CN1879608A - 缓释的生物粘附口含片 - Google Patents

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Abstract

一种生物粘附片，其中活性成分可以被保护免受水分或周围环境的影响，由此保护其避免被代谢或潮湿、酶、或pH作用导致的其它降解的影响，并且仅以有控制的速率提供生物利用度。活性成分可以在生产过程中被保护免受水分影响，更重要的是可以在患者服用片剂后仍被保护免受水分和周围腐败环境的影响，并且仅以缓慢和有控制的速率释放。通过这种逐渐水化的方法，使活性成分在给药后若干小时仍处于被保护状态。而且通过这种逐渐水化的方法，实现控制和缓慢释放，因为只有片剂水化部分中的活性成分被吸收(生物利用性)。

Description

缓释的生物粘附口含片
本申请是中国国家申请号为99812200.9、PCT国际申请日为1999年8月24日、发明名称为《缓释的生物粘附口含片》的申请的分案申请。
                        发明背景
发明领域
本发明涉及一种活性成分缓释和控释的生物粘附、生物侵蚀片。更具体地说，本发明涉及一种粘附到体腔壁的逐渐水化片、其活性成分缓慢释放，但不因代谢、或因潮湿、酶或pH作用导致活性成分提前降解。
相关领域的描述
药品通常经口腔消化、鼻腔喷洒或注射多剂量给药，这些给药方式已证明对需要长期稳定地将活性成分输送到血流中的患者来说是无效的。对于需要在睡眠时间给药的患者尤其困难。对于这些患者，曾描述过使用静脉内的静脉线、缓慢溶解丸和栓剂或透皮贴膏。然而，IV的不方便和不舒适、一些消化的活性成分经胃肠道降解或肝代谢首过作用导致的较短作用时间、以及一些药品不可能以适当剂量或以有控制的浓度舒适地透皮给药，这些已经证明上述方法不令人满意。
过去技术人员曾试图研制活性成分经粘膜给药的产品以符合本领域的需要。例如，某些活性成分可以经体腔壁迅速进入血流，例如口腔或阴道腔，而不需经历肝降解的首过作用的风险。通常，使用生物粘附制剂可以增强活性成分经粘膜表面的传送。然而，一个本领域技术人员曾试图努力满足该领域需要但迄今为止一直未曾成功的特殊领域是研制一种生物粘附片，用于缓慢释放应用药物，而不需经历活性成分在真正释放前被降解的风险。
“缓释”通常指单剂量给药后活性成分在一段较长时间内连续或间隔释放，同时提供给宿主患者的活性成分的浓度在一段时间内维持在某一恒定水平。正象本发明在一段时间内控制释放，而提供给宿主的活性成分浓度(生物利用度)可能是变化的，但在治疗时间内的一个特定时刻其浓度可预测。
本领域已知的缓释生物粘附片通常可以分成以下两类：(1)由水溶性卡波沫构成的片剂，和(2)由不溶性聚合物构成的片剂。这两种片剂已证明均不满足某些应用药物的需要。例如，很多技术人员尝试用水溶性卡波沫，例如卡波沫934P或CARBOPOLTM974树脂(可从B.F.Goodrich商业获得，Cleveland，Ohio)配制合适的缓释生物粘附片。然而，这些片剂通常仅能粘附到体腔壁较短时间，例如，六小时或更少。而且，这些片剂容易从体腔壁掉下，因此使口腔壁应用该片的患者可能遭受窒息的风险。另外，现有技术的那些片剂本质上相对较快水化，因此可能使活性成分储库提前暴露，而被潮湿、或被酶从宿主环境中例如被腐烂口腔或阴道腔中的细菌降解。
同样，含不溶性聚合物，例如Polycarbophil的片剂，已经证明不适用于某些应用。例如，虽然Polycarbophil片能够较长时间附着到体腔壁，但该片不能立即粘附，使它们不能应用于某些治疗，例如在患者睡眠时间将活性成分口腔壁给药。另外，该片通常不够柔软，不能提供舒适感和细腻感，或者提供片剂潜在的吸入安全性问题。
而且，例如，现有技术片剂的任何一种片剂都不能特别适用于治疗某些病症。如前面的阐述，存在大量因多种原因需将活性成分缓慢和/或控制释放的医学状况，例如，缓解活性成分肝代谢首过作用的影响，或降低活性成分被潮湿、pH影响、或酶提前降解的风险，或者获得适当生物粘附片提供的舒适和方便。这些状况包括但不限于，例如，需要用活性成分，可能是但不限于糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类-拮抗剂、抗抑郁药、HMG CoA(3-羟基-3-甲基谷氨酰辅酶A)还原酶抑制剂、抗组胺、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、和/或前列腺素治疗的状况。到目前为止本领域一直需要这类专利以解决较多侵害性和较不适当的上述给药技术和方法。
以性功能低下的男性为例说明本领域的需求。男性性功能低下的特征在于内源性睾丸素的产生缺陷或缺乏。异常低水平的睾丸素可能使男性“雄性丧失”，这种情况下的男性患心血管疾病、Alzheimer’s病、和骨质疏松的风险极高。
睾丸素传统地用于治疗男性性功能低下。然而，为了更有效，治疗必须能够完全生理睾丸素置换。而且，治疗必须能够提供睾丸素浓度整夜缓慢释放，尤其在午夜维持峰浓度。透皮睾丸素贴膏通常仅产生生理水平下浓度，并因此不完全释放。同样，迄今为止描述的现有技术的口含片对于这类缓释睾丸素给药也将无效或不实用。
激素睾丸素，象其它一些包括蛋白质和糖蛋白类在内的药物一样，遭受严重的首过代谢。因此，正如本领域普通技术人员将能理解的那样，由不能在较长时间的干状态下保持片剂内部储库的材料构成的口含片或阴道片本质上不能防止溶解和吞咽，或者活性成分溶解和经粘膜快速吸收。而且，象本领域普通技术人员将能理解的那样，不能快速粘附到目标区域或者会掉下来的片剂对于夜间给药的治疗，例如睾丸素治疗是不实用的。
而且，象本领域普通技术人员将能理解的那样，本发明的缓释、生物粘附片的优点不限于治疗男性性功能低下。例如，因各种病症需频繁用缓释激素治疗的患者。另外，其它药物，例如用于治疗某些病症如哮喘的甾类激素，其治疗需要在睡眠时间的夜间达到峰水平。因此，本领域普通技术人员将能理解，存在一种长期意识到但末解决的需要，即研制一种克服本领域上述需要的生物粘附、缓释片，包括但不限于可能被代谢或被潮湿、酶、或pH作用降解的治疗有效量的活性成分的给药，例如糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类-拮抗剂、抗抑郁药、HMG CoA还原酶抑制剂、抗组胺药、ACE抑制剂、和/或前列腺素。
                        发明概述
本发明满足了上述本领域中的技术需要。因此，本发明的一个目的在于提供一种立即粘附或几乎立即粘附到体腔目标组织区域的生物粘附片，通常基本上在整个治疗过程始终保持附着。因此，在本发明这一方面，提供了一种能够稳定附着并在十八小时或更长的时间里口腔传送活性成分的生物粘附片。本发明的一个相关方面提供了一种能够稳定附着并在72小时或更长时间里阴道内传送活性成分的生物粘附片。
本发明的另一个目的在于提供一种逐渐水化的生物粘附片，因此该片的内核得以免受潮湿和周围环境的影响。本发明的这一方面提供了一种甚至包括蛋白质或糖蛋白或其它特别易于被代谢或被酶、pH、或潮湿降解的治疗药物在内的活性成分也适合在粘膜中和其它体腔中缓释应用的生物粘附片。
本发明的一个相关目的在于提供一种具有控制和缓释特征的生物粘附片，其基于这样一种片剂，其中由于活性成分的片剂干储库逐渐水化，活性成分在较长一段时间里仅逐步提供生物利用性。
本发明的另一个目的在于提供一种本发明的生物粘附片，其还凝胶化和/或溶胀，以保护口腔应用该片的患者免遭窒息，特别是接受治疗的睡眠患者。
本发明的一个目的在于提供按照本发明上述目的的生物粘附片的制备生物粘附片的方法，其中第一步和/或第二步加入不会提前代谢和/或降解的活性成分(制粒)。本发明的相关方面提供了一种制备生物粘附片的方法，其中易于提前代谢和/或降解的活性成分在颗粒干燥和过筛后加入第二步(压片混合物的生产)。当然，其它考虑或因素可能影响特定活性成分适合加入哪一步或哪些步骤的选择。
本发明的再一方面提供了本文所述生物粘附片的应用方法。本发明的这一方面提供了一种给男性患者施用缓释睾丸素生物粘附片的应用方法。
本发明的发明人十分出乎意料地发现，通过制备和应用含活性成分、水溶性聚合物(例如CARBOPOLTM974P)、和不溶性Polycarbophil(例如，NOVEON，从B.F.Goodrich Specialty Polymers获得，Cleveland，OH)，和优选羟丙甲纤维素(HPMC)，乳糖、玉米淀粉和其它标准片剂成分，例如硬脂镁和滑石粉的片剂可以实现本发明的上述和其它目的。
本发明的生物粘附、逐渐水化片剂可以应用任何适当的活性成分，并可以在较长时间里以受控制的速率将治疗有效量的活性成分传送给患者。本发明的片剂还可以构建成与该片剂的期望治疗用途一致的任何适当形状和任何适当尺寸。
本发明的片剂可以包括任何适当量的活性成分。本发明的活性成分的适当量可以从极少量的活性成分到约50％或更多重量比的活性成分。象本领域技术人员将能理解的那样，“极少量”包括活性成分量少到相对于药片不成比例，例如，仅几微克的活性成分通过重量超过一百毫克的药片传送。因此，本领域技术人员将理解任何量的活性成分，以任何比例均在本发明的范围内。
本发明的片剂的余量可以包括水溶性聚合物和水不溶性交联聚羧酸聚合物。而且，按照本发明，示例性的片剂优选含有约1％到约75％重量百分比的水溶性聚合物和约0.5％到约10％重量百分比的水不溶性交联聚羧酸聚合物。按照本发明，这种示例性的片剂还优选含有约5％到约50％的纤维素。按照本发明提供的优选片剂可以含有约0.5％到约25％重量百分比的淀粉。这些优选片剂还可以含有约1％到约50％重量百分比的乳糖。
而且，按照本发明，优选片剂可以含有约0.01％到约2％的硅胶；和/或高到约0.5％重量百分比的滑石粉；和/或高到约2.5％重量百分比的硬脂酸镁。
因此，本领域普通技术人员将理解，片剂的成分可以改变以符合特定目的。例如，本发明的发明人十分出乎意料地发现，增加(降低)逐渐水化片水化时间的方法之一是降低(增加)乳糖和/或淀粉的量，而增加(降低)水溶性聚合物的量。或者，可以改变片剂的密度以影响水化时间。
适于在本发明中应用的活性成分包括需要缓慢或控制释放的任何活性成分、需要延长保护免受潮湿、pH作用、或酶提前降解的任何活性成分、或者任何需要施用给患者而免受首过肝代谢的活性成分。适合用于本发明的活性成分的实例包括但不限于：(1)糖蛋白，例如促卵泡素K(FSH)、黄体生成素(LH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、甲状腺刺激激素(TSH)、等；(2)蛋白质，例如GNRH(激动剂和拮抗剂)、催产素类似物、生长激素抑制素类似物、组织纤维蛋白溶酶原激活物(TPA)、生长激素释放素(GHRH)、促肾上腺皮质激素释放素类似物(CRH类似物)等；(3)性激素，例如雌二醇、睾丸素、黄体酮等；(4)抗激素药，例如它莫西芬、米非司酮等；(5)硝酸盐，例如硝酸甘油、异由梨醇酯、硝酸赤藓醇、硝酸戊四醇酯等；(6)β-激动剂，例如间羟叔丁肾上腺素、舒喘宁、吡布特罗、双甲苯喘安、羟苄羟麻黄碱、等；(7)β-拮抗剂，例如心得安、甲氧乙心安、荼羟心安、氨酰心安、噻吗心安、艾司洛尔、心得静、醋丁酰心安、拉贝洛尔等；(8)阿片类药，例如吗啡、二氢吗啡酮、氧吗啡酮、可待因、二氢可待因酮、14-羟基二氢可待因酮、leverophanol、烯丙左吗喃、丁丙诺非、芬太尼、nalbuphine、环丁甲二羟吗喃、镇痛新等；(9)阿片类-拮抗剂，例如呐咯酮、nalmefene等；(10)抗抑郁药，例如阿米替林、氯哌氧、去甲丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪、麦普替林(maprotilen)、三甲丙咪嗪、氟西汀、氯哌三唑酮等；(11)HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他丁，米法斯丁，simvastatin，帕伐他丁，atorvastatin等；(12)抗组胺剂，例如，氯雷他定，扑尔敏，马来酸盐，马来酸溴苯吡胺，苯海拉明，茶苯海明，氯苯吡醇胺，普鲁米嗪，去敏灵等；(13)ACE抑制剂，例如，卡托普利，依那普利，赖诺普利等；和(14)前列腺素，例如，米索前列醇等。因此，本领域普通技术人员将理解本发明的片剂可以应用广泛的活性成分治疗广泛的病症。
通过参考附图和优选实施方式的描述，本发明的上述和其它方面将变得更清楚。
附图简述
图1是一系列说明本发明的生物粘附片逐渐水化的照片。
图2是一系列说明本发明的生物粘附片的优选制备方法的流程图。
优选实施方式的描述
本发明的优选实施方式在图1中说明。如图1的第一个框图所示，片剂施用之前，所有活性成分处于干燥状态，因此不会遭受潮湿、pH作用、酶或其它化学物质的有害作用。它也不能提供吸收(生物利用度)。如图1的2-6框图所示，活性成分的残留部分长时间保持在干燥状态，其既保护它免受水分和周围环境的影响，又使它可以作为活性成分缓释和控释的储库。该传送系统非常适用于传送蛋白质、糖蛋白、和其它必须被保护免受代谢或长期给药期间酶pH、或潮湿引起的降解的药物。
在一个优选实施方式中，当口腔给药时片剂可能会掉下来，生物粘附片逐渐水化，通过凝胶化或变得较重，保护患者，因此不容易滑进呼吸道，发生窒息的危险。这使得该实施方式尤其良好地适用于应该在午夜达到其峰浓度的药物，例如象睾丸素这样的激素或治疗哮喘的甾类激素。按照本发明，当配制成口含片时，片剂的水化优选进行例如12至24小时，当配制成阴道片时甚至可以进行数天。象本领域技术人员将能理解的那样，现有技术的生物粘附片不能保护活性成分免受潮湿、pH、或腐烂口腔和阴道腔中细菌产生的酶的影响。
而且，象本领域普通技术人员按照本申请的指教将能理解的那样，片剂可以调整形状和剂量以满足需要接受的特写治疗的要求。例如，图1所示的口含生物粘附片构建为直径仅为9mm，以使患者感到舒适，但制成能够每日传送7mg睾丸素(完全生理浓度)。相比较而言，现有技术的透皮贴剂每天仅能传送5mg，换句话说为生理下浓度。
一个制备生物粘附片的优选方法在图2中图示说明。该优选方法涉及下述三个步骤：
1.第一步：颗粒的制备。
羟丙甲纤维素15000(＝HPMC15000)与玉米淀粉和乳糖混合，在活性成分对潮湿不敏感的情况下，加入活性成分。用羟丙甲纤维素5(＝HPMC5)水溶液润湿混合物，搅拌/制粒。
在暖气流(50℃)烘箱中干燥颗粒，直到水分含量低于2.5％。
用目数1000μm的不锈钢筛振荡颗粒仪打碎干燥的颗粒。
2.第二步：制备压片混合物。在活性成分对水分敏感的情况下，将活性成分加入滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁。将它们通过孔径500um的筛分仪筛分，然后将它们转移到自由落体混合仪中。
添加步骤1的颗粒，然后加入polycarbophil、卡波沫和乳糖。混合它们直至均匀。
3.第三步：压片。
用配备上侧冲头9mm平面和下侧冲头曲面(R＝9mm)，且两者均具斜削边缘的旋转压片机将压片混合物压成片。将药片除粉并包装。
如图2所示，对水分不敏感的活性成分优选在制粒过程中加入。然而，换一种方式，可以在颗粒干燥和过筛后的第二步中加入活性成分。同样象本领域普遍技术人员将能理解的那样，如果活性成分对水分敏感则第二种方法特别优选。
在该优选生产方法中，活性成分优选被保护免受水分影响。用乳糖、玉米淀粉和HPMC制得湿颗粒，放入干燥的睾丸素、PolyCarbophil、卡波沫934P、滑石粉和硬脂酸镁进入最后的压片。
而且，象本领域普通技术人员按照本申请的指教将能理解的那样，可以改变材料的构型，以优化片剂所需的特征。例如，本发明人十分出乎意料地发现，逐渐降低乳糖和玉米淀粉的量，逐渐增加卡波沫934P的量，片剂水化所需的时间逐渐增加。因此，象本领域普通技术人员将能理解的那样，可以生产适用于特定治疗的片剂(即特定活性、特定剂量、特定给药时间)。
本发明的这些和其它方面可以通过实施例的方式变得更清楚。
实施例：睾丸素片。
下面是为男性设计的睾丸素完全生理替换制剂的实例(制剂8，批号#00029906)。
睾丸素            30.000mg        24.0％
HPMC              26.250mg        21.0％
玉米淀粉          22.500mg        18.0％
一水合乳糖        30.125mg        24.1％
二氧化硅          1.250mg         1.0％
Polycarbophil     3.125mg         2.5％
(Noveon)
卡波沫974p        9.375mg         7.5％
滑石粉            1.500mg         1.2％
硬脂酸镁        0.875mg        0.7％
前面制备的缓释制剂在体内的溶解实验。当应用女性受试者时，也制备了象这样的缓释和控释12小时或更长的睾丸素制剂。
表1描述了按照本发明的9种不同生物粘附片的配方。活性成分，睾丸素保持恒定30.0mg(24％重量百分比)，因此可以研究活性成分的比例改变带来的影响。
然后研究了选择制剂的睾丸素溶解速率。表2描述了从配方1，批号#0069904中选出的六个片剂的睾丸素溶解速率。表3描述了从配方3，批号#0048804中选出的六个片剂的睾丸素溶解速率。表4描述了从配方5，批号#0029904中选出的六个片剂的睾丸素溶解速率。表5描述了从配方6，批号#0019904中选出的六个片剂的睾丸素溶解速率。然后对溶解速率数据作图，说明每小时睾丸素释放百分率。曲线1描绘了配方1的睾丸素释放速率(参见表2)。曲线2描绘了配方3的睾丸素释放速率(参见表3)。曲线3描绘了配方5的睾丸素释放速率(参见表4)。曲线4描绘了配方6的睾丸素释放速率(参见表5)。
如曲线和表所示，通过减少乳糖和玉米淀粉的量和增加卡波沫934P的量，片剂水化所需的时间逐渐增加。具有高含量卡波沫934P和低含量乳糖和玉米淀粉的配方1(0069904)和类似配方可能更适合于阴道给药，其中释放通常需要几天时间。在第一个实施例给出的配方8(0029906)中，乳糖和玉米淀粉的含量较高而卡波沫934P的含量较低，该制剂可能更适合于口含给药，其中12小时的给药通常即足够。
象本领域普通技术人员将理解的那样，实施例和优选实施方式不是意图限制，本发明公开的片剂包括任何活性成分和任何片剂材料的混合。而且，象本领域普通技术人员将理解的那样，本发明还包括上述片剂的生产方法和治疗用途。
                                                                        表1
                                                                     睾丸素KT
       配方1mg          ％          配方2mg          ％         配方3mg          ％         配方4mg          ％         配方5mg          ％          配方6mg          ％         配方7mg          ％          配方8mg          ％       配方9mg        ％
  睾丸素   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000      24.00   30.000    24.00
  HPMC90SH-1500   31.250      25.00   30.000      24.00   28.750      23.00   27.500      22.00   28.250      21.00   28.250      21.00   28.250      21.00   28.250      21.00   28.250    21.00
  玉米淀粉   2.500       2.00   7.500       6.00   12.500      10.00   17.500      14.00   22.500      18.00   22.500      18.00   22.500      18.00   22.500      18.00   22.500    18.00
  一水合乳糖   11375       9.10   13.875      11.10   18.375      13.10   18.875      15.10   21.375      17.10   24.500      19.60   27.625      22.10   30.125      24.10   33.250    28.80
  二氧化硅   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250       1.00   1.250     1.00
  Polycarbophilacid(NoveonAA-)   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125       2.50   3.125     2.50
  卡波沫974P   43.750      35.00   37.500      30.00   31.250      25.00   25.000      20.00   18.750      15.00   15.625      12.50   12.500      10.00   9.375       7.50   8.250     5.00
  滑石粉   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   1.500       1.20   1.500     1.20
  硬脂酸镁   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875       0.70   0.875     0.70
  总重量   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000     100.00   125.000   100.00
                                                    表2
                                              睾丸素溶解速率
批号：0069904
溶出装置：旋转浆60RPM/铂线圈
  样品   取样(小时)0   取样(小时)1   取样(小时)2   取样(小时)4   取样(小时)6   取样(小时)8   取样(小时)24
  1   0.0   0.7   1.9   7.6   10.6   16.0   83.6
  2   0.0   0.6   1.7   6.7   11.7   18.0   88.5
  3   0.0   0.7   2.0   6.9   11.7   17.9   84.9
  4   0.0   0.6   1.7   7.0   11.2   17.1   88.3
  5   0.0   0.7   1.9   6.8   10.9   17.0   87.4
  6   0.0   0.7   2.1   6.6   12.4   18.3   86.6
  平均   0.0   0.7   1.9   6.9   11.4   17.4   86.6
                                              表3
                                         睾丸素溶解速率
批号：0049904
溶出装置：旋转浆60RPM/铂线圈
  样品   取样(小时)0   取样(小时)1   取样(小时)2   取样(小时)4   取样(小时)6   取样(小时)8   取样(小时)24
  1   0.0   0.9   3.1   5.6   10.6   16.5   23.6
  2   0.0   1.1   3.1   5.6   10.5   16.9   82.2
  3   0.0   1.2   3.4   6.3   11.8   18.0   83.4
  4   0.0   0.9   2.9   5.4   10.8   16.7   82.7
  5   0.0   1.1   4.9   5.7   10.6   16.7   83.0
  6   0.0   1.0   2.9   5.6   11.0   16.8   85.6
  平均   0.0   1.0   3.4   5.7   10.9   16.9   83.4
                                              表4
                                         睾丸素溶解速率
批号：0029904
溶出装置：旋转浆60RPM/铂线圈
  样品   取样(小时)0   取样(小时)1   取样(小时)2   取样(小时)4   取样(小时)6   取样(小时)8   取样(小时)24
  1   0.0   0.9   2.2   5.9   10.8   16.3   80.3
  2   0.0   0.9   2.3   6.7   11.8   17.8   87.5
  3   0.0   0.9   2.4   6.9   12.3   17.7   75.2
  4   0.0   0.9   2.3   6.8   12.4   18.6   82.4
  5   0.0   0.9   2.5   6.9   12.9   19.5   83.2
  6   0.0   0.9   2.2   6.6   12.2   18.8   86.6
  平均   0.0   0.9   2.4   6.6   12.1   18.1   82.5
                                            表5
                                       睾丸素溶解速率
批号：0019904
溶出装置：旋转浆60RPM/铂线圈
  样品   取样(小时)0   取样(小时)1   取样(小时)2   取样(小时)4   取样(小时)6   取样(小时)8   取样(小时)24
  1   0.0   1.2   2.1   5.9   11.1   16.1   71.7
  2   0.0   0.8   2.1   5.0   9.7   14.1   70.1
3 0.0 0.9 2.3 6.4 11.3 15.8 74.6
  4   0.0   0.9   2.0   5.5   10.4   15.0   68.6
  5   0.0   0.8   1.8   4.9   9.9   14.6   76.6
  6   0.0   0.9   1.8   4.9   9.1   13.1   70.3
  平均   0.0   0.9   2.0   5.4   10.3   14.8   72.0
                         曲线1
                         配方1
     睾丸素释放百分率(％)(溶解/涡旋桨60rpm+铂电阻丝)
                 单一值(n＝6)，批号0069904
                         曲线2
     睾丸素释放百分率(％)(溶解/涡旋桨60rpm+铂电阻丝)
                 单一值(n＝6)，批号0049904
                          曲线3
      睾丸素释放百分率(％)(溶解/涡旋桨60rpm+铂电阻丝)
                 单一值(n＝6)，批号0029904
Figure A20051013759400201
                         曲线4
     睾丸素释放百分率(％)(溶解/涡旋桨60rpm+铂电阻丝)
                单一值(n＝6)，批号0019904

Claims (19)

1.一种缓释的生物粘附片，其包含治疗有效量的活性成分，水不溶性交联聚羧酸聚合物，和水溶性聚合物，其中片剂是如此配制的，活性成分在对患者给药之前保持在干燥状态，并且片剂被进一步配制成逐渐水合的，并通过患者的粘膜表面将所述活性成分传送到患者血流中以治疗临床症状。
2.权利要求1的片剂，其中所述活性成分选自蛋白质或性激素。
3.权利要求1的片剂，其中所述活性成分选自糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类拮抗剂、抗抑郁药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗组胺药、ACE抑制剂、前列腺素、和任何其它被代谢或被水分、酶、或pH降解的活性成分。
4.权利要求1或3的片剂，其中活性成分是间羟叔丁肾上腺素，睾丸素或前列腺素。
5.权利要求4的片剂，其中所述活性成分是睾丸素，并且所述睾丸素的重量百分含量为1％到30％。
6.权利要求1至3任何一项所述的片剂，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中于压片之前加入的。
7.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中干燥的。
8.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其被制成口含片，该口含片的逐渐水合时间为12至24小时。
9.根据权利要求1至3任何一项所述的片剂，其被制成阴道片，该阴道片的逐渐水合时间为72小时或更长时间。
10.活性成分，水不溶性交联聚羧酸聚合物和水溶性聚合物在制备生物粘附片中的用途，所述生物粘附片是如此配制的，活性成分在对患者给药之前保持在干燥状态，并且片剂被进一步配制成逐渐水合的，并将所述活性成分传送到患者血流中，以治疗需要持续释放给药所述活性成分的临床症状。
11.权利要求10的用途，其中所述活性成分选自蛋白质或性激素。
12.权利要求10的用途，其中所述活性成分选自糖蛋白、蛋白质、性激素、抗激素药、硝酸盐、β-激动剂、β-拮抗剂、阿片类药、阿片类拮抗剂、抗抑郁药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗组胺药、ACE抑制剂、前列腺素、和任何其它被代谢或被水分、酶、或pH降解的活性成分。
13.权利要求10或12的用途，其中活性成分是间羟叔丁肾上腺素，睾丸素或前列腺素。
14.权利要求13的用途，其中所述活性成分是睾丸素，并且所述睾丸素的重量百分含量为1％到30％。
15.权利要求10至12任何一项所述的用途，其中所述临床症状是哮喘或Alzheimer′s病。
16.权利要求10至12任何一项所述的用途，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中于压片之前加入的。
17.根据权利要求10至12任何一项所述的用途，其中所述活性成分是在制备片剂的过程中干燥的。
18.根据权利要求10至12任何一项所述的用途，其中所述片剂被制成口含片，该口含片的逐渐水合时间为12至24小时。
19.根据权利要求10至12任何一项所述的用途，其中所述片剂被制成阴道片，该阴道片的逐渐水合时间为72小时或更长时间。
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