DE69927694T2 - Orale bioadhäsive tablette mit verlängerter wirkstoffabgabe - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bioadhäsive, bioerodierfähige Tablette zur erweiterten und kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Tablette mit fortschreitender Hydratation zur Adhäsion an der Wand einer Körperhöhle für die verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen ohne vorzeitigen Abbau der Wirkstoffe, der durch Metabolismus oder durch Feuchtigkeit, Enzyme of pH-Effekte hervorgerufen wird.
  • Medikationen und sonstige pharmazeutische Produkte werden üblicherweise in Dosen mittels oraler Aufnahme, Nasensprays oder Injektionen verabreicht. Diese Abgabeverfahren haben sich für Patienten, die eine anhaltende und konstante Wirkstoffabgabe an den Blutstrom benötigen, als wirkungslos erwiesen. Besonders schwierig ist es bei Patienten, die eine Dosierung während der Schlafenszeiten benötigen. Für diese Patienten werden intravenöse Venenzugänge, sich langsam auflösende Pillen und Suppositorien oder transdermale Pflaster verschrieben. Allerdings haben die Unbequemlichkeiten und Unannehmlichkeiten von intravenösen Injektionen oder Zugängen, die kurze Lebensdauer von vielen aufgenommenen Wirkstoffen durch gastrointestinalen Abbau oder "First-pass"-Lebermetabolismus und die Unfähigkeit von vielen Produkten, bequem transdermal in geeigneten Dosen oder in kontrollierten Konzentrationen abgegeben zu werden, viele dieser Verfahren als unzulänglich erwiesen.
  • Bisher haben die Praktiker versucht, den Erfordernissen auf dem Fachgebiet durch das Entwickeln von Produkten für die transmukosale Verabreichung von Wirkstoffen nachzukommen. Zum Beispiel können bestimmte Wirkstoffe schnell über die Wände einer Körperhöhle, wie beispielsweise die Backen- oder Vaginalhöhle, in den Blutstrom abgegeben werden, ohne dass das Risiko eines hepatischen „First-pass"-Abbaus besteht. Generell kann die Abgabe von Wirkstoffen über mukosale Oberflächen durch die Verwendung von bioadhäsiven Formulierungen erhöht werden. Allerdings liegt ein bestimmter Bereich, auf dem die Fachleute bisher erfolglos versucht haben, den Erfordernissen des Fachgebiets nachzukommen, in der Entwicklung einer bioadhäsiven Tablette, die für Anwendungen mit verzögerter Freisetzung ohne das Risiko eines Abbaus des Wirkstoffs vor seiner eigentlichen Freisetzung nützlich ist.
  • „Verzögerte Freisetzung" betrifft allgemein die kontinuierliche oder sporadische Freisetzung eines Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum nach einer einzelnen Verabreichung, wonach das Wirkstoffniveau, das dem Wirtspatienten zur Verfügung steht, oft über einen Zeitraum auf einem gewissen konstanten Niveau gehalten wird. Wie hier verwendet, soll auch die Situation behandelt werden, bei der die Freisetzung eines Wirkstoffs über einen Zeitraum kontrolliert wird, wobei das Wirkstoffniveau, das dem Wirt zur Verfügung steht (bioverfügbar), zu einem bestimmten Behandlungszeitpunkt auf einem variablen aber vorbestimmten Niveau sein kann.
  • Die bioadhäsiven Tabletten mit verzögerter Freisetzung, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, können generell in zwei Kategorien eingeteilt werden: (1) Tabletten, die aus wasserlöslichen Carbomeren bestehen, und (2) Tabletten, die aus unlöslichen Polymeren bestehen. Beide Tablettenarten haben sich für viele Anwendungen als unzulänglich erwiesen. Zum Beispiel haben viele Praktiker versucht, eine geeignete bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung aus wasserlöslichen Carbomeren, wie beispielsweise Carbomer 934P oder CARBOPOLTM 974 Harz (im Handel erhältlich von B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio), zu formulieren. Zum Beispiel ist dies das bevorzugte Copolymer einer festen, mukoadhäsiven therapeutischen oder hygienischen Zusammensetzung von EP-A-0654261. Zusammensetzungen von EP-A-0654261 enthalten zusätzlich einen Celluloseether. Die US-A-4226848 offenbart ein Verfahren zum Verabreichen eines Medikaments durch Anheften einer Zusammensetzung mit einer polymeren Matrix, die einen Celluloseether und ein Homo- oder Polymer von Acrylsäure umfasst, an der Mukosa der Backen- oder Nasenhöhle. Allerdings können solche Tabletten oft nur für kurze Zeiträume, z.B. sechs Stunden oder weniger, an der Wand einer Körperhöhle anhaften. Weiterhin werden diese Tabletten leicht von der Wand einer Körperhöhle entfernt und stellen für Patienten, die solche Tabletten bukkal verwenden, das Risiko zu ersticken dar. Außerdem werden diese bekannten Tabletten inhärent relativ schnell hydratisiert und können so das Wirkstoffreservoir vorzeitig einem Abbau durch Feuchtigkeit oder durch Enzyme aus der Umgebung des Wirts, wie beispielsweise durch Bakterien in den septischen oralen oder vaginalen Höhlen aussetzen.
  • In ähnlicher Weise haben sich Tabletten, die unlösliche Polymere, wie beispielsweise Polycarbophil, umfassen, für viele Anwendungen als ungeeignet erwiesen. Zum Beispiel haften, obwohl Polycarbophil-Tabletten anhaltend an der Wand einer Körperhöhle anhaften können, solche Tabletten nicht sofort an, wodurch sie für bestimmte Behandlungen, wie beispielsweise die bukkale Abgabe von Wirkstoffen an Patienten während der Schlafzeiten unpraktisch werden. Außerdem werden solche Tabletten oft nicht weich genug, um angenehm und nicht wahrnehmbar zu sein oder Sicherheit vor einer potentiellen Aspiration der Tablette zu bieten.
  • Ein Polycarbophil wird üblicherweise zur Behandlung von Darmdysfunktionen, wie beispielsweise reizbarem Darmsyndrom, Konstipation und Diarrhoe verwendet. Die Anwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen für diesen Zweck ist in der EP-A-0273209 und der EP-A-0488139 beschrieben.
  • Weiterhin ist zum Beispiel keine Art der bekannten Tabletten besonders zur Behandlung von vielen Erkrankungen geeignet. Wie zuvor angedeutet, gibt es zahlreiche medizinische Erkrankungen, bei denen eine verzögerte und/oder kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen) aus vielen Gründen erwünscht ist, einschließlich zum Beispiel zum Mildern der Auswirkungen des hepatischen „First-pass"-Metabolismus auf den Wirkstoff oder des Risikos eines vorzeitigen Abbaus des Wirkstoffs durch Feuchtigkeit, pH-Effekte oder Enzyme oder zum Erreichen von Bequemlichkeit und Annehmlichkeit durch eine geeignete bioadhäsive Tablette.
  • Solche Erkrankungen umfassen, aber umfassen nicht ausschließlich, zum Beispiel solche, die eine Behandlung mit einem Wirkstoff erfordern, der ein Glycoprotein, Protein, Geschlechtshormon, anti-Hormon, Nitrat, beta-Agonist, beta-Antagonist, Opioid, Opioid-Antagonist, Antidepressivum, HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitor, Antihistamin, ACE(Angiotensin umwandelnder Enzym)-Inhibitor und/oder Prostaglandin sein kann, aber nicht darauf beschränkt ist. Bisher war es auf dem Fachgebiet notwendig, dass sich solche Patienten den stärker invasiven und weniger geeigneten, oben beschriebenen Abgabetechniken und -verfahren unterziehen.
  • Um den Bedarf auf dem Fachgebiet zu zeigen, gehen wir zum Beispiel von hypogonadalen Männern aus. Hypogonadismus beim Mann ist durch einen Mangel oder ein Fehlen einer endogenen Testosteronproduktion gekennzeichnet. Abnormal niedrige Niveaus an Testosteron können Männer dem Risiko einer „Andropause" aussetzen, wobei Männer einem größeren Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung, Alzheimer-Krankheit und Osteoporose unterliegen.
  • Testosteron wird üblicherweise zur Behandlung von hypogonadalen Männern verwendet. Allerdings muss die Behandlung, um maximal wirksam zu sein, zu einem vollständigen physiologischen Testosteronersatz in der Lage sein. Außerdem muss die Behandlung verzögerte Niveaus an Testosteron über die Nacht vorzusehen, wobei vorzugsweise eine Spitze mitten in der Nacht liegt. Transdermale Testosteronpflaster erzeugen typischerweise nur subphysiologische Niveaus und daher eine teilweise Erleichterung. In ähnlicher Weise wären die zuvor beschriebenen bekannten bukkalen Tabletten nicht wirksam oder für eine solche verzögerte Testosteronabgabe unpraktisch.
  • Das Hormon Testosteron wie viele andere Medikamente, einschließlich viele andere Proteine und Glycoproteine, unterliegt dem hohen „First-pass"-Metabolismus. Demgemäß sind, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, bukkale oder vaginale Tabletten, die aus Materialien bestehen, die nicht das innere Reservoir der Tablette für längere Zeit in trockenem Zustand halten können, inhärent nicht in der Lage, ein Auflösen und Verschlucken oder ein Auflösen und eine schnelle Absorption des Wirkstoffs durch die Mukosa zu verhindern. Darüber hinaus sind, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, Tabletten unpraktisch, die nicht schnell an das Zielgebiet anhaften können oder entfernt werden können, für Behandlungen, die die nächtliche Abgabe anwenden, wie beispielsweise die Testosteronbehandlung.
  • Außerdem sind, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, die Vorteile einer bioadhäsiven Tablette mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht auf die Behandlung von Hypogonadismus beim Mann beschränkt. Zum Beispiel benötigen Patienten für verschiedene Erkrankungen oft eine Hormonbehandlung mit verzögerter Freisetzung. Außerdem umfassen andere Medikationen, wie beispielsweise Steroide zur Behandlung von solchen Erkrankungen, wie Asthma, Behandlungen, bei denen gewünschte Spitzeniveaus nachts während der Schlafzeit stattfinden. Demgemäß wird einem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst sein, dass ein seit langem spürbares, aber noch ungelöstes Bedürfnis zur Entwicklung einer bioadhäsiven Tablette mit verzögerter Freisetzung zum Überwinden der zuvor erwähnten Bedürfnisse auf dem Fachgebiet besteht, einschließlich – aber nicht ausschließlich – die Abgabe von therapeutisch wirksamen Mengen an Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH-Effekte, wie beispielsweise Glycoproteine, Proteine, Geschlechtshormone, anti-Hormone, Nitrate, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioide, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistamine, ACE-Inhibitoren und/oder Prostaglandine metabolisiert oder anderweitig abgebaut werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung kommt den zuvor erwähnten Erfordernissen auf dem Fachgebiet nach. Demgemäß ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine bioadhäsive Tablette zur Verfügung zu stellen, die sofort oder fast sofort am Zielgewebegebiet einer Körperhöhle anhaftet und im Allgemeinen im Wesentlichen über die Behandlung hinweg anhaften bleibt. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird eine bioadhäsive Tablette zur Verfügung gestellt, die anhaften bleiben und für 18 Stunden oder länger in die Backenhöhle Wirkstoffe abgeben kann. Gemäß einem verwandten Aspekt der Erfindung wird eine bioadhäsive Tablette zur Verfügung gestellt, die anhaften bleiben und für 72 Stunden oder länger Wirkstoffe vaginal abgeben kann.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine bioadhäsive Tablette zur Verfügung zu stellen, die fortschreitend hydratisiert, wodurch der innere Kern der Tablette vor Feuchtigkeit und der Umgebung geschützt bleibt. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird eine bioadhäsive Tablette zur Verfügung gestellt, die zur verzögerten Freisetzungsverwendung in mukosalen und anderen Körperhöhlen selbst mit Wirkstoffen geeignet ist, die Proteine oder Glycoproteine oder andere Behandlungsmittel umfassen, die besonders für den Metabolismus oder den enzymatischen, pH- oder durch Feuchtigkeit induzierten Abbau empfänglich sind.
  • Eine verwandte Aufgabe der Erfindung ist es, eine bioadhäsive Tablette vorzusehen, die aufgrund einer Tablettenformulierung sowohl kontrollierte als auch verzögerte Freisetzungseigenschaften hat, wobei der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum durch die fortschreitende Hydratation des Tablettentrockenreservoirs des Wirkstoffs nur progressiv bioverfügbar gemacht wird.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine bioadhäsive Tablette gemäß der Erfindung zur Verfügung zu stellen, die auch geliert und/oder quillt, um einen Patienten, der die Tablette bukkal benutzt, vor dem Ersticken zu schützen, insbesondere einen schlafenden Patienten, der sich einer Behandlung unterzieht.
  • Eine noch andere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Tabletten gemäß den oben erwähnten Aufgaben der Erfindung zur Verfügung zu stellen. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Tabletten zur Verfügung gestellt, bei dem ein Wirkstoff, der gegenüber vorzeitigem Metabolismus und/oder Abbau geschützt ist, im ersten und/oder zweiten Schritt (Herstellung von Granulat) zugesetzt wird. Gemäß einem verwandten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Tabletten zur Verfügung gestellt, bei dem ein Wirkstoff, der für vorzeitigen Metabolismus und/oder Abbau empfänglich ist, im zweiten Schritt (Herstellung der Tablettenmischung) nach dem Trocknen und Sieben des Granulats zugesetzt wird. Natürlich können auch andere Bedenken oder Faktoren die Wahl beeinflussen, welcher Schritt oder welche Schritte zur Zugabe eines bestimmten Wirkstoffs geeignet sind.
  • Eine noch andere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Verwendung von bioadhäsiven Tabletten, wie hier beschrieben, zur Verfügung zu stellen. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Verwendung einer bioadhäsiven Tablette zur Verfügung gestellt, um einem männlichen Patienten Testosteron mit verzögerter Freisetzung zu verabreichen. Gemäß einem verwandten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Verwendung einer bioadhäsiven Tablette zur Verfügung gestellt, um einer Patientin ein Hormon, wie beispielsweise Testosteron, mit verzögerter Freisetzung zu verabreichen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben völlig unerwartet festgestellt, dass diese und weitere Aufgaben der Erfindung durch Herstellung und Verwendung von Tabletten erzielt werden können, die einen Wirkstoff, wasserlösliche Polymere (z.B. CARBOPOLTM 974P) und unlösliches Polycarbophil (z.B. NOVEON®, erhältlich von B. F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH) und vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Lactose, Maisstärke und andere Standardtabletteninhaltsstoffe, wie beispielsweise Magnesiumstearat und Talkum, umfassen.
  • Bioadhäsive Tabletten mit fortschreitender Hydratation gemäß der Erfindung können mit jedem geeigneten Wirkstoff verwendet werden und können dazu verwendet werden, um eine therapeutische Menge an Wirkstoff in kontrollierten Raten für verzögerte Zeitdauern an einen Patienten abzugeben. Tabletten gemäß der Erfindung können auch in jeder geeigneten Form und jeder geeigneten Größe aufgebaut werden, solange sie mit der beabsichtigten therapeutischen Verwendung der Tablette in Einklang stehen.
  • Tabletten gemäß der Erfindung können jede geeignete Menge an Wirkstoff umfassen. Geeignete Mengen an Wirkstoff gemäß der Erfindung können unbedeutende Mengen an Wirkstoff bis etwa 50 Gew.-% Wirkstoff oder mehr sein. Wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, sollen „unbedeutende Mengen" die Mengen an Wirkstoff erfassen, die bezüglich der Tablette unverhältnismäßig klein sind, zum Beispiel wenn nur ein paar Mikrogramm Wirkstoff über eine Tablette, die über hundert Milligramm wiegt, abgegeben werden sollen. Demgemäß wird einem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst sein, dass jede Wirkstoffmenge in jedem Verhältnis im Umfang der vorliegenden Erfindung liegt.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation zur Verfügung, umfassend:
    eine wirksame Menge an Wirkstoff,
    5 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cellulose,
    0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% Stärke,
    1 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lactose,
    0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und
    1 Gew.-% bis 75 Gew.-% wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise umfasst die Tablette bis etwa 50 Gew.-% Wirkstoff. Besonders bevorzugt umfasst die Tablette weiter etwa 1 Gew.-% Siliziumdioxid. Noch weiter bevorzugt umfasst die Tablette weiter 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Talkum. Ganz besonders bevorzugt umfasst die Tablette 0,5 Gew.-% bis 1 Gew.-% Magnesiumstearat.
  • Demgemäß wird einem Fachmann sicherlich bewusst sein, dass die Komponenten der Tabletten so variiert werden können, dass sie einem bestimmten Zweck dienen. Zum Beispiel haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung völlig unerwartet entdeckt, dass eine Art, die Zeit, die vergeht, bis eine Tablette mit fortschreitender Hydatation hydratisiert, zu verlängern (verkürzen), darin besteht, dass die Menge an Lactose und/oder Stärke gesenkt (erhöht) und die Menge an wasserlöslichem Polymer erhöht (gesenkt) wird. Alternativ kann die Dichte der Tablette so geändert werden, dass die Hydratationszeit beeinflusst wird.
  • Wirkstoffe, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen einen Wirkstoff oder Wirkstoffe, die eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung erfordern, einen Wirkstoff oder Wirkstoffe, die einen ausgedehnten Schutz vor frühzeitigem Abbau des Wirkstoffs durch Feuchtigkeit, pH-Effekte oder Enzyme erfordern, oder einen Wirkstoff, der die Verabreichung an einen Patienten mit Schutz vor „First-pass"-Leber-Metabolismus erfordern. Beispielhafte Wirkstoffe, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen – sind aber nicht beschränkt auf: (1) Glycoproteine, wie beispielsweise Follikel stimulierendes Hormon (FSH), Luteinisierungshormon (LH), humanes chorionisches Gonadotropin (HCG), Schilddrüsen stimulierendes Hormon (TSH) und dergleichen; (2) Proteine, wie beispielsweise GnRH (Agonist und Antagonist), Oxytocin-Analoge, Somatostatin-Analoge, Gewebeplasminogenaktivator (TPA), Wachstumshormon freisetzendes Hormon (GHRH), Corticotropin freisetzende Hormonanaloge (CRH-Analoge) und dergleichen; (3) Geschlechtshormone, wie beispielsweise Östradiol, Testosteron, Progesteron und dergleichen; (4) anti-Hormone, wie beispielsweise Tamoxifen, Mifepriston und dergleichen; (5) Nitrate, wie beispielsweise Nitroglycerin, Isosorbid, Erythrityltetranitrat, Pentaerythrittetranitrat und dergleichen; (6) beta-Agonisten, wie beispielsweise Terbutalin, Albuterol, Pirbuterol, Bitolterol, ritodrin und dergleichen; (7) beta-Antagonisten, wie beispielsweise Propranolol, Metoprolol, Nadolol, Atenolol, Timolol, Esmolol, Pindolol, Acebutolol, Labetalol und dergleichen; (8) Opioide, wie beispielsweise Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon, Kodein, Hydrokodon, Oxykodon, Leverophanol, Levallorphan, Buprenorphin, Fentanyl, Nalbuphin, Butorphanol, Pnetazocin und dergleichen; (9) Opioid-Antagonisten, wie beispielsweise Naloxon, Nalmefen und dergleichen; (10) Antidepressiva, wie beispielsweise Amitriptylin, Amoxapin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilen, Nortriptylin, Protripylen, Trimipramin, Fluoxetin, Trazodon und dergleichen; (11) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie beispielsweise Lovastatin, Mevastatin, Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin und dergleichen, (12) Antihistamine, wie beispielsweise Lorotadin, Chlorpheniramin maleat, Brompheniraminmaleat, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Carbinoxamin, Promethazin, Tripleannamin und dergleichen; (13) ACE-Inhibitoren, wie beispielsweise Captopril, Enalapril, Lisonopril und dergleichen; und (14) Prostaglandine, wie beispielsweise Misoprostol und dergleichen. Demgemäß wird dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst sein, dass Tabletten gemäß der Erfindung mit einer Vielzahl von Wirkstoffen verwendet werden können, um eine große Anzahl von Erkrankungen zu behandeln.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine Tablette, wie oben beschrieben, zur Verfügung, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, anti-Hormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH metabolisiert oder abgebaut wird, ausgewählt ist.
  • Alternativ ist in der Tablette die Stärke mit 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% vorhanden; die Lactose ist mit 8 Gew.-% bis 16 Gew.-% vorhanden und das wasserlösliche Polymer ist mit 25 Gew.-% bis 35 Gew.-% vorhanden und die Tablette ist zur Abgabe des Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten über die Vaginalhöhle des Patienten geeignet.
  • Alternativ ist in der Tablette die Stärke mit 14 Gew.-% bis 24 Gew.-% vorhanden, die Lactose ist mit 17 Gew.-% bis 27 Gew.-% vorhanden und das wasserlösliche Polymer ist mit 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorhanden, und die Tablette ist zur Abgabe des Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten über die Backenhöhle des Patienten geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation zur Verfügung, umfassend:
    eine wirksame Menge an Wirkstoff,
    2 Gew.-% bis 30 Gew.-% Bindemittel,
    5 Gew.-% bis 40 Gew.-% Lactose,
    1 Gew.-% bis 3 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und
    5 Gew.-% bis 50 Gew.-% wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise umfasst die Tablette weiter 0,2 Gew.-% bis 2 Gew.-% Siliziumdioxid. Besonders bevorzugt umfasst die Tablette weiter 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Talkum. Ganz besonders bevorzugt umfasst die Tablette weiter 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat.
  • Alternativ ist der Wirkstoff in der Tablette Testosteron und das Testosteron ist in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden. Vorzugsweise ist in der Tablette das Bindemittel Stärke und mit etwa 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% vorhanden, die Lactose ist mit 8 Gew.-% bis 16 Gew.-% vorhanden, das wasserlösliche Polymer ist mit etwa 25 Gew.-% bis 35 Gew.-% vorhanden und die Tablette ist zur Abgabe des Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten über die Vaginalhöhle des Patienten geeignet.
  • Alternativ ist in der Tablette die Stärke mit 14 Gew.-% bis 24 Gew.-% vorhanden, die Lactose ist mit 17 Gew.-% bis 27 Gew.-% vorhanden, das wasserlösliche Polymer ist mit 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorhanden, und die Tablette ist zur Abgabe des Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten über die Backenhöhle des Patienten geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation zur Abgabe eines Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten zur Verfügung, um einen Gesundheitszustand zu behandeln, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff, ein wasserlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und ein wasserlösliches Polymer.
  • Typischerweise wird der Wirkstoff in der Tablette aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, anti-Hormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antago nisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH metabolisiert oder abgebaut wird, ausgewählt. Vorzugsweise ist der Wirkstoff Terbutalin, Testosteron oder Prostaglandin.
  • Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Testosteron und das Testosteron ist in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden. Vorzugsweise umfasst die Tablette weiter 5 bis 50 Gew.-% Cellulose, 0,5 bis 25 Gew.-% Stärke und/oder 1 bis 50 Gew.-% Lactose. Besonders bevorzugt ist die Tablette eine bukkale Tablette oder eine Vaginaltablette.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung eines Wirkstoffs, eines wasserunlöslichen querverbundenen Polycarbonsäurepolymers und eines wasserlöslichen Polymers zur Herstellung einer bioadhäsiven Tablette mit fortschreitender Hydratation zur Behandlung eines klinischen Zustands zur Verfügung, der eine Verabreichung des Wirkstoffs mit verzögerter Freisetzung erfordert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung eines Wirkstoffs aus 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cellulose, 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% Stärke, 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lactose, 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und 1 Gew.-% bis 75 Gew.-% eines wasserlöslichen Polymers zur Herstellung einer bioadhäsiven Tablette mit fortschreitender Hydratation zur Behandlung eines klinischen Zustands, der die Verabreichung des Wirkstoffs mit verzögerter Freisetzung erfordert, zur Verfügung.
  • Typischerweise wird der Wirkstoff zur Verwendung aus einer Gruppe bestehend aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, anti-Hormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH metabolisiert oder abgebaut wird, ausgewählt. Vorzugsweise ist der Wirk stoff Terbutalin, Testosteron oder Prostaglandin. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Testosteron und das Testosteron ist in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden. Noch weiter bevorzugt ist der klinische Zustand eine Ischämie oder Alzheimer-Krankheit. Ganz besonders bevorzugt ist die bioadhäsive Tablette eine bukkale Tablette oder eine Vaginaltablette.
  • Die zuvor erwähnten und weitere Aspekte der Erfindung werden mit Bezug auf die Figuren und Beschreibungen von bevorzugten Ausführungsformen weiter verdeutlicht.
  • 1 ist eine Reihe von Photographien, die die fortschreitende Hydratation einer bioadhäsiven Tablette gemäß der Erfindung zeigen.
  • 2 ist ein Fließdiagramm, das ein gegenwärtig bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Tabletten gemäß der Erfindung zeigt.
  • Eine gegenwärtig bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist in der 1 gezeigt. Wie im ersten Bild der 1 zu sehen ist, befindet sich vor dem Verabreichen der Tablette der ganze Wirkstoff im trockenen Zustand und unterliegt daher nicht der schädlichen Wirkung durch Feuchtigkeit, pH-Effekten, Enzymen oder anderen Chemikalien. Er steht auch nicht zur Absorption zur Verfügung (bioverfügbar). Wie in den Bildern 2–6 der 1 gezeigt ist, bleibt über die Zeit der restliche Anteil an Wirkstoff trocken, was ihn sowohl vor Wasser und der direkten Umgebung schützt als auch ermöglicht, dass er als Reservoir für die verzögerte und kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs dient. Ein solches Abgabesystem ist gut zur Abgabe von Proteinen, Glycoproteinen und anderen Medikamenten geeignet, die vor dem Metabolismus oder während der anhaltenden Verabreichung vor enzymatischem, pH- oder feuchtigkeitsinduziertem Abbau geschützt werden müssen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform schützt bei bukkaler Anwendung die fortschreitende Hydratation der bioadhäsiven Tablette den Patienten, sollte die Tab lette entfernt werden, dadurch, dass sie geliert und schwerer wird und daher weniger wahrscheinlich in die Atemwege gelangt und ein Ersticken verursacht. Dadurch wird diese Ausführungsform besonders gut für Mittel geeignet, die ihre Spitzenniveaus mitten in der Nacht erreichen sollten, z.B. Hormone wie Testosteron oder Steroide zur Behandlung von Asthma. Gemäß der Erfindung kann die Hydratation der Tablette bei Formulierung für bukkale Tabletten vorzugsweise Stunden dauern (z.B. 12 bis 24 Stunden) oder bei Formulierung für die vaginale Anwendung sogar Tage. Wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, schützen bekannte bioadhäsive Tabletten den Wirkstoff nicht vor Feuchtigkeit, pH oder vor Enzymen, die in den septischen oralen und vaginalen Öffnungen durch Bakterien erzeugt werden.
  • Weiter kann, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, der der Lehre der vorliegenden Anmeldung folgt, die Tablette so klassiert, geformt und dosiert werden, dass sie die Erfordernisse der besonderen vorgenommenen Behandlung erfüllt. Zum Beispiel wurde die bukkale bioadhäsive Tablette, die in der 1 gezeigt ist, so aufgebaut, dass sie zur Annehmlichkeit des Patienten nur 9 mm Durchmesser hat und trotzdem 7 mg Testosteron pro Tag, d.h. das volle physiologische Niveau, abgeben kann. Im Gegensatz dazu konnten transdermale Pflaster nur 5 mg pro Tag abgeben, mit anderen Worten ein subphysiologisches Niveau.
  • Ein gegenwärtig bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Tabletten ist in der 2 veranschaulicht. Das gegenwärtig bevorzugte Verfahren umfasst drei Schritte, wie nachfolgend beschrieben:
  • 1. Erster Schritt: Herstellung des Granulats.
  • Hydroxypropylmethylcellulose 15000 (= HPMC 15000) wird mit Maisstärke und Lactose gemischt und im Fall eines Wirkstoffs, der gegenüber Feuchtigkeit nicht empfindlich ist, wird der Wirkstoffs zugesetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose 5 (= HPMC 5) angefeuchtet und geknetet/granuliert.
  • Das Granulat wird in einem Ofen in warmer Luft (50°C) getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als 2,5% beträgt.
  • Das getrocknete Granulat wird mit einem Siebschwinggranulator aus rostfreiem Stahl und mit einer Maschenweite von 1000 μm aufgebrochen.
  • 2. Zweiter Schritt: Herstellung der Tablettenmischung.
  • Talkum, Siliziumdioxid, Magnesiumstearat und im Falle eines gegenüber Feuchtigkeit empfindlichen Wirkstoffs wird der Wirkstoff zugesetzt. Das Ganze wird durch eine Siebmaschine mit einer Maschenweite von 500 μm gesiebt und dann in einen Freifallmischer gegeben.
  • Zugabe des Granulats von Schritt 1, gefolgt von Polycarbophil, Carbomer und Lactose. Das Ganze wird bis zur Homogenität gemischt.
  • 3. Schritt: Tablettierung
  • Die Tablettenmischung wird mittels einer rotierenden Tablettiermaschine, die mit 9 mm Stempeln, die auf der Oberseite flach und auf der Unterseite gekrümmt (r = 9 mm) sind, beide mit abgeschrägtem Rand, ausgestattet ist, zu Tabletten komprimiert. Die Tabletten werden entstaubt und verpackt.
  • Wie in der 2 gezeigt ist, wird ein Wirkstoff, der gegenüber Feuchtigkeit nicht empfindlich ist, vorzugsweise während der Herstellung des Granulats zugesetzt. Allerdings kann alternativ der Wirkstoff während des zweiten Schritts nach dem Trocknen und Sieben des Granulats zugegeben werden. Auch ist, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, dieses zweite Verfahren besonders bevorzugt, wenn der Wirkstoff gegenüber Feuchtigkeit empfindlich ist.
  • Bei einem gegenwärtig bevorzugten Herstellungsverfahren wird der Wirkstoff vorzugsweise vor Feuchtigkeit geschützt. Eine Nassgranulierung besteht aus Lac tose, Maisstärke und HPMC. Testosteron, Polycarbophil, Carbomer 934P, Talkum und Magnesiumstearat werden für das abschließende Komprimieren trocken zugesetzt.
  • Wie dem Durchschnittsfachmann, der der Lehre der vorliegenden Erfindung folgt, sicherlich bewusst ist, können weiterhin die Aufbaumaterialien variiert werden, um so die gewünschten Charakteristika der Tablette zu optimieren. Zum Beispiel haben die vorliegenden Erfinder festgestellt, dass durch schrittweises Erhöhen der Lactose- und Maistärkemenge und schrittweises Senken der Carbomer 974P-Menge, die Zeit, die eine Tablette zum Hydratisieren benötigt, progressiv verlängert wird. Demgemäß ist es, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, möglich, Tabletten herzustellen, die für bestimmte Behandlungen (d.h. bestimmter Wirkstoff, bestimmte Dosis, bestimmte Abgabezeit) geeignet sind.
  • Diese und weitere Aspekte der Erfindung lassen sich durch ein Beispiel deutlicher veranschaulichen.
  • Es folgt ein Beispiel für eine Formulierung (Formulierung 8, Charge #00029906), die zum vollständigen physiologischen Ersatz von Testosteron beim Mann vorgesehen ist:
  • Figure 00160001
  • Formulierungen wie die obige erzeugten bei Auflösungstests in vitro eine verzögerte Freisetzung. Bei Verwendung bei Frauen bewirken Rezepte wie diese auch eine verzögerte und kontrollierte Freisetzung von Testosteron für 12 Stunden oder länger.
  • Die Tabelle 1 zeigt neun unterschiedliche Formulierungen von bioadhäsiven Tabletten gemäß der Erfindung. Der Wirkstoff, Testosteron, wurde konstant bei 30,0 mg (24 Gew.-%) gehalten, so dass die Wirkung durch das Variieren der Anteile der inaktiven Inhaltsstoffe untersucht werden konnte.
  • Die Testosteronlösungsraten von ausgewählten Formulierungen wurden dann untersucht. Die Tabelle 2 zeigt die Testosteronlösungsrate von sechs Tabletten, die aus der Formel 1, Charge #0069904 ausgewählt wurden. Die Tabelle 3 zeigt die Testosteronlösungsrate von sechs Tabletten, die aus der Formel 3, Charge #0049904, ausgewählt wurden. Die Tabelle 4 zeigt die Testosteronlösungsrate von sechs Tabletten, die aus der Formel 5, Charge #0029904, ausgewählt wurden. Die Tabelle 5 zeigt die Testosteronlösungsrate der Formel 6, Charge #0019904.
  • Die Lösungsratendaten wurden dann graphisch dargestellt, um das prozentuale Testosteron, das pro Stunde freigesetzt wird, zu veranschaulichen. Das Diagramm 1 zeigt die Testosteronfreisetzungsrate für das Rezept 1 (siehe Tabelle 2). Das Diagramm 2 zeigt die Testosteronfreisetzungsrate für das Rezept 3 (siehe Tabelle 3). Das Diagramm 3 zeigt die Testosteronfreisetzungsrate für das Rezept 5 (siehe Tabelle 4). Das Diagramm 4 zeigt die Testosteronfreisetzungsrate für das Rezept 6 (siehe Tabelle 5).
  • Wie in den Diagrammen und Tabellen gezeigt ist, wird durch Senken der Lactose-und Maisstärkemenge und Erhöhen der Menge an Carbomer 974P die Zeit, die bis zur Hydratisierung der Tablette vergeht, schrittweise gesenkt. Die Formulierung I (0069904) und andere wie diese mit hohen Niveaus an Carbomer 974P und niedrigen Lactose- und Maisstärkeniveaus sind vielleicht am besten für die buk kale Verabreichung geeignet, bei der 12 Stunden Abgabe normalerweise ausreichen. Im ersten Beispiel, das die obige Formulierung 8 (0029906) angibt, bei der die Lactose- und Maisstärkeniveaus hoch und das Carbomer 974P-Niveau niedrig ist, ist das Rezept vielleicht besser für eine vaginale Verabreichung geeignet, bei der eine Freisetzung oft über einen Zeitraum von Tagen erforderlich ist.
  • Wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, sollen die Beispiele und bevorzugten Ausführungsformen nicht einschränkend sein und die Erfindung Tabletten betreffen, die einen Wirkstoff und eine Kombination aus Tablettenmaterialien beinhalten. Weiter soll, wie dem Durchschnittsfachmann sicherlich bewusst ist, die Erfindung die Herstellungsverfahren und die therapeutischen Verwendungen der oben erwähnten Tabletten umfassen.
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001

Claims (28)

  1. Bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation, umfassend: eine wirksame Menge an Wirkstoff, 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cellulose, 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% Stärke, 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lactose, 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und 1 Gew.-% bis 75 Gew.-% wasserlösliches Polymer.
  2. Tablette nach Anspruch 1, wobei die Tablette bis etwa 50 Gew.-% Wirkstoff umfasst.
  3. Tablette nach Anspruch 2, weiter umfassend: etwa 1 Gew.-% Siliziumdioxid.
  4. Tablette nach Anspruch 3, weiter umfassend: 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Talkum.
  5. Tablette nach Anspruch 4, weiter umfassend: 0,5 Gew.-% bis 1 Gew.-% Magnesiumstearat.
  6. Tablette nach Anspruch 1 oder 5, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, Antihormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH abgebaut oder metabolisiert wird, ausgewählt ist.
  7. Tablette nach Anspruch 5, wobei die Stärke in 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% vorhanden ist, die Lactose in 8 Gew.-% bis 16 Gew.-% vorhanden ist und das wasserlösliche Polymer in 25 Gew.-% bis 35 Gew.-% vorhanden ist und wobei die Tablette so angepasst ist, dass der Wirkstoff an den Blutstrom eines Patienten über die Vaginalhöhle des Patienten abgegeben wird.
  8. Tablette nach Anspruch 5, wobei die Stärke in 14 Gew.-% bis 24 Gew.-% vorhanden ist, die Lactose in 17 Gew.-% bis 27 Gew.-% vorhanden ist und das wasserlösliche Polymer in 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorhanden ist, und wobei die Tablette so angepasst ist, dass der Wirkstoff an den Blutstrom eines Patienten über die Backenhöhle des Patienten abgegeben wird.
  9. Bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation, umfassend: eine wirksame Menge an Wirkstoff, 2 Gew.-% bis 30 Gew.-% Bindemittel, 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% Lactose, 1 Gew.-% bis 3 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% wasserlösliches Polymer.
  10. Tablette nach Anspruch 9, weiter umfassend: 0,2 bis 2 Gew.-% Siliziumdioxid.
  11. Tablette nach Anspruch 10, weiter umfassend: 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Talkum.
  12. Tablette nach Anspruch 11, weiter umfassend: 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat.
  13. Tablette nach Anspruch 11, wobei der Wirkstoff Testosteron ist und das Testosteron in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden ist.
  14. Tablette nach Anspruch 13, wobei das Bindemittel Stärke ist und in 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% vorhanden ist, die Lactose in 8 Gew.-% bis 16 Gew.-% vorhanden ist, das wasserlösliche Polymer in 25 Gew.-% bis 35 Gew.-% vorhanden ist, und die Tablette so angepasst ist, dass der Wirkstoff an den Blutstrom eines Patienten über die Vaginalhöhle des Patienten abgegeben wird.
  15. Tablette nach Anspruch 13, wobei die Stärke in 14 Gew.-% bis 24 Gew.-% vorhanden ist, die Lactose in 17 Gew.-% bis 27 Gew.-% vorhanden ist, das wasserlösliche Polymer in 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorhanden ist und die Tablette so angepasst ist, dass der Wirkstoff an den Blutstrom eines Patienten über die Backenhöhle des Patienten abgegeben wird.
  16. Bioadhäsive Tablette mit verzögerter Freisetzung und fortschreitender Hydratation zur Abgabe eines Wirkstoffs an den Blutstrom eines Patienten zur Behandlung eines Gesundheitszustands, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff, ein wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und ein wasserlösliches Polymer.
  17. Tablette nach Anspruch 16, wobei der Wirkstoff aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, Antihormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirkstoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH abgebaut oder metabolisiert wird, ausgewählt wird.
  18. Tablette nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei der Wirkstoff Terbutalin, Testosteron oder Prostaglandin ist.
  19. Tablette nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei der Wirkstoff Testosteron ist und das Testosteron in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden ist.
  20. Tablette nach einem der Ansprüche 16 bis 19, weiter umfassend 5 bis 50 Gew.-% Cellulose, 0,5 bis 25 Gew.-% Stärke und/oder 1 bis 50 Gew.-% Lactose.
  21. Tablette nach einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei die Tablette eine bukkale Tablette oder eine Vaginaltablette ist.
  22. Verwendung eines Wirkstoffs, eines wasserunlöslichen querverbundenen Polycarbonsäurepolymers und eines wasserlöslichen Polymers zur Herstellung einer bioadhäsiven Tablette mit fortschreitender Hydratation zur Behandlung eines klinischen Zustands, der die Verabreichung des Wirkstoffs mit verzögerter Freisetzung erfordert.
  23. Verwendung eines Wirkstoffs, aus 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cellulose, 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% Stärke, 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lactose, 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wasserunlösliches querverbundenes Polycarbonsäurepolymer und 1 Gew.-% bis 75 Gew.-% wasserlösliches Polymer zur Herstellung einer bioadhäsiven Tablette mit fortschreitender Hydratation zur Behandlung eines klinischen Zustands, der die Verabreichung des Wirkstoffs mit verzögerter Freisetzung erfordert.
  24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Glycoproteinen, Proteinen, Geschlechtshormonen, Antihormonen, Nitraten, beta-Agonisten, beta-Antagonisten, Opioiden, Opioid-Antagonisten, Antidepressiva, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Antihistaminen, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinen und jedem anderen Wirk stoff, der durch Feuchtigkeit, Enzyme oder pH abgebaut oder metabolisiert wird, ausgewählt ist.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, wobei der Wirkstoff Terbutalin, Testosteron oder Prostaglandin ist.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 25, wobei der Wirkstoff Testosteron ist und das Testosteron in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% vorhanden ist.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 26, wobei der klinische Zustand eine Ischämie oder Alzheimer-Krankheit ist.
  28. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 27, wobei die bioadhäsive Tablette eine bukkale Tablette oder eine Vaginaltablette ist.
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