CN104797258A - 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法 - Google Patents

包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104797258A
CN104797258A CN201380060664.0A CN201380060664A CN104797258A CN 104797258 A CN104797258 A CN 104797258A CN 201380060664 A CN201380060664 A CN 201380060664A CN 104797258 A CN104797258 A CN 104797258A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cox inhibitor
levonorgestrel
intercourse
naproxen
piroxicam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380060664.0A
Other languages
English (en)
Inventor
B·林登塔尔
K·韦尔尼茨
P·谢尔诺
S·林德曼
U·福尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49585417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104797258(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN104797258A publication Critical patent/CN104797258A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及女性可控按需激素避孕的方法，其中在预期性交前按需服用包含COX抑制剂和左炔诺孕酮的药物制剂。本发明的其他主题涉及用于按需避孕的药物组合物和施用方法。

Description

包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法
本发明涉及本专利权利要求书中表征的主题，即
(a)女性可控“按需”避孕的方法，其中包含左炔诺孕酮(LNG)和COX抑制剂的药物制剂在性交前的最长达24小时的时间段内(优选0-12小时的时间段内)按需给药，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡罗昔康，和
(b)包含作为活性成分的左炔诺孕酮和COX抑制剂(特别是双氯芬酸、吡罗昔康、萘普生、布洛芬或吲哚美辛)的药物制剂用于“按需”避孕的用途，其中将所述药物制剂在预期性交前按需一次给药。
或者，所述方法中使用的药物制剂也可由2种片剂组成，第一种在性交前服用，第二种在性交后立即服用。
本发明还提供了用于“按需”避孕的施用方法，其中在性交前0-12小时的时间段内服用包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的左炔诺孕酮的口服药物组合物，然后再在性交后最长达48小时的时间段内服用包含500-1500μg的LNG和任选的COX抑制剂的口服药物组合物。
本发明还提供了用于“按需”避孕的试剂盒，其包含两种待口服给药的药物制剂，其中第一种制剂包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的低剂量LNG，第二种制剂包含剂量为500-1500μg的“高剂量”LNG，其中所述第二种制剂可任选额外同样地包含COX抑制剂。合适的COX抑制剂是上文提到的COX抑制剂。
除通过宫内节育系统(IUS)(如)给予孕激素之外，每日口服给药低剂量的合成孕激素和雌激素的激素避孕是目前在临床研究中预防妊娠最有效的方法。
口服避孕需要持续的每日服用激素类丸剂，而不论性交的频率以及因此对避孕保护的需要。
对于性交不规律或不频繁的妇女，这因此导致不必要地高度及长期接触激素。因此，特别是对于该组使用者，需要这样的制剂——其可仅根据需要在接近性交前的时间服用，以及任选地也在性交后立即服用，而且同时提供与传统口服避孕药相似的高度(避孕)保护。
尽管这样的需求已有数十年(Canzler等人,Zbl.1984,106:1182-1191)，但是迄今还没有能成为“按需”1避孕药的制剂(Aitken等人,Contraception,2008,78:p.28-p35)。
因此，作为一种选择，妇女经常求助于已经过实际测试并批准用于紧急避孕或其他用途的产品。这里特别提到的是这样的丸剂——其中1.5mg左炔诺孕酮在性交后72小时内作为单次剂量被服用。这种制剂是已知的，例如商标名为Plan或并被记载于例如EP 1448207中。
加纳于2003年进行的研究报道了妇女使用被批准用于治疗多种妇科病症的炔诺酮片剂作为“按需”避孕药。
家庭健康国际性组织(Family Health International)收集的轶事报道和数据证实了在许多国家，特别是发展中国家——在南美洲和非洲，但也在如英国的国家，妇女有意将开发用于紧急避孕的制剂也用于“按需”避孕。
然而，在这样做时，忽视了以下事实：尽管一般具有良好的耐受性，但1.5mg左炔诺孕酮的给药剂量是非常高的。例如，这个量相当于在定期服用含激素丸剂(例如)时，原本连续在2个月的时间内服用的剂量。如果确实在一个月内使用数次这种用于紧急避孕的丸剂，则每月激素剂量可很容易地导致比定期服用口服避孕药会达到的激素负荷高10倍的激素负荷。
这种高剂量对于紧急避孕所需的单次施用是合理的，但对于也可能在每月内发生数次的“按需”情况较不有利。因此，尽管由于LNG通常良好的耐受性，即使数次大剂量服用时，预期也没有严重的副作用，这种多剂量确实对使用者的月经周期(cycle)有影响，使其变得相当混乱。
此外，在将紧急避孕的制剂进行标示外使用用于“按需”避孕的情况下，使用者忽略了以下事实：这些制剂根本不提供与定期服用的含激素的口服避孕药相同的避孕安全性2。
WO 2010/119030记载了一种“按需”制剂，其中使用剂量范围为0.5至1.5mg的孕激素、左炔诺孕酮或甲基炔诺酮，其中所述制剂应在性交前24小时使用。然而，由于此产品与用于紧急避孕的现有产品基本相同，如家庭健康国际性组织开展的关于用0.75mg左炔诺孕酮进行“按需避孕”(CoD)的研究中所示，此产品也没有显示出所需效果。例如，在该研究中，可获得的珀尔指数仅为18.3(95％置信区间[CI]5.0，47.0)3。
数十年前进行的进一步研究表明，性交后给予的多种剂量的左炔诺孕酮提供与避孕套和其他通常使用的屏障法(参见例如：联合国开发计划署/联合国人口基金/世界卫生组织/世界银行人类生殖研究、发展和研究培训特别规划；排卵后生育调节方法工作组；“Efficacy and side effectsof immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception“,Contraception 2000；61:303-308)效果基本相当的避孕保护。
此外，Brache等人研究了性交前即单次经阴道给予左炔诺孕酮凝胶对排卵的影响(Brache等人,2007；76:111-116)。
WO 2010/119030(Ulmann等人)中也提议经阴道施用左炔诺孕酮或甲基炔诺酮用于按需避孕。其中，认为优选通过在性交前24小时使用的阴道环来给予活性成分。其中也提议以口服、经皮、经口腔、舌下、肠胃外和直肠途径给药。然而，Ullmann声称的剂量范围是紧急避孕所使用的剂量范围(750-1500μg LNG)。
WO2007/045513(Schering AG)记载了用于“按需”避孕的含有孕激素(尤其是左炔诺孕酮)和炔雌醇的贴剂，其中活性成分经皮给药。
如例如在EP 2445491中记载的，用于紧急避孕的其他药物制剂，除激素外还含有COX抑制剂，目的是进一步增强该制剂的功效。
然而，记载在文献和专利文献中的用于按需激素避孕的所有方法实际上都失败了，这是由于实际上这些所记载的方法没有提供通过定期服用含激素“丸剂”所实现的避孕可靠性。这可特别由以下事实来解释：活性成分抑制排卵的作用仅发生在服用所述制剂后一定时间，意味着不能真正使用严格意义上的术语“按需”制剂。因此，如果要达到与定期服用丸剂相似的功效，原则上需要在性交前至少1至2天服用该制剂。然而，即使接受了该缺点，如此早采取的单次给药的作用时间太短，意味着即使按时服用，仍可能发生妊娠，因为性交后精子可在子宫颈内存活最长达5天4。此外，所需的激素剂量非常高，意味着如果多次服用该制剂(能够满足“按需”的情况时)，则激素负荷可至少导致使用者的月经周期紊乱。
因此，本发明的目的是提供“按需”避孕的方法，与性交后激素法相比，所述方法确保更高的避孕可靠性，由妇女控制并在计划性交前(最多提前24小时)即采取。此外，应通过使用仅仅降低的激素剂量来实现相比于用于紧急避孕的激素产品的情况下的更高耐受性。
根据本发明，通过使用包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的制剂实现所述目的，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康、美洛昔康。
本发明基于这样的令人惊讶的发现：如EP 2445491A1中所公开的，性交前给予药物组合物可实现高的避孕可靠性，此外，本发明还基于活性成分的水平，更重要的是，仅在非常短的时间后就对卵巢发生作用。这通过临床数据如下所示。
因此，本发明涉及女性可控“按需”避孕的方法，其中将包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物制剂在预期性交前的0-24小时的时间段内按需给药，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡罗昔康。
本发明还提供了包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物组合物用于“按需”激素避孕(“按需避孕”或缩写为CoD)的用途，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康、美洛昔康。在具体的COX抑制剂中，优选吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬或吡罗昔康。特别优选吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬或吡罗昔康。
本发明还提供了用于“按需”避孕的施用方法，其中在性交前0-24小时(优选6-12小时)的时间段内服用包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的左炔诺孕酮(优选100-200μg的LNG)的口服药物组合物，然后在性交后最晚达48小时内再服用包含500-1500μg的LNG和任选的COX抑制剂的口服药物组合物。
此施用方法基于以下发现：如临床数据所证明的，COX抑制剂在服用后立即对排卵发生作用。相比之下，所述左炔诺孕酮基本上仅在LH(黄体生成素)峰值之前发挥作用5。
通过相应的施用方法，可在血浆中实现足够长时间的足够高的(激素)水平以阻止不期望的妊娠。因此，如已在上文中所解释的，精子在女性生殖道中可存活大约5天。
因此，可通过相应的施用方法实现所述制剂的甚至更好的功效。在没有导致预期性交的情况下，还可不服用包含更高激素剂量的第二种片剂来进一步降低激素负荷。
因此，本发明还提供了用于“按需”避孕的试剂盒，其包含2种待口服给药的药物制剂，其中第一种制剂包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的低剂量LNG(优选100-200μg的LNG)，第二种制剂包含剂量为500-1500μg(优选500-1000μg)的“高剂量”LNG，其中所述第二种制剂可任选额外同样包含COX抑制剂。合适的COX抑制剂是吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康、美洛昔康，优选吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬和吡罗昔康。
如果是用于按需激素避孕的单次剂量的制剂，优选在计划性交前0-24(优选6-12)小时的时间段内使用该制剂。此外，优选在0-1h的时间段内服用所述单次剂量的制剂。
在一个替代的实施方案中，也可以在性交后最长达2小时时服用所述单次剂量的制剂。
“按需”制剂的施用频率应限于每个月经周期六次，因为更频繁的施用可能会导致副作用增加，即特别是月经周期紊乱。相比之下，对于“按需”情况发生更频繁的使用者，例如推荐使用常规的激素类避孕药。在这一点上，大量用于避孕的含激素的“丸剂”或其他含激素的给药形式(如阴道环(例如)或激素环(例如))都是可用的。
如上文所解释的，本发明优选的实施方案是所述制剂以一种或两种片剂给药。也可以以其他口服给药形式给予所述制剂，例如硬胶囊、口腔分散片、泡腾片或颗粒。但是，其他给药形式同样适合“按需”施用。这里提到的第一个实例是阴道环。这种环已经是被广泛确定的避孕中“正常丸剂”的替代物。这里提到的第一个实例是记载于欧洲专利EP00876815 B1中的广泛使用的商品使用时间为3周，从而在整个月经周期为使用者提供避孕保护。然而，这种环不适于“按需”施用，因为这种环的释放动力学被设置为长期释放。不能使用这种环来实现“按需”情况所需要的活性成分的迅速短期释放。
根据本发明，在插入后仅在短时间内保证安全避孕的用于“按需”施用的环，也包含激素(左炔诺孕酮)，和作为其他活性成分的COX抑制剂。如在口服施用的情况中，这里可以通过相应的环设计实现非常不同的释放动力学，例如通过将不同的活性成分纳入环的不同隔室内(2-相环)。本发明优选相应设计的2-相环。
所述环由使用者在计划性交前0-24小时插入，然后在性交后在阴道内保持最多达148小时，优选72小时。
通过阴道环给予活性成分相比如片剂的制剂具有这样的优势：如果计划的性交没有发生，所述环可由使用者取出。所述使用者的激素负荷因而进一步减少，特别是在2-相环的情况下，因为这种环在插入后的头24小时内主要仅释放COX抑制剂。另一个优势在于使用阴道环能够长期实现更恒定的活性成分水平，同时避免如口服剂量后很快上升的非常高峰值的血浆浓度。与通过片剂给药相比，这总体上导致降低了活性成分的全身负荷，以及因此减少了不需要的作用(“副作用”)。
在本发明的该方法和本发明的用途中，“按需”并不意指任选。相反，为了不妊娠，妇女必须在她能预期的不期望的妊娠的每种情况下都使用本发明的方法。
在女性可控“按需”避孕的方法中使用的口服药物制剂，包含(如果其为单次剂量制剂)50-1500μg、优选250-1500μg的左炔诺孕酮。此外，优选左炔诺孕酮的量为250-500μg。
合适的COX抑制剂是吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康、美洛昔康，优选吡罗昔康、萘普生、布洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛。
药物制剂中存在的COX抑制剂的量随着所选择的抑制剂而变化。根据本发明，下列剂量范围适合于“按需”施用：
如果用于女性可控“按需”避孕方法中的口服药物制剂由2种片剂组成，则第一种片剂包含除所规定剂量范围的上述COX抑制剂之一外还包含剂量为50-500μg的低剂量LNG(优选100-200μg LNG)，并且第二种片剂包含剂量为500-1500μg的“高剂量”LNG(优选500-1000μgLNG)，其中所述第二种片剂可任选额外同样包含COX抑制剂。
如EP 2445491 A1所公开的，可通过将活性成分与常用药物助剂结合，然后将其压制得到片剂来制备相应的包含LNG和COX抑制剂的制剂。在本申请的实施例3-5中公开了其他制剂选择。
下面参照操作实施例更详细地阐述本发明。这些操作实施例仅仅作为解释，而对本发明的保护主题绝对无限制性作用。
实施例1
单次剂量的吡罗昔康对妇女排卵的影响
在临床IIa期研究中(单中心、双盲、安慰剂对照、随机、平行组)，将吡罗昔康作为口服单次剂量以20、40及80mg的剂量给予育龄妇女。总的来说，治疗72位妇女，其中给予18位妇女20mg，给予17位妇女40mg，给予20位妇女80mg吡罗昔康，并给予17位妇女安慰剂制剂。所述研究的目的是探讨在健康年轻妇女中，相比于安慰剂，在LH升高开始后吡罗昔康的口服单次给药是否对排卵有影响。对于所述影响而言，评估排卵抑制作用，或评估比在研究群体的未经治疗的上一月经周期中的LH升高和排卵之间的持续时间中值至少长24小时的排卵延迟作用。为此，进行经阴道超声研究和激素水平测量。仅将不具有严重方法偏离(其会对研究目的有影响)的妇女(n＝64)包括在最终的研究评估中。
研究表明，所有治疗组的结果都是排卵抑制和/或延迟。在安慰剂组，2位妇女表现出与未经治疗的上一月经周期相比至少长24小时的排卵延迟。在20mg组中的8位妇女中、在40mg组中的7位妇女中以及在80mg组中的11位妇女中证明了排卵抑制或至少长24小时的排卵延迟。该研究的结果表明，所有三种吡罗昔康剂量组都比安慰剂组对排卵的作用更显著。最大的反应率出现在最高的吡罗昔康剂量组(80mg)中(见表1；图1/1)。
表1.1：表现出和未经治疗的上一月经周期中的LH升高和排卵之间的时间中值相比至少长24小时的排卵延迟的妇女的数量；最终的评估集
此外，可以看出随着吡罗昔康的剂量增加，和上一月经周期相比，治疗月经周期中的LH升高和排卵之间的时间(中值)延长：安慰剂-3小时；20mg吡罗昔康-17小时；40mg吡罗昔康-15小时以及80mg吡罗昔康-228小时(见表1.2和图1/1)。
表1.2：每个月经周期中从LH升高至排卵的时间[小时]；最终评估集
实施例2
左炔诺孕酮和COX抑制剂单独或联合单次施用对大鼠生育能力的影响
为了证明药物对生育能力的影响，大鼠是特别合适的动物模型，因为使用阴道涂片可容易地观察到其月经周期，并且配对的大鼠可靠地生出大量后代。
在以下试验中，使用体重为200-270g的雌性Han Wistar大鼠。将动物关在具有可控照明的(12小时黑暗，12小时光照)房屋内的Macrolon笼内，用标准饲料喂养并且让其自由获取水。
将左炔诺孕酮溶解于苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4体积/体积)中，并且以1mL/kg体重的体积皮下施用每日剂量。
将COX抑制剂悬浮在载体液体中(溶于100mL 0.9％重量/体积NaCl溶液中的85mg53(聚乙二醇(50)硬脂酸酯；CAS号9004-99-3))，以2mL/kg体重的体积口服给予与治疗组剂量相当的剂量。
在试验开始前使用阴道涂片观察了两个月经周期。仅将具有规律的4天月经周期的动物包括在此试验中。向治疗组的分配是随机的。
在动情前期——在月经周期中LH在晚间达到峰值的那天，单独或联合用测试物质处理动物一次。在动情前期的晚间，将雌性动物与雄性大鼠配对。第二天早晨通过阴道涂片上的阴道内精子检测测试出成功的配对。在配对后9-15天通过动物的着床部位的数目确定对其生育能力的影响。所述组的规模是n＝6只动物/组。
从表2.1和2.2可看出，在这些实验中，吡罗昔康和吲哚美辛联合左炔诺孕酮显示出很强的抗生育作用，而单独剂量没有作用或仅有非常低的作用。在使用双氯芬酸和布洛芬的实验中，与施用各个单独的物质相比，与左炔诺孕酮联合在每种情况下同样显示出最强的作用(表2.3和2.4)。
表2.1：左炔诺孕酮(LNG)或吡罗昔康单独或联合单次施用对雌性大鼠生育能力的影响。
表2.2：左炔诺孕酮(LNG)或吲哚美辛单独或联合单次施用对雌性大鼠生育能力的影响。
*来自n＝5只动物的数据，因为一只动物未配对(阴道涂片上没有检测到精子)
表2.3：左炔诺孕酮(LNG)或双氯芬酸单独或联合单次施用对雌性大鼠生育能力的影响。
*来自n＝5只动物的数据，因为一只动物未配对(阴道涂片上没有检测到精子)
表2.4：左炔诺孕酮(LNG)或布洛芬单独或联合单次施用对雌性大鼠生育能力的影响。
表2.5：左炔诺孕酮(LNG)或萘普生单独或联合单次施用对雌性大鼠生育能力的影响。
*来自n＝5只动物的数据，因为一只动物在妊娠期间死亡
**来自n＝4只动物的数据，因为两只动物在妊娠期间死亡
单独给药10mg/动物的萘普生导致大鼠生育能力降低(参见表2.5)。而在大鼠生育能力测试中，萘普生与左炔诺孕酮联合没有导致着床部位进一步的减少。然而，可以看出，在萘普生的作用下卵巢中的前列腺素E2(PEG2)合成减少，尽管在排卵未被完全抑制之前卵巢中的PEG2浓度增加(参见表2.6)。对卵巢中PEG浓度增加的不完全抑制可能导致给予萘普生不增强大鼠生育能力模型中左炔诺孕酮的抗生育作用。然而，由于技术原因(萘普生的溶解度，在配对过程中没有进一步施用)，在所述大鼠模型中不能测试会完全抑制卵巢中PEG2合成的更高剂量的萘普生。Smith等人观察到为治疗Bechterew疾病而长期服用萘普生具有抗生育作用[Smith等人Br J Rheumatol.1996；35(5):458-62]。这些观察结果表明，萘普生抑制人类的生育能力。然而，它们没有给出这样的指示：性交前将萘普生和孕激素联合单次给药是否已经具有抗生育作用。然而，由于已证明卵巢中PEG2合成受到抑制，必须假定萘普生在单次剂量后具有与吡罗昔康、吲哚美辛、双氯芬酸和布洛芬相同的对排卵的作用。
此外，可以看出给予萘普生强烈抑制血浆中PEG2的合成(参见表2.6)。Jonsson和在一项临床研究中能够表明给予前列腺素合成抑制剂(双氯芬酸)导致宫颈分泌物减少[Jonsson和Human Reproduction 1993；8(8):1168-1172]。另外，已知在排卵期宫颈粘液中的前列腺素浓度非常高，并对宫颈粘液中的精子迁移具有积极的影响[Charbonnel等人Fertility和Sterility 1982；38:109-111；Eskin等人Obstet Gynecol.1973 Mar；41(3):436-9]。因此，通过给予萘普生抑制血浆中的PEG2合成，可对宫颈粘液产生作用并增强孕激素对宫颈粘液的抗生育作用。
由于数据证明了给予萘普生抑制PEG2的合成，因而本发明提供了女性可控“按需”避孕的方法，其特征在于在预期性交前0-24小时的时间段内按需单次给予包含左炔诺孕酮和萘普生的药物制剂。
表2.6：口服施用20mg/kg萘普生2、4和6小时后卵巢内的PEG2浓度[pg/500μg组织](16:00左右进行给药)。
实施例2a
左炔诺孕酮和COX抑制剂单独或联合单次施用对大鼠生育能力的影响——对宫颈粘液的影响
宫颈粘液在避孕中起重要作用，因为它根据月经周期促进或阻止精子从阴道迁移进入子宫。在排卵前后的那些天，原本粘稠的宫颈粘液在形成于此时的雌激素的作用下变得稀薄、透明并且拉丝度高(thread-drawing)。在干燥的宫颈粘液中形成特征性的蕨状NaCl晶体(蕨样变(ferning))。这种结构允许精子进入子宫。在非生育期，宫颈粘液在孕酮的影响下失去这一性质，而为粘稠至粘糊状，具有浆状稠度，充当起密封子宫口的天然屏障。因此，在非生育期，宫颈粘液阻止精子迁移进入子宫。除此之外，含孕激素的避孕药对妊娠的预防也是基于孕激素对宫颈粘液的作用。
相比于紧急避孕，孕激素对宫颈粘液的作用对于按需避孕来说是重要的，因为在按需避孕的情况中孕激素对宫颈粘液的作用为孕激素发挥功效做出了显著贡献。在紧急避孕的情况下，孕激素对宫颈粘液的作用没有发挥，因为在性交数小时后使用所述避孕药，精子因此已在服药期间迁移进入子宫。借助于精子迁移测试(精子上游法分析)并分析其对在干燥的宫颈粘液中蕨状NaCl晶体形成(蕨样变)的影响来研究药理学避孕药对宫颈粘液的影响。
实施例3
包含60mg吡罗昔康和0.5mg左炔诺孕酮的组合片剂
在流化床制粒机中加入4.17g左炔诺孕酮、500g吡罗昔康、(每种情况下)422.9g一水乳糖和微晶纤维素，以及60g交联羧甲基纤维素钠。将此粉末混合物用由60g羟丙基甲基纤维素5cP、15g十二烷基硫酸钠和1440g水组成的成粒液制成颗粒。在流化床制粒机中将颗粒干燥并随后筛分后，将其与15g硬脂酸镁随后混合(after-mixed)5分钟。然后，将此粉末混合物在旋转式压片机上压制成质量为180mg、直径为8mm的圆形片剂。接着，用44.2g成品薄膜包衣粉和250.3g水的分散剂将该片剂进行包衣。所述成品薄膜包衣粉由50.56％羟丙甲纤维素5cP、10.12％聚乙二醇3350(Macrogol 3350)、10.12％滑石、23.20％二氧化钛和6.00％氧化铁组成。所述片剂必须在计划性交前6-12小时由妇女服用。
实施例4：包含100mg双氯芬酸和1mg左炔诺孕酮的试剂盒
制备包含100mg的双氯芬酸缓释胶囊和1mg的左炔诺孕酮片剂的折叠盒。此外，所述折叠盒包含包装说明书——其描述了所述双氯芬酸缓释胶囊应在性交前6-12小时由妇女口服，以及所述左炔诺孕酮片剂应在性交后24小时内服用。此外，此包装说明书指出如果不发生性交可不服用所述左炔诺孕酮片剂。
如EP 0519870B1所记载的来制备100mg的双氯芬酸缓释胶囊。
为制备1mg的左炔诺孕酮片剂，在流化床制粒机中加入17.6g左炔诺孕酮、907g乳糖、459g微晶纤维素和45g交联羧甲基纤维素钠。将此粉末混合物用由60g羟丙基甲基纤维素5cP和1440g水组成的成粒液制成颗粒。干燥并筛分后，将该产物与12g硬脂酸镁进行随后混合，并将其在旋转式压片机上压制成质量为85mg、直径为6mm的圆形片剂。用35.3g与实施例2中所给出的具有相同组成的成品薄膜包衣粉对所述片剂进行包衣。将所述双氯芬酸缓释胶囊和左炔诺孕酮片剂密封在泡罩带的两个泡罩腔内，所述泡罩带还在其上印有这样的说明：在需要时，胶囊应在性交前服用，片剂应在性交后服用。
实施例5：包含75mg吲哚美辛和0.25mg左炔诺孕酮的口腔分散片剂
如WO2003051338实施例1配方A所述来制备由甘露醇、山梨醇、交联聚维酮XL和消光粉(syloid)组成的辅料混合物。然后，制备31.3g左炔诺孕酮和0.282kg上述辅料混合物的预混合物。将该预混合物与9.38kg吲哚美辛、31.1kg上述辅料混合物和638g薄荷气味物质混合。再加入1.06kg硬脂酸镁，将该混合物再混合。将此易压缩型(compression-ready)混合物在旋转式压片机上压制成质量为340mg、直径为10mm的口腔分散片剂(口腔崩解片剂)。在每种情况下，将2片口腔分散片剂密封在Alu/Alu泡罩内并包装在带有包装说明书的折叠盒中。所述包装说明书包含这样的说明：应最晚在计划性交前6小时服用一片口腔分散片，性交发生后24小时内应再服用一片口腔分散片。如果性交没有发生，则可不服用第二片口腔分散片。此外，所述包装说明书介绍了将该片剂放入口中而不需用水服用。所述片剂在舌上崩解，将所得到的分散剂吞咽。
附图说明
图1/1
用适应性Kaplan-Meier曲线描述吡罗昔康给药后与安慰剂制剂给药相比的排卵延迟。该图基于表1.2所示的值。X轴上标绘LH升高后的时间，以天计。Y轴示出没有发生排卵的被研究的妇女的数量[％]。各个曲线代表各个治疗组：安慰剂组(实线)；20mg吡罗昔康(由短线组成的虚线)，40mg吡罗昔康(由长线组成的虚线)以及80mg吡罗昔康(由交替的长线和短线组成的虚线)。

Claims (24)

1.女性可控“按需”避孕的方法，其特征在于包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物制剂在预期性交前0-24小时的时间段内按需单次给药，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述药物制剂在预期性交前最早24小时给药。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述药物制剂在预期性交前0-6小时单次给药。
4.权利要求1或3的方法，其特征在于所述药物制剂在预期性交前0-1小时单次给药。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所使用的COX抑制剂是双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生或吡罗昔康。
6.包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物组合物用于“按需”避孕的用途，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康。
7.权利要求6的用途，其特征在于所使用的COX抑制剂是双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生或吡罗昔康。
8.权利要求6或7的用途，其特征在于：所使用的COX抑制剂是双氯芬酸。
9.权利要求6或7的用途，其特征在于所使用的COX抑制剂是吲哚美辛。
10.权利要求6或7的用途，其特征在于所使用的COX抑制剂是萘普生。
11.权利要求6或7的用途，其特征在于所使用的COX抑制剂是布洛芬。
12.权利要求6的用途，其特征在于使用如下量的COX抑制剂:
13.权利要求6-12中任一项的用途，其特征在于使用50-1500μg的左炔诺孕酮。
14.权利要求6-12中任一项的用途，其特征在于使用250-1500μg的左炔诺孕酮。
15.权利要求6-12中任一项的用途，其特征在于使用250-500μg的左炔诺孕酮。
16.女性可控“按需”激素避孕的方法，其特征在于在预期性交前0-24小时的时间段内首先服用一种药物制剂，在性交后0-48小时的时间段内服用第二种药物制剂，其中在性交前后服用的制剂是相同的且同时包含(a)COX抑制剂和(b)左炔诺孕酮，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬或吡罗昔康。
17.女性可控“按需”激素避孕的方法，其特征在于在预期性交前0-24小时的时间段内首先服用一种药物制剂，在性交后0-48小时的时间段内服用第二种药物制剂，其中在性交前服用的制剂包含(a)COX抑制剂和(b)剂量为50-500μg的左炔诺孕酮，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康，在性交后服用的组合物包含剂量为500-1500μg的左炔诺孕酮，和额外任选地在第一种片剂的各种情况中选择的COX抑制剂。
18.女性可控“按需”激素避孕的方法，其特征在于在预期性交前0-24小时的时间段内使用包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的阴道环，并将其在性交后使用最多达148小时，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康。
19.女性可控“按需”激素避孕的施用方法，其特征在于在预期性交前0-24小时的时间段内以及在性交后0-48小时的时间段内服用包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物制剂，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康。
20.权利要求19的施用方法，其特征在于在性交前服用的第一种片剂包含(a)COX抑制剂和(b)剂量为50-500μg的左炔诺孕酮，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康，并且在性交后服用的第二种片剂包含剂量为500-1500μg的左炔诺孕酮，和额外任选地从第一种片剂的各种情况中选择的COX抑制剂。
21.权利要求19或20的施用方法，其特征在于在性交前服用的第一种片剂包含以如下具体剂量存在的COX抑制剂：
22.为女性可控“按需”激素避孕提供施用方法的试剂盒，其在每种情况下包含性交前服用的片剂和性交后服用的片剂。
23.权利要求22的试剂盒，其特征在于两种片剂都同时包含COX抑制剂和左炔诺孕酮，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康。
24.权利要求22的试剂盒，其特征在于在性交前服用的第一种片剂包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的左炔诺孕酮，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡罗昔康，并且在性交后服用的第二种片剂包含剂量为500-1500μg的左炔诺孕酮和任选地从第一种片剂的各种情况中选择的COX抑制剂。
CN201380060664.0A 2012-11-22 2013-11-19 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法 Pending CN104797258A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12193725 2012-11-22
EP12193725.4 2012-11-22
EP13186133.8 2013-09-26
EP13186133 2013-09-26
PCT/EP2013/074167 WO2014079840A1 (de) 2012-11-22 2013-11-19 Verwendung und anwendungsregime einer pharmazeutischen zusammensetzung enthaltend levonorgestrel und einen cox-inhibitor zur bedarfsweisen ("on-demand") kontrazeption

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104797258A true CN104797258A (zh) 2015-07-22

Family

ID=49585417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380060664.0A Pending CN104797258A (zh) 2012-11-22 2013-11-19 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9579330B2 (zh)
EP (1) EP2922552A1 (zh)
JP (1) JP6254605B2 (zh)
KR (1) KR20150085512A (zh)
CN (1) CN104797258A (zh)
AP (1) AP2015008437A0 (zh)
AU (1) AU2013349776A1 (zh)
BR (1) BR112015011212A2 (zh)
CA (1) CA2891854A1 (zh)
CL (1) CL2015001368A1 (zh)
EA (1) EA201590903A1 (zh)
HK (1) HK1207588A1 (zh)
IL (1) IL238767A0 (zh)
MX (1) MX2015006499A (zh)
PH (1) PH12015501110A1 (zh)
SG (1) SG11201503275RA (zh)
TN (1) TN2015000197A1 (zh)
TW (1) TW201420103A (zh)
WO (1) WO2014079840A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011013959A (es) 2009-06-23 2012-01-25 Bayer Pharma AG Composicion farmaceutica para la anticoncepcion de emergencia.
WO2022225986A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Archer David Fitzgerald On demand female contraceptive

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102395373A (zh) * 2009-04-14 2012-03-28 Hra医药实验室 按需避孕方法
CN102458386A (zh) * 2009-06-23 2012-05-16 拜耳医药股份有限公司 用于紧急避孕的药物组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576063A (en) 1982-02-27 1986-03-18 Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha Transmission mechanism with parallel transmission systems including one way clutches, one being lockable
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
DE102005050729A1 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
CA2758764C (en) 2009-04-14 2017-04-11 Elizabeth Gray Raymond Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102395373A (zh) * 2009-04-14 2012-03-28 Hra医药实验室 按需避孕方法
CN102458386A (zh) * 2009-06-23 2012-05-16 拜耳医药股份有限公司 用于紧急避孕的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.R.MASSAI等: "Does meloxicam increase the incidence of anovulation induced by single administration of levonorgestrel in emergency contraception? A pilot study", 《HUMAN REPRODUCTION》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015006499A (es) 2015-08-14
CL2015001368A1 (es) 2015-07-24
EA201590903A1 (ru) 2015-11-30
TW201420103A (zh) 2014-06-01
US9579330B2 (en) 2017-02-28
JP2016500087A (ja) 2016-01-07
US20160000805A1 (en) 2016-01-07
SG11201503275RA (en) 2015-06-29
WO2014079840A1 (de) 2014-05-30
BR112015011212A2 (pt) 2017-07-11
IL238767A0 (en) 2015-06-30
AP2015008437A0 (en) 2015-05-31
TN2015000197A1 (en) 2016-10-03
KR20150085512A (ko) 2015-07-23
CA2891854A1 (en) 2014-05-30
PH12015501110A1 (en) 2015-08-10
EP2922552A1 (de) 2015-09-30
HK1207588A1 (zh) 2016-02-05
AU2013349776A1 (en) 2015-05-28
JP6254605B2 (ja) 2017-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11291633B2 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11951213B2 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
JP5801801B2 (ja) 緊急避妊のための医薬組成物及び処置方法
US9603860B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
RU2542779C2 (ru) Способ контрацепции, используемый по мере необходимости
CN108025014B (zh) 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药
KR100908161B1 (ko) 응급피임용 투약방법 및 약제학적 조성물
CN104797258A (zh) 包含左炔诺孕酮和cox抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法
US20220192991A1 (en) Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2010007629A1 (en) A kit comprising anti-emetic and oral contraceptive
US8426392B2 (en) Method for providing emergency contraception
AU2011273605B8 (en) Pharmaceutical composition comprising drospirenone and contraceptive kit

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1207588

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150722

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1207588

Country of ref document: HK