한 또는 이상적인 구체예의 지시를 전하는 것으로 의도되지 않는다. "예컨대"는 제한적인 의미가 아니라 설명의 목적으로 사용된다.
개시된 방법 및 시스템을 수행하기 위해 사용될 수 있는 구성요소가 개시된다. 이들 및 다른 구성요소가 본원에 개시되고, 이들 구성요소의 조합, 부분집합, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 이들의 치환의 특정한 참조가 명시적으로 개시되지 않을 수 있는 것으로 이해되고, 각각은 모든 방법 및 시스템에 대해 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다. 이는 개시된 방법에서 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 있는 경우 이들 추가적인 단계 각각이 개시된 방법의 임의의 특정한 구체예 또는 구체예의 조합으로써 수행될 수 있음이 이해된다.
생부식성 섬유 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하는 생부식성 약물 전달 장치 및 관련 방법이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 장치는 감긴 형상일 수 있다. 도 1A에 나타나는 바와 같이, 예시적인 장치(100)는 서로 이격된 제1단부(101) 및 제2단부(102) 및 제1단부 및 제2단부 사이에 한정된 본체부(103)를 가진다. 도 1B에서 또 다른 예시적인 장치(104)는 제1단부(105) 및 제2단부(106)를 향하여 가늘어지는 본체부(107)를 포함한다. 예시적인 장치(104)의 사진이 도 3에 제공된다. 다른 구체예에서, 장치의 한 단부는 좁아지고 다른 단부는 횡단될 것이다.
일부 예에서, 장치는 생부식성 섬유의 시트 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함한다. 시트는 길이, 폭 및 두께를 가지고, 시트의 길이에 대해 평행한 축을 따라 복수의 회전을 포함하는 감긴 형상이다. 한 구체예가 도 2에 나타나고, 여기서 시트(200)는 길이(l)(201), 폭(w)(202) 및 두께(t)(203)를 가진다. 시트는 시트(200)의 길이(201)에 대해 평행한 축(205)에 대해 감겨 이식형 장치를 형성할 수 있다. 도 2는 또한 부분적으로 감긴 형상의 시트(204)를 나타내고, 이는 폭(202)을 따라 완전히 감겨 이식형 장치로 전환될 수 있다.
일부 구체예에서, 시트(200)는 10-1,000 mm, 10-750 mm, 10-500 mm, 25-500 mm, 50-500 mm, 50-400 mm, 75-400 mm, 100-350 mm, 200-350 mm, 10-250 mm, 10-200 mm, 10-150 mm, 10-100 mm, 10-75 mm, 10-50 mm, 25-100 mm, 50-100 mm 또는 75-150 mm의 길이(201)를 가질 수 있다. 시트(200)는 10-10,000 mm, 10-5,000 mm, 10-2,500 mm, 10-2,000 mm, 10-1,500 mm, 10-1,000 mm, 10-750 mm, 10-500 mm, 50-500 mm, 100-500 mm 또는 250-500 mm의 폭(202)을 가질 수 있다. 일부 예에서, 시트(200)는 10-75 mm의 길이(201) 및 150-400 mm의 폭(202)을 가질 수 있다. 시트는 50-2,000,000 nm, 50-1,000,000 nm, 50-500,000 nm, 50-250,000 nm, 50-100,000 nm, 50-50,000 nm, 50-25,000 nm, 50-10,000 nm, 50-5,000 nm, 50-2,500 nm, 50-1,000 nm, 50-500 nm, 50-250 nm, 50-100 nm, 100-2,000,000 nm, 100-1,000,000 nm, 100-500,000 nm, 100-250,000 nm, 100-100,000 nm, 100-50,000 nm, 100-25,000 nm, 100-10,000 nm, 100-5,000 nm, 100-2,500 nm, 100-1.000 nm, 100-500 nm, 100-250 nm, 250-2,000,000 nm, 250-1,000,000 nm, 250-500,000 nm, 250-250,000 nm, 250-100,000 nm, 250-50,000 nm, 250-25.000 nm, 250-10,000 nm, 250-5,000 nm, 250-2,500 nm, 250-1,000 nm, 250-500 nm, 500-2,000,000 nm, 500-1,000,000 nm, 500-500,000 nm, 500-250,000 nm, 500-100,000 nm, 500-50,000 nm, 500-25,000 nm, 500-10.000 nm, 500-5,000 nm, 500-2,500 nm, 500-1,000 nm, 1,000-2,000,000 nm, 1,000-1,000,000 nm, 1,000-500,000 nm, 1,000-250,000 nm, 1,000-100.000 nm, 1,000-50,000 nm, 1,000-25,000 nm, 1,000-10,000 nm, 1,000-5.000 nm, 1,000-2,500 nm, 2,500-2,000,000 nm, 2,500-1,000,000 nm, 2,500-500.000 nm, 2,500-250,000 nm, 2,500-100,000 nm, 2,500-50,000 nm, 2,500-25,000 nm, 2,500-10,000 nm, 2,500-5,000 nm, 5,000-2,000,000 nm, 5,000-1,000,000 nm, 5,000-500,000 nm, 5,000-250,000 nm, 5,000-100,000 nm, 5,000-50.000 nm, 5,000-25,000 nm, 5,000-10,000 nm, 10,000-2,000,000 nm, 10,000-1,000,000 nm, 10,000-500,000 nm, 10,000-250,000 nm, 10,000-100,000 nm, 10,000-50,000 nm, 10,000-25,000 nm, 25,000-2,000,000 nm, 25,000-1,000,000 nm, 25,000-500,000 nm, 25,000-250,000 nm, 25,000-100,000 nm, 25,000-50,000 nm, 50,000-2,000,000 nm, 50,000-1,000,000 nm, 50,000-500,000 nm, 50,000-250,000 nm, 50,000-100,000 nm, 100,000-2,000,000 nm, 100,000-1,000,000 nm, 100,000-500,000 nm, 100,000-250,000 nm, 250,000-2,000,000 nm, 250,000-1,000,000 nm, 250,000-500,000 nm, 500,000-2,000,000 nm, 500,000-1,000,000 nm 또는 1,000,000-2,000,000 nm의 두께(203)를 가질 수 있다.
특정 구체예에서, 50 mm의 시트 폭마다, 적어도 1 회전, 적어도 2 회전, 적어도 3 회전, 적어도 4 회전, 적어도 2 회전, 적어도 3 회전, 적어도 4 회전, 적어도 5 회전, 적어도 6 회전, 적어도 7 회전, 적어도 8 회전, 적어도 9 회전, 적어도 10 회전, 적어도 15 회전, 적어도 20 회전, 적어도 25 회전 또는 적어도 50 회전이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 50 mm의 시트 폭마다, 1-50 회전, 2-50 회전, 2-25 회전, 2-15 회전, 2-10 회전 또는 2-5 회전이 있을 수 있다.
일부 구체예에서, 장치(205)는 10-1,000 mm, 10-750 mm, 10-500 mm, 25-500 mm, 50-500 mm, 50-400 mm, 75-400 mm, 100-350 mm 또는 200-350 mm의 길이(207)를 갖는다. 관련된 재료의 특성상, 이식형 장치가 완벽한 실린더일 필요는 없다. 본원에서 사용된 용어 "직경"은 길이를 따라 수직으로 취한 임의의 단면에 있어서 가장 긴 길이를 지칭한다. 본원에 개시된 이식형 장치는 0.1-10 mm, 0.1-8 mm, 0.25-8 mm, 0.5-8 mm, 1-8 mm, 1-5 mm, 1-4 mm 또는 2-5 mm의 직경을 가질 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 장치는 약 200-400 mm의 길이 및 1-4 mm의 직경을 갖는다.
생부식성 섬유는 50-10,000 nm, 100-10,000 nm, 250-10,000 nm, 500-10,000 nm, 1,000-10,000 nm, 2,500-10,000 nm, 5,000-10,000 nm, 50-1,000 nm, 100-1,000 nm, 250-1,000 nm, 500-1,000 nm, 50-500 nm, 50-250 nm 또는 50-100 nm의 평균 섬유 직경을 가질 수 있다.
장치는 이식 전에 장치의 형상을 보존하기 위해 타이 또는 네팅으로 추가로 감싸질 수 있다. 당해 분야에서 공지인 생부식성 봉합사 재료가 타이 또는 네팅에 사용될 수 있다.
활성 약제는 장치 전반에 걸쳐 분배될 수 있다. (a) 생부식성 고분자 대 (b) 활성 약제의 중량비는 100:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 예에서, (a) 대 (b)의 중량비는 50:1 내지 1:10, 50:1 내지 1:5, 50:1 내지 1:1, 25:1 내지 1:1, 10:1 내지 1:1, 8:1 내지 1:1, 6:1 내지 1:1, 5:1 내지 1:1, 4:1 내지 1:1, 3:1 내지 1:1, 2:1 내지 1:1 또는 1.5:1 내지 1:1일 수 있다.
일부 구체예에 따라 본원에 개시된 장치는 장기간에 걸친 활성 약제의 일정한 방출 속도를 특징으로 한다. 예를 들어, 이식 후 장치는 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월, 적어도 30 개월, 적어도 36 개월, 적어도 42 개월, 적어도 48 개월, 적어도 54 개월 또는 적어도 60 개월의 기간 동안 치료적 유효량의 활성 약제를 방출할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 장치는 1-60 개월, 3-60 개월, 1-54 개월, 3-54 개월, 3-48 개월, 6-48 개월, 9-48 개월, 12- 48 개월, 12-36 개월, 12-24 개월, 12-18 개월, 18-48 개월, 24-48 개월, 24-42 개월, 30-42 개월, 30-60 개월, 36-60 개월, 42-60 개월 또는 48-60 개월의 기간 동안 치료적 유효량의 활성 약제를 방출할 것이다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 장치는 1-52 주, 1-48 주, 1-44 주, 1-40 주, 1-36 주, 1-30 주, 4-52 주, 8-52 주, 12-52 주, 12-44 주, 12-36 주 또는 12-24 주의 기간 동안 치료적 유효량의 활성 약제를 방출할 것이다.
본원에 개시된 일부 구체예에 따르면, 본원의 장치는 위에 정의된 치료 기간에 걸쳐 활성 약제의 일정한 방출을 허용한다. 특정한 종래의 약물 전달 시스템은 투여 시 약물 혈장 농도의 급속한 상승에 이어 혈장 농도의 급속한 하강이 있음을 의미하는 "버스트 방출(burst release)"을 특징으로 했다. 특정한 바람직한 구체예에서, 본원에 개시된 장치의 약물 방출 프로파일은 그러한 버스트 속도론을 나타내지 않는다. 그보다는, 투여 후, 활성 약제 혈장 농도가 목표 혈장 농도까지 상승하지만 이를 실질적으로 초과하지는 않는다. 또한, 개시된 장치는 치료 기간에 걸쳐 활성 약제의 일정한 방출을 허용한다. 예를 들어, 혈장 농도는 위에 기재된 치료 기간에 걸쳐 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하로 변할 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 혈장 농도는 36-개월 기간, 30 개월 기간, 24 개월 기간, 18 개월 기간, 16 개월 기간, 14 개월 기간 또는 12 개월 기간에 걸쳐 25% 이하로 변한다.
이식형 장치는 장치의 생부식성 고분자 및 밀도(즉, 시트 길이에 대한 회전 수)에 따라 제어된 분해 속도를 가질 수 있다. 장치는 하루에 1.0% 질량 이하, 하루에 0.75% 질량 이하, 하루에 0.5% 질량 이하, 하루에 0.25% 질량 이하, 하루에 0.20% 질량 이하, 하루에 0.15% 질량 이하, 하루에 0.10% 질량 이하 또는 하루에 0.05% 질량 이하의 속도로 분해될 수 있다. 특정 구체예에서, 장치는 이식 직후의 기간에 더 빠른 분해를 겪을 것이다. 그러한 구체예에서, 이식 후 20 주 후에, 장치의 질량은 3-30%, 3-25%, 3-20%, 3-15%, 3-10%, 5-10% 또는 7.5-15%만큼 감소될 것이다. 장치의 나머지는 위에 정의된 치료 기간에 걸쳐 분해될 것이다.
일부 바람직한 구체예에서, 부직포 시트는 전기방사된 생부식성 고분자를 포함한다. 일부 구체예에서, 생부식성 고분자는 활성 약제의 방출을 제어하기에 충분히 소수성이다. 생부식성 고분자는 약 90° 초과, 약 100° 초과, 약 110° 초과, 약 120° 초과, 약 130° 초과, 약 140° 초과, 약 150° 초과 또는 약 160° 초과의 접촉각을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 생부식성 고분자는 약 90-150°, 약 100-150°, 약 110-150°, 약 120-150° 또는 약 125-150°의 접촉각을 가질 수 있다.
적합한 고분자는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리안하이드라이드, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리케탈, 폴리아세탈, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리오쏘에스테르, 폴리오쏘카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리펩타이드, 폴리비닐, 폴리알킬렌 옥사이드, 다당류, 이들의 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 고분자는 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(하이드록시부티레이트); 폴리(말레익안하이드라이드); 폴리(말산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(메틸 비닐에테르), 하이드록시셀룰로스; 키틴; 키토산; 알지네이트, 히알루론산 및 이들의 공중합체를 포함한다. 앞서 언급한 고분자의 조합이 또한 이용될 수 있다.
일부 바람직한 구체예에서, 이식형 장치는 하나 이상의 폴리(락트산) 고분자, 예컨대 폴리(L-락트산), 폴리(D-락트산), 폴리(D/L-락트산), 이들의 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다. 폴리(락트산)의 분자량은 10,000-2,500,000 g/mol, 50,000-2,500,000 g/mol, 100,000-2,500,000 g/mol, 250,000-2,500,000 g/mol, 100,000-2,000,000 g/mol, 100,000-1,500,000 g/mol, 100,000-1,000,000 g/mol, 250,000-1,000,000 g/mol, 500,000-1,000,000 g/mol 또는 250,000-900,000 g/mol일 수 있다.
일부 구체예에서 생부식성 고분자는 폴리(락트-코-글리콜)산 ("PLGA"), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리(세바스산), 폴리[1,6-비스(p-카르복시페녹시)헥산] 중 하나 이상 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 특정 사례에서, 폴리카프로락톤은 다른 고분자 시스템과 조합으로 사용될 수 있다. 적합한 다른 시스템은 폴리(에틸렌 글리콜)("PEG") 및 PEG 공중합체를 포함한다. 예시적인 공중합체는 폴리카프로락톤-폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다.
본원에 개시된 이식형 장치를 사용하여 전달될 수 있는 활성 약제의 유형은 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 활성 약제는 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 규칙적으로 투여되는 약물이다. 적합한 약제는 진통제; 항불안제; 항관절염제; 항천식제; 항암제; 항콜린제; 항콜린에스테레이스제; 항경련제; 항우울제; 항당뇨제; 항설사제; 항구토제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 항감염제; 항염증제; 편두통제; 항비만제; 항소양제; 항정신병제; 항경련제; 신경제; 심혈관 의약; 이뇨제; 위장관 의약; 호르몬; 항호르몬; 수면제; 면역억제제; 류코트리엔 억제제; 마약성 작용제, 마약성 길항제; 신경전달물질; 니코틴; 핵산; 펩타이드 약물; 혈전용해제; 혈관확장제; 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 바람직한 활성 약제는 피임약을 포함한다. 예를 들어, 활성 약제는 프로게스토겐, 예컨대 21-아세톡시프레그네놀론; 알릴에스트레놀; 아나게스톤 (17α-하이드록시-6α-메틸프레그느-4-엔-20-온); 아나게스톤 17α-아세테이트; 클로르마디논; 클로르마디논 17α-아세테이트; 클로로에티닐 노르게스트렐; 시프로테론; 시프로테론 17α-아세테이트; 데소게스트렐; 디에노게스트; 디메티스테론 (6α,21-디메틸에티스테론); 드로스피레논 (1,2- 디하이드로스피로레논); 에티스테론 (17α-에티닐테스토스테론 또는 프레그네니놀론); 에티네론; 에티노디올 디아세테이트 (노레틴드롤 디아세테이트); 에토노게스트렐 (11-메틸렌-레보-노르게스트렐; 3-케토-데소게스트렐); 게스토덴; 하이드록시프로게스테론 (17α-하이드록시프로게스테론); 하이드록시프로게스테론 카프로에이트; 하이드록시프로게스테론 아세테이트; 하이드록시프로게스테론 헵타노에이트; 레보노르게스트렐; 리네스트레놀; 메드로게스톤 (6,17α-디메틸-6-데하이드로프로게스테론); 메드록시프로게스테론; 메드록시프로게스테론 아세테이트; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 세게스테론 아세테이트; 노메게스트롤; 노메게스트롤 아세테이트; 노레틴드론 (노레티스테론; 19-노르-17α-에티닐테스토스테론); 노렐게스트로민 (17-데아세틸노르게스티메이트); 노레티노드렐; 노르게스트리에논; 프로게스테론; 및 레트로프로게스테론일 수 있다. 특정 구체예에서, 프로게스토겐의 조합이 전달될 수 있다. 한 바람직한 피임제는 에토노게스트렐이다.
일부 예에서, 활성 약제는 에스트로겐 화합물일 수 있다. 적합한 에스트로겐 화합물은 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 발러레이트, 사이피오네이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 아세테이트 및 디아세테이트를 포함하는 에스트라디올 에스테르; 17α-에스트라디올; 에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올 에스테르 (예를 들어, 에티닐에스트라디올 3-아세테이트 및 에티닐에스트라디올 3-벤조에이트); 에스트리올; 에스트리올 석시네이트; 폴리에스트롤 포스페이트; 에스트론, 에스트론 에스테르 (예를 들어, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트, 및 피페라진 에스트론 설페이트); 퀴네스트롤; 메스트라놀; 결합형 에퀸 에스트로겐 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 경우에, 하나 이상의 호르몬 및 호르몬 치료제가 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예시적인 그러한 약제는 고나도트로핀-방출 호르몬을 포함한다.
일부 예에서, 활성 약제는 항중독 약물을 포함한다. 그러한 약제는 마약 또는 알코올과 같은 중독성 물질과 관련된 갈망 또는 이상행복감을 줄일 수 있다. 디설피람과 같은 일부 약제는 또한 환자가 중독성 물질을 섭취할 때 상당한 불편을 유발할 수 있다. 그러나, 경구 투여된 항중독제의 경우, 환자 순응성이 문제가 될 수 있다. 순응성 문제는 일부 구체예에 따라 본원에 개시된 이식형 장치를 사용하여 극복될 수 있다. 그러한 구체예의 경우, 활성 약제는 디설피람, 코프린, 아캄프로세이트, 칼슘 카바미드, 로펙시딘, 메타돈, 부프레노르핀 또는 날트렉손과 같은 하나 이상의 항중독 약물을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 활성 약제는 CNS 치료제, 예를 들어 항정신병제 예컨대 팔리페리돈, 리스페리돈, 루라시돈, 일로페리돈, 지프라시돈, 아리피프라졸, 브렉시프라졸, 카리파진, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 조테핀, 블로난세린, 피마반세린, 세르틴돌, 페노티아진, 티옥산텐, 부티로페논 예컨대 벤프리돌, 브롬페리돌, 드로페리돌, 할로페리돌 및 티미페론을 포함한다. 활성 약제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카륨, 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질과 같은 콜린에스테레이스 억제제일 수 있다. 다른 적합한 CNS 약제는 메만틴 및 에르고트 알칼로이드를 포함한다.
다른 구체예에서, 활성 약제는 하나 이상의 수의학 약물, 예를 들어 항기생충제, 항원충제, 항생제, 살충제, 구충제, 항진균제, 항염증제, 항류마티스제, 스테로이드 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 일부 구체예에 따른 장치는 적어도 하나의 방사선비투과성 재료를 포함할 수 있다. 그러한 재료는 장치의 이식뿐만 아니라, 장치의 완전한 분해 전에 필요한 경우 장치의 제거를 유도하기에 유용할 수 있다. 예시적인 방사선비투과성 재료는 바륨, 비스무트, 티타늄, 아이오딘 또는 텅스텐과 같은 원소를 포함하고, 바륨 설페이트, 티타늄 옥사이드, 비스무트 트리옥사이드, 벤젠 트리아이오다이드 및 텅스텐 금속을 포함하는 화합물이 적합한 방사선비투과성 재료로 언급될 수 있다. 방사선비투과성 재료는 중량으로 2-25%, 5-25%, 5-20%, 5-15% 또는 5-10%의 양으로 장치에 포함될 수 있다.
이식형 약물 전달 장치는 생부식성 고분자, 활성 약제, 용매 및 본원에 기재된 다른 선택적 성분의 혼합물로부터 부직포 섬유를 제조하는 전기방사 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
적합한 전기방사 기술은 종래의 니들 전기방사 및 자유 표면 전기방사를 포함한다. 자유 표면 전기방사는 니들리스(needle-less) 및 버블(bubble) 전기방사를 포함한다. 예시적인 자유 표면 전기방사 기술이 U.S. 9,903,050에 개시되고, 이의 전체 내용은 본원에 포함된다.
니들 전기방사에서, 생부식성 고분자 및 활성 약제를 포함하는 용액이 접지된 수집기에 비해 높은 전위로 충전된 하나 이상의 니들을 통해 공급된다. 니들 앞쪽의 신장된 용액에 축적된 주입된 전하로 인해, 반발 전기력이 표면장력을 압도하고 제트가 전기 접지를 향해 가속됨에 따라 이를 늘린다. 제트와 외부 전기장 사이의 상호작용 및 제트 내부의 전하 반발로 인해, 하전된 제트는 휘핑(whipping) 불안정성을 겪어 더욱 얇게 늘어난다. 그 동안, 용매가 증발하고 고분자 사슬의 엉킴이 제트의 붕괴를 방지하여, 수집기에 랜덤 부직포 매트로서 침착되는 미세 섬유를 야기한다.
하나 이상의 니들은 10-34, 15-34, 15-30, 20-30 또는 25-30의 게이지를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 니들은 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25 또는 적어도 30의 게이지를 가질 수 있다. 용액은 0.005-0.5 ml/hr, 0.01-0.25 ml/hr, 0.01-0.1 ml/hr, 0.025-0.1 ml/hr 또는 0.025-0.075 ml/hr의 속도로 니들을 통과할 수 있다.
예시적인 자유 표면 전기방사 방법에서, 생부식성 고분자 및 활성 약제를 포함하는 용액을 통해 당겨지는 와이어 전극에 전압이 인가된다. 전극이 용액으로부터 제거됨에 따라, 필름 코팅 용액은 플라토-레일리(Plateau-Rayleigh) 불안정성을 경함하여, 전극 상에 용액의 비드 형성을 야기한다. 전기장의 존재에서, 비드는 테일러 콘(Taylor cone)으로 변형되고, 이후 종래의 니들 전기방사로 위에 기재된 바와 같이 인접한 접지된 수집기를 향해 분사된다.
와이어 전극은 10-1,000 μm, 25-1,000 μm, 100-1,000 μm, 250-1,000 μm, 500-1,000 μm, 10-500 μm, 25-500 μm, 100-500 μm, 250-500 μm, 10-250 μm, 25-250 μm, 50-250 μm 또는 100-250 μm의 반경을 가질 수 있다.
와이어 전극은 와이어 전극을 용액 안팎으로 회전시키는 스핀들에 장착될 수 있다. 회전 주파수는 1-50 rpm, 1-40 rpm, 1-30 rpm, 1-25 rpm, 1-20 rpm, 1-15 rpm, 1-10 rpm, 1-5 rpm, 2-25 rpm, 2-20 rpm, 2-15 rpm, 2-10 rpm, 2-5 rpm, 5-25 rpm, 5-20 rpm, 5-15 rpm, 5-10 rpm, 5-15 rpm 또는 10-15 rpm일 수 있다. 일부 예에서, 복수의 전극이 동일한 스핀들에 장착될 수 있다.
위에 기재된 전기방사 공정에 인가된 전압은 1-100 kV, 약 2-50 kV, 약 5-50 kV, 약 10-50 kV, 약 10-30 kV, 약 15-30 kV 또는 약 20-30 kV일 수 있다.
접지된 수집기는 테일러 콘이 생성되는 위치와 이격되어 있다. 예를 들어, 생성된 테일러 콘과 접지된 수집기 사이의 거리는 1-100 cm, 1-50 cm, 5-50 cm, 5-75 cm, 10-50 cm, 10-75 cm, 20-40 cm 또는 25-35 cm일 수 있다.
일부 구체예에서, 수집기는 평판이다. 일부 구체예에서, 평판은 고정적인 반면, 다른 구체예에서 평판은 테일러 콘과 수집 표면 사이의 재료 흐름에 수직인 축을 따라 전기방사 공정 동안 이동하여 연속 전기방사 공정을 제공한다. 다른 구체예에서, 수집기는 전기방사된 시트의 연속적인 수확을 허용하는 회전 드럼이다. 또 다른 구체예에서, 수집기는 회전 맨드릴이다. 이 구체예에서, 감긴 형상을 갖는 이식형 약물 전달 장치는 전기방사 공정으로부터 직접 획득될 수 있다. 맨드릴은 10-10,000 μm, 50-10.000 μm, 100-10,000 μm, 250-10,000 μm, 500-10,000 μm, 1,000-10,000 μm, 100-5,000 μm, 500-5,000 μm, 500-2,500 μm, 10,000-100,000 μm, 25,000-100,000 μm, 50,000-100,000 μm, 10,000-500,000 μm, 100,000-500.000 μm 또는 250,000-500,000 μm의 직경을 가질 수 있다. 맨드릴은 10-5,000 rpm, 10-2,500 rpm, 10-1,000 rpm, 50-1,000 rpm, 100-1,000 rpm, 100-500 rpm 또는 500-1,000의 속도로 회전될 수 있다.
적합한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 디에틸에테르와 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸에틸케톤과 같은 카르보닐- 또는 니트릴-함유 화합물 등을 포함한다. 적합한 용매는 양성자성 용매, 예컨대 물, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로판올 및 n-프로판올과 같은 알코올을 또한 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 두 용매의 혼합물, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 및 카르보닐-함유 용매일 수 있다.
생부식성 고분자 대 활성 약제의 중량비는 5:1 내지 1:5, 2.5:1 내지 1:2.5, 2.5:1 내지 1:1, 2:1 내지 1:1 또는 1.5:1 내지 1:1일 수 있다. 용액 중의 생부식성 고분자의 농도는 0.01-1,000 mg/ml, 0.1-1,000 mg/ml, 1-1,000 mg/ml, 0.1-500 mg/ml, 0.1-250 mg/ml, 0.1-100 mg/ml, 0.1-50 mg/ml, 1-100 mg/ml, 1-50 mg/ml, 5-50 mg/ml, 10-50 mg/ml 또는 15-25 mg/ml일 수 있다.
방사선비투과성 재료를 포함하는 구체예에서, 방사선비투과성 재료는 전기방사용 용액에 포함될 수 있다.
편평 또는 드럼 수집기를 이용하는 구체예의 경우, 생성된 매트는 축을 따라 매트를 감아 약물 장치로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 매트는 원하는 길이 및 폭으로 절단된 다음 감길 수 있는 한편, 다른 구체예에서, 매트는 감긴 다음 원하는 형태로 절단될 수 있다.
본원에 개시된 장치는 대상의 다양한 위치, 예를 들어 상완, 허벅지 또는 몸통에 피하로 이식될 수 있다. 다른 구체예에서, 장치는 질내, 혈관내, 안구내, 척수강내 및 복막에 이식될 수 있다. 장치는 또한 예를 들어 심장 및 뇌 조직에서 부위 선택성 약물 전달에 이용될 수 있다. 다른 경우에, 장치는 종양 또는 감염 부위에 직접 또는 인접하여 이식될 수 있다.
본원에 개시된 장치는 광범위한 의학적 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 장치는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 기면증, 간질, 틱, 마비, 떨림 및 치매와 같은 신경계 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 장치는 성조숙증과 같은 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 장치는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 특정 암을 치료하기 위해 적절한 화학요법제를 선택할 수 있다. 다른 구체예에서, 장치는 중독을 치료하고 중독 회복에서 재발을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본원에 개시된 장치는 포유동물의 임신을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 피임제가 로딩되고, 표적 대상에 이식될 수 있다.
완전한 약제 방출 및 분해 전에 장치를 제거하는 것이 바람직한 경우, 장치는 위에 기재된 바와 같이 방사선비투과성 재료의 도움을 받아 종래의 외과적 기술을 사용하여 추출될 수 있다. 일부 구체예에서, 장치의 분해는 적절한 산 또는 염기 용액의 주입에 의해 장치 주변의 국소 pH를 변경시켜 가속화될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 설명의 목적을 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
볼텍서(vortexer)를 사용하여 20mL 섬광 바이알에서 0.140g PLLA를 4.8mL 클로로포름과 혼합한다. PLLA가 용해되고 가시적인 고체를 바이알에서 더 이상 볼 수 없게 되면, 1.2 mL의 아세톤을 바이알에 첨가하고 볼텍서에서 2 분 동안 혼합한다. 이후 100 mg의 에톤게스트렐을 바이알에 첨가하고 볼텍서를 사용하여 혼합한다. 생성된 용액은 점성이어야 하지만 너무 진하지 않아야 한다. 용액은 시린지에 들어가고, 23.7 kV로 설정된 배터리 세트에 연결된 금속 플레이트에 고정된 니들로 이어지는 선형 액츄에이터 및 튜빙에 놓인다. 알루미늄 호일로 덮힌 수집기 플레이트는 니들 팁으로부터 25-35 cm으로 설정된다. 용액은 0.06 ml/hr의 속도로 니들에 통과되고, 생성된 섬유는 플레이트에 수집된다. 섬유는 플레이트로부터 분리되고 감겨 이식형 장치를 제공한다.
첨부된 청구항의 장치 및 방법은 청구항의 몇몇 양태의 예시로서 의도된 본원에 기재된 특정 조성물 및 방법에 의해 범위가 제한되지 않고, 기능적으로 동등한 임의의 장치 및 방법이 청구항의 범위 내에 속하도록 의도된다. 본원에 나타나고 설명된 것 이외의 장치 및 방법의 다야한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 의도된다. 따라서, 본원에 개시된 특정한 대표적인 장치 및 방법 단계만이 구체적으로 설명되기는 하지만, 구체적으로 언급되지 않더라도 장치 및 방법 단계의 다른 조합이 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 의도된다. 따라서, 단계, 요소, 성분 및 구성요소의 조합이 본 명세서 이하에서 명시적으로 언급될 수 있지만, 단계, 요소, 성분 및 구성요소의 다른 조합이 명시적으로 언급되지 않더라도 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 및 이의 변형은 용어 "포함하는(including)" 및 이의 변형과 동의적으로 사용되며 개방적이고 비제한적인 용어이다. 비록 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이 다양한 구체예를 설명하기 위해 본원에서 사용되었기는 하지만, 용어 "본질적으로 구성된(consisting essentially of)" 및 "구성된(consisting of)"이 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 대신 사용되어 본 발명의 보다 구체적인 구체예를 제공할 수 있고 또한 개시된다. 실시예에서 또는 달리 언급된 경우를 제외하고, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 적어도, 유효숫자의 수 및 보통의 반올림 접근법에 비추어 해석될 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (36)

  1. 길이, 폭 및 두께를 갖는 부직포 시트를 포함하는 생부식성 약물 전달 장치로서, 상기 시트는 시트 길이에 평행하고 시트 폭에 수직인 축을 따라 복수의 회전을 포함하는 감긴 형상이고, 여기서 부직포 시트는 생부식성 고분자 및 적어도 하나의 활성 약제를 포함하고,
    상기 부직포 시트는 1-100 mg/ml 농도의 생부식성 고분자를 포함하는 용액으로부터 전기방사된 것이고,
    상기 생부식성 고분자는 폴리(L-락트산)이고,
    상기 활성 약제는 에토노게스트렐 또는 고나도트로핀-방출 호르몬을 포함하는, 장치.
  2. 제1항에 있어서, 시트는 50-2,000,000 nm의 두께를 갖는, 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시트는 20-500 mm의 폭을 갖고 폭의 50 mm당 적어도 2 회전을 포함하는, 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생부식성 고분자는 50,000-2,500,000 g/mol의 분자량을 갖는 폴리(L-락트산)을 포함하는, 장치.
  5. 다음 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 장치의 제조 방법:
    (a) 전압원으로부터 용액에 전압을 인가하여 하전된 용액을 형성하는 단계,
    (b) 하전된 용액의 적어도 하나의 액적을 형성하는 단계,
    (c) 제1축을 따라 액적으로부터 이격된 접지된 수집기 상에 부직포 섬유를 형성하는 단계, 및
    (d) 수집된 섬유를 감긴 형상으로 전환하는 단계,
    여기서, 상기 용액은 에토노게스트렐 또는 고나도트로핀-방출 호르몬; 및 폴리(L-락트산)을 포함하고, 상기 폴리(L-락트산)의 농도가 1-100 mg/ml임.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 액적은 용액을 니들에 통과시켜 형성되는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 액적은 하전된 용액을 니들에 0.05-0.5 ml/hr의 속도로 통과시켜 형성되는, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 액적은 와이어를 용액에 일시적으로 통과시켜 형성되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 와이어는 용액을 분당 2-30 회 반복하여 통과되는, 방법.
  10. 제5항에 있어서, 접지된 수집기는 평면인, 방법.
  11. 제5항에 있어서, 수집기는 회전 막대인, 방법.
  12. 포유동물의 임신을 예방하는 방법에 사용하기 위한 생부식성 약물 전달 장치로서, 상기 방법은 생부식성 약물 전달 장치를 상기 포유동물에게 이식하는 것을 포함하고, 상기 장치는 길이, 폭 및 두께를 갖는 부직포 시트를 포함하고, 상기 시트는 시트 길이에 평행하고 시트 폭에 수직인 축을 따라 복수의 회전을 포함하는 감긴 형상이고, 여기서 부직포 시트는 생부식성 고분자 및 적어도 하나의 피임약을 포함하고,
    상기 부직포 시트는 1-100 mg/ml 농도의 생부식성 고분자를 포함하는 용액으로부터 전기방사된 것이고,
    상기 생부식성 고분자는 폴리(L-락트산)이고,
    상기 피임약은 에토노게스트렐 또는 고나도트로핀-방출 호르몬을 포함하는, 장치.
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