CN108025014B - 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 - Google Patents

用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 Download PDF

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Abstract

以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮作为唯一的避孕成分用作肥胖女性患者的避孕药的用途。

Description

用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药
技术领域
本发明涉及避孕用组合物和方法的领域，尤其用于涵盖超重或肥胖的女性患者的过重女性患者。
背景技术
在一般群体中，成人过重(即超重和肥胖)随时间高度增加。
世界卫生组织(WHO)制定了基于体重指数(BMI)的体重标准状态分类，其中成人的范围如下：
–特征在于BMI低于18.5kg/m2的体重过轻状态；
–特征在于BMI为18.5kg/m2-24.9kg/m2的正常体重状态；
–特征在于BMI为25.0kg/m2-29.9kg/m2的超重状态；和
–特征在于BMI为30.0kg/m2或更高的肥胖状态。
基于最新的OECD卫生统计学报告，欧盟国家中大部分成人(53％)超重或肥胖，其中肥胖成人占成人群体的约17％(OECD/European Union(2014)、“Overweight andobesity among adults”,in Health at a Glance:Europe 2014,OECD Publishing)。在美国，64％女性超重或肥胖，其中36％是肥胖(Flegal等、Journal of the American MedicalAssociation.2012；307(5):491-97)。肥胖是众多健康问题包括高血压、高胆固醇、糖尿病、心血管疾病和一些癌症形式的已知风险因子。
意外妊娠发生率与超重或肥胖不相上下。全世界范围内全部妊娠的约40％是意外的，其中欧洲43％和北美洲51％(Sedgh G.等Studies in Family Planning 2014；45(3):301-314)。肥胖女性，尤其是具有合并症的那些，具有妊娠相关的并发症的较高风险。因此，在这些女性中避免意外妊娠特别重要(Cedergren MI.Obstet.Gynecol.2004；103:219-24)。
预防意外妊娠的最好方法是提供具有安全和良好耐受选项的适当避孕。
激素避孕药是世界上最广泛使用的避孕法之一，且具有任何方法的最宽的地理分布。激素避孕药也是发达世界中可逆的女性避孕的最普遍形式(UnitedNations.Department of Economic and Social Affairs-Population Division.WorldContraceptive Patterns 2013)。激素避孕药中，可以列举联合避孕药(丸剂、阴道环或透皮贴剂)或单独的孕激素避孕药(单独的孕激素丸剂、注射剂、植入物)。
联合激素避孕药包含孕激素和雌激素组分的组合。
大量药理学作用有助于孕激素的避孕作用。这些包括通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能来抑制排卵；改变随后的促黄体生成激素和促卵泡激素的垂体激增。它还包括减缓卵子通过输卵管的转运，这限制了受精可利用的时间；稠化子宫颈粘液，这阻止精子运输；和抑制卵子渗透所需的精液酶的活化。雌激素的主要目的是提供足够的循环(出血)控制；它还抑制促卵泡激素的释放并因此抑制卵泡发育。
联合口服避孕药的副作用之一是将静脉血栓栓塞(VTE)风险增加到两种临床特征：深静脉血栓形成或肺栓塞。每年10000个育龄女性患静脉血栓栓塞性疾病，且该发生率在使用联合激素避孕药的女性中增加三倍到五倍。在育龄女性中，联合激素避孕仍然是发生VTE的最重要的因素且在大多数情况下仍然是引起疾病的唯一因素(Blanco-Molina MA等,Progestin-only contraception and venous thromboembolism.ThrombosisResearch.2012；129:e257-e262)。
肥胖是发生静脉血栓栓塞(VTE)的独立风险因素(Abdollahi M.等Thromb.Haemost.2003；89(3):493-498)。使用联合口服避孕药与肥胖患者中VTE风险的增加有关。一项在荷兰进行的以人群为基础的病例对照研究已经证明了这种增加的风险。在没有使用口服避孕药的女性中，与没有使用口服避孕药的正常体重的女性相比，超重女性的风险增加2.5倍，肥胖女性的风险增加3.0倍。相对于具有正常BMI的非使用者，超重的口服避孕药使用者的VTE风险增加了11.6倍，肥胖的口服避孕药使用者的VTE风险增加了23.8倍(Murthy AS.Semin Reprod Med.2010Mar；28(2):156-63；Pomp ER等Br J Haematol2007；139:289-296.)。
认为避孕药制剂的雌激素组分是造成联合激素避孕的促血栓作用的主要原因。
根据世界卫生组织和美国疾病控制和预防中心的指南(“避孕药使用的医学合格标准”上的指南)，劝阻肥胖、高渗、吸烟或有糖尿病的35岁和更年长的女性使用联合口服避孕药。提倡所有方式的单独的孕激素避孕，甚至对于高VTE风险女性例如具有遗传性血栓形成倾向、雌激素导致的静脉血栓栓塞病史或复发的静脉血栓栓塞病史的那些(Centers forDisease Control and Prevention.US medical eligibility criteria forcontraceptive use.MMWR Early Release 2010；59:1-86.Department of ReproductiveHealth WHO.Medical eligibility criteria for contraceptive use.4th ed.WHOPress,2009)。
回想起单独的孕激素避孕(POC)依赖于在女性机体内保持高水平d黄体酮，从而抑制促卵泡激素和促黄体生成激素的分泌。POC治疗导致不存在任何新的卵泡发育。
在POC避孕制剂中，可以列举众多的已经被证明能有效作为避孕药活性成分的孕激素分子，例如炔诺酮、双醋炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、炔雌烯醇、屈螺酮或长效醋酸甲孕酮(DMPA)。
关于单独的孕激素避孕，来自Mantha的系统性综述和荟萃分析评估了单独的孕激素避孕药使用者中的VTE风险，没有鉴定与使用单独的孕激素避孕有关的静脉血栓栓塞的明显风险(Mantha S等.BMJ 2012；345:e4944)。在最近的研究中，Lidegaard对第三代单独的孕激素丸剂(去氧孕烯)分析了超过29000名女性，未显示与其使用有关的VTE风险的任何增加(调整的静脉血栓栓塞事件率0.64(95％置信区间0.29-1.42))(Lidegaard O.等,2001-9.BMJ 2011；343:d6423)。
因此，单独的孕激素避孕药应是VTE风险女性的最佳选择，因此应是超重或肥胖女性的安全选择。
然而，单独的孕激素避孕药的主要已知缺点是出血特征的改变，导致激素治疗期间突破性出血或点状出血。
众所周知的是，不规律出血是停止避孕的重要理由之一，其增加意外妊娠的风险。停止口服避孕药的女性经常未能代用另一种避孕药或采取不太有效的方法。事实上，一项研究表明，在由于不规律出血停止口服避孕药的6％使用者中，23％有意外妊娠(RosenbergMJ等.J Reprod.Med.1995；40(5)；355-360)。
使用激素避孕的超重或肥胖女性中突破性出血的发生率是未知的。对来自评估使用低剂量口服避孕药的两种不同制剂的2893名女性(613名超重或肥胖)的研究的数据进行回顾性分析发现，突破性出血率在各体重级别之间并无不同(Hampton RM等,Contraception 2008；77(6):415-419)。另一项研究表明，在使用避孕阴道环Nuvaring(依托孕烯/乙炔雌二醇)期间，正常BMI女性组和肥胖女性组报告的出血或点状出血天数的总数总体上没有差异(正常BMI:8.7±SD 7.3天、肥胖:7.7±SD 6.0天p＝0.64)(Dragoman M.等,Contraception.2013Apr；87(4):432-436)。
不规律的月经流量和频率以及体重增加是POC治疗的有据可查的副作用，所述POC治疗例如DMPA，一种每3个月注射的长效可逆的单独的孕激素避孕药节育药物(Harel Z等.Adolescents’reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo-Provera and Norplant.J Adolesc Health 1996；19(2):118-23；Kaunitz AM.Injectable depot medroxyprogesterone acetate contraception:an update for U.S.clinicians.Int J Fertil Womens Med 1998；43(2):73-83；KederLM等.Compliance with depot medroxyprogesterone acetate:a randomized,controlled trial of intensive reminders.Am J Obstet Gynecol 1998；179(3Pt 1):583-5；Fraser IS等.Depo-Provera use in an Australian metropolitan practice.MedJ Australia 1994；160(9):553-6；Nutley T等.Treatment of bleeding problemsassociated with progestin-only contraceptives:survey results.Adv Contracept1997；13(4):419-28；Hill DA.Gynecology case challenge:vaginal bleeding in awoman taking an injectable contraceptive.Medscape Womens Health 1998；3(1):4)。
唯一一项与基于DMPA的POC避孕有关的实验性研究似乎表明，超重女性(Connor等；J.Am.Borad Fam.Pract.；2002、vol.15(1):7-10)或肥胖女性(Belsey等；Contraception.1988Aug；38(2):243-57)中过量出血的风险较低。Connor等(2002)表明，当用DMPA进行POC治疗时，表现过重或肥胖的女性与身高-体重成比例的同等人员相比出现增加或过量出血的风险较低。Connor等(2002)关注包括过量流量、过量出血、持续出血和持续流量的生理效应(其中统称为“过量出血”)以及包括点状出血增加、流量增加、月经较深和月经持续时间增加的效应(其中统称为“出血增加”)。Connor等(2002)公开的比较结果仅涉及包括“过量出血”和“出血增加”的独特的、总体的出血参数。
然而，Connor等不涉及DMPA对出血事件的持续时间、尤其是发生出血或点状出血的天数的可能影响。
然而，从Connor等的研究可知，表现过重或肥胖的女性仍然存在不期望的点状出血和出血。
仍然进一步地，也可以参考由Casey等发表的研究(2013,Contraception,Vol.87:370-374)，其涉及皮下植入物(ESI)形式之下的基于依托孕烯的POC避孕药。Casey等(2013)表明，与非肥胖女性相比，肥胖女性较不可能因为出血不规律而移除ESI植入物。
从上述讨论的现有技术知识可知，每一种已知的旨在配制适用于具体的施用方案的POC避孕制剂的孕激素候选分子可以表现不同，包括它们对各种出血事件的影响。
最后，本领域通常已知，POC治疗也经常与体重增加有关，这可能变成过重女性、特别是超重女性、尤其是肥胖女性的挑战，这种体重增加效应可能增加与超重和/或肥胖有关的疾病的发生，例如诸如，冠心病、高血压、中风、2型糖尿病、血脂异常、新陈代谢综合征、癌症、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、不育症、胆结石、痛风。
尤其是，评估在肥胖女性中使用单独的孕激素避孕药的Curtis的系统性综述表明，肥胖或超重的青春期DMPA使用者将比正常体重使用者增加更多体重(Curtis KM.等.Progestogen-only contraceptive use in obese women.Contraception 2009；80(4):346-354)。女性经常因为体重增加而责怪避孕。由于这种察觉到的副作用，许多女性将停止她们的避孕。事实上，对口服避孕药使用者的研究发现，察觉体重增加是美国女性停止避孕的重要理由之一(Rosenberg M.Weight change with oral contraceptive use andduring the menstrual cycle:results of daily measurements.Contraception 1998；58:345-9)。
因此，由于上述缺点，发生不期望的出血或点状出血、体重增加的，过重女性、尤其是超重女性和特别是肥胖女性很可能脱离POC治疗，从而增加她们意外妊娠的机会。
因此，需要为过重女性(涵盖超重和肥胖女性)提供安全且有效的避孕制剂，特别是提供显示改进的患者依从性的良好耐受的避孕制剂。
发明简述
本发明涉及以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮(DRSP)作为唯一的避孕成分用作过重女性患者的避孕药的用途，所述过重女性患者涵盖超重女性患者以及肥胖女性患者。
本发明还涉及屈螺酮作为唯一的避孕成分在制备用于过重女性患者的避孕用组合物的用途，所述过重女性患者涵盖超重女性患者以及肥胖女性患者。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致过重女性患者中出血事件的天数减少的避孕药制剂中的用途，所述过重女性患者包括超重女性患者以及肥胖女性患者。与不是过重的女性患者相比，出血事件的天数的一般和大幅减少贯穿于本说明书。所述包含屈螺酮作为唯一的避孕成分的避孕药制剂详细地在贯穿本说明书的实施方式中描述。
另一方面，本发明还涉及包括向过重女性患者施用包含含量为至少3mg的屈螺酮的药物组合物的方法，所述过重女性患者涵盖超重女性患者以及肥胖女性患者。
本发明涉及包括向过重女性患者施用包含含量为至少3mg的屈螺酮的药物组合物的方法，所述过重女性患者涵盖超重女性患者以及肥胖女性患者，其中所述药物组合物允许28天的每日给药方案，且其中所述屈螺酮的初始施用在患者中建立了其避孕作用后，所述患者在28天的每日给药方案周期内可以跳过多达4次剂量。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致女性患者，特别是过重女性患者中出血事件的天数一般大幅减少的避孕药制剂中的用途，所述过重女性患者涵盖肥胖女性患者。与不是过重的女性患者相比，出血事件的天数的一般和大幅减少贯穿于本说明书。所述包含屈螺酮作为唯一的避孕成分的避孕药制剂详细地在贯穿本说明书的实施方式中描述。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致女性患者中出血事件的天数一般大幅减少的避孕用试剂盒中的用途，其中所述避孕用试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元，其中：
a)各每日活性剂量单元包含含量为至少3mg的屈螺酮，不含雌激素，和
b)当在禁食状态下口服施用时，单个每日活性剂量单元适于提供具有以下的屈螺酮的药代动力学谱：
(i)平均tmax为2.2h-6h和
(ii)平均Cmax小于约30ng/ml，和
(iii)任选的平均AUC0h-t最后为至少约300ng*h/ml。
Cmax和tmax值分别是指口服施用包含DRSP的目标组合物的单个每日剂量单元后，最大DRSP血浆浓度和到达它的时间。换言之，Cmax和tmax是指口服摄取目标组合物的单个每日剂量单元后观察到的屈螺酮血浆浓度峰值的特征。
AUC0h-t最后对应于间隔[0h-t最后]内屈螺酮血浆浓度与时间积分获得的区域，点“0h”是指口服摄取目标组合物的单个每日剂量单元，点“t最后”是指DRSP血浆浓度可以量化的最后时间。
DRSP血浆浓度可以通过众所周知的方法测定。例如，适当的定量方法包括从人血浆提取DRSP，然后使用液相色谱联合串联质谱进行定量。
在一个实施方式中，本领域技术人员可以采用Kirk等描述的分析方法(RapidCommunication in Mass Spectrometry,2006；20:1247-1252)。该方法包括用Girard P肼溶液衍生屈螺酮的步骤，以增加随后MS分析期间DRSP的反应。该方法通常适合于量化人EDTA血浆中约0.25到约100ng/ml的浓度范围内的DRSP。
如本文所使用，平均AUC0h-t最后、平均Cmax和平均tmax是指从一组健康的育龄女性志愿者获得的个体药代动力学数据测定的算术平均值，所述志愿者单次口服施用了一个每日剂量单元的包含屈螺酮的组合物。这组健康女性志愿者可以包含足够的女性以提供统计学确信的药代动力学结果。优选地，所述组包含至少十位健康的育龄女性。
如本文所使用，健康的育龄女性是指18-40岁绝经前白种人女性，具有正常体重且没有健康问题，尤其是没有代谢、肾、肝或妇科疾病。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致女性患者中出血事件的天数减少的避孕用试剂盒中的用途，其中所述避孕用试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元，其中：
(a)各每日活性剂量单元的屈螺酮含量为至少3mg，不含雌激素，和
(b)各每日活性剂量单元包含一定形式的屈螺酮以使得：
(i)初始存在于所述每日活性剂量单元中的不超过50％的屈螺酮在30分钟内溶解，和
(ii)当根据USP XXIII桨叶法将每日活性剂量进行体外溶解试验时，至少50％所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解，屈螺酮百分比是相对于初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮含量。
附图说明
图1：表明正在进行基于DRSP避孕治疗的女性的体重指数(BMI)相对于体重变化(kg)之间的相关性的图。体重变化通过从筛选时的体重减去探访6(第13个循环的第24±2天)时的体重来测量。任何负结果指示重量减轻。BMI低于30kg/m2(左)的女性不显示任何平均体重变化，而BMI为30kg/m2或更高(右)的女性在避孕治疗期间显示轻微但明显的体重变化。
图2：表明正在进行基于DRSP避孕治疗的女性的体重指数(BMI)相对于心率变化之间的相关性的图。心率变化通过从筛选时的心率减去探访6(第13个循环的第24±2天)时的心率来测量。任何负结果指示避孕治疗期间较高的心率。BMI低于30kg/m2(左)的女性在避孕治疗期间显示轻微但明显的心率增加，而BMI为30kg/m2或更高(右)的女性在避孕治疗期间不显示任何心率变化。
发明详述
发明人最近开发了一种基于结晶和非微粉化形式的屈螺酮的新型避孕用试剂盒和新型避孕用药物组合物(WO2012/000981)。DRSP是第四代孕激素，其衍生自螺内酯并具有模拟天然孕酮的药理学特征。
DRSP没有雄激素源性、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性，但确实具有强大的抗盐皮质素类和抗雄激素源性性质。已经表明，口服每日剂量为至少3mg的DRSP能在21天的单个治疗周期内抑制排卵。3mg DRSP/30μg炔雌醇的组合通过抑制排卵和低频率的卵泡成熟来提供合理的避孕安全界限(Rosenbaum等,2000,The European Journal of Contraceptionand Reproductive Health Care,5,16-24)。
与市售其他基于DRSP的避孕用制剂相反，根据WO 2012/000981的基于DRSP的避孕用制剂依赖于DRSP在体外的缓慢的溶解速率。
此外，根据WO 2012/000981的基于DRSP的避孕用制剂显示特有的药代动力学特征。尤其是，当在禁食状态下口服施用时，包含至少3mg含量的DRSP的单个每日活性剂量单元适于提供具有以下的DRSP药代动力学谱：
-平均tmax为2.2h-6h和
-平均Cmax小于约30ng/ml。
已经表明，WO 2012/000981公开基于结晶和非微粉化形式的屈螺酮(DRSP)的避孕用药物组合物适合向BMI低于30kg/m2的女性患者施用。
在以下范围内，术语用于避孕治疗的女性患者中的出血和/或点状出血的标准化描述(Mishell等,2007,Contraception,75(1):11)。
术语“出血”或表述“出血事件”意欲是指需要使用棉塞、衬垫或护垫的失血。
术语“点状出血”或表述“点状出血事件”意欲是指不需要使用任何类型的保护措施的最小失血。
表述“出血和/或点状出血的发作”意欲是指以两天不出血或点状出血的任一端划界的出血和/或点状出血天数。
在一些实施方式中，术语“出血”也可以涵盖“点状出血”。
如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性(即BMI为25kg/m2或以上的女性)中每个治疗周期的出血事件天数(i)与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-4期间减少约22.5％，(ii)与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-6期间减少约27.7％，(iii)与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-9期间减少约30.8％，(iv)与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期5-7期间减少约23.1％，和(v)与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期7-9期间减少约22.5％。使用Wilcoxon-秩和检验，观察到的差异是统计学显著的(p<0.01)。
如本文实施例进一步所示，过重女性(即BMI为25kg/m2或以上的女性)中出血事件的平均天数(i)在治疗周期2-4期间，每个治疗周期不超过13％；(ii)在治疗周期2-6期间，每个治疗周期不超过11％；(iii)在治疗周期2-9期间、治疗周期5-7期间或治疗周期7-9期间，每个治疗周期不超过10％。
如本文所使用，“治疗周期”涵盖28天疗程，其中所述治疗包含施用21-28个连续的每日剂量的活性测试产物片剂且可以包含最多施用7个每日剂量的安慰剂片剂。
在优选实施方式中，治疗周期包含施用24个连续的每日剂量的活性测试产物片剂的和随后连续4天施用安慰剂片剂。
如本文所使用，“每个治疗周期的出血事件天数”涵盖治疗周期内具有一次或多次出血发作的天数，而不管周期的时间段，即活性测试产物或安慰剂。
如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性(即BMI为25kg/m2或以上的女性)中每个治疗周期的出血事件天数与进行相同避孕治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或以下的女性)相比，在所研究的治疗周期的任何周期内总是减少至少5.0％。
如本文所使用，每个治疗周期的出血事件天数减少“至少5％”涵盖减少至少6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％和30％。
例如，可以评估连续3个治疗周期内，与进行相同避孕治疗的非过重女性相比，用基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性中每个治疗周期的出血事件天数的平均减少百分比，其可以为15％到30％，优选20％到25％，更优选22％到24％。
应理解，过重女性中每个治疗周期的出血事件天数的减少百分比可以取决于参数例如诸如初始体重、年龄、治疗开始前过去的时间而有变化。
如本文实施例进一步所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性(即BMI为30kg/m2或以上的女性)中每个治疗周期的出血事件天数(i)与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-4期间减少约60.1％，(ii)与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-6期间减少约67.9％，(iii)与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期2-9期间减少约69.7％，(iv)与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期5-7期间减少约48.1％和(v)与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在治疗周期7-9期间减少约62.0％。
使用Wilcoxon-秩和检验，观察到的差异是统计学显著的(p<0.01)。
如本文实施例进一步所示，肥胖女性(即BMI为30kg/m2或以上的女性)中出血事件的平均天数(i)在治疗周期2-4期间、在治疗周期5-7期间不超过约7％；(ii)在治疗周期2-6期间、治疗周期2-9期间、治疗周期7-9期间不超过约5％。
此外，如本文实施例进一步所示，与其他的基于POC的避孕用组合物相比，基于屈螺酮的组合物可以有益于肥胖女性，因为观察到在周期内出血或点状出血事件的天数明显减少。
因此，如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性(即BMI为30kg/m2或以上的女性)中每个治疗周期的出血事件天数与进行相同避孕治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或以下的女性)相比，在所研究的治疗周期的任何周期期间总是减少至少10.0％或以上。
如本文所使用，每个治疗周期的出血事件天数减少“至少10％”涵盖减少至少11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％。
可以进一步评估连续3个治疗周期内，与进行相同避孕治疗的非肥胖女性相比，用基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性中每个治疗周期的出血事件天数的平均减少百分比，其可以为30％到75％，优选40％到75％，更优选45％到65％。
发明人显示的出血或点状出血天数的减少可以有利于过重女性(包括超重和肥胖女性)，并相当大地改善她们的生活舒适性，同时提供依从的避孕治疗和增加的避孕治疗效率。
除出血或点状出血天数减少之外，向过重女性、尤其是超重女性，尤其是肥胖女性口服施用根据WO 2012/000981的基于DRSP的POC治疗也可以提供体重变化上的益处和静息心率变化上的益处，如本文实施例所示。
这些意外的观察结果不能从WO 2012/000981公开的之前的临床评估预期。
事实上，当向过重女性、尤其是超重女性，尤其是肥胖女性施用时，与来自一般群体的女性相比(在治疗期间观察到对体重变化无效和静息心率轻微明显增加)，这种基于DRSP的避孕用组合物导致明显的平均体重减轻和静息心率无变化。
因此，根据本发明的基于DRSP的避孕治疗允许包括肥胖女性(其涵盖体重指数(BMI)为30kg/m2或以上的女性)的过重女性较好遵循规定的避孕治疗，从而降低脱离所述避孕治疗的风险并因此降低增加意外妊娠的风险。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及以3mg或以上的含量、尤其是3-6mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮作为唯一的活性成分用作避孕药的用途，与进行相同避孕治疗的非超重女性相比，所述避孕药将超重女性的出血事件天数减少5％或以上、优选10％或以上。
进一步，本文公开的实验数据表明，每个治疗周期出血事件天数减少的效果趋向于随DRSP-POC制剂避孕治疗的持续时间而增加，达到减少15％或以上。如本文实施例所公开，在治疗周期2-9的时期内，超重女性中每个治疗周期出血事件天数减少大于30％。
仍然进一步，本发明涉及以3mg或以上的含量、尤其是3-6mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮作为唯一的活性成分用作避孕药的用途，与进行相同避孕治疗的非肥胖女性相比，所述避孕药将肥胖女性中的出血事件天数减少10％或以上。如本文实施例所公开，在治疗周期2-9的时期内，肥胖女性中出血事件天数减少大于45％。
如本文实施例所进一步显示，在初次治疗周期之后的任何治疗周期中，超重或肥胖患者中出血事件的天数不超过约20％、15％、10％、8％或5％。
1-屈螺酮的每日活性剂量
一方面，本发明涉及以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的DRSP作为唯一的避孕成分用作过重女性患者的避孕药的用途，所述过重女性患者涵盖超重女性患者以及肥胖女性患者。
在一个具体的实施方式中，本发明涉及以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的DRSP作为唯一的避孕成分用作肥胖女性患者的避孕药的用途。
在某些的实施方式中，本发明涉及以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的DRSP作为唯一的避孕成分用作BMI为30kg/m2或以上的女性患者的避孕药的用途。
如本文所使用，“避孕成分”是指当在连续21-28天时期内以有效量向女性患者每日施用可以预防妊娠的成分。避孕成分可以通过各种生物作用预防妊娠发生。例如，妊娠可通过抑制排卵、通过稠化子宫颈粘液(其降低精子活力和渗透)和/或通过预防胚胎植入来预防。
如本文所使用，表述“唯一的避孕成分”意欲是指DRSP是促进避孕的仅有成分。换言之，避孕成分不包含雌激素。
屈螺酮或DRSP，即6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21,17-羧内脂且进一步鉴定为CAS登记号67392-87-4，是药理学特征非常接近于天然孕酮的合成孕激素。
如本文所使用，术语“屈螺酮”是指屈螺酮本身、屈螺酮溶剂合物和屈螺酮衍生物或前药。
DRSP可以通过现有技术中描述的众所周知的方法制备，例如US4129564、WO9806738、EP11746101或WO2006061309中描述的方法。WO2006061309中描述的方法可能特别适于制备DRSP。
不用说，可以实施制备DRSP的方法以满足良好生产规范(GMP)的要求。
为确保DRSP的良好生物利用率，初始包含于避孕用组合物中的明显含量的DRSP必须在合理的时间范围内释放。
DRSP的良好生物利用率可在以下情况下实现：包含DRSP的组合物的DRSP的体外溶解速率使得至少50％的初始存在于所述组合物中的DRSP在3小时到4小时的时间内溶解。
如本文所使用，“活性每日剂量单元”是指当向女性患者每日施用时能够预防妊娠的剂量单元。在优选的实施方式中，活性每日剂量单元能够抑制排卵。
如本文所使用，“女性患者”是指育龄(即从青春期到绝经期)女性个体。育龄女性个体也包括围绝经期女性。
体重指数(BMI)是通常用于在成人中分类超重和肥胖的简单的体重-身高指数。定义为人的体重(公斤)除以他的身高(米)的平方(kg/m2)。
世界卫生组织(WHO)接受的与成人BMI范围有关的体重标准状态类别如下：
–低于18.5kg/m2的BMI指示过轻状态；
–18.5kg/m2-24.9kg/m2的BMI指示正常体重状态；
–25.0kg/m2-29.9kg/m2的BMI指示超重状态；和
–30.0kg/m2或更高的BMI指示肥胖状态。
如本文所使用，过重女性患者涵盖BMI为25.0kg/m2或以上的女性患者，其包括超重女性患者和肥胖女性患者。
如本文所使用，超重女性患者包括BMI为25.0kg/m2-29.9kg/m2的女性患者。
如本文所使用，肥胖女性患者或患有肥胖的女性患者涵盖BMI为30.0kg/m2或以上的女性患者。
在某些实施方式中，女性患者的BMI为25.0kg/m2或以上。
在某些优选的实施方式中，女性患者的BMI为30.0kg/m2或以上。
在某些实施方式中，所述每日活性剂量单元包含在避孕用试剂盒内，其中所述试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元，其中：
a)各每日活性剂量单元中DRSP的含量为至少3mg，不含雌激素，和
b)各每日活性剂量单元包含一定形式的DRSP，使得：
(i)初始存在于所述每日活性剂量单元中的不超过50％的DRSP在30分钟内溶解，和
(ii)至少50％所述DRSP在3小时到4小时的时间内溶解，
当根据USP XXIII桨叶法将每日活性剂量进行体外溶解试验时，DRSP百分比是相对于初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP含量。
包含DRSP的每日活性剂量单元的特征在于DRSP缓慢的体外溶解速率。
如本文所使用，“DRSP缓慢的体外溶解速率”是指当对所述每日活性剂量单元进行溶解试验时，DRSP的释放使得初始存在于所述每日活性剂量单元中的不超过50％的DRSP在30分钟内溶解。
如本文所打算，不超过50％的DRSP涵盖不超过45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP。
在一些实施方式中，不超过40％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP在30min内溶解。
如本文所使用，DRSP百分比是相对于初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP含量。
DRSP的体外溶解速率可以通过现有技术中描述的任一种众所周知的方法来评估。
DRSP的体外溶解速率优选通过USP XXIII桨叶法评估。简言之，将待测试的由包含DRSP的避孕用组合物组成的片剂置于37℃(±0.5℃)的900mL水中。使用USP溶解试验仪器2以50rpm的搅拌速度进行溶解试验。
在优选的实施方式中，各每日活性单元剂量中DRSP的含量是至少3mg的DRSP。至少3mg的DRSP涵盖至少3.5mg、至少4mg的DRSP、至少4.5mg的DRSP、至少5mg或至少5.5mg的DRSP。
在一些实施方式中，由如上所述的避孕用组合物组成的活性每日剂量单元可以包含约3mg到约6mg的DRSP含量。约3mg到约6mg的每日剂量涵盖3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg和6mg的每日剂量。
在某些实施方式中，各每日活性单元剂量中DRSP含量为约3.5mg到4.5mg。
如本文所使用，“具体数值”之前的术语“约”定义了从“具体数值减去具体数值的10％”到“具体数值加上具体数值的10％”的范围。例如，“约50”定义了45-55的范围。
在某些实施方式中，一个或多个包装单元进一步包含1到7个药学可接受的安慰剂的每日剂量单元。
在本发明范围内，术语“安慰剂”意欲是指药理学惰性或无害物质。
在某些实施方式中，各包装单元包含24个每日活性剂量单元。
在某些实施方式中，各包装单元包含4个每日安慰剂剂量单元。
在某些实施方式中，DRSP是结晶形式。
在某些实施方式中，DRSP是非微粉化形式。
如已经提及，结晶和非微粉化形式的DRSP允许缓慢的DRSP体外溶解速率。
获得本发明的包含DRSP的组合物的一种方法是使用具有适当的比表面积的颗粒形式例如非微粉化颗粒形式的DRSP。还已经表明比表面积为约2000cm2/g-约8500cm2/g的颗粒形式的DRSP可适于获得本发明的避孕用组合物。比表面积可以通过实验利用BET法(气体吸附法)测定。
在某些实施方式中，颗粒形式的DRSP的比表面积为约2000cm2/g-约8500cm2/g。
这种比表面积范围包括以下值：约2000cm2/g、2500cm2/g、3000cm2/g、3500cm2/g、4000cm2/g、4500cm2/g、5000cm2/g、5500cm2/g、6000cm2/g、6100cm2/g、6200cm2/g、6300cm2/g、6400cm2/g、6500cm2/g、6600cm2/g、6700cm2/g、6800cm2/g、6900cm2/g、7000cm2/g、7500cm2/g、8000cm2/g和8500cm2/g。
关于粒径分布，应该避免直径大于200μm的DRSP颗粒，从而不会非常剧烈地损害体外溶解速率和因此的体内生物利用率，因为这种颗粒溶解性差。
在某些实施方式中，DRSP的d50小于70μm。
在某些优选的实施方式中，DRSP颗粒的d50为10μm-60μm。约10μm-约60μm的d50范围涵盖10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm和60μm的d50。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物中存在的DRSP的粒径分布的特征在于：
(i)d90粒径小于约100μm，和/或
(ii)d50粒径为约10μm-约60μm，和/或
(iii)d10粒径大于约3μm。
在一些其他实施方式中，DRSP颗粒的d50为约10μm-约30μm。在这种实施方式中，根据本发明的组合物中存在的DRSP的粒径分布的特征在于至少一个以下特征：
(i)d90粒径小于约100μm，
(ii)d50粒径为约10μm-约30μm，和
(iii)d10粒径大于约3μm。
如本文所使用，“d90粒径”是指粒径分布使得至少90％颗粒的粒径直径小于规定值。
如本文所使用，“d50粒径”是指粒径分布使得至少50％颗粒的粒径直径小于规定值。
如本文所使用，“d10粒径”是指粒径分布使得至少10％颗粒的粒径直径小于规定值。
d90粒径小于约100μm包括d90粒径小于约90μm、80μm、70μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、38μm、36μm、34μm、32μm、30μm、28μm、26μm、24μm、22μm、20μm。
d50粒径值为约10μm-约30μm包括约10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm的值。
d10粒径值大于约3μm包括d10粒径值大于约3μm、3.5μm 4.5μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm。
不用说，d10粒径值小于d50粒径值，d50粒径值小于d90粒径值。
DRSP粒径分布，尤其是d90、d10和d50值，可通过现有技术众所周知的方法，例如筛分分析、激光衍射法、光分析或光学计数法来测定。激光衍射法是特别优选的。粒径分布可通过湿分散体中的激光衍射来测定。分散剂优选为水。
在一些实施方式中，本发明药物组合物包含颗粒形式的DRSP，所述颗粒形式的DRSP的粒径分布具有选自以下的两个特征的组合：
(i)d90粒径小于约100μm，
(ii)d50粒径为约10μm-约30μm，和
(iii)d10粒径大于约3μm。
换言之，DRSP粒径分布表现出选自特征(i)和特征(ii)、特征(i)和特征(iii)以及特征(ii)和特征(iii)的特征组合。
在一些实施方式中，本发明药物组合物包含非微粉化形式的DRSP，所述非微粉化形式的DRSP的粒径分布的特征在于：
(i)d90粒径小于约100μm，
(ii)d50粒径为约10μm-约30μm，和
(iii)d10粒径大于约3μm。
在优选的实施方式中，DRSP粒径分布的进一步特征在于d90粒径值小于50μm，且没有颗粒的粒径大于80μm。
在一些实施方式中，本发明避孕用组合物包含颗粒形式的DRSP，其d90粒径为约20μm-约40μm，d50粒径为约10μm-约30μm和d10为约3μm-约9μm，且其中没有颗粒的粒径大于80μm，更优选没有颗粒的粒径大于60μm。
在一些其它实施方式中，本发明避孕用组合物包含颗粒形式的屈螺酮，其：
(i)d90粒径为约30μm-约40μm，
(ii)d50粒径为约15μm-约25μm，和
(iii)d10为约5μm-约9μm，且其中没有颗粒的粒径大于80μm，更优选没有颗粒的粒径大于60μm。
在一些其他实施方式中，本发明的避孕成分通过比表面积为约2000cm2/g-约8000cm2/g和d50粒径为10μm-60μm的颗粒形式的DRSP表示。
为获得具有如上所述的比表面积和/或粒径分布的颗粒形式的DRSP，本领域技术人员可以使用现有技术的众所周知的方法，例如研磨过程，任选与筛分过程结合。
例如，可以将通过现有技术描述的任何一种合成法获得的DRSP进行球磨机或锤磨机步骤，任选随后是振动筛分步骤。随后的振动筛分步骤可以去除会损害DRSP的药代动力学特征和体外溶解特征的最细小和最大的DRSP颗粒。
本领域技术人员可以通过常规实验调节研磨和筛分步骤的参数以获得适当的颗粒形式的DRSP。可以使用的适当的研磨机包括液力研磨机、球磨机或棒磨机、锤磨机、割机和振荡制粒器。
适当的颗粒形式的DRSP还可通过任选与筛分步骤结合的结晶或沉淀方法制备，以完全控制DRSP粒径。沉淀方法可以包括以下步骤：(i)将DRSP溶于水可混溶溶剂，然后(ii)将所得溶液搅拌分散于冷水中以诱导DRSP沉淀。然后可以通过过滤法回收DRSP颗粒。
水可混溶溶剂可以是通常用于结晶或沉淀方法的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二恶烷或二甲亚砜、二甲基乙酰胺或丙酮。
这种方法能够获得基本上为结晶形式的DRSP。
通过常规实验，本领域技术人员可以测定待使用的沉淀方法的参数，以获得适当的DRSP形式。
本领域技术人员可通过常规实验调节所述沉淀方法的参数(例如溶剂的量、水的量和任选的待使用的表面活性剂的量)。
2-避孕方法
本发明还涉及包括向过重女性患者施用以至少3mg的含量包含DRSP的药物组合物的方法，其中所述药物组合物允许28天每日给药方案，和其中所述DRSP的初始施用在患者中建立了其避孕作用后，所述患者在28天每日给药方案周期内可以跳过多达4次剂量。
在一些实施方式中，本发明还涉及包括向肥胖女性患者施用以至少3mg的含量包含DRSP的药物组合物的方法，其中所述药物组合物允许28天每日给药方案，和其中所述DRSP的初始施用在患者中建立了其避孕作用后，所述患者在28天每日给药方案周期内可以跳过多达4次剂量。
在一些实施方式中，本发明还涉及包括向BMI为30kg/m2或更高的女性患者施用以至少3mg的含量包含DRSP的药物组合物的方法，其中所述药物组合物允许28天每日给药方案，和其中所述DRSP的初始施用在患者中建立了其避孕作用后，所述患者在28天每日给药方案周期内可以跳过多达4次剂量。
在上述方法的一些实施方式中，所述女性患者的BMI为25kg/m2或更高。
在上述方法的一些实施方式中，所述女性患者患有肥胖。
在某些实施方式中，所述女性患者的BMI为30kg/m2或更高。
如本文所使用，“每日给药方案”是指用于患有肥胖的女性患者的避孕方法，包括在28天时期内(即相当于月经周期的平均长度的时间段)的连续几天的时间内向所述女性患者施用由如本文所充分描述的药物组合物组成的活性每日剂量单元的步骤。
如本文所使用，“活性每日剂量单元”是指当在连续28天时期内向女性患者每日施用时能够预防妊娠的剂量单元。
DRSP建立其避孕作用后，方法可以包括无避孕期(即不向女性患者施用避孕成分的阶段)的第二阶段。在所述第二阶段期间，可以向女性患者施用每日安慰剂剂量单元。在一些其他情况中，不向女性患者施用丸剂。
“每日安慰剂剂量单元”理解为所述剂量单元中包含的成分是药学惰性或无害的。换言之，每日安慰剂剂量单元不包含如本文所定义的任何避孕成分。
这种第二阶段可以使得规律的月经出血发生，因此可以模拟自然月经周期。
此外，据信所述第二阶段使得分泌内源性雌二醇，其可能对女性患者的骨代谢具有一些益处。
在某些实施方式中，所述药物组合物进一步允许所述患者在所述28天每日给药方案期间跳过多达非连续两天的所述DRSP，前提是所述DRSP跳过剂量在所述跳过的多达非连续两天后的约24小时内摄取。
在某些实施方式中，所述跳过的多达4次剂量在非连续天上。
在某些实施方式中，所述跳过的多达4次剂量在连续天上。
在总的方面，优选用非微粉化和结晶形式的DRSP来制备本发明的药物组合物。
待向肥胖女性患者施用的DRSP的每日给药方案也可以根据个体因素例如女性患者的年龄、体重、总体健康和饮食来调节。所述每日给药方案也可以基于可能发生的药物相互作用而变化。所述每日给药方案还可以基于除预防妊娠以外的通过施用DRSP期待的其他生物作用而变化。
待向女性患者每日施用的DRSP的每日给药方案可以低于或高于之前提及的剂量。例如，围绝经期女性患者可能需要较高或较低的DRSP每日剂量，以改进其总体情况，例如，以改进其月经周期的规律性。
每日给药方案的调节可通过医师常规确定。
在优选的实施方式中，本发明的药物组合物进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明药物组合物可根据标准方法例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(Lippincott Williams&Wilkins；Twenty first Edition,2005)中描述的那些来配制。
可用于配制本发明避孕用组合物的药学可接受的赋形剂尤其描述于Handbook ofPharmaceuticals Excipients,American Pharmaceutical Association(PharmaceuticalPress；6th Revised edition,2009)中。
适当的赋形剂实例包括但不限于填充剂、载体、稀释剂、粘合剂、抗结块剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、软化剂、防腐剂和助流剂。
在一些实施方式中，本发明避孕用组合物包含一种或多种选自粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。
填充剂的实例包括但不限于无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、乳糖、葡聚糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇及其组合。
润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG、硬脂酸、植物油、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、矿物油、单硬脂酸聚氧乙烯及其组合。
粘合剂的实例包括但不限于淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶和凝胶；微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
助流剂的实例包括二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石和三碱磷酸钙。
在优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物不包含明显含量的表面活性剂。明显含量的表面活性剂可能通过增加其初始溶解速率而损害DRSP的体外溶解特征。表面活性剂包括非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。
不用说，待使用的DRSP可以为具有本说明书充分描述的比表面积和/或d90、d10和d50粒径的颗粒形式。
所述避孕用组合物可以任选包含可占约0.1％到10重量％的额外赋形剂。
根据本发明的避孕用组合物可以配制为适于口服施用的盖伦形式。这种形式包括但不限于片剂、锭剂、颗粒、丸剂、胶囊、粉末和悬浮液。
在优选的实施方式中，避孕用组合物配制成用于口服施用的固体形式，例如片剂、胶囊、颗粒、锭剂和丸剂。
这种固体形式特别适合于用作根据本发明的避孕用试剂盒中的每日活性剂量单元。
当将药物组合物配制成固体形式例如片剂或丸剂时，所述固体形式可以方便地用以下的适合的成膜剂包衣：例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素，可以任选向其添加适合的赋形剂，例如软化剂如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯；填充剂例如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖；或着色剂例如氢氧化钛等。
片剂、丸剂或颗粒形式的药物组合物可以通过常规方法例如直接压缩、干法制粒和湿法制粒来制备。
在一些实施方式中，固体形式通过直接压缩获得。
本发明的进一步的目的是提供一种制备本文描述的避孕用组合物的方法，其包括由以下组成的步骤：
(i)提供本说明书之前充分描述的颗粒形式的DRSP；
(ii)提供一种或多种药学可接受的赋形剂；和
(iii)将步骤(i)提供的DRSP与步骤(ii)提供的一种或多种赋形剂混合。
如上文充分描述，申请人提供技术指南以获得包含一定形式的DRSP的组合物，使得：
(i)初始存在于所述组合物中的不超过50％的DRSP在30分钟内溶解，和
(ii)至少50％所述DRSP在3小时到4小时的时间内溶解，
当所述组合物进行体外溶解试验时，DRSP百分比是相对于初始存在于所述组合物中的DRSP含量。
具有上文充分描述的这种体外溶解特征或体内药代动力学特征的包含DRSP的组合物可通过各种其他方式实现。
通过常规实验并根据其常识，本领域技术人员可以改变(i)DRSP的粒径分布和(ii)赋形剂的含量和性质，以获得表现出本申请描述的体外溶解特征或体内药代动力学特征的其他替代的组合物。
例如，本领域技术人员可以预期包含(i)微粉化DRSP和(ii)缓释剂的组合物，以减少所述DRSP的溶解速率。
本领域技术人员还可以预期组合(i)DRSP的大颗粒和(ii)表面活性剂和/或润湿剂以确保所述DRSP的溶解。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含避孕用试剂盒，所述试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元，其中：
a)各每日活性剂量单元中屈螺酮的含量为至少3mg，不含雌激素，和
b)各每日活性剂量单元包含一定形式的屈螺酮，使得：
(i)初始存在于所述每日活性剂量单元中的不超过50％的屈螺酮在30分钟内溶解，和
(ii)至少50％所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解。
当根据USP XXIII桨叶法将每日活性剂量进行体外溶解试验时，屈螺酮百分比是相对于初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮含量。
所述避孕用试剂盒包含一个或多个包装单元。
一个或多个包装单元包括但不限于1个包装单元、2个包装单元、3个包装单元、4个包装单元、5个包装单元和6个包装单元。
各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元。如上文所充分描述，各每日活性剂量单元由本发明避孕用组合物组成。
如上文所充分描述，每日活性剂量单元优选不包含任何雌激素或雌激素衍生物例如乙炔雌二醇、炔雌醇甲醚或8-异戊烯基柚皮素。换言之，DRSP优选存在于不包含雌激素的每日活性剂量单元中。
在更优选的实施方式中，DRSP是每日活性剂量单元中包含的唯一避孕成分。
各包装单元任选包含1-7个药学可接受的安慰剂的每日剂量单元。
在一些实施方式中，避孕用试剂盒的特征在于各包装单元包含28个每日剂量单元，且不含药学可接受的安慰剂的每日剂量单元。这种避孕用试剂盒特别适合于进行本发明的避孕方法，其在于“连续”施用DRSP而不含无避孕期。
在其他实施方式中，各包装单元包含
-21到27个由本申请充分描述的避孕用组合物组成的每日剂量单元，和
-任选地，1到7个药学可接受的安慰剂的每日剂量单元。
这种避孕用试剂盒特别适合于进行本发明的避孕方法，其包含：
-第一阶段，其中在连续21到27天时期内向肥胖女性患者施用不包含雌激素的本发明活性每日剂量单元，随后；
-第二阶段，其中在连续1到7天时期内不向女性患者施用避孕用组合物。
在一些其他实施方式中，试剂盒的各包装单元包含含有有效量的本文所述的避孕用组合物的24个每日剂量单元和任选的药学可接受的安慰剂的4个每日剂量单元。
上述包装单元可以具有通常用于口服避孕药的一种常规形式。
例如，包装单元可以是常规的泡罩包装，其在用硬纸板、纸板、箔或塑料背衬密封的泡罩包装中包含适当数目的剂量单元并封装在适合的覆盖物中。各泡罩容器可以方便地编号或标记以促进依从性。
包装单元可以按它们将被摄取的顺序包含每日剂量单元，即从包含DRSP组合物的至少21个剂量单元的第一个开始，任选随后是7个或更少的空的泡罩，或7个或更少的包含药学可接受的安慰剂的剂量单元。
本发明试剂盒可以包含其他适当的组分，例如使用说明书。
以下实施例是说明性的而不意欲限制如所要求保护的本发明范围。
具体实施方式
实施例1–LF111(DRSP)治疗减少出血和/或点状出血的天数
1/目标
以下研究CF111/302代表LF111(DRSP)在28天治疗的9个周期(24个活性测试产物片剂，随后是4天安慰剂片剂)的避孕功效、耐受性和安全性的关键、多中心、双盲、双模拟的随机试验。
第一个目标是证实LF111的避孕功效，第二个目标是证实LF111的安全性和耐受性，尤其是在出血模式方面。
2/材料和方法
a)测试产物、剂量和施用方式
在该试验期间口服施用LF111薄膜包衣片(测试产物：24个包含4mg DRSP的片剂，随后是4个安慰剂片剂：León Farma)。LF111片剂具有以下配方：
Figure BDA0001567691610000271
Figure BDA0001567691610000281
1结晶和非微粉化屈螺酮，根据类似于WO 2006/061309中描述的方法制备；
b)试验设计
在奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约73个中心中随访的857位没有不受控制的目前疾病、处于妊娠风险、18-45岁、收缩压<140mmHg、舒张压<90mmHg的女性中进行预期、多中心、随机、双盲、双模拟的试验。
在探访1a(筛选；V1a)提供知情同意书并在探访1b接受研究药物后，受试者将在第一、第三和第六个周期的第24±2天参加探访2-4，并在第九个周期的第29+2天参加探访5(V5)。随访(探访6；V6)将在最后的LF111摄取后7-10天进行。
计划的试验总持续时间设置为16个月，其中募集过程最多6个月，避孕治疗本身最多9个月和随访步骤10天。单个女性的避孕治疗的持续时间是9x28天。
c)排除标准
怀孕受试者；哺乳受试者；已知或疑似不能遵循研究规程并使用IMP(研究的医药产品)的受试者；骨盆、乳房或阴道超声检查上妨碍参与试验的异常发现；未解释的无月经、已知的多囊卵巢综合征；Pap涂片上具有ASC-US或更严重的发现的受试者；已知对IMP的活性成分(屈螺酮)或赋形剂(纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、aquarius BT16035 cottage green、滑石、二氧化钛；无水二氧化硅胶体、all-rac-α-生育酚、乳糖、一水化物、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400)的禁忌征候或超敏性；严重的心血管病、肝病或肾病、糖尿病伴血管受累、不受控制的甲状腺疾病或最近的静脉血栓形成或栓塞；未确诊的阴道出血；已知或疑似的性激素敏感型恶性肿瘤；严重的肝病存在或病史，只要肝功能值未回到正常；酒精、药品或药物滥用迹象或病史(最近12个月内)；V1a之前的最近12个月内已知的出血紊乱或未解释的出血或瘀伤病史；禁止的之前药物/避孕药(V1a之前的最近6个月内可注射的避孕激素方法、释放孕激素的IUD(子宫内装置)或V1a之前的最近2个月内避孕植入物、V1a之前的最近6个月内抗逆转录病毒治疗、开始摄取IMP之前的最近28天内的微粒体酶诱导药物)；对以下禁止的联合用药的依赖性：雌激素、孕激素、活性炭、微粒体酶诱导药物、抗惊厥剂[例如乙内酰脲、苯妥英、酰胺咪嗪、奥卡西平、托吡酯、非氨酯、普奈米东]、巴比妥酸盐、抗生素[例如利福布丁或利福平]、利托那韦、nelfinavir、阿托伐他汀、波生坦、灰黄霉素、苯基保泰松、St.John麦芽汁[贯叶金丝桃]、可以增加血清钾的药物[ACE抑制剂、血管紧张素-H受体拮抗剂、保钾利尿剂、补钾剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAID]；参与该试验的预期时间内计划外科手术，需要放弃口服避孕药；规律的同时使用屏障避孕方法、杀精剂、IUD或其他避孕措施(除由于感染风险偶尔使用之外)；神经症人格、精神病或自杀的迹象或病史；参与与该试验平行的、或进入试验前小于90天的另一个研究药物或装置的试验，或之前参与该试验；研究者或试验中心的雇员，或雇员或研究者的家庭成员；根据研究者的意见可能危害根据该规程的试验进行的任何情况。
d)评价标准
d.1)功效
-主要：总体佩尔指数(总体PI)；
-次要：方法失败者的PI；用于备用避孕的校正后PI；妊娠率。
d.2)安全性/耐受性
周期2-6中具有不定期出血/点状出血的受试者比例；周期2-9中各周期以及周期2-6和周期2-9中累积的具有不定期出血/点状出血的受试者比例；周期2-4期间出血/点状出血的天数；周期7-9期间出血/点状出血的天数；周期2-9期间出血/点状出血的天数；周期2-4期间出血/点状出血发作的数目；周期7-9期间出血/点状出血发作的数目；周期2-9期间出血/点状出血发作的数目；无月经受试者的比例；从基线(V1a)的体重变化；从基线(V1a)的收缩压和舒张压变化；不良事件(AE)；脉搏率；受试者亚组的心电图(ECG)；临床实验室参数；受试者亚组的特定的临床实验室参数(止血变量、碳水化合物代谢和骨代谢)。
d.3)统计方法
d.3.1)功效参数
全分析集(FAS)和每个方案集(PPS)，将进行定义为总体PI的主要功效变量的分析。主要的功效评价将基于FAS。假如怀孕事件具有泊松分布，将计算总体PI的双侧95％置信区间(CI)。次要的功效分析将基于FAS。将计算方法失败者PI的双侧95％CI。将计算妊娠率的Clopper-Pearson 95％置信区间。将使用Kaplan Meier估算器计算累积的妊娠率。对于用于备用避孕的校正后PI，将计算双侧95％CI。
d.3.2)安全性和耐受性参数
参数血压、体重和出血模式的分析将基于FAS。安全性端点的分析将仅使用安全性分析集进行。所有不良事件(AE)和治疗紧急不良事件(TEAE)将通过优选项和系统器官类别通过计算具有AE的受试者的数目和百分比来总结。此外，TEAE将通过严重程度和与治疗的关系来总结。将提供导致研究终止的TEAE的数目和百分比。实验室参数、脉搏率和异常ECG结果(例如QT延长)将通过计算绝对值和从V1a(特定的实验室参数和ECG:V1b)到V3、V4和V5的变化的概括统计量来总结。将提供移表来阐明相对于V1a和V5(或EDV)之间的实验室正常范围的变化。将总结具有临床显著性界限之外的值的受试者的数目和百分比。
2/结果
如下表1所示，与进行相同避孕治疗的非超重女性相比，DRSP治疗的过重(BMI为25kg/m2或更高)女性中出血和/或点状出血的天数明显减少。
表1：与DRSP治疗的非过重女性组相比，过重女性组治疗周期时间内点状出血和/或出血的天数。
Figure BDA0001567691610000311
Figure BDA0001567691610000321
N：具体的BMI组中在测试组中的受试者数目
n：具有可用数据的受试者的数目
SD：标准差
如下表2所示，与进行相同避孕治疗的非肥胖女性相比，DRSP治疗的肥胖女性中出血和/或点状出血的天数明显减少。
表2：与DRSP治疗的非肥胖女性组相比，肥胖女性组治疗周期时间内点状出血和/或出血的天数。
Figure BDA0001567691610000322
Figure BDA0001567691610000331
Figure BDA0001567691610000341
N：具体的BMI组中在测试组中受试者数目
n：具有可用数据的受试者的数目
SD：标准差
实施例2–一方面，BMI和基于DRSP的治疗之间的相关性和另一方面，体重变化和心率变化
1/方法
在实施例2中，使用实施例1描述的LF111制剂。
CF111/301临床试验方案包括位于5个国家(匈牙利、波兰、捷克、德国和罗马尼亚)的约41个中心募集的713位愿意使用口服避孕药的健康的性活跃的女性。
在探访1a(筛选)签署知情同意书和在探访1b接受研究药物后，合格的受试者将在第一、第三、第六、第九和第十三个周期的第24±2天参加探访2到6。探访6后10到28天进行随访(探访7)。至少515位受试者完成了各自13个周期的研究。
数据集具有人口统计和临床参数、妇科和病史数据、实验室和生命体征评价、在先/伴随药物/避孕装置相关的数据的信息。
统计学p值通过使用Fisher精确检验计算，在阈值p≤0.05处发现p值是显著的。
2/结果
对于肥胖(BMI≥30kg/m2)女性，观察到她们的体重和心率从探访1(测量于基线)到探访6(测量于研究结束)的降低趋势。
BMI组(BMI<30和BMI≥30kg/m2)女性从探访1到6的体重和心率的变化分布分别显示于图1和2。
线性模型分析表明，从探访1到6，BMI组在体重(F-统计学：1上为14.49，DF为668,p值：0.0001541)和心率(F-统计学：在1上为4.947,DF为666，p值：0.02647)变化中的效果是统计上显著的。
实施例3–肥胖女性中基于DRSP的治疗的副作用降低
1/方法
CF111/1SS临床试验方案包括在位于奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约114个中心募集的1571位(1500+71)愿意使用口服避孕药的健康的性活跃的女性。分开研究非肥胖女性组(BMI<30kg/m2)和肥胖女性组(BMI≥30kg/m2)。
2/结果
表3描述了用根据本发明的包含屈螺酮的组合物(“LF111”)避孕的女性组中TEAE(治疗紧急不良事件)的定量结果。分别研究非肥胖女性(BMI<30kg/m2)和肥胖女性(BMI≥30kg/m2)。
表3公开的结果表明，使用DRSP-POC制剂的女性中TEAE的百分比是相似的，不管这些女性是肥胖女性或是非肥胖女性。
因此，结果表明，肥胖女性对根据本发明的包含屈螺酮的制剂应该具有高遵守(observance)率。
表3：用LF111治疗的BMI亚组个体的TEAE发生率
Figure BDA0001567691610000351
Figure BDA0001567691610000361
N：具体的治疗组中的受试者数目
n：具有不良事件的受试者的数目
％：基于N的百分比
[a]TEAE：治疗紧急不良事件。TEAE定义为在第一次施用IMP时或之后开始的AE，且包括在第一次施用IMP之前开始但在第一次摄取后恶化的那些事件。最后一次施用IMP后开始但在最后的IMP之后的随访时间内的不良事件将被认为是治疗紧急的。
心率被理解为静息时(例如非运动)每分钟人的心跳次数。优选地，心率可以在患者已经躺下至少5分钟优选至少10分钟和最优选至少15分钟后测量。或者，心率可以在早晨醒来和从床上起来之前测量。心率是重要的健康指标。
尽管成人的正常心率可以为每分钟约60到约100次，较低的心率指示更有效的心脏功能和心血管健康。尽管通常观察到超重和肥胖女性具有高于正常体重女性的心率，也已经发现较快的心率是心血管问题增加的警告信号，并且也作为晚年肥胖的预测因子。已经发现，心率较高的女性易得肥胖和糖尿病。Shigetoh,等,Am.J.Hypertension,vol.22,number 2,pp.151-155,Feb.2009。据信较高的心率与代谢综合征、糖尿病、可引起中风或心脏病发作的血块形成、心力衰竭、昏厥并且甚至猝死有关。
因此，心率降低是非常期望的，尤其对于超重或肥胖女性，因为降低心率可以导致降低发展各种有害的健康状况的风险。据信将心率降低每分钟至少5次、每分钟至少10次和每分钟至少15次会显著降低这种风险因子。
实施例4–使用根据本发明的基于DRSP的治疗和基于去氧孕烯的治疗的肥胖女性中观察到的出血或点状出血事件的比较
1/目的
以下研究CF111/302代表9个周期内LF111(DRSP)与去氧孕烯0.075mg(Cerazette)相比的避孕功效、耐受性和安全性的关键、多中心、双盲、双模拟的随机试验。
第一个目标是证实LF111的避孕功效，第二个目标是证实LF111与去氧孕烯0.075mg相比的安全性和耐受性，尤其是出血模式方面。
2/材料和方法
a)测试和参考产物、剂量和施用方式
在该试验期间口服施用两种片剂：
-LF111薄膜包衣片(测试产物：24个包含4mg DRSP的片剂，随后是4个安慰剂片剂：León Farma)。LF111片剂的配方公开于实施例1(参见第2节，小节a))。
-去氧孕烯0.075mg薄膜包衣片(参考产物：28个活性片剂，NVOrganon)。
b)试验设计
在奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约88个中心随访的1200位没有不受控制的目前疾病、处于妊娠风险、18-45岁、收缩压<140mmHg、舒张压<90mmHg的女性(LF111为857位和去氧孕烯0.075mg为343位；随机比5:2)中进行预期、多中心、随机、双盲、双模拟的试验。
在探访1a(筛选；V1a)提供知情同意书和在探访1b接受研究药物后，受试者将在第一、第三和第六个周期的第24±2天参加探访2到4，并在第九个周期的第29+2天参加探访5(V5)。随访(探访6；V6)将在最后的LF111摄取后7-10天进行。
计划的试验总持续时间设置为16个月，其中募集过程最多6个月，避孕治疗本身最多9个月和随访步骤10天。每个女性的避孕治疗的持续时间是9x28天。
c)排除标准
参见上文实施例1的相关章节。
d)评价标准
参见上文实施例1的相关章节。
3/结果
表4和5表明使用根据本发明的基于DRSP的治疗(LF111)和基于去氧孕烯(可作为
Figure BDA0001567691610000381
丸剂商购)的治疗的肥胖女性中观察到的出血或点状出血事件的比较。
表4：相对于所接受的治疗，肥胖女性个体(BMI≥30kg/m2)中观察到的出血或点状出血事件
Figure BDA0001567691610000382
表5：相对于所接受的治疗，正常或超重女性个体(BMI<30kg/m2)中观察到的出血或点状出血事件
Figure BDA0001567691610000383
观察到与接收基于包含去氧孕烯的避孕用组合物的治疗的肥胖女性个体相比，施用本文公开的基于屈螺酮的避孕治疗的肥胖女性个体在所分析的全部周期阶段经历明显较少的出血或点状出血事件。
相反，BMI低于30kg/m2的女性个体(包括具有正常体重的个体或具有过量体重的个体)经历相同或相等的出血或点状出血事件，不管接受哪一种避孕治疗。

Claims (11)

1.以至少4mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮作为唯一的避孕成分在制备用于肥胖女性患者的避孕药中的用途，其中所述女性患者的BMI为30 kg/m2或更高。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述每日活性剂量单元包含于避孕用试剂盒中，所述避孕用试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元，其中：
a）各每日活性剂量单元中屈螺酮的含量为至少3mg，不含雌激素，和
b）各每日活性剂量单元包含一定形式的屈螺酮使得：
（i）初始存在于所述每日活性剂量单元中的不超过50%的屈螺酮在30分钟内溶解，和
（ii）至少50%所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解，
当根据USP XXIII桨叶法将每日活性剂量进行体外溶解试验时，屈螺酮百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮量相关联。
3.根据权利要求2所述的用途，其中各每日活性单元剂量中屈螺酮含量为3.5mg到4.5mg。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述一个或多个包装单元进一步包含1-7个药学可接受的安慰剂的每日剂量单元。
5.根据权利要求2所述的用途，其中各包装单元包含24个每日活性剂量单元。
6.根据权利要求5所述的用途，其中各包装单元包含4个每日安慰剂剂量单元。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述活性成分为结晶形式。
8.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述活性成分为非微粉化形式。
9.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述活性成分的d50小于70 µm。
10.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述活性成分为颗粒形式。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述颗粒形式的活性成分的比表面积为2,000cm2/g-8,500 cm2/g。
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