CN106265694A - 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 - Google Patents

用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 Download PDF

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Abstract

屈螺酮作为唯一的避孕药成分以至少3mg的量包含于每日活性剂量单元中用作过重女性患者的避孕药。

Description

用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药
技术领域
本发明涉及避孕组合物和方法领域，尤其是患有超重的女性患者，包括患有超重或肥胖的女性患者。
背景技术
成人中的过重，即超重和肥胖，在一般群体中随时间高度增加。
世界卫生组织(WHO)基于体重指数(BMI)建立了重量标准状态分类，成人的范围如下：
-体重过轻状态的特征在于BMI低于18.5kg/m2；
-正常体重状态的特征在于BMI为18.5kg/m2-24.9kg/m2；
-超重状态的特征在于BMI为25.0kg/m2-29.9kg/m2；和
-肥胖状态的特征在于BMI为30.0kg/m2或更高。
基于最新的OECD卫生统计报告，在欧盟国家，大部分成人(53％)超重或肥胖，其中肥胖成人占成年群体的约17％(OECD/European Union(2014)，“Overweight and obesity among adults”，in Health at a Glance：Europe 2014，OECD Publishing.)。在美国，64％的女性患有超重或肥胖，其中36％是肥胖(Flegal等，Journal of the American Medical Association.2012；307(5)：491-97)。肥胖是众多健康问题包括高血压、高胆固醇、糖尿病、心血管疾病和一些形式的癌症的一个已知风险因子。
意外妊娠的患病率与超重或肥胖相当。全世界所有妊娠的大约40％是意外的，其中欧洲43％和北美51％(Sedgh G.等.Studies in FamilyPlanning 2014；45(3)：301-314)。肥胖女性，尤其是具有并发症的那些处于妊娠相关的并发症的较高风险中。因此，在这些女性中避免意外妊娠尤其重要(Cedergren MI.Obstet.Gynecol.2004；103：219-24)。
预防意外妊娠的最好方法是提供具有安全性和良好耐受选择的适当避孕。
激素避孕药是世界上任何方法中使用最广泛的避孕方法之一且具有最广阔的地理分布。激素避孕药也是发达国家中最受欢迎的可逆的女性避孕药(United Nations.Department of Economic and Social Affairs-Population Division.World Contraceptive Patterns 2013.)。在激素避孕药中，可以列举组合避孕药(丸剂、阴道环或透皮贴剂)或单孕激素避孕药(单孕激素丸剂、注射剂、植入物)。
组合激素避孕药包含孕激素和雌激素组分的组合。
孕激素的避孕作用归因于许多药理学作用。这些包括通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能抑制排卵；改变随后的促黄体生成激素和促卵泡激素的垂体激增。它也包括减缓卵子通过输卵管的输送，这限制了受精可利用的时间；稠化子宫颈粘液，这阻止了精子运输；和抑制卵子渗透所需的精液酶的活化。雌激素的主要目标是提供足够的周期(出血)控制；它也抑制促卵泡激素的释放并因此阻止卵泡发育。
组合口服避孕药的副作用之一是静脉血栓栓塞(VTE)成为两种临床特征：深静脉血栓形成或肺栓塞的风险增加。每年10000名育龄女性遭受静脉血栓栓塞性疾病，且该疾病的发生率在使用组合激素避孕药的女性中增加了三倍到五倍。在育龄女性中，组合激素避孕仍是发生VTE的最重要的因素且在大多数情况下仍是引发所述疾病的唯一因素(Blanco-Molina MA等，Progestin-only contraception and venousthromboembolism.Thrombosis Research.2012；129：e257-e262)。
肥胖是发生静脉血栓栓塞(VTE)的独立风险因子(Abdollahi M.等Thromb.Haemost.2003；89(3)：493-498)。使用组合口服避孕药与肥胖患者中VTE风险增加有关。一项在荷兰进行的基于群体的病例对照研究揭示了这种增加的风险。在没有使用口服避孕药的女性中，与没有使用口服避孕药的正常体重的女性相比，超重女性的风险增加2.5倍，肥胖女性风险增加3.0倍。相对于具有正常BMI的非用户，超重的口服避孕药用户的VTE风险增加11.6倍，且肥胖用户的VTE风险增加23.8倍(Murthy AS.Semin Reprod Med.2010Mar；28(2)：156-63；Pomp ER等Br J Haematol 2007；139：289-296.)。
避孕药制剂的雌激素组分被认为是造成组合激素避孕药的前血栓作用的主要原因。
根据来自世界卫生组织和疾病控制和预防美国中心的指南(“避孕用途的医学合格标准”指南)，肥胖、高张力、吸烟或患有糖尿病的35岁和更年长的女性劝阻使用组合口服避孕药。主张所有方式的单孕激素避孕，即使对于较高VTE风险的女性例如患有遗传性血栓形成倾向、具有雌激素诱导的静脉血栓栓塞病史或复发的静脉血栓栓塞病史的女性(Centers for Disease Control and Prevention.US medical eligibilitycriteria for contraceptive use.MMWR Early Release 2010；59：1-86.Department of Reproductive Health WHO.Medical eligibility criteria forcontraceptive use.4th ed.WHO Press，2009)。
据回忆，单孕激素避孕(POC)取决于在女性机体内维持高水平的孕酮，因此抑制了促卵泡激素和促黄体生成激素的分泌。POC治疗导致缺乏任何新的卵泡的发育。
在POC避孕药制剂中，可以列举许多作为避孕活性成分已经被证明有效的孕激素分子，例如炔诺酮、双醋炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、利奈孕酮、曲螺酮或长效醋酸甲羟孕酮(DMPA)。
关于单孕激素避孕，来自Mantha的评估单孕激素避孕药用户中VTE风险的系统性综述和元分析没有鉴别与使用单孕激素避孕相关的静脉血栓栓塞的显著风险(Mantha S等BMJ 2012；345：e4944)。在一项最新的研究中，Lidegaard分析了超过29000名女性的第三代单孕激素丸剂(去氧孕烯)若干年且未能显示任何与其使用相关的VTE风险增加(校准的静脉血栓栓塞事件率0.64(95％置信区间0.29-1.42))(Lidegaard O.等，2001-9.BMJ 2011；343：d6423)。
因此，单孕激素避孕药应是处于VTE风险中的女性的最佳选择，因此应是超重或肥胖女性的安全的选择。
然而，单孕激素避孕药的主要的已知缺点是出血特征的改变，导致激素治疗期间突破性出血或点滴出血(breakthrough bleeding orspotting)。
众所周知的是，出血不规则是中止避孕的重要理由之一，这增加了意外妊娠的风险。中止口服避孕药的女性经常未能替换另一种避孕药或采用效果较差的方法。事实上，一项研究表明由于不规则出血而中止口服避孕药的6％用户中，23％具有意外妊娠(Rosenberg MJ等.JReprod.Med.1995；40(5)；355-360)。
使用激素避孕药的超重或肥胖女性中的大量出血的发病率是未知的。来自评价使用两种不同的低剂量口服避孕药制剂的2893名女性(613名是超重或肥胖)的研究数据的回顾性分析发现，大量出血的比率在体重级别之间没用不同(Hampton RM等，Contraception2008；77(6)：415-419)。另一个研究表明，在使用避孕阴道环Nuvaring(依托孕烯/乙炔雌二醇)期间，由正常BMI女性组和肥胖女性组报告的出血或点滴出血天数的总数总体没有差异(正常BMI：8.7±SD 7.3天，肥胖：7.7±SD 6.0天p＝0.64)(Dragoman M.等，Contraception.2013Apr；87(4)：432-436)。
月经流量的数量和频率的不规律和重量增加是POC疗法的记录详尽的副作用，所述POC疗法例如DMPA，一种每3个月注射的长效可逆的单孕激素避孕节育药(Harel Z等Adolescents’ reasons for andexperience after discontinuation of the long-acting contraceptivesDepo-Provera and Norplant.J Adolesc Health 1996；19(2)：118-23；KaunitzAM.Injectable depot medroxyprogesterone acetate contraception：an updatefor U.S.clinicians.Int J Fertil Womens Med 1998；43(2)：73-83；Keder LM等Compliance with depot medroxyprogesterone acetate：a randomized，controlled trial of intensive reminders.Am J Obstet Gynecol 1998；179(3Pt1)：583-5；Fraser IS等.Depo-Provera use in an Australian metropolitanpractice.Med J Australia 1994；160(9)：553-6；Nutley T等Treatment ofbleeding problems associated with progestin-only contraceptives：surveyresults.Adv Contracept 1997；13(4)：419-28；Hill DA.Gynecology casechallenge：vaginal bleeding in a woman taking an injectable contraceptive.Medscape Womens Health 1998；3(1)：4)。
唯一一项与基于DMPA的POC避孕有关的实验性研究似乎显示在超重女性中过量出血风险较低(Connor等；J.Am.Borad Fam.Pract.；2002，vol.15(1)：7-10).Connor等(2002)，表明当处于用DMPA的POC治疗时，与身高-体重成比例的对等人员相比，过重或肥胖女性显示增加出血或过量出血的较低风险。Connor等(2002)关注于包括过量流量、过量出血、持续出血和连续流量(其中总称为“过量出血”)的生理作用和包括增加的点滴出血、增加的流量、较重的月经和增加的月经持续时间(其中总称为“增加出血”)的作用。Connor等(2002)公开的比较结果专门涉及独特和整体出血参数，包括“过量出血”和“增加出血”两者。
然而，Connor等不涉及DMPA对出血事件持续时间的可能影响，尤其是对发生出血或点滴出血的天数的可能影响。
然而，从Connor等的研究看出，过重或肥胖女性仍具有不期望的点滴出血和出血。
仍进一步地，也可以参考由Casey等出版的研究(2013，Contraception，Vol.87：370-374)，其涉及皮下植入物(ESI)形式的基于依托孕烯的POC避孕药。Casey等(2013)表明与非肥胖女性相比，肥胖女性较少会因为出血不规律而除去ESI植入物。
从以上讨论的先有技术知识看出，旨在制备适用于特定的施用方案的POC避孕药制剂的各已知孕激素候选分子可以具有不同的性质，包括关于其对于各种出血事件的影响。
最后，本领域通常已知，POC治疗也经常与体重增加有关，这对于过重女性尤其是超重女性特别是肥胖女性变得富有挑战性，所述体重增加作用可以增加与超重和/或肥胖有关的疾病的发生，例如冠心病、高血压、中风、2型糖尿病、异常血脂、代谢综合征、癌症、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、肥胖低通气综合征、不育症、胆结石、痛风。
特别是，来自Curtis的关注在肥胖女性中使用单孕激素避孕药的系统性综述建议，肥胖或超重的青春期DMPA用户将比正常体重用户增加更多的体重(Curtis KM.等Progestogen-only contraceptive use inobese women.Contraception 2009；80(4)：346-354)。女性经常因为其体重增加而抱怨避孕。由于这种可察觉的副作用，许多女性将中止其避孕。事实上，口服避孕药用户的研究发现，可察觉的体重增加是美国女性中中止的重要理由之一(Rosenberg M.Weight change with oralcontraceptive use and during the menstrual cycle：results of dailymeasurements.Contraception 1998；58：345-9)。
因此，由于上述缺陷，不期望的出血或点滴出血、体重增加的发生，过重女性尤其是超重女性特别是肥胖女性更可能放弃POC治疗，从而增加其意外妊娠的机会。
因此，需要向过重女性，包括超重和肥胖女性，提供安全和有效的避孕药制剂，尤其是显示改善的患者顺应性的较好耐受的避孕药制剂。
发明简述
本发明涉及屈螺酮(DRSP)作为唯一的避孕药成分以至少3mg的量包含于每日活性剂量单元中用作过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕药。
本发明还涉及屈螺酮作为唯一的避孕药成分在制备用于过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕药组合物中的用途。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)中出血事件的天数减少的避孕药制剂中的用途。本说明书全文公开与不过重的女性患者相比，出血事件的天数总体上明显减少。所述包含屈螺酮作为唯一的避孕药成分的避孕药制剂详细并在遍及本说明书的多个实施方式中描述。
另一方面，本发明涉及一种方法，包括向过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)施用以至少3mg的量包含屈螺酮的药物组合物。
本发明涉及一种方法，包括向过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)施用以至少3mg的量包含屈螺酮的药物组合物，其中所述药物组合物允许28天的每日剂量方案，且其中在所述含屈螺酮的初次施用在患者中建立了其避孕作用之后，所述患者在28天每日剂量方案周期内可以略过高达4个剂量。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)中具有出血事件的天数总体明显减少的避孕药制剂中的用途。本说明书全文公开与不过重的女性患者相比，具有出血事件的天数的总体和明显减少。所述包含屈螺酮作为唯一的避孕药成分的避孕药制剂详细并在遍及本说明书的多个实施方式中描述。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致女性患者中具有出血事件的天数总体明显减少的避孕药试剂盒中的用途，其中所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元和其中：
a)各每日活性剂量单元包含至少3mg的量的屈螺酮，无雌激素，和
b)单个每日活性剂量单元，当在禁食条件下口服施用时，适于提供具有以下特性的屈螺酮药代动力学特性：
(i)2.2h-6h的平均tmax范围和
(ii)小于约30ng/ml的平均Cmax，和
(iii)任选至少约300ng*h/ml的平均AUC0h-tlast。
Cmax和tmax值分别是指口服施用包含DRSP的目的组合物的单个每日剂量单元后的最大DRSP血浆浓度和到达它的时间。换言之，Cmax和tmax是指口服摄取目的组合物的单个每日剂量单元后观察到的屈螺酮血浆浓度峰的特征。
AUC0h-tlast对应于通过整合屈螺酮血浆浓度对比间隔[0h-tlast]内的时间而获得的面积，点“0h”是指口服摄取目的组合物的单个每日剂量单元和点“tlast”是指DRSP血浆浓度是可以计量的最后时间。
DRSP血浆浓度可通过众所周知的方法测定。例如，适当的量化方法包括从人血浆中提取DRSP然后利用液相色谱加上串联质谱法将其量化。
在一个实施方式中，本领域技术人员可以采用Kirk等描述的分析方法(Rapid Communication in Mass Spectrometry，2006；20：1247-1252)。这种方法包括用Girard P肼溶液衍生屈螺酮的步骤以增加随后的MS分析期间DRSP的响应。
该方法通常适于量化约0.25到约100ng/ml浓度范围内人EDTA血浆中的DRSP。
如本文所使用，平均AUC0h-tlast、平均Cmax和平均tmax是指从经受包含屈螺酮的组合物的一个每日剂量单元的单次口服施用的一组育龄的健康女性志愿者获得的个体药代动力学数据测定的算术平均值。该组健康女性志愿者可以包含足够的女性以提供统计学上确信的药代动力学结果。优选地，所述组包括至少十名育龄的健康女性。
如本文所使用，育龄的健康女性是指18-40岁之间的绝经前白人女性，具有正常体重且没有健康问题，尤其是没有代谢、肾、肝或妇科疾病。
本发明还涉及屈螺酮在制备导致女性患者中具有出血事件的天数减少的避孕药试剂盒中的用途，其中所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元和其中：
(a)各每日活性剂量单元中屈螺酮的量为至少3mg，无雌激素，和
(b)各每日活性剂量单元以某种形式包含屈螺酮，使得：
(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮在30分钟内溶解和
(ii)至少50％的所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解，当所述每日活性剂量根据USP XXIII桨式法进行体外溶出试验时，屈螺酮的百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮的量相关。
附图说明
图1：阐明进行基于DRSP的避孕药治疗的女性的体重指数(BMI)相对于体重变化(kg)之间的相关性的图。体重变化通过从筛选时的体重减去第6次探视(第13个周期的第24±2天)时的体重来测量。任何负结果指示体重减轻。BMI低于30kg/m2的女性(左)不存在任何平均体重变化，而BMI大于30kg/m2的女性(右)在避孕药治疗期间确实存在轻微但显著的体重变化。
图2：阐明进行基于DRSP的避孕药治疗的女性的体重指数(BMI)相对于心率变化之间的相关性的图。心率变化通过从筛选时的心率减去第6次探视(第13个周期的第24±2天)时的心率来测量。任何正结果指示避孕药治疗期间的较高心率。BMI低于30kg/m2的女性(左)在避孕药治疗期间确实存在轻微但显著的心率增加，而BMI大于30kg/m2的女性(右)在避孕药治疗期间不存在任何心率变化。
发明详述
本发明人最近开发了基于结晶和非微粉化形式的屈螺酮(DRSP)的新型避孕药试剂盒和新型避孕药物组合物(WO 2012/000981)。DRSP是第四代孕激素，其衍生自螺内酯且具有模拟天然孕酮的药理学特性。
DRSP缺乏雄激素、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性，但确实具有有效的抗盐皮质激素和抗雄性激素的性质。已表明至少3mg DRSP的口服每日剂量能够在21天的单个治疗周期内抑制排卵。3mg DRSP/30μg炔雌醇的组合通过以低频率的卵泡成熟来抑制排卵从而提供合理的避孕安全界限(Rosenbaum等，2000，The European Journal ofContraception and Reproductive Health Care，5，16-24)。
与其他市场上可获得的基于DRSP的避孕药制剂相反，根据WO2012/000981的基于DRSP的避孕药制剂依赖于DRSP缓慢的体外溶解速率。
此外，根据WO 2012/000981的基于DRSP的避孕药制剂显示特有的药代动力学特性。尤其是，当在禁食条件下口服施用时，包含至少3mg的量的DRSP的单个每日活性剂量单元适于提供具有以下特性的DRSP药代动力学特性：
-2.2h-6h的平均tmax范围和
-小于约30ng/ml的平均Cmax。
如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性(即BMI为25kg/m2或更高的女性)中每一治疗周期中出血事件的天数(i)与经受相同避孕药治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到4个治疗周期内，减少了约22.5％，(ii)与经受相同避孕药治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到6个治疗周期内，减少了约27.7％，(iii)与经受相同避孕药治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到9个治疗周期内，减少了约30.8％，(iv)与经受相同的避孕药治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在第5到7个治疗周期内，减少了约23.1％和(v)与经受相同的避孕药治疗的非超重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在第7到9个治疗周期内，减少了约22.5％。利用Wilcoxon秩和检验所观察到的差异是统计上显著的(p＜0.01)。
如本文实施例进一步所示，过重女性(即BMI为25kg/m2或更高的女性)中出血事件的平均天数(i)在第2到4个治疗周期内，每一治疗周期不超过13％，(ii)在第2到6个治疗周期内，每一治疗周期不超过11％，(iii)在第2到9个治疗周期内，在第5到7个治疗周期内，在第7到9个治疗周期内，每一治疗周期不超过10％。
如本文所使用，周期“治疗周期”包括28天疗程，其中所述治疗包括施用21到28个连续日剂量的活性测试产物片剂且可以包括至多施用7个日剂量的安慰剂片剂。
在优选的实施方式中，治疗周期包括施用24个连续日剂量的活性测试产物片剂和随后连续4天施用安慰剂片剂。
如本文所使用，“每一治疗周期中出血事件的天数”包括在一个治疗周期内一个或多个出血发作的天数，不管周期的时间，即活性测试产物或安慰剂。
如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性(即BMI为25kg/m2或更高的女性)中每一治疗周期中出血事件的天数与经受相同避孕药治疗的非过重女性(即BMI为24.9kg/m2或更低的女性)比较，在所研究的治疗周期的任何周期内总是减少至少5.0％。
如本文所使用，每一治疗周期中出血事件的天数减少“至少5％”包括减少至少6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％和30％。
例如，可以评价3个连续的治疗周期中与经受相同避孕药治疗的非过重女性比较，用基于DRSP的POC制剂治疗的过重女性中每一治疗周期出血事件天数减少的平均百分比，且可以为15％到30％，优选20％到25％，更优选22％到24％。
应理解过重女性中每一治疗周期出血事件天数减少的平均百分比可以取决于参数例如初始体重、年龄、自治疗开始过去的时间而变化。
如本文实施例进一步所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性(即BMI为30kg/m2或更高的女性)中每一治疗周期出血事件的天数(i)与经受相同的避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到4个治疗周期内，减少了约60.1％，(ii)与经受相同的避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到6个治疗周期内，减少了约67.9％，(iii)与经受相同的避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在第2到9个治疗周期内，减少了约69.7％，(iv)与经受相同的避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在第5到7个治疗周期内，减少了约48.1％和(v)与经受相同的避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在第7到9个治疗周期内，减少了约62.0％。
利用Wilcoxon秩和检验所观察到的差异是统计上显著的(p＜0.05)。
如本文实施例进一步所示，肥胖女性(即BMI为30kg/m2或更高的女性)中出血事件的平均天数(i)在第2到4个治疗周期内，在第5到7个治疗周期内，每一治疗周期不超过约7％，(ii)在第2到6个治疗周期内，在第2到9个治疗周期内，在第7到9个治疗周期内，每一治疗周期不超过约5％。
因此，如本文实施例所示，用本文描述的基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性(即BMI为30kg/m2或更高的女性)中每一治疗周期出血事件的天数与经受相同避孕药治疗的非肥胖女性(即BMI为29.9kg/m2或更低的女性)比较，在所研究的治疗周期的任何周期内总是减少大约10.0％。
如本文所使用，每一治疗周期出血事件的天数减少“至少10％”包括减少至少11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％和50％。
可以进一步评价3个连续的治疗周期中与经受相同避孕药治疗的非肥胖女性比较，用基于DRSP的POC制剂治疗的肥胖女性中每一治疗周期出血事件的天数减少的平均百分比，且可以为30％到75％，优选40％到75％，更优选45％到65％。
本发明人所显示的具有出血或点滴出血的天数减少可以有利于过重女性(包括超重和肥胖女性)，并相当大地改善其生活舒适性，同时提供依从性的避孕药治疗，因此增加了避孕药治疗的效率。
除具有出血或点滴出血的天数减少之外，向过重女性、特别是超重女性和尤其是肥胖女性口服施用根据WO 2012/000981的基于DRSP的POC治疗还可以提供体重变化的益处和静止心率变化的益处，如本文实施例所示。
事实上，当向过重女性、特别是超重女性和尤其是肥胖女性施用时，与在该治疗期间没有观察到对体重变化的影响和观察到静止心率的轻微明显增加的一般群体的女性比较，这种基于DRSP的避孕药组合物导致平均明显的体重减轻和静止心率无变化。
因此，根据本发明的基于DRSP的避孕药治疗允许过重女性(包括肥胖女性，其包括体重指数(BMI)为30kg/m2或更高的女性)较好地遵循药方的避孕药治疗，从而降低放弃(dropping off)所述避孕药治疗的风险并因此增加意外妊娠的风险。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及屈螺酮作为唯一的活性成分以3mg或更高的量和尤其以3-6mg的量包含于每日活性剂量单元中用作避孕药，与经受相同避孕药治疗的非超重女性相比，将超重女性中出血事件的天数减少5％或更高，优选10％或更高。
此外，本文公开的试验数据表明，每一治疗周期出血事件的天数减少的作用趋于随着用DRSP-POC制剂的避孕药治疗的持续时间而增加，以到达减少15％或更高。如本文实施例所公开，每一治疗周期出血事件的天数减少超过30％发生于2到9个治疗周期内的超重女性中。
此外，本发明涉及屈螺酮作为唯一的活性成分以3mg或更高的量和尤其以3-6mg的量包含于每日活性剂量单元中用作避孕药，与经受相同避孕药治疗的非肥胖女性相比，将肥胖女性中出血事件的天数减少10％或更高。如本发明实施例所公开，具出血事件的天数减少超过45％发生于2到9个治疗周期内的肥胖女性中。
如本文实施例进一步所示，初始治疗周期后的任何治疗周期内超重或肥胖女性中出血事件的天数不超过约20％、15％、10％、8％或5％。
1-屈螺酮的每日活性剂量
一方面，本发明涉及DRSP作为唯一的避孕药成分以至少3mg的量包含于每日活性剂量单元中用作过重女性患者(包括超重女性患者以及肥胖女性患者)的避孕药。
如本文所使用，“避孕药成分”是指当在21到28天内连续向女性患者以有效量每日施用时，可以防止妊娠的成分。避孕药成分可以通过多种生物效应防止妊娠发生。例如，可以通过抑制排卵、通过稠化子宫颈粘液(其降低精子生存力和渗透)和/或通过防止胚胎植入来防止妊娠。
如本文所使用，表述“唯一的避孕药成分”意欲指DRSP是促进避孕的唯一成分。换句话说，避孕药成分不包含雌激素。
屈螺酮或DRSP，即6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯，且进一步鉴定为CAS登记号67392-87-4，是药理学特性与天然孕酮非常接近的合成的孕激素。
如本文所使用，术语“屈螺酮”是指屈螺酮本身、屈螺酮溶剂合物和屈螺酮衍生物或前药。
DRSP可通过现有技术中所描述，例如描述于US 4129564、WO9806738、EP11746101或WO2006061309的众所周知的方法制备。描述于WO 2006061309的方法可能尤其适于制备DRSP。
不言而喻，可以进行制备DRSP的方法使得满足良好生产规范(GMP)要求。
为确保DRSP的良好生物利用率，初始包含于避孕药组合物中的大量DRSP必须在合理时间范围内释放。在包含DRSP的组合物的DRSP体外溶解速率使得至少50％的初始存在于所述组合物中的DRSP在3小时到4小时的时间范围内溶解的情况下，可以实现DRSP的良好生物利用率。
如本文所使用，“活性每日剂量单元”是指当向女性患者每日施用时能够防止妊娠的剂量单元。在优选的实施方式中，活性每日剂量单元能够阻止排卵。
如本文所使用，“女性患者”是指从青春期到绝经期的育龄女性个体。育龄女性个体也包括围绝经期女性。
体重指数(BMI)是常用于在成人中分类超重和肥胖的体重与身高的简单指数。它定义为一个人的体重(公斤)除以他身高(米)的平方(kg/m2)。
WHO(世界卫生组织)接受的与成人BMI范围有关的体重标准状态类别如下：
-BMI低于18.5kg/m2指示体重过轻状态；
-BMI为18.5kg/m2-24.9kg/m2指示正常体重状态；
-BMI为25.0kg/m2-29.9kg/m2指示超重状态；和
-BMI为30.0kg/m2或更高指示肥胖状态。
如本文所使用，过重女性患者包括BMI为25.0kg/m2或更高的女性患者，其包括超重女性患者和肥胖女性患者。
如本文所使用，超重女性患者包括BMI为25.0kg/m2到29.9kg/m2的女性患者。
如本文所使用，肥胖女性患者包括BMI为30.0kg/m2或更高的女性患者。
在某些实施方式中，所述女性患者的BMI为25.0kg/m2或更高。
在某些实施方式中，所述女性患者的BMI为30.0kg/m2或更高。
在某些实施方式中，所述每日活性剂量单元包含于避孕试剂盒内，所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元和其中：
(a)各每日活性剂量单元中DRSP的量为至少3mg，无雌激素，和
(b)各每日活性剂量单元包含某种形式的DRSP，使得：
(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP在30分钟内溶解和
(ii)至少50％的所述DRSP在3小时到4小时的时间内溶解，
当所述每日活性剂量根据USP XXIII桨式法进行体外溶出试验时，DRSP的百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP的量相关。
包含DRSP的每日活性剂量单元的特征在于DRSP缓慢的体外溶解速率。
如本文所使用，“DRSP缓慢的体外溶解速率”是指当所述每日活性剂量单元进行溶出试验时，DRSP的释放使得不超过50％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP在30分钟内溶解。
如本文所意图，不超过50％的DRSP包括不超过45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP。
在一些实施方式中，不超过40％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP在30分钟内溶解。
如本文所使用，DRSP的百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的DRSP的量相关。
DRSP的体外溶解速率可通过现有技术描述的任何众所周知的方法来评价。
DRSP的体外溶解速率优选通过USP XXIII桨式法来评价。简言之，将待测试的由包含DRSP的避孕药组合物组成的片剂置于900mL 37℃(±0.5℃)的水中。利用USP溶出试验装置2以50rpm的搅拌速度进行溶出试验。
在优选的实施方式中，各每日活性单位剂量中的DRSP的量为至少3mg DRSP。至少3mg DRSP包括至少3.5mg、至少4mg DRSP、至少4.5mg DRSP、至少5mg DRSP或至少5.5mg DRSP。
在一些实施方式中，由上述避孕药组合物组成的活性每日剂量单元可以包含约3mg到约6mg的DRSP的量。约3mg到约6mg的每日剂量包括3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg和6mg的日剂量。
在某些实施方式中，各每日活性单位剂量中的DRSP的量为约3.5mg到4.5mg。
如本文所使用，“特定值”之前的术语“约”定义了从“所述特定值减去所述特定值的10％”到“所述特定值加上所述特定值的10％”的范围。例如，“约50”定义了45到55的范围。
在某些实施方式中，一个或多个包装单元进一步包含1到7个药学上可接受的安慰剂的每日剂量单元。
在本发明范围内，术语“安慰剂”意欲指药理学惰性或无害的物质。
在某些实施方式中，各包装单元包含24个每日活性剂量单元。
在某些实施方式中，各包装单元包含4个每日安慰剂剂量单元。
在某些实施方式中，DRSP为结晶形式。
在某些实施方式中，DRSP为非微粉化形式。
如已经提及的，结晶和非微粉化形式的DRSP允许DRSP缓慢的体外溶解速率。
获得本发明的包含DRSP的组合物的一种方法是使用具有适当的比表面积的颗粒形式，例如非微粉化的颗粒形式的DRSP。已经表明比表面积为约2000cm2/g-约8500cm2/g的颗粒形式的DRSP可适于获得本发明的避孕药组合物。具体的比表面积可利用BET法(气体吸附法)根据实验测定。
在某些实施方式中，颗粒形式的DRSP的比表面积为约2,000cm2/g-约8,500cm2/g。
这种比表面积范围包括大约2000cm2/g、2500cm2/g、3000cm2/g、3500cm2/g、4000cm2/g、4500cm2/g、5000cm2/g、5500cm2/g、6000cm2/g、6100cm2/g、6200cm2/g、6300cm2/g、6400cm2/g、6500cm2/g、6600cm2/g、6700cm2/g、6800cm2/g、6900cm2/g、7000cm2/g、7500cm2/g、8000cm2/g和8500cm2/g的值。
至于粒径分布，应该避免直径大于200μm的DRSP颗粒，从而不会急剧削弱体外溶解速率以及体内生物利用率，因为这种颗粒的可溶性差。
在某些实施方式中，DRSP的d50小于70μm。
在某些优选的实施方式中，DRSP颗粒的d50为10μm-60μm。约10μm-约60μm的d50范围包括10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm和60μm的d50。
在一些实施方式中，存在于本发明组合物中的DRSP的粒径分布的特征在于：
(i)小于约100μm的d90粒径，和/或
(ii)约10μm-60μm的d50粒径，和/或
(iii)大于约3μm的d10粒径。
在一些其他的实施方式中，DRSP颗粒的d50为约10μm-约30μm。在这种实施方式中，存在于本发明组合物中的DRSP的粒径分布的特征在于至少一种以下特征：
(i)小于约100μm的d90粒径，
(ii)约10μm-约30μm的d50粒径，和
(iii)大于约3μm的d10粒径。
如本文所使用，“d90粒径”是指粒径分布使得至少90％颗粒的粒径直径小于特定值。如本文所使用，“d50粒径”是指粒径分布使得至少50％颗粒的粒径直径小于特定值。
如本文所使用，“d10粒径”是指粒径分布使得至少10％颗粒的粒径直径小于特定值。小于约100μm的d90粒径包括小于约90μm、80μm、70μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、38μm、36μm、34μm、32μm、30μm、28μm、26μm、24μm、22μm、20μm的d90粒径。
约10μm-约30μm的d50粒径包括约10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm的值。
大于约3μm的d10粒径包括大于约3μm、3.5μm 4.5μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm的d10粒径。不言而喻，d10粒径值小于d50粒径值，d50粒径值小于d90粒径值。
DRSP粒径分布，尤其是d90、d10和d50值，可以通过现有技术众所周知的方法来测定，例如筛分分析、激光衍射法、照片分析或光学计数法。特别优选激光衍射法。粒径分布可通过在湿的分散体中的激光衍射来测定。分散剂优选为水。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含颗粒形式的DRSP，所述DRSP的粒径分布具有选自以下特征的两种特征的组合：
(i)小于约100μm的d90粒径，
(ii)约10μm-约30μm的d50粒径，和
(iii)大于约3μm的d10粒径。
换言之，DRSP的粒径分布具有选自特征(i)和特征(ii)、特征(i)和特征(iii)、以及特征(ii)和特征(iii)的特征的组合。
在一些其他实施方式中，本发明的药物组合物包含非微粉化形式的DRSP，所述DRSP的粒径分布的特征为：
(i)小于约100μm的d90粒径，
(ii)约10μm-约30μm的d50粒径，和
(iii)大于约3μm的d10粒径。
在优选的实施方式中，DRSP粒径分布的特征还在于d90粒径值小于50μm以及没有颗粒的粒径大于80μm。
在一些实施方式中，本发明的避孕药组合物包含颗粒形式的DRSP，所述DRSP的d90粒径为约20μm-约40μm，d50粒径为约10μm-约30μm和d10粒径为约3μm-约9μm，且其中没有颗粒的粒径大于80μm，更优选没有颗粒的粒径大于60μm。
在一些其他实施方式中，本发明避孕药组合物包含颗粒形式的屈螺酮，所述颗粒形式的屈螺酮具有：
(i)约30μm-约40μm的d90粒径，
(ii)约15μm-约25μm的d50粒径，和
(iii)约5μm-约9μm的的d10粒径，且其中没有颗粒的粒径大于80μm，更优选没有颗粒的粒径大于60μm。
在一些其他实施方式中，本发明避孕药成分由颗粒形式的DRSP代表，所述DRSP的比表面积为约2000cm2/g-约8000cm2/g，且其d50粒径为10μm-60μm。
为获得具有上述比表面积和/或粒径分布的颗粒形式的DRSP，本领域技术人员可以使用现有技术众所周知的方法，例如任选与筛分法结合的研磨法。
例如，通过现有技术描述的任何合成法获得的DRSP可以进行球磨或锤磨步骤，任选继之以振动筛分步骤。随后的振动筛分步骤可以去除将削弱DRSP的药代动力学特性和体外溶出特性的最细和最大的DRSP颗粒。
本领域技术人员可以通过常规试验来调节研磨和筛分步骤的参数，以获得DRSP的适当的颗粒形式。可以使用的适当的研磨机包括液力磨矿机、球磨机或棒磨机、锤磨机、割机和振荡制粒器。
DRSP的适当的颗粒形式也可通过任选与筛分步骤结合的结晶或沉淀法来制备，以完全控制DRSP颗粒的粒径。沉淀法可以包括以下步骤：(i)将DRSP溶于水可混溶溶剂中，和(ii)搅拌下将所得溶液分散于冷水中，从而诱导DRSP沉淀。然后通过过滤法回收DRSP颗粒。
水可混溶溶剂可以是常用于结晶或沉淀法中的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或二甲亚砜、二甲基乙酰胺或丙酮。
这种方法能够获得基本上为结晶形式的DRSP。
通过常规实验，本领域技术人员可以确定待使用的沉淀法的参数，从而获得DRSP的适当形式。
本领域技术人员可以通过常规实验调节所述沉淀法的参数(例如待使用的溶剂、水和任选的表面活性剂的量)。
2-避孕方法
本发明还涉及一种方法，包括向过重女性患者施用以至少3mg的量包含屈螺酮的药物组合物，其中所述药物组合物允许28天的每日剂量方案，且其中在所述含屈螺酮的初次施用在患者中建立了其避孕作用之后，所述患者在28天每日剂量方案周期内可以略过高达4个剂量。
在上述方法的一些实施方式中，所述女性患者的BMI为25kg/m2或更高。
在上述方法的一些实施方式中，所述女性患者患有肥胖。
如本文所使用，“每日剂量方案”是指用于肥胖女性患者的避孕方法包括在28天期间的若干连续天数期间内内，即对应于月经周期的平均长度的周期内向所述女性患者施用由如本文详细描述的药物组合物组成的活性每日剂量单元的步骤。
如本文所使用，“活性每日剂量单元”是指当在28个连续天的期间内向女性患者施用时能够防止妊娠的剂量单元。
DRSP建立其避孕作用之后，所述方法可以包括无避孕药周期的第二阶段，即在此期间不向女性患者施用避孕药成分的阶段。在所述第二阶段期间，可以向女性患者施用每日安慰剂剂量单元。在一些其他情况下，不向女性患者施用丸剂。
“每日安慰剂剂量单元”应理解为包含在所述剂量单元中的成分是药学上惰性或无害的。换言之，所述每日安慰剂剂量单元不包含任何如本文所定义的避孕药成分。
这种第二阶段可以使得发生规律的月经出血，因此能够模拟天然的月经周期。
此外，据信所述第二阶段能够分泌内源性雌二醇，其可能对于女性患者的骨代谢具有一些益处。
在某些实施方式中，所述药物组合物还允许在用于所述患者的所述28天每日剂量方案期间略过高达两个所述DRSP的非连续日，前提是所述高达两个略过的非连续日之后，所述DRSP略过的剂量在约24小时内摄取。
在某些实施方式中，所述略过的高达4个剂量在非连续日。
在某些实施方式中，所述略过的高达4个剂量在连续日。
在总体方面，非微粉化和结晶形式的DRSP优选用于制备本发明的药物组合物。
待向肥胖女性患者施用的DRSP的每日剂量方案也可以根据女性患者的个体因素例如年龄、体重、总体健康和饮食来调节。所述每日剂量方案也可以根据可能发生的药物相互作用而改变。所述每日剂量方案也可以根据通过施用DRSP寻求的除了防止妊娠以外的额外生物效应而改变。
待向女性患者施用的DRSP的每日剂量方案可以低于或高于之前提及的剂量。例如，围绝经期女性患者可能需要较高或较低的每日DRSP剂量，以改善其总体状况和例如改善其月经周期的规律性。
每日剂量方案的调节可以由医生常规决定。在优选的实施方式中，本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可根据标准方法例如描述于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(Lippincott Williams&Wilkins；Twentyfirst Edition，2005)的那些来配制。
可用于配制本发明避孕药组合物的药学上可接受的赋形剂尤其描述于Handbook of Pharmaceuticals Excipients，American PharmaceuticalAssociation(Pharmaceutical Press；6th Revised edition，2009)。
适当的赋形剂的实例包括但不限于填充剂、载体、稀释剂、粘合剂、抗结块剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、软化剂、防腐剂和助流剂。
在一些实施方式中，本发明的避孕药组合物包含一种或多种选自粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。
填充剂的实例包括但不限于无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、改性淀粉、二元钙磷酸盐二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇及其组合。
润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石、丙二醇、PEG、硬脂酸、植物油、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、矿物油单硬脂酸聚氧乙烯及其组合。
粘合剂的实例包括但不限于淀粉例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；胶例如黄芪胶、阿拉伯胶和凝胶；微晶纤维素、羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮及其组合。
助流剂的实例包括二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。
在优选的实施方式中，本发明药物组合物不包含大量的表面活性剂。大量表面活性剂可能通过增加其溶解的初始速率而削弱DRSP的体外溶出特性。表面活性剂包括非离子型表面活性剂例如聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯和离子型表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。
不言而喻，待使用的DRSP可以是具有在本说明书中详细描述的比表面积和/或d90、d10和d50粒径的颗粒形式。
所述避孕药组合物可任选包含额外的赋形剂，其按重量计算可占约0.1％-10％。
本发明的避孕药组合物可以配制成适于口服施用的盖仑形式(galenic form)。这种形式包括但不限于片剂、锭剂、颗粒、丸剂、胶囊、粉末和悬浮液。
在优选的实施方式中，将所述避孕药组合物配制成用于口服施用的固体形式，例如片剂、胶囊、颗粒、锭剂和丸剂。
这种固体形式尤其适于用作根据本发明的避孕药试剂盒中的每日活性剂量单元。
当将所述药物组合物配制成固体形式例如片剂或丸剂时，所述固体形式可以方便地包被于适合的成膜剂例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素，可以向其中任选添加适合的赋形剂，例如软化剂如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯，填充剂如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，或着色剂如氢氧化钛等。
片剂、丸剂或颗粒形式的药物组合物可通过常规方法例如直接压片、干法制粒和湿法制粒来制备。在一些实施方式中，固体形式通过直接压片来获得。
本发明的进一步的目的是提供制备如本文所述的避孕药组合物的方法，包括由以下组成的步骤：
(i)提供如本说明书之前详细描述的颗粒形式的DRSP；
(ii)提供一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
(iii)将步骤(i)中提供的DRSP与步骤(ii)中提供的一种或多种赋形剂混合。
如上文详细描述，申请人提供技术指南以获得包含某一形式的DRSP的组合物，使得：
(i)不大于50％的初始存在于所述组合物中的DRSP在30分钟内溶解和
(ii)至少50％的所述DRSP在3小时到4小时的时间内溶解，
当所述组合物进行体外溶出试验时，DRSP的百分比与初始存在于所述组合物中的DRSP的量相关。
具有上文详细描述的这种体外溶解特性或体内药代动力学特性的包含DRSP的组合物可通过多种其他方法实现。
通过常规实验并给予公知常识，本领域技术人员可修改(i)DRSP的粒径分布和(ii)赋形剂的量和性质，以获得具有本申请所描述的体外溶解特性和体内药代动力学特性的其它可选的组合物。
例如，本领域技术人员可设想包含(i)微粉化DRSP和(ii)缓释试剂的组合物，以降低所述DRSP的溶解速率。
本领域技术人员也可预期组合(i)DRSP的大颗粒和(ii)表面活性剂和/或润湿剂，以确保所述DRSP的溶解。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含避孕药试剂盒，所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元和其中：
(a)各每日活性剂量单元中屈螺酮的量为至少3mg，无雌激素，和
(b)各每日活性剂量单元包含某种形式的屈螺酮，使得：
(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮在30分钟内溶解和
(ii)至少50％的所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解，
当所述每日活性剂量根据USP XXIII桨式法进行体外溶出试验时，屈螺酮的百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮的量相关。
所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元。
一个或多个包装单元包括但不限于1个包装单元、2个包装单元、3个包装单元、4个包装单元、5个包装单元和6个包装单元。
各包装单元包含21到28个每日活性剂量单元。如上文所详细描述，各每日活性剂量单元由本发明的避孕药组合物组成。
如上文所详细描述，每日活性剂量单元优选不包含任何雌激素或雌激素衍生物例如炔雌醇、炔雌醇甲酯或8-异戊二烯基柚皮素(8-prenylnaringenin)。换言之，DRSP优选在不含雌激素的情况下存在于每日活性剂量单元中。
在更优选的实施方式中，DRSP是包含于每日活性剂量单元中的唯一避孕药成分。
各包装单元任选包含1到7个药学上可接受的安慰剂的每日剂量单元。
在一些实施方式中，所述避孕药试剂盒的特征在于各包装单元包含28个每日剂量单元且不合可接受的安慰剂的每日剂量单元。这种避孕药试剂盒尤其适于进行在不存在无避孕药周期的情况下施用“连续的”DRSP的本发明避孕法。
在其他的实施方式中，各包装单元包含：
-21到27个如本申请详细描述的避孕药组合物组成的活性每日剂量单元和
-任选地，1到7个药学上可接受的安慰剂的每日剂量单元。
这种避孕药试剂盒尤其适于进行本发明的避孕法，所述避孕法包括：
-第一阶段，其中在21到27个连续日期间内向肥胖女性患者施用不包含雌激素的本发明的活性每日剂量单元，随后；
-第二阶段，其中在1到7个连续日期间内不向女性患者施用避孕药组合物。
在一些其它的实施方式中，所述试剂盒的各包装单元包含24个包含有效量的本文所述的避孕药组合物的每日剂量单元，和任选的4个药学上可接受的安慰剂的每日剂量单元。
如上文所述的包装单元可以具有一种常用于口服避孕药的常规形式。
例如，所述包装单元可以是传统的泡罩包装，在具有硬纸板、纸板、箔或塑料背衬的密封泡罩包装中包含适当数目的剂量单元，并以适合的盖子包封。各泡罩容器可以方便地编号或标记以促进顺应性。
包装单元可以以其中它们将被摄取的顺序(即，从至少21个包含DRSP组合物的第一个剂量单元开始，任选后面是7个或更少个空的泡罩或后面有7个或更少个包含药学上可接受的安慰剂的剂量单元)包含每日剂量单元。
本发明试剂盒可包含其他适当的组件例如使用说明书。
以下实施例是说明性的而不意欲限制所要求保护的发明范围。
具体实施方式
实施例1-LF111(DRSP)治疗减少了具有出血和/或点滴出血的天 数
1/目标
以下研究CF111/302代表28天治疗的9个周期内(24个活性测试产物片剂继之以4天的安慰剂片剂)对于避孕药功效、耐受性和安全性的关键、多中心、双盲、双模拟、随机试验。
第一个目标是阐明LF111的避孕药功效和第二个目标是阐明LF111的安全性和耐受性，尤其是出血模式。
2/材料和方法
a)测试产物、剂量和施用方式
在该试验期间口服施用LF111薄膜包衣片剂(测试产物；包含4mgDRSP的24片片剂继之以4片安慰剂片剂；León Farma)。LF111片剂的配方如下：
成分 mg/片剂
活性成分 屈螺酮1 4.00
赋形剂 微晶纤维素 33.02
无水乳糖 17.50
二氧化硅，胶状无水 0.29
硬脂酸镁 0.29
白色包衣系统 1.65
总计 56.75
1结晶和非微粉化屈螺酮，根据类似于WO 2006/061309描述的方法制备
b)试验设计
该前瞻性、多中心、随机、双盲、双模拟试验在奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约73个中心随访的没有不受控制的现有疾病、处于妊娠风险、为18-45岁、收缩压＜140mmHg、舒张压＜90mmHg的857名女性中进行。
在第1a次探视(筛选：V 1a)提供知情同意书和在第1b次探视接受研究药物后，受试者将在第1、第3和第6个周期的第24±2天参加第2到4次探视，和在第9个周期的第29+2天参加第5次探视(V5)。随访(第6次探视；V6)将在摄入最后的LF111后7-10天进行。
试验的计划总持续时间设置为16个月，其中最多6个月用于登记过程，最多9个月用于避孕治疗本身和10天用于随访步骤。单个女性的避孕治疗的持续时间是9x28天。
c)排除标准
怀孕受试者；哺乳受试者；已知或怀疑为不能遵循研究方案和使用IMP(研究医学产品)的受试者；骨盆、乳房或阴道内超声检查上有阻碍参与试验的异常发现；无法解释的闭经、已知的多囊卵巢综合征；具有ASC-US或在子宫颈涂片上有更严重发现的受试者；已知对活性成分(屈螺酮)或IMP的赋形剂(纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、aquarius BT16035cottage green、滑石、二氧化钛；胶状无水二氧化硅、所有rac-α-生育酚、乳糖、一水合物、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400)具有禁忌症或过敏性；严重的心血管、肝或肾病、涉及血管的糖尿病、不受控制的甲状腺紊乱或现有的静脉血栓形成或栓塞；未经诊断的阴道出血；已知或怀疑为性类固醇敏感的肿瘤；严重肝病的存在或病史，只要肝功能值没有恢复正常；酒精、药物或药物滥用的迹象或病史(最近12个月内)；在V1a之前的最近12个月内已知的出血紊乱或无法解释的出血或瘀伤病史；禁止之前的药物/避孕药(在V1a之前的最近6个月内可注射激素的避孕法、在V1a之前的最近2个月内释放孕激素的IUD(子宫内避孕器)或避孕药植入物、在V1a之前的最近6个月内抗反转录病毒疗法、开始摄入IMP之前的最近28天内诱导微粒体酶的药物)；依赖于禁止的共药(雌激素、孕激素、活性炭、诱导微粒体酶的药物、抗惊厥剂[例如乙内酰脲、苯妥英、酰胺咪嗪、奥卡西平、托吡酯、felbarnate、扑痫酮]、巴比妥酸盐、抗生素[例如利福布汀或利福平]、利托那韦、nelfinavir、阿托伐他汀、波生坦、griseoulvin、苯基丁氮酮、圣约翰草[贯叶连翘]、可增加血清钾的药物[ACE抑制剂、血管紧张素-H受体拮抗剂、保钾利尿剂、钾补充剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAID])；要求撤回口服避孕药的参与该试验的预计时间期间计划的外科手术；定期同时使用屏障避孕法、杀精剂、IUD或其他的避孕措施(由于感染风险而偶尔使用除外)；神经症人格、精神病或自杀的迹象或病史；参与与该试验平行、或在试验进入之前小于90天、或该试验的之前参与的研究药物或装置的另一个试验；调查者或试验中心的雇员、或雇员或调查者的家庭成员；调查者根据方案认为可能损害进行试验的任何状况。
d)评价标准
d.1)功效
-主要的：总体珀尔指数(总体PI)；
-次要的：方法失败的PI；备份避孕校正后PI；妊娠比。
d.2)安全性/耐受性
在第2-6周期具有不定期的出血/点滴出血的受试者的比例；从第2-9周期的各周期和第2-6周期和第2-9周期累积的具有不定期的出血/点滴出血的受试者的比例；在第2-4周期期间出血/点滴出血的天数；在第7-9周期期间出血/点滴出血的天数；在第2-9周期期间出血/点滴出血的天数；在第2-4周期期间出血/点滴出血发作的数量；在第7-9周期期间出血/点滴出血发作的数量；在第2-9周期期间出血/点滴出血发作的数量；无月经受试者比例；从基线(V1a)的体重变化；从基线(V1a)的收缩压和舒张压变化；不良事件(AE)；脉搏率；受试者亚组的心电图(ECG)；临床实验室参数；受试者亚组的特定的临床实验室参数(止血变量、碳水化合物代谢和骨代谢)。
d.3)统计方法
d.3.1)功效参数：
如总体PI定义的主要功效变量的分析将进行全分析集(FAS)和每个方案集(PPS)。功效的主要评价将基于FAS。总体PI的双侧95％置信区间(CI)将在假定妊娠事件具有泊松分布的情况下计算。次要功效分析将基于FAS。将计算方法失败PI的双侧95％CI。将计算妊娠比的Clopper-Pearson 95％置信区间。将使用Kaplan Meier估算器计算累积的妊娠率。将计算备份避孕校正后PI的双侧95％CI。
d.3.2)安全性和耐受性参数
参数血压、体重和出血模式的分析将基于FAS。安全性端点的分析将仅使用安全性集来进行。所有不良事件(AE)和治疗引发的不良事件(TEAE)将通过优选项和系统器官分类计算具有AE的受试者的数目和百分比来概括。此外，TEAE将通过严重程度和与治疗的关系来概括。将提供导致研究终止的TEAE的数量和百分比。实验室参数、脉搏率和异常ECG结果(例如QT延长)将通过计算主要统计量的绝对值和从V1a(特定的实验室参数和ECG：V1b)到V3、V4和V5的变化来概括。将提供移动表来阐明关于V1a和V5(或EDV)之间的实验室正常范围的变化。将概括具有超过临床显著性限值的受试者的数目和百分比。
2/结果
如下表1所示，与经历相同避孕治疗的非超重女性相比，过重(BMI为25kg/m2或更高)女性中的DRSP治疗使得具有出血/点滴出血的天数明显减少。
表1：与DRSP治疗的非过重女性组相比，过重女性组的治疗周期时间具有出血/点滴出血的天数。
N：特定BMI组中测试组中的受试者数目
n：具有可用数据的受试者数目
SD：标准差
如下表2所示，与经历相同避孕治疗的非肥胖女性相比，肥胖女性中的DRSP治疗使得具有出血/点滴出血的天数明显减少。
表2：与DRSP治疗的非肥胖女性组相比，肥胖女性组的治疗周期时间具有出血/点滴出血的天数。
N：特定BMI组中测试组中的受试者数目
n：具有可用数据的受试者数目
SD：标准差
实施例2-一方面，BMI和基于DRSP的治疗之间的相关性和另 一方面，体重变化和心率变化
1/方法
在实施例2中，使用实施例1描述的LF111制剂。
CF111/301临床试验方案包括位于5个国家(匈牙利、波兰、捷克、德国和罗马尼亚)的约41个中心募集的713名愿意使用口服避孕药的健康的性活跃女性。
在第1a次探视(筛选)签署知情同意书和在第1b次探视接受研究药物后，受试者将在第1、第3、第6、第9和第13个周期的第24±2天参加第2到6次探视。第6次探视后10到28天进行随访(第7次探视)。至少515名受试者完成了各具有13个周期的研究。
数据集具有人口统计学和临床参数、妇科和病史数据、实验室和生命体征评价、在先的/伴随的药物/避孕工具相关的数据。
统计学p值通过利用费氏精确检验来计算，且在阈值p≤0.05处发现p值的显著性检验。
2/结果
对于肥胖女性(BMI≥30kg/m2)，观察到从第1次探视(测量于基线)到第6次探视(测量于研究结束时)她们的重量和心率减少的趋势。
对于BMI组女性(BMI＜30和BMI≥30kg/m2)从第1次探视到第6次探视的体重和心率的变化分布分别如图1和2所示。
线性模型分析表明，从第1次探视到第6次探视的BMI组的作用在体重(F-统计量：对于1和668DF为14.49，p值：0.0001541)和心率(F-统计量：对于1和666DF为4.947，p值：0.02647)中的变化是统计学显著的。
实施例3-肥胖女性中基于DRSP治疗的副作用降低
1/方法
CF111/1SS临床试验方案包括位于奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约114个中心募集的1571(1500+71)名愿意使用口服避孕药的健康的性活跃女性。单独研究非肥胖女性(BMI＜30kg/m2)和肥胖女性(BMI≥30kg/m2)组。
2/结果
表3描述了用本发明包含屈螺酮的组合物(“LF111”)避孕的女性组中TEAE(治疗引发的不良事件)的量化结果。分别研究非肥胖女性(BMI＜30kg/m2)和肥胖女性(BMI＞＝30kg/m2)。
表3公开的结果表明经受DRSP-POC制剂的女性中TEAE百分比相似，不管这些女性是肥胖女性或非肥胖女性。
因此，结果表明本发明包含屈螺酮的制剂应该被肥胖女性赋予高遵守率(observance rate)。
表3：用LF111治疗的个体BMI亚群中TEAE发生率
BMI＜30kg/m2(N＝1500) BMI≥30kg/m2(N＝71)
n(％) n(％)
具有至少一种TEAE的受试者[a] 650(43.3) 30(42.3)
N：指定治疗组中受试者数目
n：具有不良事件的受试者数目
％：基于N的百分比
[a]TEAE：治疗引发的不良事件。TEAE定义为在第一次施用IMP时或之后开始的AE，且包括在第一次施用IMP之前开始但在第一次摄入之后恶化的那些事件。最后一次施用IMP之后开始但在最后一次IMP之后的随访时期内的不良事件将被认为是治疗引发的。
心率理解为静止时(例如不运动)人每分钟的心跳次数。优选地，心率可在患者躺下至少5分钟、优选至少10分钟、最优选至少15分钟后测量。或者，心率可在早晨醒来时或起床前测量。心率是健康的一个重要指示。
尽管成人的正常心率可为每分钟约60-约100次，较低的心率反映更有效的心功能和心血管健康。尽管通常观察到超重和肥胖女性的心率高于正常体重女性，也发现较快的心率是心血管问题增加的一个警告信号以及作为生命后期肥胖的预报器。发现心率较快的女性易患肥胖和糖尿病。Shigetoh等，Am.J.Hypertension，vol.22，number 2，pp.151-155，Feb.2009。据信较高的心率与能引起中风或心脏病发作、心脏衰竭、突发性眩晕以及甚至突然死亡的代谢综合征、糖尿病、血块形成有关。
因此，降低心率非常可取，尤其对于超重或肥胖女性，因为降低心率可以导致降低发展各种有害的健康状况的风险。据信心率降低每分钟至少5次、每分钟至少10次和每分钟至少15次将提供这种风险因素的明显降低。

Claims (12)

1.屈螺酮作为唯一的避孕药成分以至少3mg的量包含于每日活性剂量单元中在制备用于过重女性患者的避孕药制剂中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述女性患者的BMI为25kg/m2或更高。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述女性患者的BMI为30kg/m2或更高。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述每日活性剂量单元包含于避孕药试剂盒内，所述避孕药试剂盒包含一个或多个包装单元，其中各包装单元包含21-28个每日活性剂量单元和其中：
(a)各每日活性剂量单元中屈螺酮的量为至少3mg，无雌激素，和
(b)各每日活性剂量单元包含某种形式的屈螺酮，使得：
(i)不大于50％的初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮在30分钟内溶解和
(ii)至少50％的所述屈螺酮在3小时到4小时的时间内溶解，
当所述每日活性剂量根据USP XXIII桨式法进行体外溶出试验时，屈螺酮的百分比与初始存在于所述每日活性剂量单元中的屈螺酮的量相关。
5.如权利要求4所述的用途，其中各每日活性剂量单元中屈螺酮的量为约3.5mg-4.5mg。
6.如权利要求4和5任一项所述的用途，其中一个或多个包装单元还包含1到7个药学上可接受的安慰剂的每日剂量单元。
7.如权利要求4所述的用途，其中各包装单元包含24个每日活性剂量单元。
8.如权利要求4所述的用途，其中各包装单元包含4个每日安慰剂剂量单元。
9.如权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述活性成分是结晶形式。
10.如权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述活性成分是非微粉化形式。
11.如权利要求1-10任一项所述的用途，其中所述活性成分的d50小于70μm。
12.如权利要求1-11任一项所述的用途，其中所述颗粒形式的活性成分的比表面积为约2000cm2/g-约8500cm2/g。
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