KR100716702B1 - 장기 방출형 구강용 생체접착성 정제 - Google Patents

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필립 까르띠에
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Abstract

본 발명은 활성 성분을 수분 또는 주변 환경으로부터 보호함으로써 물질대사 또는 수분, 효소 또는 pH 영향으로 인한 기타 다른 분해로부터 보호하고 조절된 속도로만 생체이용성이 있는 생체접착성 정제를 제공한다. 활성 성분은 제조 공정 동안 수분으로부터 보호될 수 있고, 더 중요한 것은, 환자가 정제를 느리고 조절된 속도로 이용할 때까지 수분 및 직접적인 부패 환경으로부터 보호될 수 있다. 활성 성분이 투여 후 많은 시간 동안 보호된 채로 유지되는 것은 이러한 점진적 수화 방법 때문이다. 또, 정제의 수화된 (수성) 부분인 활성 성분의 그 부분만이 흡수에 이용될 수 있기(생체이용성이 있기) 때문에 조절되고 지속적인 방출이 달성되는 것도 점진적 수화 방법 때문이다.
생체접착성 정제

Description

장기 방출형 구강용 생체접착성 정제 {Extended Release Buccal Bioadhesive Tablet}
본 발명은 활성 성분의 연장되고 조절된 방출을 위한 생체침식성 (bioerodible)의 생체접착성(bioadhesive) 정제에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 물질대사로 인한 또는 수분, 효소 또는 pH 영향으로 인한 활성 성분의 조기 분해가 일어나지 않고 활성 성분의 지속 방출을 위해 체강의 벽에 접착시키기 위한 점진적 수화형 정제에 관한 것이다.
의약 및 다른 제약 제품은 전통적으로 경구 섭취, 비내 분무 또는 주사에 의해 투여하였다. 이러한 전달 방법은 혈류에 전달되는 활성 성분이 장기간 일정하게 공급되는 것을 필요로 하는 환자에게는 비효과적인 것으로 입증되었다. 수면 시간 동안에 투여를 해야 하는 환자에게는 특히 어려움이 있다. 이러한 환자에게는, 정맥내 정맥선, 저속 용해 환제, 및 좌약 또는 경피 패치가 처방되었었다. 그러나, IV가 불편하고 불안하다는 점, 위장 분해 또는 첫번째 통과 간 대사로부터 섭취된 많은 활성 성분의 수명이 짧다는 점, 그리고 많은 제품이 적당한 투여량으로 또는 조절된 농도로 편안하게 경피 전달될 수 없다는 점은 이들 방법이 만족스럽지않다는 것을 입증하였다.
이전의 기술자들은 활성 성분의 점막 투과 투여를 위한 제품을 개발함으로써 당업계의 요구를 충족시키려고 시도했었다. 예를 들면, 일부 활성 성분은 첫번째 통과하는 간 분해의 위험없이 구강 또는 질강과 같은 체강의 벽을 통해 혈류 내로 신속하게 투여될 수 있다. 일반적으로, 점막 표면을 통한 활성 성분의 전달은 생체접착성 제제를 사용함으로써 증진될 수 있다. 그러나, 당업계 기술자가 당업계의 요구를 충족시키려고 시도했었지만 지금까지는 실패했던 한 특정 분야는 활성 성분이 실제적으로 방출되기에 앞서 활성 성분이 분해되는 위험없이 지속 방출시키는 데 유용한 생체접착성 정제를 개발하는 것이다.
“지속 방출”이라는 용어는 일반적으로 1 회 투여 후 장기간에 걸쳐 활성 성분을 연속적 또는 산발적으로 방출함으로써 환자에게 이용될 수 있는 활성 성분의 수준이 주어진 기간에 걸쳐서 거의 일정 수준으로 유지되는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 또한 숙주에게 이용될 수 있는(생체이용성이 있는) 활성 성분의 수준이 치료 기간 중 특정 순간에 가변적이지만 예정된 수준일 수 있도록 활성 성분의 방출이 주어진 기간에 걸쳐서 때때로 조절되는 상황도 망라하는 것으로 의도된다.
당업계에 알려진 지속 방출형 생체접착성 정제는 일반적으로 2 개의 카테고리로 분류될 수 있다: (1) 수용성 카르보머로 이루어진 정제, 및 (2) 불용성 폴리머로 이루어진 정제. 두 종류의 정제는 많은 응용에서 만족스럽지못한 것으로 입증되었다. 예를 들면, 많은 기술자들은 카르보머934P 또는 카르보폴(CARBOPOL
Figure 112001004031485-pct00001
) 974 수지 (미합중국 오하이오주 클레블랜드 소재의 B.F. Goodrich로부터 상업적으 로 입수가능함)와 같은 수용성 카르보머로부터 적당한 지속 방출형 생체접착성 정제를 제제화하려고 시도했었다. 그러나, 이러한 정제는 짧은 기간 동안만, 예를 들면 6 시간 이하 동안만 체강의 벽에 부착할 수 있을 뿐이다. 또, 이들 정제는 체강의 벽으로부터 쉽게 이동하며, 이로 인해 이들 정제를 구강에 사용한 환자는 질식의 위험에 처한다. 게다가, 이들 종래의 정제는 본질적으로 비교적 신속하게 수화되는데, 이리하여 부패성 구강 또는 질강 내의 박테리아와 같은 숙주 환경으로부터의 효소 또는 수분에 의한 분해에 활성 성분의 저장기를 조기에 노출시킬 수 있다.
마찬가지로, 폴리카르보필과 같은 불용성 폴리머로 이루어진 정제는 많은 응용에서 부적당한 것으로 입증되었다. 예를 들면, 폴리카르보필 정제는 체강의 벽에 장기간 부착될 수 있긴 하지만, 이 정제들은 즉시 부착하지 않아서, 활성 성분을 수면 시간 동안 환자에게 구강 전달하는 것과 같은 몇몇 치료에는 비실용적이다. 게다가, 이러한 정제는 편안함 및 불감지성을 제공하거나 또는 정제의 잠재적인 흡인으로부터의 안전성을 제공하기에 충분할 정도로 연화되지 않는 경우가 종종 있다.
게다가, 예를 들면, 선행 기술의 정제는 어느 것도 많은 증상의 치료에 특별히 적당하지 않다. 상기한 바와 같이, 예를 들면, 활성 성분의 첫번째 통과 간 대사의 영향을 경감시키거나, 수분, pH 영향 또는 효소에 의한 활성 성분의 조기 분해 위험을 경감시키거나, 또는 적당한 생체접착성 정제에 의해 제공되는 편안함 및 편리함을 얻는 것을 포함하여 많은 이유에서 활성 성분(들)의 지속적 및(또는) 조절된 방출이 요구되는 많은 의학적 증상이 있다. 이러한 증상들은 예를 들면 당단백질, 단백질, 성호르몬, 항호르몬, 니트레이트, 베타-아고니스트, 베타-길항질, 오피오이드, 오피오이드 길항질, 항우울제, HMG CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A) 환원효소 억제인자, 항히스타민, ACE (안지오텐신 전환효소) 억제인자 및(또는) 프로스타글란딘일 수 있는(이들에 제한되지 않음) 활성 성분으로 치료하는 것을 필요로 하는 것을 포함하며, 이들에 제한되지 않는다. 지금까지 당업계에서는 이러한 환자들이 상기한 더 침입적이고 덜 적당한 전달 기술 및 방법으로 처치받을 것을 요구하였다.
당업계의 요구를 예시하기 위해, 예를 들면 성기능부전 남성을 고려해 보자. 남성의 성기능부전은 내인성 테스토스테론 생성이 모자라거나 또는 생성되지 않은 것이 특징이다. 비정상적으로 낮은 수준의 테스토스테론은 남성을 “안드로포즈 (Andropause)”의 위험에 처하게 할 수 있고, 이 경우 남성들은 심장맥관질환, 알쯔하이머병 및 골다공증에 걸릴 위험이 더 크다.
테스토스테론은 전통적으로 성기능부전 남성을 치료하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 가장 효과적이기 위해서는, 그 치료는 생리학적 테스토스테론을 완전히 보충할 수 있어야 한다. 게다가, 그 치료는 밤 동안에 테스토스테론을 지속적인 수준으로 제공할 수 있어야 하고, 바람직하게는 한밤중에 피크를 유지시킬 수 있어야 한다. 경피 테스토스테론 패치는 대표적으로 생리학적 수준 이하로만 생성하여 불완전하게 경감시킨다. 마찬가지로, 지금까지 기재된 선행 기술의 구강용 정제는 이러한 지속적인 테스토스테론 전달에는 비효과적이거나 또는 비실용적일 것이다.
많은 다른 단백질 및 당단백질을 포함하여 많은 다른 약물과 같이 테스토스테론 호르몬은 높은 첫번째 통과 대사를 겪는다. 따라서, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 장기간 동안 정제의 내부 저장기를 건조한 상태로 유지시킬 수 없는 물질로 이루어진 구강용 또는 질용 정제는 본질적으로 활성 성분의 용해 및 삼킴 또는 용해 및 점막을 통한 신속 흡수를 방지할 수 없다. 게다가, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 표적 대역에 신속하게 부착될 수 없거나 또는 이동될 수 있는 정제는 테스토스테론 치료와 같이 야간 전달을 이용하는 치료에 비실용적이다.
게다가, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 지속 방출형 생체접착성 정제의 잇점은 남성의 성기능부전의 치료에 국한되는 것이 아니다. 예를 들면, 환자들은 여러 가지 증상에 대해 지속 방출 호르몬 치료를 필요로 하는 경우가 종종 있다. 또한, 천식과 같은 증상의 치료를 위한 스테로이드와 같은 다른 약물은 목적하는 피크 수준이 밤에 수면 기간 동안 요구되는 치료와 관련있다. 따라서, 당업계 통상의 기술을 가진 자라면 당단백질, 단백질, 성호르몬, 항호르몬, 니트레이트, 베타-아고니스트, 베타-길항질, 오피오이드, 오피오이드 길항질, 항우울제, HMG CoA 환원효소 억제인자, 항히스타민, ACE 억제인자, 및(또는) 프로스타글란딘과 같은 물질대사될 수 있거나 또는 그렇지 않으면 수분, 효소 또는 pH 영향에 의해 분해될 수 있는 활성 성분의 치료적 유효량을 전달하는 것을 포함하는(이에 제한되지 않음) 당업계의 상기 요구를 극복하기 위한 지속 방출형 생체접착성 정제의 개발에 대한 오랜기간 절실하지만 해결되지 않은 요구가 존재한다는 것을 인식할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 당업계의 상기 요구를 충족시킨다. 따라서, 본 발명의 목적은 체강의 표적 조직 영역에 즉시 또는 거의 즉시 고착하고 일반적으로 실질적으로 치료 기간 동안 부착된 상태로 유지하는 생체접착성 정제를 제공하는 것이다. 따라서, 이러한 본 발명의 특징과 관련해서, 18 시간 이상의 오랜 시간 동안 구강에 부착된 상태로 유지하여 활성 성분을 전달할 수 있는 생체접착성 정제가 제공된다. 본 발명의 관련 특징에 따르면, 72 시간 이상의 오랜 시간 동안 질에 부착된 상태로 유지하여 활성 성분을 전달할 수 있는 생체접착성 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 목적은 점진적으로 수화되어 정제의 내부 코어가 수분 및 주변 환경으로부터 보호된 상태로 유지되는 생체접착성 정제를 제공하는 것이다. 이러한 본 발명의 특징과 관련해서, 심지어 단백질 또는 당단백질 또는 특히 물질대사될 수 있거나 또는 효소, pH 또는 수분에 의해 분해될 수 있는 다른 치료제를 포함하는 활성 성분을 갖는 점막 및 다른 체강에서의 지속 방출에 적당한 생체접착성 정제가 제공된다.
본 발명의 관련 목적은 정제의 활성 성분의 건조 저장기의 점진적인 수화에 의해 활성 성분이 장기간에 걸쳐서 점진적으로만 생체이용성이 있도록 하는 정제 제제에 의한 조절된 지속 방출 특성을 갖는 생체접착성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 또한 겔화 및(또는) 팽윤되어 정제를 구강 투여한 환자, 특히 수면 중의 치료 환자가 질식하지 않도록 돕는 본 발명의 생체접착성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 상기 목적에 따른 생체접착성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 한 특징으로서, 조기 물질대사 및(또는) 분해를 견뎌내는 활성 성분을 제 1 및(또는) 제 2 단계(과립 제조 단계)에서 첨가하는 생체접착성 정제의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 한 관련 특징에 따르면, 과립을 건조시키고 선별한 후 제 2 단계(정제화 혼합물 제조 단계)에서 조기 물질대사 및(또는) 분해되기 쉬운 활성 성분을 첨가하는 생체접착성 정제의 제조 방법이 제공된다. 물론, 다른 중요성 또는 요인들도 어느 단계 또는 단계들이 특정 활성 성분을 첨가하기에 적당한지를 선정하는 데 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 명세서에 기재된 생체접착성 정제의 사용 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 한 특징에 따르면, 남성 환자에게 테스토스테론을 지속 방출 투여하기 위한 생체접착성 정제의 사용 방법이 제공된다. 본 발명의 관련 특징에 따르면, 여성 환자에게 테스토스테론과 같은 호르몬을 지속 방출 투여하기 위한 생체접착성 정제의 사용 방법이 제공된다.
본 발명의 발명자들은 활성 성분, 수용성 폴리머 (예: 카르보폴 974P) 및 불용성 폴리카르보필 (예: 노베온(미합중국 오하이오주 클레블랜드 소재의 B.F. Goodrich Specialty Polymers로부터 입수가능함), 및 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 락토스, 옥수수 전분, 및 스테아르산마그네슘 및 탈크와 같은 다른 표준 정제 성분으로 이루어진 정제를 제조 및 사용함으로써 본 발명의 상기 목적 및 다른 목적이 달성될 수 있다는 것을 예상외로 발견하였다.
본 발명에 따른 점진적 수화형 생체접착성 정제는 임의의 적당한 활성 성분들과 사용될 수 있고, 지속적인 기간 동안 조절된 속도로 치료량의 활성 성분을 환자에게 전달하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 정제의 예정된 치료 용도와 부합하는 임의의 적당한 형상 및 적당한 크기로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 임의의 적당량의 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 적당량의 활성 성분은 극소량의 활성 성분 내지 약 50 중량 % 이상의 활성 성분일 수 있다. 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, “극소량”이라는 용어는 예를 들면 중량 100 mg 이상의 정제로 불과 수 ㎍의 활성 성분을 전달하고자 하는 경우와 같이, 정제에 비해 불균형적으로 적은 활성 성분의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 당업계의 통상의 기술을 가진 자는 어떠한 비율의 어떠한 양의 활성 성분도 본 발명의 범위 내라는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 정제의 나머지는 수용성 폴리머(들) 및 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머(들)로 이루어질 수 있다. 또, 본 발명에 따르면, 예를 들면, 정제는 바람직하게는 약 1 중량 % 내지 약 75 중량 %의 수용성 폴리머 및 약 0.5 중량 % 및 약 10 중량 %의 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머를 갖는다. 또, 본 발명에 따르면, 이러한 예의 정제는 바람직하게는 약 5 % 내지 약 50 %의 셀룰로오스를 포함한다. 또, 본 발명에 따르면, 바람직한 정제는 약 0.5 중량 % 내지 약 25 중량 %의 전분을 가질 수 있다. 또, 이들 바람직한 정제는 약 1 중량 % 내 지 약 50 중량 %의 락토스를 가질 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르면, 바람직한 정제는 약 0.01 내지 약 2 %의 실리카, 및(또는) 약 0.5 중량 % 이하의 탈크, 및(또는) 약 2.5 중량 % 이하의 스테아르산마그네슘으로 이루어질 수 있다.
따라서, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 특정 목적에 맞추기 위해 정제의 성분들을 변화시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 발명자는 점진적 수화형 정제가 수화되는 데 걸리는 시간을 증가(감소)시키는 한가지 방법이 락토스 및(또는) 전분의 양을 증가(감소)시키고, 수용성 폴리머의 양을 감소(증가)시키는 것이라는 점을 발견하였다. 별법으로, 정제의 밀도를 변화시켜서 수화 기간에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적당한 활성 성분은 지속적 또는 조절된 방출을 필요로 하는 임의의 활성 성분 또는 성분들, 수분, pH 영향 또는 효소에 의한 활성 성분의 조기 분해로부터 장기간 보호를 필요로 하는 임의의 활성 성분 또는 성분들, 또는 첫번째 통과 간 대사로부터 보호하여 환자에게 투여되는 것을 필요로 하는 임의의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적당한 활성 성분들의 예는 (1) 난포 자극 호르몬 (FSH), 황체화 호르몬 (LH), 인간 융모성 고나도트로핀 (HCG), 트리오이드 자극 호르몬 (TSH) 등과 같은 당단백질; (2) GnRH(아고니스트 및 길항질), 옥시토신 유사체, 소마토스타틴 유사체, 조직 플라미노겐 활성인자 (TPA), 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 코르티코트로핀 방출 호르몬 유사체 (CRH 유사체) 등과 같은 단백질; (3) 에스트라디올, 테스토스테론, 프로게스테론 등과 같은 성호르몬; (4) 타목시펜, 미페프리스톤 등과 같은 항호르몬; (5) 니트로글리세린, 이소소르비드, 에리트리틸 테트라니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 등과 같은 니트레이트; (6) 테르부탈린, 알부테롤, 피르부테롤, 비톨테롤, 리토드린 등과 같은 베타-아고니스트; (7) 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 아테놀롤, 티몰롤, 에스몰롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 라베탈롤 등과 같은 베타-길항질; (8) 모르핀, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 레베로판올, 레발로르판, 부프레노르핀, 펜타닐, 날부핀, 부토르판올, 펜타조신 등과 같은 오피오이드; (9) 날옥손, 날메펜 등과 같은 오피오이드 길항질; (10) 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸렌, 노르트립틸린, 프로트리필린, 트리미프라민, 플루옥세틴, 트라조돈 등과 같은 항우울제; (11) 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 등과 같은 HMG CoA 환원효소 억제인자; (12) 로라타딘, 클로르페니라민 말레에이트, 브롬페니라민 말레에이트, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 카르비녹사민, 프로메타진, 트리펠란나민 등과 같은 항히스타민; (13) 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE 억제인자; 및 (14) 미소프로스톨 등과 같은 프로스타글란딘을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 본 발명의 정제가 폭넓고 다양한 증상을 치료하기 위해 폭넓고 다양한 활성 성분과 함께 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 상기 특징 및 다른 특징들은 첨부 도면 및 바람직한 실시태양에 대한 설명을 참조함으로써 더 명료해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 생체접착성 정제의 점진적 수화를 나타내는 일련의 사진.
도 2는 본 발명에 따른 생체접착성 정제를 제조하는 바람직한 방법을 나타내는 순서도.
바람직한 실시태양에 대한 설명
본 발명의 바람직한 실시태양은 도 1에 나타내었다. 도 1의 제 1 프레임에 나타낸 바와 같이, 정제가 투여되기 전에 모든 활성 성분이 건조 상태에 있고, 따라서 수분, pH 영향, 효소 또는 다른 화학물질의 유해 작용을 받지 않는다. 또한, 이 정제는 흡수에 이용될 수 없다(생체이용성이 없다). 도 1의 제 2 내지 제 6 프레임에 나타낸 바와 같이, 시간이 경과함에 따라 활성 성분의 나머지 부분들이 건조 상태를 유지하여, 그것이 수분 및 직접적인 환경으로부터 보호되고, 뿐만 아니라 그것이 활성 성분의 조절된 지속 방출을 위한 저장기로서 기능할 수 있게 한다. 이러한 전달계는 단백질, 당단백질, 및 장기간 투여 동안 효소, pH 또는 수분 유발 분해로부터 보호되어야 하거나 또는 물질대사로부터 보호되어야 하는 다른 약물의 전달에 매우 적합하다.
바람직한 실시태양에서, 구강용으로 사용될 경우, 생체접착성 정제의 점진적 수화는 비록 정제가 이동된다하더라도 겔화하여 더 무거워지므로 기도 중에서 떠돌아 다니면서 질식을 일으키는 위험이 적어짐으로써 환자를 보호한다. 이 때문에, 이 실시태양은 한밤중에 피크 수준에 도달하여야 하는 약물, 예를 들면 천식 치료를 위한 스테로이드 또는 테스토스테론과 같은 호르몬에 특히 적당하다. 본 발명에 따르면, 정제의 수화는 바람직하게는 구강용 정제로 제제화될 때는 수 시간 (예: 12 내지 24 시간)이 걸릴 수 있거나, 또는 질용으로 제제화될 때는 수 일이 걸릴 수 있다. 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 선행 기술의 생체접착성 정제는 활성 성분을 수분, pH, 또는 부패성 구강 및 질강 내의 박테리아에 의해 생성되는 효소로부터 보호하지 못한다.
게다가, 본 명세서의 설명으로부터 당업계의 통상의 기술을 가진 자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 정제는 착수될 특정 치료의 요건들을 충족시키도록 크기, 형상 및 투여량을 맞출 수 있다. 예를 들면, 도 1에 도시된 구강용 생체접착성 정제는 환자를 편안하게 하기 위해 직경이 불과 9 mm가 되도록 제조되었지만, 1 일에 테스토스테론 7 mg(충분한 생리학적 수준)을 전달할 수 있도록 되어 있다. 대조적으로, 선행 기술의 경피 패치는 1 일에 불과 5 mg (즉, 생리학적 수준 미만)을 전달할 수 있을 뿐이었다.
생체접착성 정제를 제조하기 위한 바람직한 방법을 도 2에 도식화하였다. 바람직한 방법은 하기 3 단계를 포함한다.
1. 제 1 단계 : 과립 제조
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 15000 (= HPMC 15000)을 옥수수 전분 및 락토스와 혼합하고, 활성 성분이 수분 불감성인 경우, 활성 성분을 첨가한다. 혼합물을 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 5 (= HPMC 5)의 수용액으로 습윤화시키고, 반죽/과립화한다.
과립을 오븐에서 따뜻한 공기 (50 ℃) 하에서 수분 함량이 2.5 % 미만이 될 때까지 건조시킨다.
건조된 과립을 스테인레스스틸 선별 진동 과립화기 (메쉬 크기 1000 ㎛)로 나눈다.
2. 제 2 단계 : 정제화 혼합물의 제조
탈크, 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 및 활성 성분이 수분 민감성인 경우, 활성 성분을 첨가한다. 이들 전부를 공극 크기 500 ㎛의 선별 기계를 통해 선별하고, 이어서 자유 낙하 혼합기에 옮긴다.
제 1 단계의 과립을 첨가한 후, 폴리카르보필, 카르보머 및 락토스를 첨가한다. 이들 전부를 균질하게 혼합한다.
3. 제 3 단계 : 정제화
정제화 혼합물을 윗 부분이 편평하고 아랫 부분이 굴곡되고(r = 9 mm) 두 부분 모두가 경사진 에지를 갖는 9 mm 펀치를 구비한 회전 정제화 기계를 이용하여 정제로 압축한다.
도 2에 도식화한 바와 같이, 수분 불감성 활성 성분은 바람직하게는 과립 제조 동안에 첨가한다. 그러나, 별법으로, 활성 성분은 과립을 건조 및 선별한 후 제 2 단계 동안에 첨가할 수 있다. 또, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 상기 제 2의 방법은 활성 성분이 수분 민감성인 경우에 특히 바람직하다.
바람직한 제조 방법에서, 활성 성분은 바람직하게는 수분으로부터 보호된다. 습윤 과립은 락토스, 옥수수 전분 및 HPMC로 제조한다. 테스토스테론, 폴리카르보필, 카르보머 934P, 탈크 및 스테아르산마그네슘은 최종 압축 동안 건조 상태로 첨가한다.
게다가, 본 명세서의 설명으로부터 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 제조 물질들은 정제의 목적 특성을 최적화하기 위해 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 발명자들은 락토스 및 옥수수 전분의 양을 점진적으로 증가시키고 카르보머 974P의 양을 점진적으로 감소시킴으로써 정제가 수화되는 데 걸리는 시간이 점진적으로 증가된다는 것을 발견하였다. 따라서, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 특정 치료(즉, 특정 활성 성분, 특정 투여량, 특정 전달 시간)에 적당한 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 특징 및 다른 특징들은 실시예에 의해 더 명료하게 알 수 있을 것이다.
실시예 : 테스토스테론 정제
다음은 남성의 테스토스테론을 생리학적으로 완전히 보충하기 위해 계획된 제제 (제제 8, 뱃치 #00029906)의 예이다.
테스토스테론 30.000 mg 24.0 %
HPMC 26.250 mg 21.0 %
옥수수 전분 22.500 mg 18.0 %
일수화 락토스 30.125 mg 24.1 %
실리카 1.250 mg 1.0 %
폴리카르보필(노베온) 3.125 mg 2.5 %
카르보머 974P 9.375 mg 7.5 %
탈크 1.500 mg 1.2 %
스테아르산마그네슘 0.875 mg 0.7 %
상기한 바와 같은 제제는 시험관내 용해 시험에서 지속 방출을 나타내었다. 또, 이와 같은 제제는 여성 대상자에게 사용되었을 때, 12 시간 이상 동안 지속적이고 조절된 테스토스테론 방출을 나타내었다.
표 1에는 본 발명에 따른 생체적합성 정제의 9 개의 상이한 제제를 나타내었다. 활성 성분인 테스토스테론을 30.0 mg (24 중량%)로 일정하게 유지시켰기 때문에, 불활성 성분들의 비의 변화가 미치는 영향을 연구할 수 있었다.
이어서, 선택된 제제의 테스토스테론 용해 속도를 연구하였다. 표 2에는 제제 1, 뱃치 #0069904로부터 선택된 6 개의 정제의 테스토스테론 용해 속도를 나타내었다. 표 3에는 제제 3, 뱃치 #0049904로부터 선택된 6 개의 정제의 테스토스테론 용해 속도를 나타내었다. 표 4에는 제제 5, 뱃치 #0029904로부터 선택된 6 개의 정제의 테스토스테론 용해 속도를 나타내었다. 표 5에는 제제 6의 뱃치 #0019904의 테스토스테론 용해 속도를 나타내었다.
이어서, 시간 당 방출되는 테스토스테론 양(%)을 예시하기 위해 용해 속도 데이타를 그래프로 작성하였다. 도표 1은 제제 1의 테스토스테론 방출 속도 (표 2 참조)를 나타낸다. 도표 2는 제제 3의 테스토스테론 방출 속도 (표 3 참조)를 나타낸다. 도표 3은 제제 5의 테스토스테론 방출 속도 (표 4 참조)를 나타낸다. 도표 4는 제제 6의 테스토스테론 방출 속도 (표 5 참조)를 나타낸다.
도표 및 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 락토스 및 옥수수 전분의 양을 감소시키고 카르보머 974P의 양을 증가시킴으로써, 정제가 수화되는 데 걸리는 시간이 점진적으로 감소된다. 카르보머 974P의 함량이 높고 락토스 및 옥수수 전분의 함량이 낮은 제제 1 (0069904) 및 이와 유사한 다른 제제는 아마도 통상적으로 12 시간의 전달이면 충분한 구강 투여에 가장 적합할 것이다. 락토스 및 옥수수 전분의 함량이 높고 카르보머 974P의 함량이 낮은 상기 첫번째 실시예의 제제 8 (0029906)은 아마도 수 일에 걸쳐 방출되는 것을 필요로 하는 경우가 종종 있는 질내 투여에 더 잘 적합하다.
당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 실시예 및 바람직한 실시태양은 제한하려는 의도가 없는 것이고, 본 발명은 임의의 활성 성분 및 임의 조합의 정제 물질로 이루어진 정제에 적용된다. 게다가, 당업계의 통상의 기술을 가진 자라면 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 상기 정제의 제조 방법 및 치료 용도를 망라한다.
테스토스테론 KT
제제 1 mg/% 제제 2 mg/% 제제 3 mg/% 제제 4 mg/% 제제 5 mg/% 제제 6 mg/% 제제 7 mg/% 제제 8 mg/% 제제 9 mg/%
테스토스테론 HPMC 90SH-15000 옥수수 전분 일수화 락토스 실리카 폴리 카르보필산 (노베온AA) 카르보머 974 P 탈크 스테아르산마그네슘 30.000 /24.00 31.250 /25.00 2.500 /2.00 11.375 /9.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 43.750 /35.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 30.000 /24.00 7.500 /6.00 13.875 /11.10 1.250 /1.00 3.125 /2.500 37.500 /30.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 28.750 /23.00 12.500 /10.00 16.375 /13.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 31.250 /25.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 27.500 /22.00 17.500 /14.00 18.875 /15.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 25.000 /20.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 26.250 /21.00 22.500 /18.00 21.375 /17.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 18.750 /15.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 26.250 /21.00 22.500 /18.00 24.500 /19.60 1.250 /1.00 3.125 /2.50 15.625 /12.50 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 26.250 /21.00 22.500 /18.00 27.625 /22.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 12.500 /10.00 0.875 /0.70 0.875 /0.70 30.000 /24.00 26.250 /21.00 22.500 /18.00 30.125 /24.10 1.250 /1.00 3.125 /2.50 9.375 /7.50 1.500 /1.20 0.875 /0.70 30.000 /24.00 26.250 /21.00 22.500 /18.00 33.250 /26.60 1.250 /1.00 3.125 /2.50 6.250 /5.00 1.500 /1.20 0.875 /0.70
전체 중량 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00 125.000 /100.00
테스토스테론 용해 속도
뱃치: 0069904 용해 장치 : 회전 패들 60 RPM/백금 와이어 나선
샘플 회수(시) 0 회수(시) 1 회수(시) 2 회수(시) 4 회수(시) 6 회수(시) 8 회수(시) 24
1 0.0 0.7 1.9 7.6 10.6 16.0 83.6
2 0.0 0.6 1.7 6.7 11.7 18.0 88.5
3 0.0 0.7 2.0 6.9 11.7 17.9 84.9
4 0.0 0.6 1.7 7.0 11.2 17.1 88.3
5 0.0 0.7 1.9 6.8 10.9 17.0 87.4
6 0.0 0.7 2.1 6.6 12.4 18.3 86.6
평균값 0.0 0.7 1.9 6.9 11.4 17.4 86.6
테스토스테론 용해 속도
뱃치: 0049904 용해 장치 : 회전 패들 60 RPM/백금 와이어 나선
샘플 회수(시) 0 회수(시) 1 회수(시) 2 회수(시) 4 회수(시) 6 회수(시) 8 회수(시) 24
1 0.0 0.9 3.1 5.6 10.6 16.5 83.6
2 0.0 1.1 3.1 5.6 10.5 16.9 82.2
3 0.0 1.2 3.4 6.3 11.8 18.0 83.4
4 0.0 0.9 2.9 5.4 10.8 16.7 82.7
5 0.0 1.1 4.9 5.7 10.6 16.7 83.0
6 0.0 1.0 2.9 5.6 11.0 16.8 85.6
평균값 0.0 1.0 3.4 5.7 10.9 16.9 83.4
테스토스테론 용해 속도
뱃치: 0029904 용해 장치 : 회전 패들 60 RPM/백금 와이어 나선
샘플 회수(시) 0 회수(시) 1 회수(시) 2 회수(시) 4 회수(시) 6 회수(시) 8 회수(시) 24
1 0.0 0.9 2.2 5.9 10.8 16.3 80.3
2 0.0 0.9 2.5 6.7 11.8 17.8 87.5
3 0.0 0.9 2.4 6.9 12.3 17.7 75.2
4 0.0 0.9 2.3 6.8 12.4 18.6 82.4
5 0.0 0.9 2.5 6.9 12.9 19.5 83.2
6 0.0 0.9 2.2 6.6 12.2 18.8 86.6
평균값 0.0 0.9 2.4 6.6 12.1 18.1 82.5
테스토스테론 용해 속도
뱃치: 0019904 용해 장치 : 회전 패들 60 RPM/백금 와이어 나선
샘플 회수(시) 0 회수(시) 1 회수(시) 2 회수(시) 4 회수(시) 6 회수(시) 8 회수(시) 24
1 0.0 1.2 2.1 5.9 11.1 16.1 71.7
2 0.0 0.8 2.0 5.0 9.7 14.1 70.1
3 0.0 0.9 2.3 6.4 11.3 15.8 74.6
4 0.0 0.9 2.0 5.5 10.4 15.0 68.6
5 0.0 0.8 1.8 4.9 9.9 14.6 76.6
6 0.0 0.9 1.8 4.9 9.1 13.1 70.3
평균값 0.0 0.9 2.0 5.4 10.3 14.8 72.0
도표 1 (제제 1)
테스토스테론 방출량 (%) (용해/회전 패들 60 rpm + 백금 와이어 나선)
단일값 (n=6), 뱃치 0069904
Figure 112001004031485-pct00002
도표 2
테스토스테론 방출량 (%) (용해/회전 패들 60 rpm + 백금 와이어 나선)
단일값 (n=6), 뱃치 0049904
Figure 112001004031485-pct00003
도표 3
테스토스테론 방출량 (%) (용해/회전 패들 60 rpm + 백금 와이어 나선)
단일값 (n=6), 뱃치 0029904
Figure 112001004031485-pct00004
도표 4
테스토스테론 방출량 (%) (용해/회전 패들 60 rpm + 백금 와이어 나선)
단일값 (n=6), 뱃치 0019904
Figure 112001004031485-pct00005

Claims (30)

  1. 유효량의 활성 성분, 5 중량 % 내지 50 중량 %의 셀룰로오스, 0.5 중량 % 내지 25 중량 %의 전분, 1 중량 % 내지 50 중량 %의 락토스, 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머, 및 1 중량 % 내지 75 중량 %의 수용성 폴리머를 포함하는 지속 방출형의 점진적 수화형 생체접착성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 50 중량 % 이하의 활성 성분을 포함하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 1 중량 %의 실리카를 더 포함하는 정제.
  4. 제 3 항에 있어서, 0.5 중량 % 내지 2 중량 %의 탈크를 더 포함하는 정제.
  5. 제 4 항에 있어서, 0.5 중량 % 내지 1 중량 %의 스테아르산마그네슘을 더 포함하는 정제.
  6. 제 1 항 또는 5 항에 있어서, 상기 활성 성분이 당단백질, 단백질, 성호르몬, 항호르몬, 니트레이트, 베타-아고니스트, 베타-길항질, 오피오이드, 오피오이드 길항질, 항우울제, HMG CoA 환원효소 억제인자, 항히스타민, ACE 억제인자, 프로스타글란딘, 및 물질대사되거나 또는 수분, 효소 또는 pH에 의해 분해되는 임의의 다른 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 정제.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 전분이 2 중량 % 내지 10 중량 %의 양으로 존재하고, 상기 락토스가 8 중량 % 내지 16 중량 %의 양으로 존재하며, 상기 수용성 폴리머가 25 중량 % 내지 35 중량 %의 양으로 존재하는, 활성 성분을 환자의 질강을 통해 환자의 혈류에 전달하기에 적당한 정제.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 전분이 14 중량 % 내지 24 중량 %의 양으로 존재하고, 상기 락토스가 17 중량 % 내지 27 중량 %의 양으로 존재하며, 상기 수용성 폴리머가 5 중량 % 내지 20 중량 %의 양으로 존재하는, 활성 성분을 환자의 구강을 통해 환자의 혈류에 전달하기에 적당한 정제.
  9. 유효량의 활성 성분, 2 중량 % 내지 30 중량 %의 결합제, 5 중량 % 내지 40 중량 %의 락토스, 1 중량 % 내지 3 중량 %의 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머, 및 5 중량 % 내지 50 중량 %의 수용성 폴리머를 포함하는 지속 방출형의 점진적 수화형 생체접착성 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 0.2 중량 % 내지 2 중량 %의 실리카를 더 포함하는 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 0.5 중량 % 내지 2 중량 %의 탈크를 더 포함하는 구강용 정제.
  12. 제 11 항에 있어서, 0.5 중량 % 내지 2 중량 %의 스테아르산마그네슘을 더 포함하는 정제.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 활성 성분이 테스토스테론이고, 상기 테스토스테론이 1 중량 % 내지 30 중량 %의 양으로 존재하는 정제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 결합제가 전분이고, 2 중량 % 내지 10 중량 %의 양으로 존재하고, 상기 락토스가 8 중량 % 내지 16 중량 %의 양으로 존재하며, 상기 수용성 폴리머가 25 중량 % 내지 35 중량 %의 양으로 존재하는, 활성 성분을 환자의 질강을 통해 환자의 혈류에 전달하기에 적당한 정제.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 전분이 14 중량 % 내지 24 중량 %의 양으로 존재하고, 상기 락토스가 17 중량 % 내지 27 중량 %의 양으로 존재하며, 상기 수용성 폴리머가 5 중량 % 내지 20 중량 %의 양으로 존재하는, 활성 성분을 환자의 구강을 통해 환자의 혈류에 전달하기에 적당한 정제.
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분이 테스토스테론인 정제.
  18. 제 1 항에 있어서, 치료적 유효량의 테스토스테론, 5 중량 % 내지 50 중량 %의 셀룰로오스, 0.5 중량 % 내지 25 중량 %의 전분, 1 중량 % 내지 50 중량 %의 락토스, 0.5 중량 % 내지 10 중량 %의 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머, 및 1 중량 % 내지 75 중량 %의 수용성 폴리머를 포함하는 지속 방출형의 점진적 수화형 생체접착성 정제를 포함하는 허혈 또는 알쯔하이머병의 치료 또는 예방을 위한 정제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 구강용 정제인 정제.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 질용 정제인 정제.
  21. 치료적 유효량의 활성 성분, 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머 및 수용성 폴리머를 포함하는, 질병 치료를 위해 환자의 혈류에 활성 성분을 전달하기 위한 지속 방출형의 점진적 수화형 생체접착성 정제.
  22. 제 21 항에 있어서, 수불용성 가교결합된 폴리카르복실 폴리머가 폴리카르보필인 정제.
  23. 삭제
  24. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 상기 활성 성분이 테스토스테론인 정제.
  25. 제 24 항에 있어서, 임상적 증상이 허혈 또는 알쯔하이머병인 정제.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 구강용 정제인 정제.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 질용 정제인 정제.
  28. 제 21 항 또는 22 항에 있어서, 상기 활성 성분이 당단백질, 단백질, 성호르몬, 항호르몬, 니트레이트, 베타-아고니스트, 베타-길항질, 오피오이드, 오피오이드 길항질, 항우울제, HMG CoA 환원효소 억제인자, 항히스타민, ACE 억제인자, 프로스타글란딘, 및 물질대사되거나 또는 수분, 효소 또는 pH에 의해 분해되는 임의의 다른 활성 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 정제.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 구강용 정제인 정제.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 생체접착성 정제가 질용 정제인 정제.
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