BR112020000320A2

BR112020000320A2 - implantes bioerodíveis de administração de fármacos

Info

Publication number: BR112020000320A2
Application number: BR112020000320-4A
Authority: BR
Inventors: Garrett Whitfield; Idicula Mathew; Matthew Devlin; Anthony McVey
Original assignee: Hera Health Solutions, Inc.
Priority date: 2017-07-08
Filing date: 2018-07-08
Publication date: 2020-07-14
Also published as: IL271865B1; EP3651746B1; EP3651746A4; AU2018301320A1; US20210244678A1; IL271865A; CN111032024A; KR102580593B1; US20190008792A1; EP3651746A1; KR20200026979A; WO2019014076A1; CA3069135A1

Abstract

A presente invenção refere-se a dispositivos bioerodíveis de administração de fármacos, incluindo um ou mais agentes ativos e métodos relacionados. Os dispositivos são úteis para administrar uma grande variedade de agentes durante longos períodos de tempo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IM- PLANTES BIOERODÍVEIS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS".

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA 62/530.166, depositado em 8 de julho de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se, em alguns aspectos, a dis- positivos implantáveis bioerodíveis de administração de fármacos e métodos relacionados. Os dispositivos são úteis para a administração de qualquer agente farmacêutico durante um período prolongado de tempo.

ANTECEDENTES

[003] Muitos fármacos terapêuticos são usados de maneira crôni- ca, o que significa que um paciente tomará uma ou mais formas de dosagem todos os dias por períodos prolongados e/ou indefinidos. Pa- ra alguns pacientes, engolir fisicamente uma ou mais pílulas todos os dias pode ser inconveniente ou nada prático. Para certos fármacos psiquiátricos, a não adesão do paciente também pode apresentar de- safios para uma dosagem consistente do fármaco. Os dispositivos im- plantáveis de administração de fármacos podem ser implantados em um paciente e liberam gradualmente uma ou mais substâncias ativas por períodos prolongados. Em muitos casos, no entanto, esses dispo- sitivos são feitos a partir de materiais não degradáveis e, portanto, de- vem ser removidos cirurgicamente após a administração do conteúdo total do fármaco.

[004] Continua a ser necessário aperfeiçoar os dispositivos de administração de fármacos para administração controlada de uma am- pla variedade de fármacos terapêuticos. Continua a ser necessário aperfeiçoar os dispositivos de administração de fármacos que são completamente bioerodíveis e, portanto, não precisam ser removidos na conclusão da administração do fármaco.

DESCRIÇÃO RESUMIDA

[005] São divulgados aqui dispositivos implantáveis bioerodíveis de administração de fármacos e métodos relacionados. Os dispositivos podem ser usados para administrar uma grande variedade de agentes, e são particularmente adequados para a administração prolongada de fármacos a uma taxa constante. Como tais, os dispositivos são espe- cialmente úteis para a administração de contraceptivos, terapias hor- monais, quimioterapêuticos e fármacos veterinários, entre outros. Os dispositivos incluem fibras eletrofiadas misturadas com um ou mais agentes ativos para formar uma folha aleatória que é disposta em uma configuração enrolada, a fim de alcançar a taxa de liberação e degra- dação desejada.

[006] Os detalhes de uma ou mais modalidades são estabeleci- dos nas descrições abaixo. Outros recursos, objetivos e vantagens se- rão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[007] A Figura 1A mostra uma modalidade exemplar do dispositi- vo implantável bioerodível de administração de fármacos. A Figura 1B mostra uma modalidade exemplar do dispositivo implantável bioerodí- vel de administração de fármacos tendo extremidades cônicas.

[008] A Figura 2 mostra uma folha de fibra/fármaco exemplar que é desenrolada (esquerda) e em configuração parcialmente enrolada (direita).

[009] A Figura 3 mostra uma fotografia de uma modalidade exemplar de um dispositivo implantável bioerodível de administração de fármacos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0010] Antes de os presentes dispositivos e métodos serem divul-

gados e descritos, deve ser entendido que os dispositivos e métodos não estão limitados a métodos sintéticos específicos, componentes específicos ou composições particulares. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o objetivo de descre- ver apenas modalidades particulares e não se destina a ser limitativa.

[0011] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um(a)" e "o(a)" incluem referentes plu- rais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. As faixas podem ser expressas aqui como a partir de "cerca de" um valor espe- cífico e/ou para "cerca de" outro valor específico. Quando essa faixa é expressa, outra modalidade inclui a partir de um valor particular e/ou para outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", será entendido que o valor específico forma outra modalidade. Será entendido ainda que as extremidades finais de cada uma das faixas são significativas tanto em relação à outra extremidade final, quanto independentemente da outra extremidade final.

[0012] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descritos posteriormente podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos em que o referido evento ou circunstância ocorrem e exemplos em que não ocorrem.

[0013] Em toda a descrição e reivindicações deste relatório descri- tivo, a palavra "compreender" e variações da palavra, tal como "com- preendendo" e "compreende", significam "incluindo, mas não se limi- tando a" e não se destinam a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. "Exemplar" significa "um exemplo de" e não se destina a transmitir uma indicação de uma mo- dalidade preferida ou ideal. "Tal como" não é usado em um sentido restritivo, mas para propósitos explicativos.

[0014] São divulgados componentes que podem ser usados para executar os métodos divulgados e cinco sistemas. Esses e outros componentes são divulgados neste documento, e entende-se que quando combinações, subconjuntos, interações, grupos etc. desses componentes são divulgados que, embora a referência específica de cada uma das várias combinações individuais e coletivas e a permuta- ção delas não possam ser explicitamente divulgadas, cada um é espe- cificamente contemplado e descrito aqui, para todos os métodos e sis- temas. Isso se aplica a todos os aspectos deste pedido, incluindo, mas não se limitando a, etapas nos métodos divulgados. Assim, se houver uma variedade de etapas adicionais que podem ser executadas, en- tende-se que cada uma dessas etapas adicionais pode ser executada com qualquer modalidade específica ou combinação de modalidades dos métodos divulgados.

[0015] São divulgados aqui dispositivos bioerodíveis de adminis- tração de fármacos que incluem fibras bioerodíveis e pelo menos um agente ativo e métodos relacionados. Em algumas modalidades, o dispositivo pode estar em uma configuração enrolada. Como mostrado na Figura 1A, o dispositivo exemplar 100 tem uma primeira extremida- de 101 e uma segunda extremidade 102, espaçada uma da outra e uma porção de corpo 103 definida entre a primeira e a segunda extre- midade. Na Figura 1B, outro dispositivo exemplar 104 inclui a porção de corpo 107 afunilando em direção à primeira extremidade 105 e à segunda extremidade 106. Uma fotografia do dispositivo exemplar 104 é fornecida na Figura 3. Em outras modalidades, uma extremidade do dispositivo será cônica e a outra será cortada em seção transversal.

[0016] Em alguns exemplos, o dispositivo inclui uma folha de fibras bioerodíveis e pelo menos um agente ativo. A folha tem um compri- mento, largura e espessura e, em uma configuração enrolada, com- preendendo múltiplas voltas ao longo de um eixo que é paralelo ao comprimento da folha. Uma modalidade é mostrada na Figura 2, na qual uma folha 200 tem um comprimento (l) 201, largura (w) 202 e es- pessura (t) 203. A folha pode ser enrolada em torno de um eixo 205 paralelo ao comprimento 201 da folha 200 para formar um dispositivo implantável. A Figura 2 também mostra a folha 204 em configuração parcialmente enrolada, que pode ser convertida no dispositivo implan- tável enrolando-se completamente ao longo da largura 202.

[0017] Em algumas modalidades, a folha 200 pode ter um com- primento 201 a partir de 10 a 1.000 mm, a partir de 10 a 750 mm, a partir de 10 a 500 mm, a partir de 25 a 500 mm, a partir de 50 a 500 mm, a partir de 50 a 400 mm, a partir de 75 a 400 mm, a partir de 100 a 350 mm, a partir de 200 a 350 mm, a partir de 10 a 250 mm, a partir de 10 a 200 mm, a partir de 10 a 150 mm, a partir de 10 a 100 mm, a partir de 10 a 75 mm, a partir de 10 a 50 mm, a partir de 25 a 100 mm, a partir de 50 a 100 mm, ou a partir de 75 a 150 mm. A folha 200 pode ter uma largura 202 a partir de 10 a 10.000 mm, a partir de 10 a 5.000 mm, a partir de 10 a 2.500 mm, a partir de 10 a 2.000 mm, a partir de 10 a 1.500 mm, a partir de 10 a 1.000 mm, a partir de 10 a 750 mm, a partir de 10 a 500 mm, a partir de 50 a 500 mm, a partir de 100 a 500 mm, ou a partir de 250 a 500 mm. Em alguns exemplos, a folha 200 pode ter um comprimento 201 a partir de 10 a 75 mm e uma largura 202 a partir de 150 a 400 mm. A folha pode ter uma espessura 203 a partir de 50 a 2.000.000 nm, a partir de 50 a 1.000.000 nm, a partir de 50 a 500.000 nm, a partir de 50 a 250.000 nm, a partir de 50 a 100.000 nm, a partir de 50 a 50.000 nm, a partir de 50 a 25.000 nm, a partir de 50 a 10.000 nm, a partir de 50 a 5.000 nm, a partir de 50 a 2.500 nm, a partir de 50 a 1.000 nm, a partir de 50 a 500 nm, a partir de 50 a 250 nm, a partir de 50 a 100 nm, a partir de 100 a 2.000.000 nm, a partir de 100 a 1.000.000 nm, a partir de 100 a 500.000 nm, a partir de 100 a 250.000 nm, a partir de 100 a 100.000 nm, a partir de 100 a

50.000 nm, a partir de 100 a 25.000 nm, a partir de 100 a 10.000 nm, a partir de 100 a 5.000 nm, a partir de 100 a 2.500 nm, a partir de 100 a

1.000 nm, a partir de 100 a 500 nm, a partir de 100 a 250 nm, a partir de 250 a 2.000.000 nm, a partir de 250 a 1.000.000 mn, a partir de 250 a 500.000 nm, a partir de 250 a 250.000 nm, a partir de 250 a 100.000 nm, a partir de 250 a 50.000 nm, a partir de 250 a 25.000 nm, a partir de 250 a 10.000 nm, a partir de 250 a 5.000 nm, a partir de 250 a

2.500 nm, a partir de 250 a 1.000 nm, a partir de 250 a 500 nm, a partir de 500 a 2.000.000 nm, a partir de 500 a 1.000.000 nm, a partir de 500 a 500.000 nm, a partir de 500 a 250.000 nm, a partir de 500 a 100.000 nm, a partir de 500 a 50.000 nm, a partir 500 a 25.000 nm, a partir de 500 a 10.000 nm, a partir de 500 a 5.000 nm, a partir de 500 a 2.500 nm, a partir de 500 a 1.000 nm, a partir de 1.000 a 2.000.000 nm, a partir de 1.000 a 1.000.000 nm, a partir 1.000 a 500.000 nm, a partir de

1.000 a 250.000 nm, a partir 1.000 a 100.000 nm, a partir de 1.000 a

50.000 nm, a partir de 1.000 a 25.000 nm, a partir de 1.000 a 10.000 nm, a partir de 1.000 a 5.000 nm, a partir de 1000 a 2.500 nm, a partir de 2.500 a 2.000.000 nm, a partir de 2.500 a 1.000.000 nm, a partir de

2.500 a 500.000 nm, a partir de 2.500 a 250.000 nm, a partir de 2.500 a 100.000 nm, a partir de 2.500 a 50.000 nm, a partir de 2.500 a

25.000 nm, a partir de 2.500 a 10.000 nm, a partir de 2.500 a 5.000 nm, a partir de 5.000 a 2.000.000 nm, a partir de 5.000 a 1.000.000 nm, a partir de 5.000 a 500.000 nm, a partir de 5.000 a 250.000 nm, a partir de 5.000 a 100.000 nm, a partir de 5.000 a 50.000 nm, a partir de

5.000 a 25.000 nm, a partir de 5.000 a 10.000, a partir de 10.000 a

2.000.000, a partir de 10.000 a 1.000.000 nm, a partir de 10.000 a

500.000 nm, a partir de 10.000 a 250.000 nm, a partir de 10.000 a

100.000 nm, a partir de 10.000 a 50.000 nm, a partir de 10.000 a

25.000 nm, a partir de 25.000 a 2.000.000 nm, a partir de 25.000 a

1.000.000 nm, a partir de 25.000 a 500.000 nm, a partir de 25.000 a

250.000 nm, a partir de 25.000 a 100.000 nm, a partir de 25.000 a

50.000 nm, a partir de 50.000 a 2.000.000 nm, a partir de 50.000 a

1.000.000 nm, a partir de 50.000 a 500.000 nm, a partir de 50.000 a

250.000 nm, a partir de 50.000 a 100.000 nm, a partir de 100.000 a

2.000.000 nm, a partir de 100.000 a 1.000.000 nm, a partir de 100.000 a 500.000 nm, a partir de 100.000 a 250.000 nm, a partir de 250.000 nm a 2.000.000 nm, a partir de 250.000 a 1.000.000 nm, a partir de

250.000 a 500.000 nm, a partir de 500.000 a 2.000.000 nm, a partir de

500.000 a 1.000.000 nm, ou a partir de 1.000.000 a 2.000.000 nm.

[0018] Em certas modalidades, para cada 50 mm de largura da folha, pode haver pelo menos 1 volta, pelo menos 2 voltas, pelo menos 3 voltas, pelo menos 4 voltas, pelo menos 2 voltas, pelo menos 3 vol- tas, pelo menos 4 voltas, pelo menos 5 voltas, pelo menos 6 voltas, pelo menos 7 voltas, pelo menos 8 voltas, pelo menos 9 voltas, pelo menos 10 voltas, pelo menos 15 voltas, pelo menos 20 voltas, pelo menos 25 voltas, ou pelo menos 50 voltas. Em algumas modalidades, para cada 50 mm de largura da folha, pode haver a partir de 1 a 50 voltas, a partir de 2 a 50 voltas, a partir de 2 a 25 voltas, a partir de 2 a 15 voltas, a partir de 2 a 10 voltas ou a partir de 2 a 5 voltas.

[0019] Em algumas modalidades, o dispositivo 205 tem um com- primento 207 a partir de 10 a 1.000 mm, a partir de 10 a 750 mm, a partir de 10 a 500 mm, a partir de 25 a 500 mm, a partir de 50 a 500 mm, a partir de 50 a 400 mm, a partir de 75 a 400 mm, a partir de 100 a 350 mm ou a partir de 200 a 350 mm. Dada a natureza dos materiais envolvidos, o dispositivo implantável não é necessariamente um cilin- dro perfeito. Como usado aqui, o termo "diâmetro" refere-se ao com- primento mais longo para qualquer seção transversal tomada perpen- dicularmente ao longo do comprimento. Os dispositivos implantáveis aqui divulgados podem ter um diâmetro a partir de 0,1 a 10 mm, a par- tir de 0,1 a 8 mm, a partir de 0,25 a 8 mm, a partir de 0,5 a 8 mm, a partir de 1 a 8 mm, a partir de 1 a 5 mm, a partir de 1 a 4 mm, ou a partir de 2 a 5 mm. Em uma modalidade preferida, o dispositivo tem um comprimento a partir de cerca de 200 a 400 mm e um diâmetro a partir de cerca de 1 a 4 mm.

[0020] As fibras bioerodíveis podem ter um diâmetro médio de fi- bra a partir de 50 a 10.000 nm, a partir de 100 a 10.000 nm, a partir de 250 a 10.000 nm, a partir de 500 a 10.000 nm, a partir de 1.000 a

10.000 nm, a partir de 2.500 a 10.000 nm, a partir de 5.000 a 10.000 nm, a partir de 50 a 1.000 nm, a partir de 100 a 1.000 nm, a partir de 250 a 1.000 nm, a partir de 500 a 1.000 nm, a partir de 50 a 500 nm, a partir de 50 a 250 nm ou a partir de 50 a 100 nm.

[0021] Os dispositivos podem ainda ser envolvidos com amarras ou redes para preservar o formato do dispositivo antes da implantação. Materiais de sutura bioerodíveis, que são bem conhecidos na técnica, podem ser usados para as amarras ou redes.

[0022] O agente ativo pode ser dispersado por todo o dispositivo. A proporção em peso de (a) polímero bioerodível para (b) agente ativo pode ser a partir de 100:1 para 1:10. Em alguns exemplos, a propor- ção em peso de (a) para (b) pode ser a partir de 50:1 para 1:10, a par- tir de 50:1 para 1:5, a partir de 50:1 para 1:1, a partir de 25:1 para 1:1, a partir de 10:1 para 1:1, a partir de 8:1 para 1:1, a partir de 6:1 para 1:1, a partir de 5:1 para 1:1, a partir de 4:1 para 1:1, a partir de 3:1 pa- ra 1:1, a partir de 2:1 para 1:1 ou a partir de 1,5:1 para 1:1.

[0023] Os dispositivos aqui divulgados de acordo com algumas modalidades são caracterizados por uma taxa de liberação consistente de agente ativo durante períodos prolongados de tempo. Por exemplo, após a implantação, o dispositivo pode liberar uma quantidade tera- peuticamente eficaz do agente ativo por um período de pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses, pelo menos 54 meses ou pelo menos 60 meses. Em alguns exemplos, os dispositivos aqui divulgados liberarão uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo por um período de 1 a 60 me- ses, 3 a 60 meses, 1 a 54 meses, 3 a 54 meses, 3 a 48 meses, 6 a 48 meses, 9 a 48 meses, 12 a 48 meses, 12 a 36 meses, 12 a 24 meses, 12 a 18 meses, 18 a 48 meses, 24 a 48 meses, 24 a 42 meses, 30 a 42 meses, 30 a 60 meses, 36 a 60 meses, 42 a 60 meses ou 48 a 60 meses. Em outras modalidades, os dispositivos aqui divulgados libera- rão uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo por um período de 1 a 52 semanas, 1 a 48 semanas, 1 a 44 semanas, 1 a 40 semanas, 1 a 36 semanas, 1 a 30 semanas, 4 a 52 semanas, 8 a 52 semanas, 12 a 52 semanas, 12 a 44 semanas, 12 a 36 semanas, ou 12 a 24 semanas.

[0024] De acordo com algumas modalidades descritas neste do- cumento, os dispositivos aqui divulgados permitem uma liberação con- sistente de agente ativo durante o período terapêutico definido acima. Certos sistemas de administração de fármacos do estado da técnica foram caracterizados por uma "liberação de ruptura", o que significa que após a administração ocorre um rápido aumento na concentração plasmática do fármaco, seguido por uma rápida queda na concentra- ção plasmática. Em certas modalidades preferidas, o perfil de libera- ção de fármaco nos dispositivos aqui divulgados não exibe tal cinética de ruptura. Em vez disso, após a administração, a concentração plas- mática do agente ativo aumenta para, mas não excede substancial- mente, a concentração plasmática alvo. Além disso, os dispositivos divulgados permitem uma liberação consistente do agente ativo duran- te o período terapêutico. Por exemplo, a concentração plasmática não pode variar mais de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% acima do período terapêutico, como descrito acima. Em certas modalidades preferidas, a concentração plasmática não varia mais de 25% em um período de 36 meses, 30 meses, 24 meses, 18 meses, 16 meses, 14 meses ou 12 meses.

[0025] Os dispositivos implantáveis podem ter uma taxa de degra- dação controlada, dependendo do polímero bioerodível e da densida- de do dispositivo (isto é, o número de voltas para um comprimento de folha). O dispositivo pode degradar a uma taxa de não mais que 1,0% em massa por dia, não mais que 0,75% em massa por dia, não mais que 0,5% em massa por dia, não mais que 0,25% em massa por dia, não mais que 0,20% em massa por dia, não mais que 0,15% em mas- sa por dia, não mais que 0,10% em massa por dia ou não mais que 0,05% em massa por dia. Em certas modalidades, o dispositivo sofrerá uma degradação mais rápida no período imediato após a implantação. Em tais modalidades, após vinte semanas após a implantação, a mas- sa do dispositivo diminuirá em 3 a 30%, 3 a 25%, 3 a 20%, 3 a 15%, 3 a 10%, 5 a 10% ou 7,5 a 15%. O restante do dispositivo degradará du- rante o período terapêutico, conforme definido acima.

[0026] Em algumas modalidades preferidas, a folha não tecida in- clui um polímero bioerodível eletrofiado. Em algumas modalidades, o polímero bioerodível é suficientemente hidrofóbico para controlar a li- beração do agente ativo. O polímero bioerodível pode ter um ângulo de contato maior que cerca de 90°, maior que cerca de 100°, maior que cerca de 110°, maior que cerca de 120° maior que cerca de 130°, maior que cerca de 140°, maior que cerca de 150° ou maior que cerca de 160°. Em algumas modalidades, o polímero bioerodível pode ter um ângulo de contato entre cerca de 90 a 150°, entre cerca de 100 a 150°, entre cerca de 110 a 150°, entre cerca de 120 a 150° ou entre cerca de 125 a 150°.

[0027] Polímeros adequados incluem poliésteres, policarbonatos, polianidridos, poliamidas, poliuretano, policetais, poliacetais, polidioxa- nonas, poliesteramidas, poliortoésteres, poliortocarbonato, polifosfaze-

nos, polipeptídeos, polivinilas, óxido de polialquilenos, copolímeros dos mesmos, ou combinações dos mesmos. Polímeros exemplares inclu- em 5 poli(caprolactona), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático), poli(hi- droxibutirato); poli(anidrido maleico); poli (ácido málico), poli(etile- noglicol), poli(vinilpirrolidona), poli(éter metilvinílico), hidroxicelulose; quitina; quitosano; alginato, ácido hialurônico e copolímeros dos mes- mos. Também podem ser usadas combinações dos polímeros acima mencionados.

[0028] Em algumas modalidades preferidas, o dispositivo implan- tável inclui um ou mais polímeros poli(ácido lático), como poli(ácido L- láctico), poli(ácido D-lático), poli(ácido D/L-lático), copolímeros dos mesmos e combinações dos mesmos. O peso molecular do poli(ácido lático) pode ser a partir de 10.000 a 2.500.000 g/mol, a partir de

50.000 a 2.500.000 g/mol, a partir de 100.000 a 2.500.000 g/mol, a partir de 250.000 a 2.500.000 g/mol, a partir de 100.000 a 2.000.000 g/mol, a partir de 100.000 a 1.500.000 g/mol, a partir de 100.000 a

1.000.000 g/mol, a partir de 250.000 a 1.000.000 g/mol, a partir de

500.000 a 1.000.000 g/mol, ou a partir de 250.000 a 900.000 g/mol.

[0029] Em algumas modalidades, o polímero bioerodível pode in- cluir um ou mais ácidos poli(lático-co-glicólico) ("PLGA"), policaprolac- tona, poliglicolídeo, ácido poli-hidroxibutírico, poli(ácido sebático), poli [1,6-bis(p- carboxifenóxi)hexano] e misturas dos mesmos. Em certos casos, a policaprolactona pode ser usada em combinação com outros sistemas poliméricos. Outros sistemas adequados incluem po- li(etilenoglicóis) ("PEG") e copolímeros de PEG. Copolímeros exempla- res incluem policaprolactona-poli(etilenoglicol).

[0030] Os tipos de agentes ativos que podem ser fornecidos usan- do os dispositivos implantáveis aqui divulgados não são particularmen- te limitados. Em modalidades preferidas, o agente ativo é um fármaco que é administrado regularmente durante um período de semanas,

meses ou anos. Agentes adequados incluem agentes analgésicos; agentes antiansiedade; agentes antiartríticos; agentes antiasmáticos; agentes anticâncer; agentes anticolinérgicos; agentes anticolinestera- ses; anticonvulsivos; antidepressivos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarreicos; agentes antieméticos; anti-histamínicos; agentes anti- hiperlipídicos; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatórios; agentes antienxaqueca; agentes antiobesidade; agentes antiprurigino- sos; agentes antipsicóticos; agentes antiespasmódicos; agentes neu- rológicos; fármacos cardiovasculares; agentes diuréticos; medicamen- tos gastrointestinais; hormônios; anti-hormônios; agentes hipnóticos; agentes imunossupressores; inibidores de leucotrieno; agonistas nar- cóticos, antagonistas narcóticos; neurotransmissores; nicotina; ácidos nucleicos; fármacos peptídicos; agentes trombolíticos; vasodilatadores; ou uma combinação dos mesmos.

[0031] Alguns agentes ativos preferidos incluem fármacos contra- ceptivos. Por exemplo, o agente ativo pode ser um progestogênio, tal como 21-acetoxipregneninolona; alilestrenol; anagestone (17α-hidróxi- 6α-metilpregn-4-en-20-ona); anagestone 17α-acetato; clormadinona; 17α-acetato de clormadinona; cloroetinilnorgestrel; ciproterona; 17α- acetato de ciproterona; desogestrel; dienogeste; dimetisterona (6α, 21- dimetiletisterona); drospirenona (1,2-di-hidrospirenona); etisterona (17α-etiniltestosterona ou pregneninolona); etinerona; diacetato de eti- nodiol (diacetato de noretindrol); etonogestrel (11-metileno-levo- norgestrel; 3-ceto-desogestrel); gestodeno; hidroxiprogesterona (17α- hidroxiprogesterona); caproato de hidroxiprogesterona; acetato de hi- droxiprogesterona; heptanoato de hidroxiprogesterona; levonorgestrel; linestrenol; medrogestona (6,17α-dimetil-6-desidroprogesterona); me- droxiprogesterona; acetato de medroxiprogesterona; megestrol; aceta- to de megestrol; acetato de segesterona; nomegestrol; acetato de no- megestrol; noretindrona (noretisterona; 19-nor-17α-etiniltestosterona);

norelgestromina (17-desacetilnorgestimato); noretinodrel; norgestrie- nona; progesterona; e retroprogesterona. Em certas modalidades, combinações de progestogênio podem ser fornecidas. Um agente con- traceptivo preferido é o etonogestrel.

[0032] Em alguns exemplos, o agente ativo pode ser um composto estrogênico. Os compostos estrogênicos adequados incluem estradiol, ésteres de estradiol, incluindo benzoato de estradiol, valerato, cipiona- to, heptanoato, decanoato, acetato e diacetato; 17α-estradiol; etiniles- tradiol, ésteres de etinilestradiol (por exemplo, 3-acetato de etinilestra- diol e 3-benzoato de etinilestradiol); estriol; succinato de estriol; fosfato de polestrol; estrona, ésteres de estrona (por exemplo, acetato de es- trona, sulfato de estrona e sulfato de estrona de piperazina); quines- trol; mestranol; estrogênios equinos conjugados e combinações dos mesmos.

[0033] Em alguns casos, um ou mais hormônios e terapêuticos hormonais podem ser administrados usando os dispositivos divulga- dos. Tais agentes exemplares incluem o hormônio liberador de gona- dotrofina.

[0034] Em alguns exemplos, o agente ativo inclui um fármaco anti- dependência. Tais agentes podem reduzir os desejos ou euforia asso- ciados a substâncias viciantes, como narcóticos ou álcool. Alguns agentes, como o diulfiram, também podem induzir desconforto subs- tancial quando o paciente toma a substância viciante. No entanto, no caso de agentes antidependência administrados por via oral, a adesão do paciente pode ser um problema. Os problemas de conformidade podem ser superados usando os dispositivos implantáveis aqui divul- gados, de acordo com algumas modalidades. Para tais modalidades, o agente ativo pode incluir um ou mais fármacos anti-dependência, co- mo dissulfiram, coprina, acamprosato, carbamida de cálcio, lofexidina, metadona, buprenorfina ou naltrextona.

[0035] Em outras modalidades, o agente ativo inclui um agente terapêutico do SNC, por exemplo, um antipsicótico, como paliperiodo- na, risperidona, lurasidona, lloperidona, ziprasidona, aripiprazol, brexi- piprazol, caripazina, asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, blonanserin, pimavanserin, sertindol, fenotiazinas, tioxante- nos, butirofenonas como benpridol, bromperidol, droperidol, haloperi- dol e timiperona. O agente ativo pode ser um inibidor de colinesterase, tal como fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, deme- cário, rebastigmina, galantamina e donepezila. Outros agentes ade- quados do SNC incluem memantina e alcaloides do ergot.

[0036] Em outras modalidades, o agente ativo inclui um ou mais fármacos veterinários, por exemplo, antiparasitários, antiprotozoários, antibióticos, inseticidas, anti-helmínticos, antifúngicos, anti-inflama- tórios, antirreumáticos, esteroides e combinação dos mesmos.

[0037] Os dispositivos de acordo com algumas modalidades divul- gadas neste documento podem incluir pelo menos um material radio- paco. Tais materiais podem ser úteis para orientar tanto a implantação do dispositivo quanto sua remoção, caso essa necessidade surja antes de sua degradação completa. Materiais radiopacos exemplares inclu- em elementos tais como bário, bismuto, titânio, iodo ou tungstênio e compostos que incluem sulfato de bário, óxido de titânio, trióxido de bismuto, tri-iodeto de benzeno e metal de tungstênio podem ser men- cionados como materiais radiopacos adequados. O material radiopaco pode ser incluído no dispositivo em uma quantidade a partir de 2 a 25%, a partir de 5 a 25%, a partir de 5 a 20%, a partir de 5 a 15% ou a partir de 5 a 10% em peso.

[0038] Os dispositivos implantáveis de administração de fármacos podem ser preparados usando técnicas de eletrofiação para produzir fibras não tecidas a partir de uma mistura de polímero bioerodível, agente ativo, solvente e outros componentes opcionais, como descrito aqui.

[0039] Técnicas de eletrofiação adequadas incluem eletrofiação convencional por agulha e eletrofiação com superfície livre. A eletrofia- ção com superfície livre inclui eletrofiação sem agulha e com bolha. Técnicas de eletrofiação com superfície livre exemplares são divulga- das no Pedido de Patente dos Estados Unidos nº 9.903.050, cujo con- teúdo é aqui incorporado em sua totalidade.

[0040] Na eletrofiação por agulha, uma solução que inclui um po- límero bioerodível e um agente ativo é alimentada através de uma ou mais agulhas carregadas com alto potencial elétrico em relação a um coletor aterrado. Devido às cargas injetadas que se acumulam na fren- te alongada de solução na agulha, forças elétricas repulsivas sobrepu- jam a tensão superficial e esticam o jato à medida que o mesmo acele- ra em direção ao aterramento elétrico. Devido à interação entre o jato e o campo elétrico externo e à repulsão de carga dentro do jato, o jato carregado sofre instabilidade de chicote para esticá-lo ainda mais. En- quanto isso, o solvente evapora e os entrelaçamentos das cadeias de polímero impedem que o jato se quebre, resultando em fibras finas que são depositadas como tapetes não tecidos aleatórios no coletor.

[0041] As uma ou mais agulhas podem ter um calibre a partir de 10 a 34, a partir de 15 a 34, a partir de 15 a 30, a partir de 20 a 30 ou a partir de 25 a 30. Em algumas modalidades, a agulha pode ter um ca- libre de pelo menos 10, de pelo menos 15, de pelo menos 20, de pelo menos 25 ou de pelo menos 30. A solução pode ser passada através da agulha a uma taxa de 0,005 a 0,5 ml/h, 0,01 a 0,25 ml/h, 0,01 a 0,1 ml/h, 0,025 a 0,1 ml/h ou 0,025 a 0,075 ml/h.

[0042] Em um método exemplar de eletrofiação com superfície li- vre, uma tensão elétrica é aplicada a um eletrodo de fio, que é puxado através de uma solução que inclui polímero bioerodível e agente ativo. À medida que o eletrodo é removido da solução, a solução que reveste a película experimenta instabilidade de Rayleigh-Plateau, causando a formação de gotas de solução no eletrodo. Na presença de um campo elétrico, as gotas se deformam em cones de Taylor e, em seguida, jor- ram em direção a um coletor aterrado adjacente, como descrito acima com a eletrofiação convencional por agulha.

[0043] O eletrodo de fio pode ter um raio a partir de 10 a 1.000 μm, a partir de 25 a 1.000 μm, a partir de 100 a 1.000 μm, a partir de 250 a 1.000 μm, a partir de 500 a 1.000 μm, a partir de 10 a 500 μm, de 25 a 500 μm, a partir de 100 a 500 μm, a partir de 250 a 500 μm, a partir de 10 a 250 μm, a partir de 25 a 250 μm, a partir de 50 a 250 μm ou a partir de 100 a 250 μm.

[0044] O eletrodo de fio pode ser montado em um fuso, que gira o eletrodo de fio para dentro e para fora da solução. A frequência de ro- tação pode ser a partir de 1 a 50 rpm, a partir de 1 a 40 rpm, a partir de 1 a 30 rpm, a partir de 1 a 25 rpm, a partir de 1 a 20, a partir de 1 a 15 rpm, a partir de 1 a 10 rpm, a partir de 1 a 5 rpm, a partir de 2 a 25 rpm, a partir de 2 a 20 rpm, a partir de 2 a 15 rpm, a partir de 2 a 10 rpm, a partir de 2 a 5 rpm, a partir de 5 a 25 rpm, a partir de 5 a 20 rpm, a partir de 5 a 15 rpm, a partir de 5 a 10 rpm, a partir de 5 a 15 rpm, ou a partir de 10 a 15 rpm. Em alguns exemplos, vários eletrodos podem ser montados no mesmo fuso.

[0045] A tensão aplicada para os processos de eletrofiação descri- tos acima pode ser a partir de 1 a 100 kV, a partir de cerca de 2 a 50 kV, a partir de cerca de 5 a 50 kV, a partir de cerca de 10 a 50 kV, a partir de cerca de 10 a 30 kV, a partir de cerca de 15 a 30 kV, ou a partir de cerca de 20 a 30 kV.

[0046] O coletor aterrado é espaçado em separado do local onde o cone de Taylor é gerado. Por exemplo, a distância entre o cone de Taylor gerado e o coletor aterrado pode ser a partir de 1 a 100 cm, a partir de 1 a 50 cm, a partir de 5 a 50 cm, a partir de 5 a 75 cm, a partir de 10 a 50 cm, a partir de 10 a 75 cm, a partir de 20 a 40 cm, ou a par- tir de 25 a 35 cm.

[0047] Em algumas modalidades, o coletor é uma placa plana. Em algumas modalidades, a placa plana é estacionária, enquanto em ou- tras modalidades, a placa plana é deslocada durante o processo de eletrofiação ao longo de um eixo perpendicular ao fluxo de material entre o cone de Taylor e a superfície de coleta para fornecer um pro- cesso contínuo de eletrofiação. Em outras modalidades, o coletor é um tambor rotativo, que permite a colheita contínua de folhas eletrofiadas. Em ainda outras modalidades, o coletor é um mandril rotativo. Nesta modalidade, o dispositivo implantável de administração de fármacos tendo uma configuração enrolada pode ser obtido diretamente a partir de um processo de eletrofiação. O mandril pode ter um raio a partir de 10 a 10.000 μm, a partir de 50 a 10.000 μm, a partir de 100 a 10.000 μm, a partir de 250 a 10.000 μm, a partir de 500 a 10.000 μm, a partir de 1.000 a 10.000 μm, a partir de 100 a 5.000 μm, a partir de 500 a

5.000 μm, a partir de 500 a 2.500 μm, a partir de 10.000 a 100.000 μm, a partir de 25.000 a 100.000 μm, a partir de 50.000 a 100.000 μm, a partir de 10.000 a 500.000 μm, a partir de 100.000 a 500.000 μm, ou a partir de 250.000 a 500.000 μm. O mandril pode ser girado a uma taxa a partir de 10 a 5.000 rpm, a partir de 10 a 2.500 rpm, a partir de 10 a

1.000 rpm, a partir de 50 a 1.000 rpm, a partir de 100 a 1.000 rpm, a partir de 100 a 500 rpm, ou a partir de 500 a 1.000 rpm.

[0048] Solventes adequados incluem solventes apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO), hidrocarbonetos halogenados como cloro- fórmio e cloreto de metileno, éteres como tetrahidrofurano (THF) e éter dietílico, compostos contendo carbonila ou nitrila como dimetilforma- mida (DMF), acetona, acetonitrila, acetato de etila, metiletilcetona e similares. Os solventes adequados também podem incluir solventes próticos, tal como água, ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido tricloroacético, ácido cloroacético, áci- do trifluoroacético e similares, ou álcoois como metanol, etanol, etile- noglicol, glicerol, isopropanol e n-propanol. Em algumas modalidades, o solvente pode ser uma mistura de dois solventes, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado e um solvente contendo carbonila.

[0049] A proporção em peso de polímero bioerodível para agente ativo pode ser a partir de 5:1 para 1:5; 2,5:1 para 1:2,5; 2,5:1 para 1:1; 2:1 para 1:1 ou 1,5:1 para 1:1. A concentração de polímero bioerodível na solução pode ser a partir de 0,01 a 1.000 mg/ml, a partir de 0,1 a

1.000 mg/ml, a partir de 1 a 1.000 mg/ml, a partir de 0,1 a 500 mg/ml, a partir de 0,1 a 250 mg/ml, a partir de 0,1 a 100 mg ml, a partir de 0,1 a 50 mg/ml, a partir de 1 a 100 mg/ml, a partir de 1 a 50 mg/ml, a partir de 5 a 50 mg/ml, a partir de 10 a 50 mg/ml ou a partir de 15 a 25 mg/ml.

[0050] Nessas modalidades que incluem um material radiopaco, o material radiopaco pode ser incluído na solução para eletrofiação.

[0051] Para modalidades que usam um coletor plano ou de tam- bor, o tapete resultante pode ser convertido no dispositivo de fármacos ao se enrolar o tapete ao longo de um eixo. Em algumas modalidades, o tapete pode ser cortado no comprimento e largura desejados e de- pois enrolado, enquanto em outras modalidades, o tapete pode ser enrolado e depois cortado na forma desejada.

[0052] Os dispositivos aqui divulgados podem ser implantados por via subcutânea em vários locais do indivíduo, por exemplo, no braço, coxa ou tronco. Em outras modalidades, o dispositivo pode ser implan- tado intravaginalmente, intravascularmente, intraocular, intratecal e peritoneal. Os dispositivos também podem ser usados para adminis- tração de fármacos seletivos de local, por exemplo, em tecidos cardía- cos e cerebrais. Em outros casos, o dispositivo pode ser implantado diretamente ou adjacente a um tumor ou local de infecção.

[0053] Os dispositivos aqui divulgados podem ser usados para tra- tar ou prevenir uma grande variedade de condições médicas. Por exemplo, os dispositivos podem ser usados para tratar distúrbios neu- rológicos, como doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, narcolepsia, epilepsia, tiques, parali- sia, tremores e demência. Em outras modalidades, os dispositivos po- dem ser usados para tratar condições como puberdade precoce. Em ainda outras modalidades, os dispositivos aqui divulgados podem ser usados para tratar câncer. O técnico no assunto é capaz de selecionar o agente quimioterapêutico apropriado para tratar o câncer em particu- lar. Em outras modalidades, os dispositivos podem ser usados para tratar a dependência e evitar recaídas na recuperação de dependen- tes.

[0054] Em uma modalidade preferida, os dispositivos aqui divulga- dos podem ser usados para prevenir a gravidez em um mamífero. Os dispositivos podem ser carregados com um ou mais agentes contra- ceptivos, conforme definido acima, e implantados no indivíduo alvo.

[0055] Se for desejado remover o dispositivo antes da completa liberação e degradação de agente, o dispositivo pode ser extraído usando técnicas cirúrgicas convencionais, auxiliadas por materiais ra- diopacos, como descrito acima. Em algumas modalidades, a degrada- ção do dispositivo pode ser por aceleração alterando o pH local ao re- dor do dispositivo por injeção de uma solução adequada de ácido ou base.

EXEMPLOS

[0056] Os exemplos a seguir são para fins ilustrativos de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção de qualquer maneira.

[0057] 0,140 g de PLLA são misturados com 4,8 mL de clorofórmio em um frasco de cintilação de 20 mL usando um misturador de vórtice.

Uma vez que o PLLA é dissolvido e nenhum sólido visível pode ser visto no frasco, 1,2 mL de acetona é adicionado ao frasco e misturado no misturador de vórtice por 2 minutos. 100 mg de etonogestrel são então adicionados ao frasco e misturados usando o misturador de vór- tice. A solução resultante deve ser viscosa, mas não muito grossa. A solução é extraída para uma seringa e ajustada em um atuador linear e tubulação que leva à agulha presa na placa de metal conectada a uma bateria ajustada para 23,7 kV. Uma placa coletora coberta em papel alumínio é ajustada entre 25 e 35 cm a partir da ponta de agu- lha. A solução é injetada através da agulha a uma taxa de 0,06 ml/h, e as fibras resultantes são coletadas na placa. As fibras são separadas da placa e enroladas para alcançar o dispositivo implantável.

[0058] Os dispositivos e métodos das reivindicações anexas não são limitados no escopo pelas composições e métodos específicos descritos neste documento, cuja intenção é servirem como ilustrações de alguns aspectos das reivindicações e quaisquer dispositivos e mé- todos que sejam funcionalmente equivalentes destinam-se a serem enquadrados no escopo das reivindicações. Várias modificações dos dispositivos e métodos, além daqueles mostrados e descritos neste documento, destinam-se a serem enquadrados no escopo das reivin- dicações anexas. Além disso, embora apenas certos dispositivos re- presentativos e etapas de método aqui divulgados sejam especifica- mente descritos, outras combinações dos dispositivos e etapas de mé- todo também se destinam a serem enquadrados no escopo das reivin- dicações anexas, mesmo que não sejam especificamente recitadas. Assim, uma combinação de etapas, elementos, componentes ou cons- tituintes pode ser explicitamente mencionada aqui ou menos, no en- tanto, outras combinações de etapas, elementos, componentes e constituintes são incluídas, mesmo que não sejam explicitamente de- claradas. O termo "compreendendo/que compreende" e variações do mesmo, conforme aqui usado, é usado como sinônimo do termo "inclu- indo/que inclui" e variações do mesmo e são termos abertos e não li- mitativos.

Embora os termos "compreendendo/que compreende" e "in- cluindo/que inclui" tenham sido usados aqui para descrever várias mo- dalidades, os termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser usados no lugar de "compreendendo/que compreende" e "incluindo/que inclui" para fornecer modalidades mais específicas da invenção e também são divulgados.

Exceto nos exemplos, ou onde indicado o contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no rela- tório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos pelo me- nos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, a serem interpretados à luz do número de dígitos significativos e de abordagens de arredon- damento comuns.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo bioerodível de administração de fármacos, caracterizado pelo fato de que compreende uma folha não tecida ten- do um comprimento, largura e espessura, a referida folha em uma con- figuração enrolada compreendendo múltiplas voltas ao longo de um eixo paralelo ao comprimento da folha e perpendicular à largura da folha, em que a folha não tecida compreende um polímero bioerodível e pelo menos um agente ativo.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que a folha tem uma espessura a partir de 50 a

2.000.000 nm.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a folha tem uma largura de 20 a 500 mm e compreende pelo menos 2 voltas por 50 mm de largura.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a folha não tecida compre- ende um polímero bioerodível eletrofiado.

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero bioerodível com- preende um poliéster, policarbonato, polianidreto, poliamida, poliureta- no, policetal, poliacetal, polidioxanona, poliesteramida, poliortoéster, poliortocarbonato, polifosfazeno, polipeptídeo, polivinila, óxido de poli- alquileno, copolímero dos mesmos, ou combinação dos mesmos.

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o polímero bioerodível com- preende poli(caprolactona), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático), po- li(hidroxibutirato); poli(anidrido maleico); poli(ácido málico), po- li(etilenoglicol), poli(vinilpirrolidona), poli(éter metilvinílico), hidroxicelu- lose; quitina; quitosano; alginato, ácido hialurônico, copolímeros dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.

7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o polímero bioerodível com- preende um poli(ácido lático) selecionado a partir de poli(ácido L- lático), poli(ácido D-lático), poli(ácido D/L-lático), copolímeros dos mesmos, e combinações dos mesmos.

8. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o polímero bioerodível com- preende poli(ácido lático) tendo um peso molecular a partir de 50.000 a 2.500.000 g/mol.

9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreende um ou mais agentes analgésicos; agentes antiansiedade; agentes an- tiartríticos; agentes antiasmáticos; agentes anticâncer; agentes antico- linérgicos; agentes anticolinesterases; anticonvulsivos; antidepressi- vos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarreicos; agentes antieméti- cos; anti-histamínicos; agentes anti-hiperlipídicos; agentes anti- infecciosos; agentes anti-inflamatórios; agentes antienxaqueca; agen- tes antiobesidade; agentes antipruriginosos; agentes antipsicóticos; agentes antiespasmódicos; agentes neurológicos; fármacos cardio- vasculares; agentes diuréticos; medicamentos gastrointestinais; hor- mônios; anti-hormônios; agentes hipnóticos; agentes imunossupresso- res; inibidores de leucotrieno; agonistas narcóticos, antagonistas nar- cóticos; neurotransmissores; nicotina; ácidos nucleicos; fármacos pep- tídicos; agentes trombolíticos; vasodilatadores; ou uma combinação dos mesmos.

10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreen- de um progestogênio selecionado a partir do grupo que consiste em 21-acetoxipregneninolona; alilestrenol; anagestone (17α-hidróxi-6α- metilpregn-4-en-20-ona); anagestone 17α-acetato; clormadinona; 17α-

acetato de clormadinona; cloroetinilnorgestrel; ciproterona; 17α-acetato de ciproterona; desogestrel; dienogeste; dimetisterona (6α, 21-di- metiletisterona); drospirenona (1,2-di-hidrospirenona); etisterona (17α- etiniltestosterona ou pregneninolona); etinerona; diacetato de etinodiol (diacetato de noretindrol); etonogestrel (11-metileno-levo-norgestrel; 3- ceto-desogestrel); gestodeno; hidroxiprogesterona (17α-hidroxipro- gesterona); caproato de hidroxiprogesterona; acetato de hidroxiproges- terona; heptanoato de hidroxiprogesterona; levonorgestrel; linestrenol; medrogestona (6,17α-dimetil-6-desidroprogesterona); medroxiproges- terona; acetato de medroxiprogesterona; megestrol; acetato de meges- trol; acetato de segesterona; nomegestrol; acetato de nomegestrol; noretindrona (noretisterona; 19-nor-17α-etiniltestosterona); norelges- tromina (17-desacetilnorgestimato); noretinodrel; norgestrienona; pro- gesterona; retroprogesterona e combinações dos mesmos.

11. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compre- ende um composto estrogênico selecionado a partir do grupo que con- siste em estradiol, ésteres de estradiol, incluindo benzoato de estradi- ol, valerato, cipionato, heptanoato, decanoato, acetato e diacetato; 17α-estradiol; etinilestradiol, ésteres de etinilestradiol (por exemplo, 3- acetato de etinilestradiol e 3-benzoato de etinilestradiol); estriol; succi- nato de estriol; fosfato de polestrol; estrona, ésteres de estrona (por exemplo, acetato de estrona, sulfato de estrona e sulfato de estrona de piperazina); quinestrol; mestranol; estrogênios equinos conjugados e combinações dos mesmos.

12. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreen- de hormônio liberador de gonadotropina.

13. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreen-

de lofexidina, metadona, buprenorfina ou naltrextona.

14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreen- de um ou mais fármacos veterinários.

15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracte- rizado pelo fato de que o fármaco veterinário compreende pelo menos um antiparasitário, antiprotozoário, antibiótico, inseticida, anti-hel- míntico, antifúngico, anti-inflamatório, antirreumático, esteroide ou uma combinação dos mesmos.

16. Método para preparar o dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) aplicar uma tensão elétrica a partir de uma fonte de ten- são a uma solução para formar uma solução carregada, (b) formar pelo menos uma gota de solução carregada, (c) formar fibras não tecidas em um coletor aterrado espa- çado em separado da gota ao longo de um primeiro eixo, e (d) converter as fibras coletadas para uma configuração enrolada.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que a pelo menos uma gota é formada passando a so- lução através de uma agulha.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a agulha está em comunicação elétrica com a fon- te de tensão.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, carac- terizado pelo fato de que a agulha tem um calibre de agulha a partir de 10 a 34.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 19, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma gota é formada passando a solução carregada através de uma agulha a uma taxa de 0,05 a 0,5 ml/h.

21. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que a pelo menos uma gota é formada passando tem- porariamente um fio através da solução.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o fio está em comunicação elétrica com a fonte de tensão.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, carac- terizado pelo fato de que o fio tem um diâmetro a partir de 50 a 500 μm.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 21 a 23, caracterizado pelo fato de que o fio é passado repetida- mente através da solução 2 a 30 vezes por minuto.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 24, caracterizado pelo fato de que o coletor aterrado é uma superfície plana.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o coletor aterrado é deslocado ao longo de um ei- xo perpendicular ao primeiro eixo.

27. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o coletor é uma haste rotativa.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que a haste rotativa tem um diâmetro a partir de 500 a

500.000 μm.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, carac- terizado pelo fato de que a haste rotativa gira a uma taxa a partir de 100 a 1.000 rotações/minuto.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 29, caracterizado pelo fato de que a proporção em peso de polímero bioerodível para agente ativo é a partir de 5:1 para 1:5; 2,5:1 para 1:2,5; 2,5:1 para 1:1; 2:1 para 1:1 ou 1,5:1 para 1:1.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 30, caracterizado pelo fato de que a concentração de polí- mero bioerodível na solução é a partir de 0,01 a 1.000 mg/ml, a partir de 0,1 a 1.000 mg/ml, a partir de 1 a 1.000 mg/ml, a partir de 0,1 a 500 mg/ml, a partir de 0,1 a 250 mg/ml, a partir de 0,1 a 100 mg/ml, a partir de 0,1 a 50 mg/ml, a partir de 1 a 100 mg/ml, a partir de 1 a 50 mg/ml, a partir de 5 a 50 mg/ml, a partir de 10 a 50 mg/ml ou a partir de 15 a 25 mg/ml.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 31, caracterizado pelo fato de que a tensão elétrica é a partir de cerca de 1 a 100 kV, a partir de cerca de 2 a 50 kV, a partir de cer- ca de 5 a 50 kV, a partir de cerca de 10 a 50 kV, a partir de cerca de 10 a 30 kV, a partir de cerca de 15 a 30 kV ou a partir de cerca de 20 a 30 kV.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 32, caracterizado pelo fato de que a distância entre a gota e o coletor aterrado é a partir de 1 a 100 cm, a partir de 1 a 50 cm, a par- tir de 5 a 50 cm, a partir de 5 a 75 cm, a partir de 10 a 50 cm, a partir de 10 a 75 cm, a partir de 20 a 40 cm ou a partir de 25 a 35 cm.

34. Dispositivo de administração de fármacos, caracteriza- do pelo fato de que é preparado pelo método como definido em qual- quer uma das reivindicações 16 a 33.

35. Método para prevenir a gravidez em um mamífero, ca- racterizado pelo fato de que compreende a implantação de um disposi- tivo bioerodível de administração de fármacos no referido mamífero, o dispositivo compreendendo uma folha não tecida tendo um compri- mento, largura e espessura, a referida folha em uma configuração en- rolada compreendendo múltiplas voltas ao longo de um eixo paralelo ao comprimento da folha e perpendicular à largura da folha, em que a folha não tecida compreende um polímero bioerodível e pelo menos um fármaco contraceptivo.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do pelo fato de que o fármaco contraceptivo compreende etonogestrel.