ES2251220T3 - Comprimido bioadhesivo de liberacion prolongada destinado para ser administrado por via oral. - Google Patents
Comprimido bioadhesivo de liberacion prolongada destinado para ser administrado por via oral.Info
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Abstract
Un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida que comprende: una cantidad efectiva de ingrediente activo, de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0, 5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en peso de lactosa, de 0, 5% a 10% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua, y de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble.
Description
Comprimido bioadhesivo de liberación prolongada
destinado para ser administrado por vía oral.
La presente invención se refiere a un comprimido
bioadhesivo, bioerosionable para la liberación extendida y
controlada de ingredientes activos. Más en particular, la presente
invención se refiere a un comprimido de hidratación progresiva para
su adherencia a la pared de una cavidad corporal para la liberación
sostenida de ingredientes activos sin degradación prematura de los
ingredientes activos causada por el metabolismo, o por los efectos
de la humedad, enzimas o el pH.
Tradicionalmente, se han administrado
medicamentos y otros productos farmacéuticos en dosis a través de
ingestión oral, pulverizadores nasales o inyecciones. Estos métodos
de administración han demostrado ser ineficaces para pacientes que
necesitan un suministro prolongado y constante de un ingrediente
activo administrado a la corriente sanguínea. Revisten una
particular dificultad los pacientes que requieren una dosificación
durante las horas de sueño. Para dichos pacientes, se han venido
prescribiendo vías intravenosas, píldoras de lenta disolución y
supositorios o parches transdérmicos. Sin embargo, la incomodidad y
molestias que suponen las vías intravenosas, el corto espacio de
tiempo de duración de los ingredientes activos ingeridos debido a la
degradación gastrointestinal o metabolismo hepático de primer paso y
la imposibilidad de poder suministrar muchos productos
transdérmicamente de forma cómoda, en dosis adecuadas o en
concentraciones controladas, han puesto de manifiesto que dichos
métodos resultan insatisfactorios.
Las personas especializadas en este campo han
tratado de satisfacer las necesidades de la técnica desarrollando
productos para administración transmucosal de ingredientes activos.
Por ejemplo, se pueden administrar determinados ingredientes activos
de forma rápida a la corriente sanguínea a través de las paredes de
una cavidad corporal, como por ejemplo las cavidades bucal o
vaginal, sin riesgo de una degradación hepática de primer paso.
Generalmente, la administración de ingredientes activos a través de
superficies de la mucosa puede potenciarse mediante el uso de
formulaciones bioadhesivos. Sin embargo, un área concreta en la que
se han realizado tentativas en esta dirección para satisfacer las
necesidades de la técnica, pero que hasta ahora ha sido fallida, ha
consistido en desarrollar un comprimido bioadhesivo útil para
aplicaciones de liberación sostenida sin arriesgar la degradación
del ingrediente activo antes de que se libera realmente.
"Liberación sostenida" se refiere
generalmente a una liberación continua o esporádica de un
ingrediente activo a lo largo de un período de tiempo prolongado
tras una única administración, en virtud de lo cual el nivel de
ingrediente activo disponible en el paciente receptor se mantiene
frecuentemente en cierto nivel constante durante un período de
tiempo. Tal como se utiliza aquí, también se pretende cubrir la
situación en la que la liberación del ingrediente activo se controla
a lo largo de un período de tiempo, pudiendo estar el nivel del
ingrediente activo disponible para el receptor (biodisponible) a un
nivel variable pero determinado previamente en un momento concreto
en el tiempo dentro del tratamiento.
Los comprimidos bioadhesivos de liberación
sostenida conocidos en la técnica se pueden clasificar de manera
general en dos categorías: (1) comprimidos que consisten en
carbómeros hidrosolubles, y (2) comprimidos que consisten en
polímeros insolubles. Ambos tipos de comprimidos han resultado
insatisfactorias para muchas aplicaciones. Por ejemplo, numerosos
especialistas en la técnica han tratado de formular un comprimido
bioadhesivo de liberación sostenida adecuado a partir de carbómeros
hidroslubles, como por ejemplo el carbómero 934P o resina
CARBOPOL^{TM} 974 (que se distribuye en el comercio por B.F.
Goodrich, Cleveland, Ohio). Por ejemplo, existe el copolímero
preferible de composiciones higiénicas o terapéuticas, mucoadherente
sólido de EP-A-0654261. Las
composiciones de EP-A-0654261
contienen adicionalmente un éter de celulosa. En
US-A-4226848-2 se
describe un método de administración de un medicamento por
adherencia a la mucosa de la cavidad bucal o nasal de una
composición que comprende una matriz polimérica que comprende un
éter de celulosa y un homo- o copolímero de ácido acrílico. Sin
embargo, dichos comprimidos, frecuentemente, tan sólo son capaces de
adherirse a la pared una cavidad corporal durante breves períodos de
tiempo, v.g., seis horas o menos. Por otra parte, dichos comprimidos
se pueden desplazar desde la pared de una cavidad corporal y poner
de este modo a los pacientes, que utilizan dichos comprimidos por
vía bucal, en riesgo de asfixia. Asimismo, estos comprimidos de la
técnica anterior se hidratan inherentemente de una forma
relativamente rápida y, por consiguiente, pueden exponer
prematuramente el reservorio de ingrediente activo a degradación por
la humedad o las enzimas del entorno del receptor, como por ejemplo
bacterias de las cavidades sépticas vaginal y
oral.
oral.
De manera similar, los comprimidos que consisten
en polímeros insolubles, tales como policarbófilo, han resultado
inadecuados para muchas aplicaciones. Por ejemplo, aunque los
comprimidos de policarbofilo se pueden unir prolongadamente a la
pared de una cavidad corporal, dichos comprimidos no se adhieren
inmediatamente, lo que supone que no sean prácticos para ciertos
tratamientos como, por ejemplo, la administración bucal de
ingredientes activos a pacientes durante las horas del sueño.
Asimismo, con frecuencia dichos comprimidos no se ablandan lo
suficiente como para resultar cómodos e imperceptibles, o para
proporcionar seguridad frente a una potencial aspiración del
comprimido.
Generalmente se utiliza policarbófilo para el
tratamiento de disfunciones del intestino, tales como síndrome de
colon irritable, estreñimiento y diarrea. El uso en composiciones
farmacéuticas para este propósito se describe en
EP-A-0273209 y
EP-A-0488139.
Por otra parte, por ejemplo, ninguno de los dos
tipos de comprimido es particularmente adecuado para el tratamiento
de muchos estados patológicos. Tal como se ha aludido anteriormente,
existen numerosos estados patológicos en los que una liberación
sostenida y/o controlada de ingrediente(s) activo(s)
es deseable por alguna de numerosas razones, entre las que se
incluyen por ejemplo aliviar el impacto de metabolismo hepático de
primer paso del ingrediente activo, o el riesgo de una degradación
prematura del ingrediente activo por la humedad, los efectos del pH,
o las enzimas, o conseguir la comodidad y conveniencia que ofrece un
comprimido bioadhesivo adecuado. Entre dichos estados patológicos se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos, por ejemplo, los que requieren
el tratamiento con un ingrediente activo que puede consistir, sin
limitarse sólo a ellos, una glucoproteína, proteína, hormona sexual,
anti-hormona, nitrato,
beta-agonista, beta-antagonista,
opioide, opioide-antagonista, antidepresivo,
inhibidor de HMG CoA (Coenzima A
3-hidroxi-3-metilglutarilo)
reductasa, antihistamina, ACE (enzima de conversión de
angiotensina), y/o prostaglandina. Hasta el momento, la técnica ha
requerido que estos pacientes se vean sometidos a las técnicas y
métodos de administración más invasivos y menos adecuados que se han
descrito.
Para ilustrar la necesidad en la especialidad,
consideremos por ejemplo hombres afectados de hipogonadismo. El
hipogonadismo en el hombre se caracteriza por una deficiencia o
ausencia de producción de testosterona endógena. Los niveles
anormalmente bajos de testosterona pueden situar al hombre en riesgo
de "andropausia", quedando estas personas en mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer y
osteoporosis.
Tradicionalmente, se ha empleado testosterona
para tratar a los hombres afectados de hipogonadismo. Sin embargo,
para ser más eficaz, el tratamiento debe ser capaz de completar la
sustitución de testosterona fisiológica. Asimismo, el tratamiento
debe ser capaz de proporcionar niveles sostenidos de testosterona
durante toda la noche, preferiblemente sosteniendo un pico en medio
de la noche. Los parches de testosterona transdérmicos producen
típicamente tan sólo niveles por debajo de los fisiológicos y por
consiguiente una liberación incompleta. De manera similar, los
comprimidos bucales de la técnica anterior que se han descrito hasta
el momento serían ineficaces o no prácticos para dicha
administración de testosterona sostenida.
La hormona testosterona, al igual que muchos
otros fármacos, incluyendo muchas otras proteínas y glucoproteínas,
experimenta un alto metabolismo de primer paso. Por consiguiente,
tal como podrán apreciar las personas especializadas en esta
técnica, los comprimidos bucales o vaginales que consisten en
materiales que no pueden mantener el reservorio interior del
comprimido en estado seco durante períodos prolongados son
inherentemente incapaces de prevenir la disolución e infiltración o
disolución y absorción rápida a través de la mucosa del ingrediente
activo. Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas
especializadas en la técnica, los comprimidos que no pueden
adherirse rápidamente al área objetivo o que pueden desplazarse no
resultan prácticos para tratamientos que requieren una
administración durante la noche, como por ejemplo el tratamiento de
testosterona.
Por otra parte, tal como podrán apreciar las
personas especializadas en este campo, las ventajas de un comprimido
bioadhesivo de liberación sostenida según la presente invención no
se limitan al tratamiento de hipogonadismo en hombres. Por ejemplo,
los pacientes requieren frecuentemente un tratamiento hormonal de
liberación sostenida para diversos estados patológicos. Por otra
parte, otros medicamentos, como esteroides para el tratamiento de
estados patológicos como asma, implican tratamientos en los que se
requieren los niveles máximos deseables por la noche, durante las
horas del sueño. Por consiguiente, las personas especializadas en
este campo podrán apreciar que existe una necesidad desde hace
tiempo y aún sin resolver de desarrollar un comprimido de liberación
sostenida bioadhesivo para superar las necesidades de la técnica que
se han mencionado, incluyendo, sin limitarse sólo a ellas, la
administración de cantidades terapéuticamente eficaces de un
ingrediente activo que se puede metabolizar o degradarse por la
humedad, las enzimas, o los efectos del pH, como por ejemplo
glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales,
anti-hormonas, nitratos,
beta-agonistas, beta-antagonistas,
opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos,
inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores ACE,
y/o prostaglandinas.
La presente invención satisface las necesidades
de la técnica anterior que se han mencionado. Por consiguiente, uno
de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un
comprimido bioadhesivo que se adhiere inmediatamente o prácticamente
de forma inmediata al área del tejido objetivo de una cavidad
corporal y permanece generalmente unido sustancialmente durante todo
el tratamiento. En correspondencia, con este aspecto de la
invención, se proporciona un comprimido bioadhesivo que puede
permanecer unido y suministrar ingredientes activos a la cavidad
bucal durante un período de dieciocho horas o más. De acuerdo con un
aspecto relacionado de la invención, se proporciona un comprimido
bioadhesivo que puede permanecer unido y suministrar ingredientes
activos vaginalmente durante hasta 72 horas o más.
Otro de los aspectos de la presente invención
consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo que se hidrata
progresivamente, en virtud de lo cual el núcleo interior del
comprimido permanece protegido de la humedad y el entorno
circundante. De acuerdo con este aspecto de la invención, se
proporciona un comprimido adecuado para su uso de liberación
sostenida en la mucosa y otras cavidades corporales, incluso con
ingredientes activos que consisten en proteínas o glucoproteínas y
otros agentes de tratamiento que son particularmente susceptibles de
metabolismo o degradación enzimática, por el pH o inducida por la
humedad.
Un objeto de la presente invención relacionado
consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo que tiene
propiedades de liberación tanto sostenida como controlada gracias a
una formulación de comprimido en la que el ingrediente activo se
hace biodisponible sólo progresivamente durante un período de tiempo
prolongado mediante la hidratación progresiva del reservorio seco
del comprimido del ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un comprimido bioadhesivo según la invención que se
gelifica además y se hincha para ayudar a proteger al paciente que
emplea el comprimido por vía bucal frente a la asfixia, en
particular, un paciente que está sometido al tratamiento durante el
sueño.
Otro objeto más de la presente invención consiste
en proporcionar métodos para obtener comprimidos bioadhesivos con
arreglo a los objetos de la invención que se han mencionado antes.
De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se proporciona
un método para obtener comprimidos bioadhesivos añadiendo el
ingrediente activo resistente a un metabolismo prematuro y/o
degradación en la primera y/o segunda etapa (fabricación de
granulado). De acuerdo con un aspecto relacionado de la invención se
proporciona un método para fabricar comprimidos bioadhesivos
añadiendo un ingrediente activo tendente a un metabolismo prematuro
y/o degradación en la segunda etapa (fabricación de la mezcla de
comprmido) una vez que se seca y se tamiza el granulado.
Naturalmente, es posible que otros intereses o factores afecten a la
selección de cuál o cuáles etapas son apropiadas para la adición de
un ingrediente activo en particular.
Otro objeto más de la presente invención consiste
en proporcionar métodos para el uso de comprimidos bioadhesivos tal
como se han descrito aquí. De acuerdo con uno de los aspectos de la
invención, se proporciona un método de utilización de un comprimido
bioadhesivo para administrar a un paciente de sexo masculino una
dosis de liberación sostenida de testosterona. De acuerdo con un
aspecto de la invención relacionado, se proporciona un método de
empleo de un comprimido bioadhesivo para administrar a un paciente
de sexo femenino una dosis de liberación sostenida de una hormona,
como por ejemplo testosterona.
Los autores de la presente invención han
descubierto, de manera bastante inesperada que estos y otros objetos
de la invención se pueden alcanzar con la fabricación y uso de
comprimidos que comprenden un ingrediente activo, polímeros
hidrosolubles (v.g. CARBOPOL^{TM}974P) y policarbófilo insoluble
(v.g., NOVEON®, distribuido por B.F. Goodrich Specialty Polymers of
Cleveland, OH), y preferiblemente hidroxopropil metil celulosa
(HPMC), lactosa, almidón de maíz y otros ingredientes de comprimidos
convencionales, tales como estearato de magnesio y talco.
Los comprimidos de hidratación progresiva
bioadhesivos según la invención se pueden utilizar con cualquier
ingrediente activo adecuado y se pueden usar para suministrar la
cantidad terapéutica de ingrediente activo a un paciente a
velocidades controladas durante períodos de tiempo sostenidos. Los
comprimidos según la invención también se pueden configurar en
cualquier modo adecuado y tamaño adecuado que se corresponda con el
uso terapéutico del comprimido pretendido.
Los comprimidos según la invención pueden
comprender cualquier cantidad adecuada de ingrediente activo. Las
cantidades adecuadas de ingrediente activo según la invención pueden
encontrarse en cantidades comprendidas entre cantidades minúsculas
de ingrediente activo y aproximadamente 50% en peso o más de
ingrediente activo. Tal como podrán apreciar las personas
especializadas en este campo, la expresión "cantidades
minúsculas" pretende cubrir todas las cantidades de ingrediente
activo que son desproporcionadamente pequeñas en relación con el
comprimido, como por ejemplo, los casos en los que solamente han de
suministrarse unos microgramos de ingrediente activo a través de un
comprimido que pesa más de cien miligramos. Por consiguiente, las
personas especializadas en este campo podrán apreciar que entra
dentro del marco de la presente invención cualquier cantidad de
ingrediente activo, en cualquier proporción.
Por consiguiente, la presente invención
proporcionar un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva y
liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 5% a 50% en peso de celulosa,
de 0,5% a 25% en peso de almidón,
de 1% a 50% en peso de lactosa,
de 0,5% a 10% en peso de polímero policarboxílico
reticulado insoluble en agua, y
de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble.
Preferiblemente, dicho comprimido comprende hasta aproximadamente un
50% en peso de ingrediente activo. Más preferiblemente, dicho
comprimido comprende además aproximadamente 1% en peso de sílice. Es
aún más preferible que dicho comprimido comprenda además de 0,5% a
2% en peso de talco. Es aún más preferible que dicho comprimido
comprenda además de 0,5% a 1% en peso de estearato de magnesio.
Por consiguiente, las personas especializadas en
este campo podrán apreciar que los componentes de los comprimidos
pueden variar para adaptarse a propósitos concretos. Por ejemplo,
los autores de la presente invención han descubierto, de manera
bastante inesperada, que una forma de aumentar (disminuir) el tiempo
que tarda en hidratarse un comprimido de hidratación progresiva
consiste en disminuir (aumentar) la cantidad de lactosa y/o almidón
y aumentar (disminuir) la cantidad del polímero hidrosoluble.
Alternativamente, la densidad el reservorio comprimido se puede
alterar para que afecte al período de hidratación.
Los ingredientes activos adecuados para su uso en
la presente invención incluyen cualquier ingrediente o ingredientes
activos que requieran una liberación sostenida o controlada,
cualquier ingrediente o ingredientes activos que requieran una
protección extendida frente a la degradación prematura del
ingrediente activo por la humedad, efectos del pH, o enzimas, o
cualquier ingrediente activo que requiera su administración a un
paciente con protección frente al metabolismo hepático de primer
paso. Entre los ejemplos de ingredientes activos adecuados para su
uso con la presente invención se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos: (1) glucoproteínas, como por ejemplo hormona de estimulación
de folículos (FSH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina
coriónica humana (HCG), hormona de estimulación de tiroides (TSH) y
similares; y (2) proteínas, como GnRH (agonista y antagonista),
análogos de oxitocina, análogos de somatostatina, activador de
plaminógeno de tejido (TPA), hormona de liberación de hormona del
crecimiento (GHRH), análogos de hormona de liberación de
corticotropina (análogos de CRH), y similares; (3) hormonas
sexuales, como estradiol, testosterona, progesterona y similares;
(4) anti-hormonas, como tamoxifeno, mifepristona y
similares, (5) nitratos, como nitroglicerina, isosorbida,
eritritilo, tetranitrato, pentaeritritol, tetranitrato y similares,
(6) beta-agonistas, como terbutalina, albuterol,
pirbuterol, bitolterol, ritodrina, y similares; (7)
beta-antagonistas, como propanolol, metoprolol,
nadolol, atenolol, timolol, esmolol, pindolol, acebutolol,
labetalol, y similares, (8) opioides, como morfina, hidromorfona,
oximorfona, codeína, hidrocodona, oxicodona, leverofanol,
levalorfan, buprenorfina, fentanilo, nalbufina, butorfanol,
pentazocina y similares; (9) opioides-antagonistas,
como naloxona, nalmefeno, y similares; (10) antidepresivos como
amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imipramina,
maprotileno, nortriptilina, protripileno, trimipramina, fluoxetina,
trazodona, y similares; (11) inhibidores de HMG CoA reductasa, como
lovastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina
y similares; (12) anthistaminas, como lorotadina, maleato de
clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, difenhidramina,
dimendrinato, carbinoxamina, prometazina, tripleanamina, y
similares; (13) inhibidores de ACE, como captopril, enalapril,
lisonopril y similares, y (14) prostaglandinas, como misoprostol y
similares. Así pues, las personas especializadas en este campo
podrán apreciar que los comprimidos según la invención pueden
utilizarse con una amplia gama de ingredientes activos para tratar
un gran abanico de estados patológicos.
La presente invención proporciona además un
comprimido tal como se ha descrito, en el que dicho ingrediente
activo se selecciona del grupo que consiste en glucoproteínas,
proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas,
nitratos, beta-agonistas,
beta-antagonistas, opioides,
opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores
de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores ACE,
prostaglandinas, y cualquier ingrediente activo que se metabolice o
degrade por la humedad, enzimas o pH.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho
almidón está presente en un 2% a 10% en peso, dicha lactosa está
presente en un 8% a un 16% en peso, y dicho polímero hidrosoluble
está presente en un 25% a un 35% en peso, y dicho comprimido se
adapta para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente
sanguínea del paciente a través de la cavidad vaginal de la
paciente.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho
almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está
presente en un 17% a un 27% en peso, y dicho polímero hidrosoluble
está presente en un 5% a un 20% en peso, adaptándose dicho
comprimido para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente
sanguínea de un paciente a través de la cavidad bucal del
paciente.
La presente invención proporciona además un
comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación
sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de un ingrediente
activo,
de 2% a 30% en peso de aglutinante,
de 5% a 40% en peso de lactosa,
de 1º% a 3% en peso de polímero policarboxílico
reticulado insoluble en agua y
de 5% a 50% en peso de polímero hidrosoluble.
Preferiblemente dicho comprimido comprende además de 0,2% a 2% en
peso de sílice. Más preferiblemente, dicho comprimido comprende
además de 0,5% a 2% en peso de talco. Es aún más preferible que
dicho comprimido comprenda además de 0,5% a 2% en peso de estearato
de magnesio.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho
ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está
presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso.
Preferiblemente, en dicho comprimido, el aglutinante es almidón y
está presente entre aproximadamente 2% y 10% en peso, dicha lactosa
está presente entre 8% y 15% en peso, dicho polímero hidrosoluble
está presente entre aproximadamente 25% y 35% en peso, y dicho
comprimido está adaptado para suministrar dicho ingrediente activo a
la corriente sanguínea de un paciente a través de la cavidad vaginal
de la paciente.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho
almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está
presente en un 17% a un 27% en peso, dicho polímero hidrosoluble
está presente en un 5% a un 20% en peso, y dicho comprimido está
adaptado para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente
sanguínea a un paciente a través de la cavidad bucal del
paciente.
La presente invención proporciona además un
comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación
sostenida para suministrar un ingrediente activo a la corriente
sanguínea del paciente para tratar un estado patológico sanitario,
que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un
ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado insoluble
en agua y un polímero hidrosoluble.
Típicamente, en dicho comprimido, el ingrediente
activo se selecciona entre glucoproteínas, proteínas, hormonas
sexuales, anti-hormonas, nitratos,
beta-agonistas, beta-antagonistas,
opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos,
inhibidores de HMG-CoA reductasa, antihistaminas,
inhibidores ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se
metabolizan o degradan por la humedad, enzimas, o pH.
Preferiblemente, el ingrediente activo es terbutalina, testosterona
o prostaglandina.
Más preferiblemente, dicho ingrediente activo es
testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad
comprendida entre 1% y 30% en peso. Preferiblemente, el comprimido
comprende además de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0,5 a 25% en
peso de almidón y/o de 1 a 50% en peso de lactosa. Más
preferiblemente dicho comprimido es un comprimido bucal o un
comprimido vaginal.
La presente invención proporciona además el uso
de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado
insoluble en agua y un polímero hidrosoluble para la fabricación de
un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva para el
tratamiento de un estado patológico clínico que requiere la
administración de liberación sostenida de dicho ingrediente
activo.
La presente invención proporciona además el uso
de un ingrediente activo, a partir de 5% a 50% en peso de celulosa,
de 0,5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en peso de lactosa, de
0,5% a 10% en peso de un polímero policarboxílico reticulado
insoluble en agua y de 1% a 75% en peso de un polímero hidrosoluble,
para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de hidratación
progresiva para el tratamiento de un estado patológico clínico que
requiere la administración de liberación sostenida de dicho
ingrediente activo.
Típicamente, en dicho uso, dicho ingrediente
activo se selecciona del grupo que consiste en glucoproteínas,
proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas,
nitratos, beta-agonistas,
beta-antagonistas, opioides,
opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores
de HMG-CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de
ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan
o se degradan por humedad, enzimas o pH.
Preferiblemente, el ingrediente activo es
terbutalina, testosterona o prostaglandina. Más preferiblemente, el
ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está
presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso. Es aún
más preferible que dicho estado patológico clínico sea isquemia o
enfermedad de Alzheimer. Es aún más preferible que el comprimido
bioadhesivo sea un comprimido bucal o un comprimido vaginal.
Todos estos aspectos junto con otros aspectos de
la presente invención quedarán más claros haciendo referencia a las
figuras y descripciones de los modos de realización preferibles.
La figura 1 consiste en una serie de fotografías
que representan la hidratación progresiva de un comprimido
bioadhesivo según la presente invención.
La figura 2 es un organigrama que representa un
método preferible actualmente para la fabricación de comprimidos
bioadhesivos según la invención.
En la figura 1 se representa un modo de
realización preferible actualmente de la presente invención. Tal
como se muestra en el primer recuadro de la figura 1, antes de la
administración del comprimido, todo el ingrediente activo se
encuentra en estado seco y por tanto, no está sujeto a la acción
degradante de la humedad, los efectos del pH, las enzimas u otros
agentes químicos. Asimismo, no está disponible para absorción
(biodisponible). Tal como se muestra en los recuadros
2-6 de la figura 1, a lo largo del tiempo, la
porción residual del ingrediente activo permanece en estado seco
que, a la vez, lo protege del agua y del entorno inmediato y da
cabida a que sirva como reservorio para la liberación sostenida y
controlada del ingrediente activo. Dicho sistema de suministro es
muy adecuado para el suministro de proteínas, glucoproteínas y otros
fármacos que han de ser protegidos frente al metabolismo o, durante
la administración prolongada, frente a la degradación enzimática, el
pH o inducida por la humedad.
En un modo de realización preferible, cuando se
utiliza por vía bucal, la hidratación progresiva del comprimido
bioadhesivo protege al paciente, en caso de que el comprimido se
pudiera desplazar, al gelificarse y hacerse más pesado y, por tanto,
ser menos propenso a flotar hacia la vía respiratoria con el riesgo
de asfixia que ello supone. Esto hace que este modo de realización
sea particularmente adecuado para agentes que deben alcanzar sus
niveles máximos en plena noche, v.g., hormonas como testosterona o
esteroides para tratar el asma. De acuerdo con la invención, la
hidratación del comprimido puede tardar horas (v.g., de 12 a 24
horas). Cuando se formulan para comprimidos bucales o incluso días
cuando se formulan para uso vaginal. Las personas especializadas en
este campo podrán apreciar que los comprimidos bioadhesivos de la
técnica anterior no protegen el ingrediente activo de la humedad, pH
o enzimas producidas por bacterias en los orificios sépticos vaginal
y oral.
Por otra parte, las personas especializadas en
este campo podrán apreciar tras la lectura de la descripción de la
presente solicitud, que el comprimido se puede configurar según el
tamaño y la dosificación necesarias para satisfacer las necesidades
del tratamiento concreto que se esté abordando. Por ejemplo, el
comprimido bioadhesivo bucal representado en la figura 1 fue
configurado para tener sólo 9 mm de diámetro para la comodidad del
paciente, pero se lo hizo capaz de suministrar 7 mg de testosterona
al día, nivel fisiológico completo. En contraposición, los parches
transdérmicos de la técnica anterior eran capaces de suministrar
únicamente 5 mg al día, es decir, un nivel por debajo del
fisiológico.
Un método preferible actualmente para la
fabricación de comprimidos bioadhesivos es el representado en
diagrama en la figura 2. El método preferible actualmente implica
las tres etapas que se describen a continuación:
1. Primera
etapa
Se mezcla hidroxipropilmetil celulosa 15.0900 (=
HPMC 15.000) con almidón de maíz y lactosa y, en el caso de un
ingrediente activo que no sea sensible a la humedad, se añade
también el ingrediente activo. Se humedece a mezcla con una solución
acuosa de hidroxipropilmetil celulosa 5 (=HPMC 5) y se
amasa/granula.
Se seca el granulado en un horno con aire
caliente (50ºC) hasta que el contenido en humedad es inferior a
2,5%.
Se fractura el granulado seco con un granulador
oscilante de tamiz de acero inoxidable de tamaño de malla de
1000 \mum.
1000 \mum.
2. Segunda
etapa
Se añaden talco, dióxido de silicio, estearato de
magnesio y, en el caso de que el agente activo sea sensible a la
humedad, se añade también el ingrediente activo. Se tamiza todo ello
a través de una máquina de tamizado que tiene un tamaño de apertura
de 500 \mum y después se transfiere a una mezcladora de caída
libre.
La adición del granulado de la etapa 1, fue
seguida de policarbofilo, carbómero y lactosa. Se mezcla el total
hasta que queda homogéneo.
3. Tercera
etapa
Se comprime la mezcla de tableteado en
comprimidos por medio de una máquina de tableteado rotatoria
equipada con troqueles de 99 mm planos sobre la cara superior y
curvados (r = 9 mm) en la cara inferior, ambos con un reborde
biselado. Se limpian de polvo los comprimidos y se envasan.
Tal como se representa en la figura 2, es
preferible añadir el ingrediente activo que no es sensible a la
humedad durante la fabricación del granulado. No obstante,
alternativamente, se puede añadir el ingrediente activo durante la
segunda etapa después de secar y tamizar el granulado. Asimismo, tal
como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, este
segundo método es particularmente preferible cuando el ingrediente
activo es sensible a la humedad.
En un proceso de fabricación que se prefiere
actualmente, preferiblemente se protege frente a la humedad el
ingrediente activo. Se realiza un granulado en húmedo con la
lactosa, el almidón de maíz y HPMC. Se añaden testosterona,
policarbofilo, carbómero 934P, talco y estearato de magnesio en seco
para la compresión final.
Por otra parte, tal como podrán apreciar las
personas especializadas en este campo tras la lectura de las
explicaciones de la presente invención, los materiales de
construcción pueden variarse para optimizar las características
deseadas del comprimido. Por ejemplo, los autores de la presente
invención han descubierto que al aumentar progresivamente la
cantidad de lactosa y el almidón de maíz y disminuir progresivamente
la cantidad de carbómero 974P, se aumenta la cantidad de tiempo que
requiere el comprimido para hidratarse. Por consiguiente, tal como
podrán apreciar las personas especializadas en este campo, es
posible fabricar comprimidos adaptados para tratamientos específicos
(es decir, ingrediente activo específico, dosis específica, tiempo
de suministro específico).
Estos aspectos, así como otros aspectos de la
invención quedarán más claramente expuestos mediante un ejemplo.
A continuación, se expone un ejemplo de una
formulación (formulación 8, lote #00029906) designado para la
sustitución fisiológica completa de testosterona en hombres:
\newpage
| Testosterona | 30.000 mg | 24,0% | |
| HPMC | 26,250 mg | 21,0% | |
| Almidón de maíz | 22,500 mg | 18,0% | |
| Lactosa monohidratada | 30,125 mg | 24,1% | |
| Sílice | 1,250 mg | 1,0% | |
| Policarbofilo (Noveon) | 3,125 mg | 2,5% | |
| Carbómero 974P | 9,375 mg | 7,5% | |
| Talco | 1,500 mg | 1,2% | |
| Estearato de magnesio | 0,875 mg | 0,7% |
Las formulaciones como la descrita produjeron una
liberación sostenida en las pruebas de disolución in vitro.
Cuando se utilizaron en sujetos femeninos, fórmulas como ésta,
también produjeron una liberación sostenida y controlada de
testosterona durante 12 horas o más.
En la tabla 1 se representan nueve formulaciones
diferentes de comprimidos bioadhesivos con arreglo a la invención.
Se mantuvo constante el ingrediente activo, testosterona, a 30,0 mg
(24% en peso) con el fin de poder estudiar el efecto de variar las
proporciones de los ingredientes activos.
Se estudiaron los índices de disolución de
testosterona de formulaciones seleccionadas. En la tabla 2 se
representa la velocidad de disolución de testosterona de seis
comprimidos seleccionados de la fórmula 1, lote #0069904. En la
tabla 3 se representa la velocidad de disolución de testosterona de
seis comprimidos seleccionados de la fórmula 3, lotes #0049904. La
tabla 4 representa la velocidad de disolución de testosterona de
seis comprimidos seleccionados de la
fórmula 5, lote #0029904. La tabla 5 representa la velocidad de disolución de testosterona de fórmula 6, lote #0019904.
fórmula 5, lote #0029904. La tabla 5 representa la velocidad de disolución de testosterona de fórmula 6, lote #0019904.
A continuación, se representaron en gráfico los
datos de la velocidad de disolución para ilustrar el porcentaje de
testosterona liberado a la hora. En el gráfico 1 se representa la
velocidad de liberación de testosterona de fórmula 1 (ver tabla 2).
En el gráfico 2 se representa la velocidad de liberación de
testosterona de fórmula 3 (ver tabla 3). En el gráfico 3 se
representa la velocidad de liberación de testosterona para la
fórmula 5 (ver tabla 4). El gráfico 4 representa la velocidad de
liberación de testosterona de fórmula 6 (ver tabla 5).
Tal como se muestra en los gráficos y en las
tablas, al disminuir la cantidad de lactosa y almidón de maíz y
aumentar la cantidad de carbómero 974P, se disminuye progresivamente
el tiempo que tarda el comprimido en hidratarse. La fórmulación I
(00069904) y otras similares con altos niveles de carbómero 974P y
bajos niveles de lactosa y almidón de maíz probablemente sean los
mejor estudiados para administración bucal siendo suficientes
normalmente 12 horas de suministro. En el primer ejemplo dado en la
formulación 8 anterior (0029906), en la que los niveles de lactosa y
almidón de maíz son altos y el carbómero 974P es bajo, probablemente
la fórmula esté mejor adaptada a la administración vaginal en la que
la liberación se requiere frecuentemente durante un período de
días.
Tal como podrán apreciar las personas
especializadas en este campo, los ejemplos y los modos de
realización preferibles no pretenden ser limitativos y la invención
se aplica a comprimidos que consisten en cualquiera de los
ingredientes activos y cualquier combinación de materiales de
comprimido. Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas
especializadas en teste campo, la invención pretende cubrir los
métodos de fabricación y los usos terapéuticos de los comprimidos
mencionados.
| Fórmula 1 | Fórmula 2 | Fórmula 3 | Fórmula 4 | Fórmula 5 | ||||||
| mg | % | mg | % | mg | % | mg | % | mg | % | |
| Testosterona | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 |
| HPMC 90SH-15000 | 31.250 | 25,00 | 30.000 | 24,00 | 28.750 | 23,00 | 27.500 | 22,00 | 26.250 | 21,00 |
| Almidón de maíz | 2.500 | 2,00 | 7.500 | 6,00 | 12.500 | 10,00 | 17.500 | 14,00 | 22.500 | 18,00 |
| Lactosa monohidratada | 11.375 | 9,10 | 13.875 | 11,10 | 16.375 | 13,10 | 18.875 | 15,10 | 21.375 | 17,10 |
| Sílice | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 |
| Ácido policarbófilo | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 |
| (Noveon AA-) | ||||||||||
| Carbómero 974 P | 43.750 | 35,00 | 37.500 | 30,00 | 31.250 | 25,00 | 25.000 | 20,00 | 18.750 | 15,00 |
| Talco | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 |
| Estearato de magnesio | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.675 | 0,70 |
| Peso total | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 |
| Fórmula 6 | Fórmula 7 | Fórmula 8 | Fórmula 9 | |||||
| mg | % | mg | % | mg | % | mg | % | |
| Testosterona | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 | 30.000 | 24,00 |
| HPMC 90SH-15000 | 26.250 | 21,00 | 26.250 | 21,00 | 28.250 | 21,00 | 26.250 | 21,00 |
| Almidón de maíz | 22.500 | 18,00 | 22.500 | 18,00 | 22.500 | 18,00 | 22.500 | 18,00 |
| Lactosa monohidratada | 24.500 | 19,60 | 27.625 | 22,10 | 30.125 | 24,10 | 33.250 | 26,60 |
| Sílice | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 | 1.250 | 1,00 |
| Ácido policarbófilo | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 | 3.125 | 2,50 |
| (Noveon AA-) | ||||||||
| Carbómero 974 P | 15.625 | 12,50 | 12.500 | 10,00 | 9.375 | 7,50 | 6.250 | 5,00 |
| Talco | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 1.500 | 1,20 | 1.500 | 1,20 |
| Estearato de magnesio | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0.875 | 0,70 | 0,875 | 0,70 |
| Peso total | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 | 125.000 | 100,00 |
| Lote: 0069904 | |||||||
| Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino | |||||||
| muestra | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada |
| hora 0 | hora 1 | hora 2 | hora 4 | hora 6 | hora 8 | hora 24 | |
| 1 | 0,0 | 0,7 | 1,9 | 7,6 | 1,06 | 16,0 | 83,6 |
| 2 | 0,0 | 0,6 | 1,7 | 6,7 | 11,7 | 18,0 | 88,5 |
| 3 | 0,0 | 0,7 | 2,0 | 6,9 | 11,7 | 17,9 | 84,9 |
| 4 | 0,0 | 0,6 | 1,7 | 7,0 | 11,2 | 17,1 | 88,3 |
| 5 | 0,0 | 0,7 | 1,9 | 6,8 | 10,9 | 17,0 | 87,4 |
| 6 | 0,0 | 0,7 | 2,1 | 6,6 | 12,4 | 18,3 | 86,6 |
| Valor | 0,0 | 0,7 | 1,9 | 6,9 | 11,4 | 17,4 | 86,6 |
| medio |
| Lote: 0069904 | |||||||
| Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino | |||||||
| muestra | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada |
| hora 0 | hora 1 | hora 2 | hora 4 | hora 6 | hora 8 | hora 24 | |
| 1 | 0,0 | 0,9 | 3,1 | 5,6 | 10,6 | 16,5 | 83,6 |
| 2 | 0,0 | 1,1 | 3,1 | 5,6 | 10,5 | 16,9 | 82,2 |
| 3 | 0,0 | 1,2 | 3,4 | 6,3 | 11,8 | 18,0 | 83,4 |
| 4 | 0,0 | 0,9 | 2,9 | 3,4 | 10,8 | 16,7 | 82,7 |
| 5 | 0,0 | 1,1 | 4,9 | 5,7 | 10,6 | 16,7 | 83,0 |
| 6 | 0,0 | 1,0 | 2,9 | 5,6 | 11,0 | 16,8 | 85,6 |
| Valor | 0,0 | 1,0 | 3,4 | 5,7 | 10,9 | 16,9 | 83,4 |
| medio |
| Lote: 0069904 | |||||||
| Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino | |||||||
| muestra | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada |
| hora 0 | hora 1 | hora 2 | hora 4 | hora 6 | hora 8 | hora 24 | |
| 1 | 0,0 | 0,9 | 2,2 | 5,9 | 10,8 | 16,3 | 80,3 |
| 2 | 0,0 | 0,9 | 2,5 | 6,7 | 11,8 | 17,8 | 87,5 |
| 3 | 0,0 | 0,9 | 2,4 | 6,9 | 12,3 | 17,7 | 75,2 |
| 4 | 0,0 | 0,9 | 2,3 | 6,8 | 12,4 | 18,6 | 82,4 |
| 5 | 0,0 | 0,9 | 2,5 | 6,9 | 12,9 | 19,5 | 83,2 |
| 6 | 0,0 | 0,9 | 2,2 | 6,6 | 12,2 | 18,8 | 86,6 |
| Valor | 0,0 | 0,9 | 2,4 | 6,6 | 12,1 | 18,1 | 82,5 |
| medio |
| Lote: 0069904 | |||||||
| Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino | |||||||
| muestra | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada | retirada |
| hora 0 | hora 1 | hora 2 | hora 4 | hora 6 | hora 8 | hora 24 | |
| 1 | 0,0 | 1,2 | 2,1 | 5,9 | 11,1 | 16,1 | 17,7 |
| 2 | 0,0 | 0,8 | 2,0 | 5,0 | 9,7 | 14,1 | 70,1 |
| 3 | 0,0 | 0,9 | 2,3 | 6,4 | 11,3 | 15,8 | 74,6 |
| 4 | 0,0 | 0,9 | 2,0 | 5,5 | 10,4 | 15,0 | 68,6 |
| 5 | 0,0 | 0,8 | 1,8 | 4,9 | 9,9 | 14,6 | 76,6 |
| 6 | 0,0 | 0,9 | 1,8 | 4,9 | 9,1 | 13,1 | 70,3 |
| Valor | 0,0 | 0,9 | 2,0 | 5,4 | 10,3 | 14,8 | 72,0 |
| medio |
Claims (28)
1. Un comprimido bioadhesivo de hidratación
progresiva, de liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 5% a 50% en peso de celulosa,
de 0,5% a 25% en peso de almidón,
de 1% a 50% en peso de lactosa,
de 0,5% a 10% en peso de polímero policarboxílico
reticulado insoluble en agua, y
de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble.
2. El comprimido de la reivindicación 1,
comprendiendo dicho comprimido aproximadamente 50% en peso de
ingrediente activo.
3. El comprimido de la reivindicación 2, que
comprende además,
aproximadamente 1% en peso de sílice.
4. El comprimido de la reivindicación 3, que
comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de talco.
5. El comprimido de la reivindicación 4, que
comprende además:
de 0,5% a 1% en peso de estearato de
magnesio.
6. El comprimido de la reivindicación 1 ó 5,
seleccionándose el ingrediente activo del grupo que consiste en
glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales,
anti-hormonas, nitratos,
beta-agonistas, beta-antagonistas,
opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos,
inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de
ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan
o degradan con la humedad, enzimas o pH.
7. El comprimido de la reivindicación 5, en el
que el almidón está presente en un 2% a un 10% en peso, dicha
lactosa está presente en un 8% a un 16% en peso y dicho polímero
hidrosoluble está presente en un 25% a un 35% en peso, y
adaptándose dicho comprimido para el suministro
de dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea del paciente a
través de la cavidad vaginal de la paciente.
8. El comprimido de la reivindicación 5, en el
que dicho almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha
lactosa está presente en un 17% a un 27% en peso y dicho polímero
hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, y
adaptándose dicho comprimido para suministrar
dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a
través de la cavidad bucal del paciente.
9. Un comprimido bioadhesivo de hidratación
progresiva, de liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 2% a 30% en peso de aglutinante,
de 5% a 40% en peso de lactosa,
de 1% a 3% en peso de polímero policarboxílico
reticulado insoluble en agua y
de 5% a 50% en peso de polímero hidrosoluble.
10. El comprimido de la reivindicación 9, que
comprende además:
0,2% a 2% en peso de sílice.
\newpage
11. El comprimido de la reivindicación 10, que
comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de talco.
12. El comprimido de la reivindicación 11, que
comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de estearato de
magnesio.
13. El comprimido de la reivindicación 11, en el
que el ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está
presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso.
14. El comprimido de la reivindicación 13, en la
que el aglutinante es almidón y está presente en un 2% a un 10% en
peso, dicha lactosa está presente en un 8% a un 16% en peso, dicho
polímero hidrosoluble está presente en un 25% a un 35% en peso,
y
dicho comprimido se adapta para suministrar el
ingrediente activo a la corriente sanguínea a un paciente a través
de la cavidad vaginal de la paciente.
15. El comprimido de la reivindicación 13 en el
que el almidón está presente un un 14% a un 24% en peso, dicha
lactosa está presente un 17% a un 27% en peso, dicho polímero
hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, y
dicho comprimido se adapta para suministrar dicho
ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a través
de la cavidad bucal del paciente.
16. Un comprimido bioadhesivo de hidratación
progresiva de liberación sostenida para suministrar un ingrediente
activo a la corriente sanguínea de un paciente para tratar un estado
patológico sanitario, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico
reticulado insoluble en agua, un polímero hidrosoluble.
17. El comprimido de la reivindicación 16, en el
que el ingrediente activo se selecciona entre glucoproteínas,
proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas,
nitratos, beta-agonistas,
beta-antagonistas, opioides,
opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores
de HMG-CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de
ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan
o degradan por la humedad, enzimas o pH.
18. El comprimido de la reivindicación 16 o la
reivindicación 17, en el que el ingrediente activo es terbutalina,
testosterona o prostaglandina.
19. El comprimido de cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que el ingrediente activo es
testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad
comprendida entre 1% y 30% en peso.
20. El comprimido de cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, que comprende además de 5 a 50% en peso de
celulosa, de 0,5 a 25% en peso de almidón y de 1 a 50% en peso de
lactosa.
21. El comprimido de cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que el comprimido es un comprimido
bucal o un comprimido vaginal.
22. Uso de un ingrediente activo, un polímero
policarboxílico reticulado insoluble en agua y un polímero soluble
en agua para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de
hidratación progresiva para el tratamiento de un estado patológico
clínico, que requiere la administración con liberación sostenida de
dicho ingrediente activo.
23. Uso de un ingrediente activo, de 5% a 50% en
peso de celulosa, de 0,5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en
peso de lactosa, de 0,5% a 10% en peso de un polímero
policarboxílico reticulado insoluble en agua y de 1% a 75% en peso
de un polímero hidrosoluble, para la fabricación de un comprimido
bioadhesivo de hidratación progresiva para el tratamiento de un
estado patológico clínico que requiere la administración con
liberación sostenida de dicho ingrediente activo.
24. Uso según la reivindicación 22 ó 23, en el
que dicho ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en
glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales,
anti-hormonas, nitratos,
beta-agonistas, beta-antagonistas,
opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos,
inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de
ACE, prostaglandinas, y otros ingredientes activos que se
metabolizan o degradan con la humedad, enzimas o pH.
25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 24 en el que el ingrediente activo es terbutalina, testosterona
o prostaglandina.
26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 25, en el que el ingrediente activo es testosterona y dicha
testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y
30% en peso.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 26, en el que el estado patológico clínico es isquemia o
enfermedad de Alzheimer.
28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 27, en el que el comprimido bioadhesivo es un comprimido bucal
o un comprimido vaginal.
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