JP6827962B2

JP6827962B2 - 過剰体重に影響される女性患者のためのドロスピレノン系避妊薬

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Publication number: JP6827962B2
Application number: JP2017567465A
Authority: JP
Inventors: ドゥロィン，ドミニク; ボイヤー−ジュベール，セシル; ペラン，フィリップ
Original assignee: ラボラトリオスレオンファーマエスエー
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2021-02-10
Anticipated expiration: 2036-06-23
Also published as: HRP20240121T1; BR112017028048A2; CN113750108A; NI201700173A; HK1255216A1; LT3313408T; PL3313408T3; CN108025014B; WO2016207298A1; JP2018527305A; EP3313408A1; AU2016282863B2; RS65196B1; HRP20240121T8; DK3313408T3; EA036497B1; MY187233A; ES2970532T3; CN108025014A; CA2989975A1

Description

本発明は、避妊組成物及び方法、特に過体重又は肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者のための避妊組成物及び方法に関する。

成人の間での過剰体重（すなわち過体重及び肥満）は母集団において時間と共に大きく増加する。

世界保健機関（ＷＨＯ）は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）に基づく体重標準状態分類を確立しており、成人に対する範囲は以下の通りである。
・低体重状態は１８．５ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩで特徴づけられ、
・普通体重状態は１８．５ｋｇ／ｍ^２〜２４．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩで特徴づけられ、
・過体重状態は２５．０ｋｇ／ｍ^２〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩで特徴づけられ、
・肥満状態は３０．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩで特徴づけられる。

最新のＯＥＣＤ健康統計リポートに基づくと、ＥＵ諸国における成人の過半数（５３％）は過体重又は肥満であり、肥満成人は成人集団の約１７％を示す（ＯＥＣＤ／ＥｕｒｏｐｅａｎＵｎｉｏｎ（２０１４）， “Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔａｎｄｏｂｅｓｉｔｙａｍｏｎｇａｄｕｌｔｓ”，ｉｎＨｅａｌｔｈａｔａＧｌａｎｃｅ：Ｅｕｒｏｐｅ２０１４，ＯＥＣＤＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）。米国では、女性の６４％が過体重又は肥満に影響されており、そのうち３６％が肥満である（Ｆｌｅｇａｌｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２０１２；３０７（５）：４９１−９７）。肥満は、高血圧、高コレステロール、糖尿病、循環器病及びある種の癌を含む数多くの健康障害の公知のリスク要因である。

予定外妊娠の発生率は、過体重又は肥満の罹患率に匹敵する。世界での全妊娠の約４０％が予定外であり、欧州では４３％、北米では５１％である（ＳｅｄｇｈＧ．ｅｔａｌ．ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＦａｍｉｌｙＰｌａｎｎｉｎｇ２０１４；４５（３）：３０１−３１４）。肥満女性、特に合併症をもつ肥満女性は、妊娠関連合併症のリスクが高い。そのため、これらの女性では予定外妊娠を避けることが特に重要である（ＣｅｄｅｒｇｒｅｎＭＩ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．２００４；１０３：２１９−２４）。

予定外妊娠を防ぐための最良の方法は、安全で十分な忍容性の選択肢をもつ適切な避妊法を提供することである。

ホルモン避妊薬は世界中で最も広く使用されている避妊法であり、どんな方法よりも地理的に最も広く分布している。ホルモン避妊薬は、先進諸国における可逆的避妊の最も一般的な形態でもある（ＵｎｉｔｅｄＮａｔｉｏｎｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｃｏｎｏｍｉｃａｎｄＳｏｃｉａｌＡｆｆａｉｒｓ − ＰｏｐｕｌａｔｉｏｎＤｉｖｉｓｉｏｎ．ＷｏｒｌｄＣｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅＰａｔｔｅｒｎｓ２０１３）。ホルモン避妊薬として、配合避妊薬（ピル、避妊リング、経皮パッチ）又はプロゲスチン単独避妊薬（プロゲスチン単独ピル、注射、インプラント）を挙げることができる。

配合ホルモン避妊薬は、プロゲスチンとエストロゲン成分との組合せを含む。

数多くの薬理作用がプロゲスチンの避妊作用に寄与する。これらの薬理作用には、視床下部−下垂体−卵巣軸の機能の抑制と、黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモンの下垂体サージの変化による排卵の抑制が含まれる。また、卵管を通しての卵子の移動を遅らせて、受精に利用できる時間を制限すること、子宮頸管粘液の粘性増加によって、精子の通過が妨げられること、並びに卵子侵入に必要とされる精子酵素群の活性の阻害も含まれる。エストロゲンの主な目的は適切な周期（出血）制御をもたらすことであり、これは、卵胞刺激ホルモンの放出も抑制して、卵胞の発育を妨げる。

配合経口避妊薬の副作用の一つは、深部静脈血栓症又は肺血栓症の２つの臨床的特徴に至る静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のリスクが高まることである。毎年１００００人の出産可能年齢の女性が静脈血栓塞栓症を患うが、その発生率は、配合ホルモン避妊薬を使用している女性では３倍乃至５倍高い。受胎可能年齢の女性において、配合ホルモン避妊薬はＶＴＥの発症に関する最も重要な要因のままであり、多くの症例では、この病気を誘発する唯一の要因のままである（Ｂｌａｎｃｏ−ＭｏｌｉｎａＭＡｅｔａｌ．，Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ−ｏｎｌｙｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎａｎｄｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ．ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ．２０１２；１２９：ｅ２５７−ｅ２６２）。

肥満は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の発現に関する独立したリスク要因である（ＡｂｄｏｌｌａｈｉＭ．ｅｔａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．２００３；８９（３）：４９３−４９８）。配合経口避妊薬の使用は、肥満患者ではＶＴＥの増大したリスクを伴う。オランダで実施された集団ベースの症例対照研究は、こうした増大したリスクを明らかにしてる。経口避妊薬を使用しなかった女性のうち、経口避妊薬を使用しない普通体重の女性に比べて、過体重の女性で２．５倍、肥満の女性で３．０倍リスクが増大した。正常ＢＭＩの非使用者に比べて、過体重の経口避妊薬使用者はＶＴＥのリスクが１１．６倍増大し、肥満の経口避妊薬使用者はＶＴＥのリスクが２３．８倍増大した（ＭｕｒｔｈｙＡＳ．ＳｅｍｉｎＲｅｐｒｏｄＭｅｄ．２０１０Ｍａｒ；２８（２）：１５６−６３；ＰｏｍｐＥＲｅｔａｌ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ２００７；１３９：２８９−２９６．）。

避妊薬製剤のエストロゲン成分は、配合ホルモン避妊薬の血栓形成促進作用の主な原因であると考えられていた。

世界保健機関及び米国疾病管理予防センターのガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎ “Ｍｅｄｉｃａｌｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅ”）によれば、３５歳以上の女性で肥満、高血圧、喫煙者又は糖尿病の女性には配合経口避妊薬の使用は推奨されない。すべてのモードのプロゲスチン単独避妊薬が、遺伝性血栓性素因、エストロゲン誘発性静脈血栓塞栓症の病歴又は再発性の静脈血栓塞栓症の病歴を有する女性のような高ＶＴＥリスクの女性に対してさえも、提唱される（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＵＳｍｅｄｉｃａｌｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅ．ＭＭＷＲＥａｒｌｙＲｅｌｅａｓｅ２０１０；５９：１−８６．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＨｅａｌｔｈＷＨＯ．Ｍｅｄｉｃａｌｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅ．４ｔｈｅｄ．ＷＨＯＰｒｅｓｓ，２００９）。

プロゲスチン単独避妊薬（ＰＯＣ）は、女性の体内で高レベルのプロゲステロンを維持することに依拠したものであり、そのため卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンの分泌を抑制することが想起される。ＰＯＣ処置の結果、新たな卵胞の発育はなくなる。

ＰＯＣ避妊薬製剤には、避妊有効成分としての効果が既に証明されているノルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、デソゲストレル、リネストレノール、ドロスピレノン又はデポ−メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＤＭＰＡ）のような数多くのプロゲストーゲン分子を挙げることができよう。

プロゲスチン単独避妊薬に関して、プロゲスチン単独避妊薬の使用者におけるＶＴＥのリスクについて評価したＭａｎｔｈａのシステマティックレビュー及びメタアナリシスは、プロゲスチン単独避妊薬の使用に伴う静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の有意なリスクを確認していない（ＭａｎｔｈａＳｅｔａｌ．ＢＭＪ２０１２；３４５：ｅ４９４４）。最近の研究では、Ｌｉｄｅｇａａｒｄが第三世代のプロゲスチン単独ピル（デソゲストレル）に関して２９０００婦人年超を解析したが、その使用に関連して増大したＶＴＥリスクを示すことはできなかった（補正静脈血栓塞栓症イベント発生率０．６４（９５％信頼区間０．２９〜１．４９））（ＬｉｄｅｇａａｒｄＯ．ｅｔａｌ．，２００１−９．ＢＭＪ２０１１；３４３：ｄ６４２３）。

従って、ＶＴＥのリスクのある女性に対してはプロゲスチン単独避妊薬を最良の選択肢とすべきであり、過体重又は肥満の女性に対する安全な選択肢とすべきであると思われる。

しかしながら、プロゲスチン単独避妊薬の主な公知の短所は、出血プロファイルの変化であり、ホルモン剤服用中の破綻出血又は点状出血をもたらす。

出血の不規則さが避妊の中断の主な理由の一つであることはよく知られており、予定外妊娠のリスクを増大させる。経口避妊薬の使用を中断した女性は、往々にして、その代わりに別の避妊薬を用いなかったり、効果の薄い避妊法を採用する。実際、ある研究は、不正出血のため経口避妊薬を中止した６％のユーザーのうち、２３％が予定外妊娠したことを示している（ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＭＪｅｔａｌ．．ＪＲｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．１９９５；４０（５）；３５５−３６０）。

ホルモン避妊薬を使用している過体重又は肥満の女性における破綻出血の発生率は不明である。低用量経口避妊薬の２種類の異なる製剤を使用した２８９３人の女性（６１３人が過体重又は肥満）を評価した研究で得られたデータの後方視的解析は、破綻出血の割合は体重カテゴリー間で異ならなかったことを示している（ＨａｍｐｔｏｎＲＭｅｔａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ２００８；７７（６）：４１５−４１９）。別の研究は、避妊リングＮｕｖａｒｉｎｇ（エトノゲストレル／エチニルエストラジオール）の使用中に、正常ＢＭＩの女性の群と肥満女性の群によって報告された出血又は点状出血の合計日数に差はなかったことを示している（正常ＢＭＩ：８．７±ＳＤ７．３日、肥満：７．７±ＳＤ６．０日、ｐ＝０．６４）（ＤｒａｇｏｍａｎＭ．ｅｔａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．２０１３Ａｐｒ；８７（４）：４３２−４３６）。

月経出血の量及び頻度の不規則さ並びに体重増加は、３か月おきに注射される長期作用型の可逆性プロゲスチン単独避妊薬であるＤＭＰＡなどのＰＯＣ処置の副作用として多くの文献に記録されている（ＨａｒｅｌＺｅｔａｌ．Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ’ ｒｅａｓｏｎｓｆｏｒａｎｄｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｆｔｅｒｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓＤｅｐｏ−ＰｒｏｖｅｒａａｎｄＮｏｒｐｌａｎｔ．ＪＡｄｏｌｅｓｃＨｅａｌｔｈ１９９６；１９（２）：１１８−２３；ＫａｕｎｉｔｚＡＭ．Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｄｅｐｏｔｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ：ａｎｕｐｄａｔｅｆｏｒＵ．Ｓ．ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．ＩｎｔＪＦｅｒｔｉｌＷｏｍｅｎｓＭｅｄ１９９８；４３（２）：７３−８３；ＫｅｄｅｒＬＭｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｗｉｔｈｄｅｐｏｔｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｒｅｍｉｎｄｅｒｓ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ１９９８；１７９（３Ｐｔ１）：５８３−５；ＦｒａｓｅｒＩＳｅｔａｌ．．Ｄｅｐｏ−ＰｒｏｖｅｒａｕｓｅｉｎａｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎｐｒａｃｔｉｃｅ．ＭｅｄＪＡｕｓｔｒａｌｉａ１９９４；１６０（９）：５５３−６；ＮｕｔｌｅｙＴｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｇｅｓｔｉｎ−ｏｎｌｙｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ：ｓｕｒｖｅｙｒｅｓｕｌｔｓ．ＡｄｖＣｏｎｔｒａｃｅｐｔ１９９７；１３（４）：４１９−２８；ＨｉｌｌＤＡ．Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙｃａｓｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ：ｖａｇｉｎａｌｂｌｅｅｄｉｎｇｉｎａｗｏｍａｎｔａｋｉｎｇａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ．ＭｅｄｓｃａｐｅＷｏｍｅｎｓＨｅａｌｔｈ１９９８；３（１）：４）。

ＤＭＰＡ系のＰＯＣ避妊に関連する唯一の実験研究は、過体重の女性（Ｃｏｎｎｏｒｅｔａｌ．；Ｊ．Ａｍ．ＢｏｒａｄＦａｍ．Ｐｒａｃｔ．；２００２，ｖｏｌ．１５（１）：７−１０）又は肥満女性（Ｂｅｌｓｅｙｅｔａｌ．；Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．１９８８Ａｕｇ；３８（２）：２４３−５７）で過剰出血のリスクが低いことを示していると思われる。Ｃｏｎｎｏｒ他（２００２）は、過体重又は肥満の女性は、ＤＭＰＡでのＰＯＣ処置中に、身長／体重比の均整のとれた対照に比して、出血増加又は過剰出血のリスクが低いことを示している。Ｃｏｎｎｏｒ他（２００２）は、点状出血の増加、流血増加、過多月経、月経期間の増加（総称して「出血増加」と呼ばれている。）を包含する生理作用と併せて、過剰流血、過剰出血、連続的出血及び連続的流血（総称して「過剰出血」と呼ばれている。）を包含する生理作用に焦点を当てている。Ｃｏｎｎｏｒ他（２００２）に開示された対比結果は、「過剰出血」と「出血増加」とを包含するユニークで包括的なパラメーターのみに関係している。

しかし、Ｃｏｎｎｏｒ他には、出血イベントの期間、特に出血又は点状出血の起きた日数に対するＤＭＰＡの作用に関して記載されていない。

にもかかわらず、Ｃｏｎｎｏｒ他の研究から、過体重又は肥満を呈する女性が依然として望ましくない点状出血又は出血を呈することが分かる。

さらに、皮下インプラント（ＥＳＩ）の形態のエトノゲストレル系ＰＯＣ避妊薬に関するＣａｓｅｙ他の研究（２０１３，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．８７：３７０−３７４）にも言及することができる。Ｃａｓｅｙ他の研究（２０１３）は、肥満の女性は、非肥満女性に比べて、不正出血のためにＥＳＩインプラントを取り除かなければならない傾向が少なかったと示している。

上述の従来技術の知見によると、特定の投与計画に適合されたＰＯＣ避妊薬製剤の製剤化のための公知のプロゲステロン候補分子は各々、様々な種類の出血イベントに対する影響も含めて、種々異なる挙動を示す可能性があることが分かる。

最後に、ＰＯＣ処置が体重増加ともしばしば相関していることは周知であり、このことは、過剰体重の女性、特に過体重の女性、とりわけ肥満女性に対して問題となりかねず、体重増加は、過体重及び／又は肥満に関連する病気、例えば冠動脈心疾患、高血圧、脳卒中、２型糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、癌、変形性関節症、睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、不妊症、胆石、痛風などの発症率を高めるおそれがある。

具体的には、肥満女性におけるプロゲスチン単独避妊薬の使用について検討したＣｕｒｔｉｓのシステマティックレビューは、肥満又は過体重の思春期ＤＭＰＡ使用者が、普通体重の使用者よりも体重増加が大きいことを示唆している（ＣｕｒｔｉｓＫＭ．ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ−ｏｎｌｙｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅｉｎｏｂｅｓｅｗｏｍｅｎ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ２００９；８０（４）：３４６−３５４）。女性は往々にしてその体重増加を避妊薬のせいにする。多くの女性は、こうした副作用に気付くと、避妊を中断する。実際、経口避妊薬の使用者の研究は、体重増加に気付いたことが米国の女性における主な中断理由の一つであることを見出している（ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＭ．Ｗｅｉｇｈｔｃｈａｎｇｅｗｉｔｈｏｒａｌｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｕｓｅａｎｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｄａｉｌｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ１９９８；５８：３４５−９）。

従って、上述の短所、望ましくない出血又は点状出血の発生、体重増加のため、過剰体重の女性、特に過体重の女性、とりわけ肥満女性は、ＰＯＣ処置を止めてしまう傾向が高く、予定外妊娠の機会が増大する。

そこで、過体重及び肥満の女性を包含する過剰体重の女性に対して、安全で有効な避妊薬製剤、特に忍容性に優れた避妊薬製剤であって、向上した患者服薬率を示す避妊薬製剤を提供する必要性がある。

本発明は、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者に対する避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量の一日活性投与量単位で含まれる唯一の避妊成分としてのドロスピレノン（ＤＲＳＰ）に関する。

本発明は、また、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者に対する避妊組成物を製造するための唯一の避妊成分としてのドロスピレノンの使用に関する。

本発明は、また、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者における出血イベントの日数の減少をもたらす避妊薬製剤の製造におけるドロスピレノンの使用に関する。出血イベントの日数が、非過剰体重の女性患者に比べて全般的かつ実質的に減少することが本明細書の全体にわたって開示されている。ドロスピレノンを唯一の避妊成分として含む本避妊薬製剤は、本明細書の全体にわたって詳細にかつその様々な実施形態で説明されている。

別の態様では、本発明は、３ｍｇ以上の量のドロスピレノンを含む医薬組成物を、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者に投与することを含む方法に関する。

本発明は、３ｍｇ以上の量のドロスピレノンを含む医薬組成物を、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者に投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が２８日間の連日投与計画の可能なものであり、ドロスピレノンの初期投与でその避妊効果が患者で確立した後に、２８日間の連日投与計画のうちの４投与までを患者がスキップすることができる方法に関する。

本発明は、また、女性患者、特に肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者における出血イベントの日数の全般的かつ実質的な減少をもたらす避妊薬製剤の製造におけるドロスピレノンの使用に関する。非過剰体重の女性患者と比べた、出血イベントの日数の全般的かつ実質的な減少は本明細書の全体にわたって開示されている。ドロスピレノンを唯一の避妊成分として含む本避妊薬製剤は、本明細書の全体にわたって詳細にかつその様々な実施形態で説明されている。

本発明は、また、女性患者における出血イベントの日数の全般的かつ実質的な減少をもたらす避妊薬キットの製造におけるドロスピレノンの使用であって、前記避妊薬キットが１以上の包装単位を含んでいて、各包装単位が２１〜２８の一日活性投与量単位を含んでおり、
（ａ）各一日活性投与量単位におけるドロスピレノンの量が、エストロゲンなしで、３ｍｇ以上であり、かつ
（ｂ）１つの一日活性投与量単位が、空腹条件下で経口投与したときに、
（ｉ）２．２ｈ〜６ｈの平均ｔ_ｍａｘ、及び
（ｉｉ）約３０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃ_ｍａｘ，及び
（ｉｉｉ）任意に、約３００ｎｇ・ｈ／ｍｌ以上の平均ＡＵＣ_{０ｈ−ｔｌａｓｔ}
を有するドロスピレノンの薬物動態プロファイルをもたらすように適合されている、使用に関する。

Ｃ_ｍａｘ値及びｔ_ｍａｘ値は、それぞれ、問題とするＤＲＳＰ含有組成物の１つの一日投与量単位の経口投与後の最大ＤＲＳＰ血漿濃度及びそれに達するまでの時間をいう。換言すると、Ｃ_ｍａｘ及びｔ_ｍａｘは、問題とする組成物の１つの一日投与量単位の経口服用後に観察されるドロスピレノン血漿濃度ピークの特性をいう。

ＡＵＣ_{０ｈ−ｔｌａｓｔ}は、ドロスピレノン血漿濃度を［０ｈ−ｔｌａｓｔ］の時間間隔にわたる時間で積分した面積に対応し、「０ｈ」は問題とする組成物の１つの一日投与量単位の経口服用の時点をいい、「ｔｌａｓｔ」はＤＲＳＰの血漿濃度を定量化できる最終時点をいう。

ＤＲＳＰ血漿濃度は周知の方法で求めることができる。例えば、適切な定量方法は、ヒト血漿からのＤＲＳＰの抽出と、タンデム質量分析に連結した液体クロマトグラフィーを用いるその定量を含む。

一実施形態では、当業者は、Ｋｉｒｋ他（ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｉｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，２００６；２０：１２４７−１２５２）に記載された分析方法を応用してもよい。かかる方法は、後のＭＳ分析の際のＤＲＳＰの応答性を増大させるために、ＧｉｒａｒｄＰヒドラジン溶液でドロスピレノンを誘導体化する工程を含む。この方法は、ヒトＥＤＴＡ血漿中のＤＲＳＰを約０．２５〜約１００ｎｇ／ｍｌの濃度範囲で定量するのに概して適している。

本明細書において、平均ＡＵＣ_{０ｈ−ｔｌａｓｔ}、平均Ｃ_ｍａｘ及び平均ｔ_ｍａｘは、ドロスピレノン含有組成物の１つの一日投与量単位の経口投与に付した出産可能年齢の健康な女性ボランティアの群で得られた個々の薬物動態データから求めた算術平均値をいう。健康な女性ボランティアの群は、統計的に信頼できる薬物動態結果を得るのに十分な数の女性を含む。好ましくは、この群は、１０人以上の出産可能年齢の健康な女性を含む。

本明細書において、出産可能年齢の健康な女性とは、１８〜４０歳の閉経前の白人の女性であって、正常体重でかつ健康問題のない、特に代謝疾患、腎疾患、肝臓疾患又は婦人科疾患のない者をいう。

本発明は、また、女性患者における出血イベントの日数の減少をもたらす避妊薬キットの製造におけるドロスピレノンの使用であって、前記避妊薬キットが１以上の包装単位を含んでいて、各包装単位が２１〜２８の一日活性投与量単位を含んでおり、
（ａ）各一日活性投与量単位におけるドロスピレノンの量が、エストロゲンなしで、３ｍｇ以上であり、かつ
（ｂ）各一日活性投与量単位が、一日活性投与量単位をＵＳＰＸＸＩＩＩパドル法に準拠したインビトロ溶解試験に付したときに、
（ｉ）前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分間以内に溶解し、かつ
（ｉｉ）該ドロスピレノンの５０％以上が３〜４時間の時間範囲で溶解する
形態でドロスピレノンを含んでおり、前記ドロスピレノンのパーセンテージが、前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの量に対する、使用に関する。

ＤＲＳＰ系避妊薬処置を受けた女性のボディマスインデックス（ＢＭＩ）と体重変化（ｋｇ）との相関を示すプロット。体重変化は、スクリーニング時の体重からビジット６（第１３サイクルの２４±２日目）の体重を減算することにより測定した。負の結果は体重減少の指標である。ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２未満の女性（左）は平均体重の変化を示さなかったのに対して、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性（右）は避妊薬処置期間中に体重のわずかではあるが有意の変化を示している。ＤＲＳＰ系避妊薬処置を受けた女性のボディマスインデックス（ＢＭＩ）と心拍数の変化との相関を示すプロット。心拍数の変化は、スクリーニング時の心拍数からビジット６（第１３サイクルの２４±２日目）の心拍数を減算することにより測定した。正の結果は、避妊薬処置期間中に心拍数が高まったことの指標である。ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２未満の女性（左）は、避妊薬処置期間中に心拍数のわずかではあるが有意の増加を示しているのに対して、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性（右）は、避妊薬処置期間中に心拍数の変化を示さなかった。

本願発明者らは、近年、結晶化され微粒子化されていない形態のドロスピレノン（ＤＲＳＰ）に基づく新規な避妊キット及び新規な避妊組成物を開発した（国際公開第２０１２／０００９８１号）。ＤＲＳＰは第四世代のプロゲストーゲンであり、スピロノラクトンから誘導され、天然プロゲステロンを模倣した薬理プロファイルを有する。

ＤＲＳＰは、アンドロゲン、グルココルチコイド及び抗グルココルチコイド活性を欠くが、強力な抗ミネラルコルチコイド及び抗アンドロゲン特性を有する。３ｍｇ以上のドロスピレノンの経口一日投与量が、２１日間の１回の処置サイクルの間、排卵を抑制できることが示されている。３ｍｇドロスピレノン／３０μｇエチニルエストラジオールの組合せは、卵胞成熟の頻度を下げて排卵を抑制することによって、妥当な避妊安全性マージンを与える（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍｅｔａｌ．，２０００，ＴｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，５，１６−２４）。

市場で入手可能な他のＤＲＳＰ系避妊薬製剤とは対照的に、国際公開第２０１２／０００９８１号に記載されたＤＲＳＰ系避妊薬製剤はインビトロでのＤＲＳＰのゆっくりとした溶解速度に依拠している。

さらに、国際公開第２０１２／０００９８１号に記載されたＤＲＳＰ系避妊薬製剤は、独特な薬物動態プロファイルを呈する。特に、３ｍｇ以上のＤＲＳＰを含む一日活性投与量単位は、空腹条件下で経口投与したときに、
・２．２ｈ〜６ｈの範囲内の平均ｔ_ｍａｘ、及び
・約３０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃ_ｍａｘ
を有するドロスピレノンの薬物動態プロファイルをもたらすように適合されている。

国際公開第２０１２／０００９８１号に開示された結晶化され微粒子化されていない形態のドロスピレノン（ＤＲＳＰ）に基づく避妊組成物は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２未満の女性患者に適切に投与されると示唆されている。

避妊薬処置中の女性患者における出血及び／又は点状出血の標準化された記述のため、以下の用語法の範囲内で用いられる（Ｍｉｓｈｅｌｌｅｔａｌ．，２００７，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，７５（１）：１１）。

「出血」という用語又は「出血イベント」という表現は、タンポン、生理用ナプキン又はパンティライナーの使用を必要とする失血をいう。

「点状出血」という用語又は「点状出血イベント」という表現は、どのタイプの防護用品の使用をも必要としない最小限の失血をいう。

「出血及び／又は点状出血のエピソード」という表現は、出血も点状出血もない２日間によって両側が区切られる出血及び／又は点状出血日をいう。

実施形態によっては、「出血」という用語は「点状出血」を包含することもある。

本明細書の実施例に示されている通り、本明細書に記載のＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における処置サイクル当たりの出血イベントの日数は、（ｉ）処置サイクル２〜４の間、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約２２．５％減少し、（ｉｉ）処置サイクル２〜６の間、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約２７．７％減少し、（ｉｉｉ）処置サイクル２〜９の間、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約３０．８％減少し、（ｉｖ）処置サイクル５〜７の間、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約２３．１％減少し、（ｖ）処置サイクル７〜９の間、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約２２．５％減少する。Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を用いると、観察された差は統計的に有意である（ｐ＜０．０１）。

本明細書の実施例にさらに示されている通り、過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における出血イベントの平均日数は、（ｉ）処置サイクル２〜４の間、処置サイクル当たり１３％を超えず、（ｉｉ）処置サイクル２〜６の間、処置サイクル当たり１１％を超えず、（ｉｉｉ）処置サイクル２〜９の間、処置サイクル５〜７の間又は処置サイクル７〜９の間、処置サイクル当たり１０％を超えない。

本明細書において、「処置サイクル」は２８日の処置期間を包含し、前記処置は、活性試験薬錠剤の２１〜２８連日用量の投与を含み、プラセボ錠剤の最大７日用量の投与を含んでいてもよい。

好ましい実施形態では、処置サイクルは、活性試験薬錠剤の２４連日用量の投与と、続く連続４日間のプラセボ錠剤の投与を含む。

本明細書において、「処置サイクル当たりの出血イベントの日数」は、１の処置サイクルの期間内において、そのサイクルの時限（つまり活性試験薬かプラセボか）とは無関係に、１回以上の出血エピソードのあった日数を包含する。

本明細書の実施例に示されている通り、本明細書に記載のＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における処置サイクル当たりの出血イベントの日数は、研究した処置サイクルのいずれのサイクルにおいても、同じ避妊薬処置を受けた非過剰体重の女性（つまりＢＭＩが２４．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、常に５％以上減少する。

本明細書において、処置サイクル当たりの出血イベントの日数の「５％以上」の減少は、少なくとも６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％及び３０％の減少を包含する。

例えば、ＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた過剰体重の女性における、同じ避妊薬処置に付された非過剰体重の女性と対比したときの、処置サイクル当たりの出血イベントの日数の減少の平均百分率は、連続する３サイクルの処置に関して評価されることができ、１５％〜３０％、好ましくは２０％〜２５％、さらに好ましくは２２％〜２２％にわたる。

過剰体重の女性における処置当たりの出血イベントの日数の減少百分率は、例えば初期体重、年齢、処置開始時からの経過時間などのパラメーターに応じて、変動しかねないと理解されたい。

本明細書の実施例にさらに示されている通り、本明細書に記載のＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた肥満女性（つまりＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における処置サイクル当たりの出血イベントの日数は、（ｉ）処置サイクル２〜４の間、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約６０．１％減少し、（ｉｉ）処置サイクル２〜６の間、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約６７．９％減少し、（ｉｉｉ）処置サイクル２〜９の間、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約６９．７％減少し、（ｉｖ）処置サイクル５〜７の間、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約４８．１％減少し、（ｖ）処置サイクル７〜９の間、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、約６２．０％減少する。

Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を用いると、観察された差は統計的に有意である（ｐ＜０．０５）。

本明細書の実施例にさらに示されている通り、肥満女性（つまりＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における出血イベントの平均日数は、（ｉ）処置サイクル２〜４の間、処置サイクル５〜７の間、約７％を超えず、（ｉｉ）処置サイクル２〜６の間、処置サイクル２〜９の間、処置サイクル７〜９の間、約５％を超えない。

その上、本明細書の実施例にさらに示されている通り、他のＰＯＣ系避妊組成物に比べて、本ドロスピレノン系組成物は、期間サイクル中の出血又は点状出血のイベント数の有意な減少が観察されるので、肥満女性に有益である。

例えば、本明細書の実施例に示されている通り、本明細書に記載のＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた肥満女性（つまりＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性）における処置サイクル当たりの出血イベントの日数は、研究した処置サイクルのいずれのサイクルにおいても、同じ避妊薬処置を受けた非肥満女性（つまりＢＭＩが２９．９ｋｇ／ｍ^２以下の女性）に比べて、常に減少する。

本明細書において、処置サイクル当たりの出血イベントの日数の「１０％以上」の減少は、少なくとも１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％及び５０％の減少を包含する。

ＤＲＳＰ系ＰＯＣ製剤による処置を受けた肥満女性における、同じ避妊薬処置に付された非肥満女性と対比したときの、処置サイクル当たりの出血イベントの日数の減少の平均百分率は、連続する３サイクルの処置に関してさらに評価されることができ、３０％〜７５％、好ましくは４０％〜７５％、さらに好ましくは４５％〜６５％にわたる。

本発明者らによって示された出血又は点状出血の日数の減少は、過体重及び肥満の女性を含む過剰体重の女性に有益であり、遵守し易い避妊処置とそのため避妊処置における増大した効率とをもたらしつつ、生活快適性をかなり改善する。

出血又は点状出血の日数の減少に加えて、過剰体重の女性、特に過体重の女性、とりわけ肥満女性への国際公開第２０１２／０００９８１号に従うＤＲＳＰ系ＰＯＣ処置の経口投与は、本明細書の実施例に示されている通り、安静時心拍数の変化における利点と共に体重変化における利点ももたらし得る。

このような驚くべき所見は、国際公開第２０１２／０００９８１号に開示された以前の臨床評価からは予期し得ない。

実際、かかるＤＲＳＰ系避妊組成物は、過剰体重の女性、特に過体重の女性、とりわけ肥満女性に投与すると、この処置中に体重変化に何の影響もなくわずかな有意な安静時心拍数の増加が観察される母集団からの女性に比べて、有意な平均体重減少をもたらし、安静時心拍数に何の変化もない。

従って、本発明のＤＲＳＰ系避妊薬処置は、肥満に影響される女性（ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性を包含する）を含む過剰体重の女性が、処方された避妊薬処置をより遵守し易くし、それにより避妊薬処置から脱落するリスクを低減し、もって予定外妊娠のリスクを低減する。

従って、一実施形態では、本発明は、過体重の女性における出血イベントの日数を、同じ避妊薬処置に付される非過体重の女性に比べて、５％以上、好ましくは１０％以上減少させるための避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量、特に３〜６ｍｇの範囲の量の一日活性投与量単位に含まれる唯一の活性成分としてのドロスピレノン（ＤＲＳＰ）に関する。

さらに、本明細書に開示された実験データは、処置当たりの出血イベントの日数の減少効果が、ＤＲＳＰ−ＰＯＣ製剤による避妊処置の期間と共に増大する傾向があり、１５％以上の減少に達することを示している。本明細書の実施例に開示されている通り、処置サイクル当たりの出血イベントの日数の３０％超の減少が、処置サイクル２〜９の期間中の過体重の女性で起こる。

さらに、本発明は、肥満女性における出血イベントの日数を、同じ避妊薬処置に付される非肥満女性に比べて、１０％以上減少させるための避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量、特に３〜６ｍｇの範囲の量の一日活性投与量単位に含まれる唯一の活性成分としてのドロスピレノン（ＤＲＳＰ）に関する。本明細書の実施例に開示されている通り、出血イベントの日数の４５％超の減少が、処置サイクル２〜９の期間中の肥満女性で起こる。

本明細書の実施例にさらに示されている通り、過体重又は肥満の患者における出血イベントの日数は、当初処置サイクルに続くいずれの処置サイクルにおいても、約２０％、１５％、１０％、８％又は５％を超えない。

１．ドロスピレノンの一日活性投与量
一つの態様では、本発明は、過体重に影響される女性患者及び肥満に影響される女性患者を包含する過剰体重に影響される女性患者に対する避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量で一日活性投与量単位に含まれる唯一の避妊成分としてのＤＲＳＰに関する。

一つの特定の態様では、本発明は、肥満に影響される女性患者に対する避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量で一日活性投与量単位に含まれる唯一の避妊成分としてのＤＲＳＰに関する。

ある実施形態では、本発明は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性患者に対する避妊薬として使用するための、３ｍｇ以上の量で一日活性投与量単位に含まれる唯一の避妊成分としてのＤＲＳＰに関する。

本明細書において、「避妊成分」とは、連続する２１〜２８日間の期間にわたって女性患者に有効量で連日投与されたときに妊娠を防ぐことのできる成分を意味する。避妊成分は、様々な生物学的作用によって、妊娠が起こるのを防ぐ。例えば、妊娠は、排卵の抑制によって、子宮頸管粘液の粘性増加（これは精子の生存率及び通過を減らす。）によって、及び／又は胚の着床の阻害によって、防ぐことができる。

本明細書において、「唯一の避妊成分」とは、ＤＲＳＰが避妊を促進する唯一の成分でることを意味する。換言すると、避妊成分はエストロゲンを含まない。

ドロスピレノン又はＤＲＳＰ（すなわち６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７ａ−プレグン４−エン−２１，１７−カルボ−ラクトン、さらにＣＡＳ登録番号６７３９２−８７−７で同定される。）は、天然プロゲステロンの薬理プロファイルと非常に密接に関連した薬理プロファイルを有する合成プロゲストーゲンである。

本明細書において、「ドロスピレノン」という用語は、ドロスピレノン自体、ドロスピレノンの溶媒和物、及びドロスピレノンの誘導体又はプロドラッグをいう。

ＤＲＳＰは、先行技術、例えば、米国特許第４１２９５６４号、国際公開第９８０６７３８号、欧州特許出願公開第１１７４６１０１号又は国際公開第２００６０６１３０９号に記載された周知の方法で調製し得る。国際公開第２００６０６１３０９号に記載された方法が、ＤＲＳＰの調製に特に適している。

ＤＲＳＰの調製方法は、優良製造規範（ＧＭＰ）の要件を満たすように実施し得ることはいうまでもない。

ＤＲＳＰの良好なバイオアベイラビリティを担保するため、避妊組成物に当初含まれていたＤＲＳＰの相当量が妥当な時間範囲内に放出されなければならない。

ＤＲＳＰの良好なバイオアベイラビリティは、ＤＲＳＰを含む組成物に当初存在するＤＲＳＰの５０％以上が３時間乃至４時間の時間範囲内に溶解するようなＤＲＳＰのインビトロ溶解速度を有する当該組成物の場合に達成し得る。

本明細書において、「活性一日投与量単位」とは、女性患者に毎日投与したときに妊娠を防ぐことができる投与量単位を意味する。好ましい実施形態では、活性一日投与量単位は排卵を抑制することができる。

本明細書において、「女性患者」とは、出産可能年齢（つまり思春期から閉経期まで）の女性個人をいう。出産可能年齢の女性個人は、閉経周辺期の女性も含む。

ボディマスインデックス（ＢＭＩ）は、成人における過体重と肥満を分類するのに常用されている体重対身長の簡単な指標である。これは、人のキログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で除したもの（ｋｇ／ｍ^２）と定義される。

ＷＨＯ（世界保健機関）は、成人に関してＢＭＩ範囲に関連付けられた下記の体重標準状態分類を受け入れている。
・１８．５ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩは低体重状態の指標であり、
・１８．５ｋｇ／ｍ^２〜２４．９ｋｇ／ｍ^２の範囲のＢＭＩは普通体重状態の指標であり、
・２５．０ｋｇ／ｍ^２〜２９．９ｋｇ／ｍ^２の範囲のＢＭＩは過体重状態の指標であり、
・３０．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩは肥満状態の指標である。

本明細書では、過剰体重に影響される女性患者は、２５．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する女性患者を包含し、過体重の女性患者及び肥満の女性患者を含む。

本明細書では、過体重に影響される女性患者は、２５．０ｋｇ／ｍ^２〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する女性患者を包含する。

本明細書では、肥満の女性患者、すなわち肥満に影響される女性患者は、３０．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する女性患者を包含する。

ある実施形態では、女性患者は２５．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する。

ある好ましい実施形態では、女性患者は３０．０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する。

ある実施形態では、一日活性投与量単位は、１以上の包装単位を含む避妊薬キット内に含まれており、各包装単位は２１〜２８の一日活性投与量単位を含んでおり、
（ａ）各一日活性投与量単位におけるＤＲＳＰの量が、エストロゲンなしで、３ｍｇ以上であり、かつ
（ｂ）各一日活性投与量単位が、一日活性投与量単位をＵＳＰＸＸＩＩＩパドル法に準拠したインビトロ溶解試験に付したときに、
（ｉ）前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分間以内に溶解し、かつ
（ｉｉ）該ドロスピレノンの５０％以上が３〜４時間の時間範囲で溶解する
形態でドロスピレノンを含んでおり、前記ドロスピレノンのパーセンテージが、前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの量に対する、使用に関する。

ＤＲＳＰを含む一日活性投与量単位は、インビトロでのＤＲＳＰのゆっくりとした溶解速度によって特徴づけられる。

本明細書において、「インビトロでのＤＲＳＰのゆっくりとした溶解速度」とは、ＤＲＳＰの放出が、一日活性投与量単位を溶解試験に付したときにその一日活性投与量単位に当初存在するＤＲＳＰの５０％以下が３０分間以内に溶解するようなものであることを意味する。

本明細書において、ＤＲＳＰの５０％以下は、一日活性投与量単位に当初存在するＤＲＳＰの４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％の各以下を包含する。

いくつかの実施形態では、一日活性投与量単位に当初存在するＤＲＳＰの４０％以下が３０分間以内に溶解する。

本明細書において、ＤＲＳＰのパーセンテージは、前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの量に対する。

ＤＲＳＰのインビトロ溶解速度は、先行技術に記載された周知の方法のいずれかによって評価し得る。

ＤＲＳＰのインビトロ溶解速度は、好ましくはＵＳＰＸＸＩＩＩパドル法によって評価される。簡潔に述べると、試験すべきＤＲＳＰを含む避妊組成物からなる錠剤を、３７℃（±０．５℃）の水９００ｍＬに入れる。溶解試験は、ＵＳＰ溶解試験装置２を用いて５０ｒｐｍの撹拌速度で実施される。

好ましい実施形態では、各一日活性投与量単位におけるＤＲＳＰの量は３ｍｇ以上のＤＲＳＰである。３ｍｇ以上のＤＲＳＰは、３．５ｍｇ以上のＤＲＳＰ、４ｍｇ以上のＤＲＳＰ、４．５ｍｇ以上のＤＲＳＰ、５ｍｇ以上又は５．５ｍｇ以上のＤＲＳＰを包含する。

いくつかの実施形態では、上述の避妊組成物からなる活性一日投与量単位は、約３ｍｇ〜約６ｍｇの量のＤＲＳＰを含有し得る。約３ｍｇ〜約６ｍｇの一日投与量は、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ及び６ｍｇを包含する。

ある実施形態では、各一日活性投与量単位におけるＤＲＳＰの量は約３．５ｍｇ〜４．５ｍｇである。

本明細書において、「特定の値」の前の「約」という用語は、「特定の値マイナス特定の値の１０％」乃至「特定の値プラス特定の値の１０％」の範囲を定める。例えば、「約５０」は４５〜５５の範囲を定める。

ある実施形態では、１以上の包装単位は、薬学的に許容されるプラセボの１〜７の一日投与量単位をさらに含む。

本発明の範囲内で、「プラセボ」という用語は薬理学的に不活性又は無害な物質を意味する。

ある実施形態では、各包装単位は２４の一日活性投与量単位を含む。

ある実施形態では、各包装単位は４の一日プラセボ投与量単位を含む。

ある実施形態では、ＤＲＳＰは結晶質の形態である。

ある実施形態では、ＤＲＳＰは微粒子化されていない形態である。

既に述べた通り、結晶質でありかつ微粒子化されていない形態のＤＲＳＰは、インビトロでのＤＲＳＰのゆっくりとした溶解速度を可能にする。

本発明のＤＲＳＰ含有組成物を得るための一つの方法は、適切な比表面積を有する粒子の形態、例えば微粒子化されていない粒子の形態のＤＲＳＰを使用することである。約２０００ｃｍ^２／ｇ〜約８５００ｃｍ^２／ｇの比表面積を有する粒子形態のＤＲＳＰが、本発明の避妊組成物を得るのに適していることも示されている。比表面積はＢＥＴ法（ガス吸着法）を用いて実験的に決定することができる。

ある実施形態では、粒子形態のＤＲＳＰは、約２０００ｃｍ^２／ｇ〜約８５００ｃｍ^２／ｇの比表面積を有する。

このような比表面積の範囲は、約２０００ｃｍ^２／ｇ、２５００ｃｍ^２／ｇ、３０００ｃｍ^２／ｇ、３５００ｃｍ^２／ｇ、４０００ｃｍ^２／ｇ、４５００ｃｍ^２／ｇ、５０００ｃｍ^２／ｇ、５５００ｃｍ^２／ｇ、６０００ｃｍ^２／ｇ、６１００ｃｍ^２／ｇ、６２００ｃｍ^２／ｇ、６３００ｃｍ^２／ｇ、６４００ｃｍ^２／ｇ、６５００ｃｍ^２／ｇ、６６００ｃｍ^２／ｇ、６７００ｃｍ^２／ｇ、６８００ｃｍ^２／ｇ、６９００ｃｍ^２／ｇ、７０００ｃｍ^２／ｇ、７５００ｃｍ^２／ｇ、８０００ｃｍ^２／ｇ及び８５００ｃｍ^２／ｇの値を含む。

粒子径分布に関して、インビトロ溶解速度及び従ってインビボバイオアベイラビリティを大幅に損なうことがないように、２００μｍよりも大きな直径のＤＲＳＰ粒子は避けるべきである。かかる粒子は溶解性に乏しいからである。

ある実施形態では、ＤＲＳＰは７０μｍ未満のｄ_５０を有する。

ある好ましい実施形態では、ＤＳＲＰ粒子のｄ_５０は１０μｍ〜６０μｍである。約１０μｍ〜約６０μｍのｄ_５０範囲は、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ及び６０μｍのｄ_５０を包含する。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物に存在するＤＲＳＰの粒子径分布は、
（ｉ）約１００μｍ未満のｄ_９０粒子径、及び／又は
（ｉｉ）約１０〜約６０μｍのｄ_５０粒子径、及び／又は
（ｉｉｉ）約３μｍ超のｄ_１０粒子径
によって特徴付けられる。

いくつかの他の実施形態では、ＤＳＲＰ粒子のｄ_５０は約１０μｍ〜約３０μｍである。かかる実施形態では、本発明の組成物に存在するＤＲＳＰの粒子径分布は、以下の特徴の少なくとも１つによって特徴付けられる。
（ｉ）約１００μｍ未満のｄ_９０粒子径、
（ｉｉ）約１０〜約３０μｍのｄ_５０粒子径、及び
（ｉｉｉ）約３μｍ超のｄ_１０粒子径。

本明細書において、「ｄ_９０粒子径」とは、粒子径分布が、粒子の９０％以上が特定の値未満の粒子径を有するようなものであることを意味する。

本明細書において、「ｄ_５０粒子径」とは、粒子径分布が、粒子の５０％以上が特定の値未満の粒子径を有するようなものであることを意味する。

本明細書において、「ｄ_１０粒子径」とは、粒子径分布が、粒子の１０％以上が特定の値未満の粒子径を有するようなものであることを意味する。

約１００μｍ未満のｄ_９０粒子径は、約で９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、５５μｍ、５０μｍ、４５μｍ、４０μｍ、３８μｍ、３６μｍ、３４μｍ、３２μｍ、３０μｍ、２８μｍ、２６μｍ、２４μｍ、２２μｍ、２０μｍ未満のｄ_９０粒子径を含む。

約１０μｍ〜約３０μｍのｄ_５０粒子径値は、約で１０μｍ、１１μｍ、１２μｍ、１３μｍ、１４μｍ、１５μｍ、１６μｍ、１８μｍ、１９μｍ、２０μｍ、２１μｍ、２２μｍ、２３μｍ、２４μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍの値を含む。

約３μｍ超のｄ_１０粒子径値は、約３μｍ、３．５μｍ４．５μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍ、１０μｍ、１１μｍ、１２μｍより大きい値のｄ_１０粒子径値を含む。

ｄ_１０粒子径値がｄ_５０粒子径値よりも小さく、ｄ_５０粒子径値がｄ_９０粒子値よりも小さいことはいうまでもない。

ＤＳＲＰ粒子径分布、特にｄ_９０、ｄ_１０及びｄ_５０値は、ふるい分析、レーザー回折法、光分析法又は光学的計数法のような従来技術で周知の方法によって決定できる。レーザー回折法が特に好ましい。粒子径分布は、湿分散中でのレーザー回折によって決定し得る。分散媒は好ましくは水である。

いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選択される２つの特徴の組合せを有する粒子径分布を有する粒子の形態のＤＳＲＰを含む。
（ｉ）約１００μｍ未満のｄ_９０粒子径、
（ｉｉ）約１０〜約３０μｍのｄ_５０粒子径、及び
（ｉｉｉ）約３μｍ超のｄ_１０粒子径。

換言すると、ＤＲＳＰの粒子径分布は、特徴（ｉ）と特徴（ｉｉ）、特徴（ｉ）と特徴（ｉｉｉ）及び特徴（ｉｉ）と特徴（ｉｉｉ）から選択される特徴の組合せを示す。

いくつかの他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
（ｉ）ｄ_９０粒子径が約１００μｍ未満であること、
（ｉｉ）ｄ_５０粒子径が約１０〜約３０μｍであること、及び
（ｉｉｉ）ｄ_１０粒子径が約３μｍ超であること
を特徴とする粒子径分布を有する、微粒子化されていない形態のＤＳＲＰを含む。

好ましい実施形態では、ＤＲＳＰ粒子分布は、さらに、ｄ_９０粒子径値が５０μｍ未満であること及び８０μｍ超の粒子径の粒子がないことを特徴とする。

いくつかの実施形態では、本発明の避妊組成物は、約２０μｍ〜約４０μｍのｄ_９０粒子径、約１０〜約３０μｍのｄ_５０粒子径及び約３μｍ〜約９μｍのｄ_１０粒子径を有し、８０μｍ超の粒子径を有する粒子がなく、さらに好ましくは６０μｍ超の粒子径を有する粒子がない、粒子の形態のＤＳＲＰを含む。

いくつかの他の実施形態では、本発明の避妊組成物は、
（ｉ）約３０μｍ〜約４０μｍのｄ_９０粒子径、
（ｉｉ）約１５μｍ〜約２５μｍのｄ_５０粒子径、及び
（ｉｉｉ）約５μｍ〜約９μｍのｄ_１０粒子径
を有し、８０μｍ超の粒子径を有する粒子がなく、さらに好ましくは６０μｍ超の粒子径を有する粒子がない、粒子の形態のドロスピレノンを含む。

いくつかの他の実施形態では、本発明の避妊成分は、約２０００ｃｍ^２／ｇ〜約８０００ｃｍ^２／ｇの比表面積を有するとともに１０μｍ〜６０μｍのｄ_５０粒子径範囲を有する粒子の形態のＤＳＲＰで表される。

上述の比表面積及び／又は粒子径分布を有する粒子の形態のＤＳＲＰを得るため、当業者は、任意的にふるいプロセスと組合せた粉砕プロセスのような従来技術で周知の方法を用いることができる。

例えば、先行文献に記載された合成方法のいずれかで得たＤＳＲＰを、ボールミル又はハンマーミル工程に付し、任意的に振動ふるい工程に付すことができる。後の振動ふるい工程は、ＤＳＲＰの薬物動態プロファイル及びインビトロ溶解プロファイルを損なうおそれのあるＤＳＲＰの微粒及び粗粒を除去することができる。

適切な粒子形態のＤＳＲＰを得るため、当業者は、慣用実験によって粉砕工程及びふるい工程のパラメーターを調節することができる。使用することのできる適切なミルは、流体エネルギーミル、ボールミル又はロッドミル、ハンマーミル、カッティングミル及び振動造粒機を包含する。

ＤＲＳＰの適切な粒子形態は、ドロスピレノン粒子の粒子径を十分に制御するため、任意的にふるい工程と組合せた、結晶化又は沈殿プロセスによっても調製し得る。沈殿プロセスは、（ｉ）ＤＲＳＰを水混和性溶媒中に溶解し、次いで（ｉｉ）得られた溶液を撹拌下で冷水中に分散させてＤＲＳＰの沈殿を惹起する工程を含む。ＤＲＳＰ粒子は、次いで濾過プロセスによって回収することができる。

水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド又はアセトンのような、結晶化プロセス又は沈殿プロセスで常用される溶媒であることができる。

かかるプロセスによって、本質的に結晶化した形態のＤＲＳＰを得ることができる。

慣用実験によって、当業者は沈殿プロセスで使用すべき適切なパラメーターを決定して、適切な形態のＤＲＳＰを得ることができる。

当業者は、慣用実験によって沈殿プロセスのパラメーター（例えば溶媒の量、水の量、及び任意には界面活性剤の使用量など）を調節し得る。

２．避妊法
本発明は、また、３ｍｇ以上の量のＤＲＳＰを含む医薬組成物を、過体重に影響される女性患者に投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が２８日間の連日投与計画の可能なものであり、ＤＲＳＰの初期投与でその避妊効果が患者で確立した後に、２８日間の連日投与計画のうちの４日分までの服用を患者がスキップすることができる方法に関する。

いくつかの実施形態では、本発明は、３ｍｇ以上の量のＤＲＳＰを含む医薬組成物を、肥満に影響される女性患者に投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が２８日間の連日投与計画の可能なものであり、ＤＲＳＰの初期投与でその避妊効果が患者で確立した後に、２８日間の連日投与計画のうちの４日分までの服用を患者がスキップすることができる方法に関する。

いくつかの他の実施形態では、本発明は、３ｍｇ以上の量のＤＲＳＰを含む医薬組成物を、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上の女性患者に投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が２８日間の連日投与計画の可能なものであり、ＤＲＳＰの初期投与でその避妊効果が患者で確立した後に、２８日間の連日投与計画のうちの４日分までの服用を患者がスキップすることができる方法に関する。

上述の方法のいくつかの実施形態では、女性患者は２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する。

上述の方法のいくつかの実施形態では、女性患者は肥満に影響される。

ある実施形態では、女性患者は３０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する。

本明細書において、「連日投与計画」とは、肥満に影響される女性患者のための避妊方法が、本明細書に十分に記載された医薬組成物からなる活性一日投与量単位を、２８日間の期間、すなわち月経周期の平均長さに相当する期間にわたって該女性患者に投与することを含んでいることを意味する。

本明細書において、「活性一日投与量単位」とは、連続２８日間の期間にわたって女性患者に毎日投与したときに妊娠を防ぐことができる投与量単位を意味する。

ＤＲＳＰでその避妊効果が確立した後に、本方法は、無避妊期間である第２期、すなわち女性患者に避妊成分を投与しない時期を含んでいてもよい。この第２期においては、一日プラセボ投与量単位を女性患者に投与してもよい。その他の場合、女性患者にはピルを全く投与しない。

「一日プラセボ投与量単位」とは、その投与量単位に含まれる成分が薬学的に不活性又は無害であることと解される。換言すると、一日プラセボ投与量単位は、本明細書で定義する避妊成分を含まない。

このような第２期は規則的な月経出血を起こすことができて、自然な月経周期を模倣することができる。

さらに、第２期は、内在性エストラジオールの分泌を可能にし、これは女性患者の骨代謝にいくつかの利点があると考えられる。

ある実施形態では、本医薬組成物は、さらに、上記の２８日間の連日投与計画の間に、ＤＲＳＰの最大２不連続日を患者がスキップすることを可能にするが、ただし、スキップした最大２不連続日後の約２４時間以内に、スキップしたＤＲＳＰ投与量を服用することを条件とする。

ある実施形態では、スキップされる最大４投与量は不連続日である。

ある実施形態では、スキップされる最大４投与量は連続日である。

一般的な観点において、微粒子化されておらず結晶化された形態のＤＲＳＰが本発明の医薬組成物の調製に好ましく使用される。

肥満に影響される女性患者に投与すべきＤＲＳＰの連日投与計画は、女性患者の年齢、体重、全般的健康状態及び食事などの個人要因に応じて調整してもよい。連日投与計画は、また、起こり得る薬物相互作用に応じて変更してもよい。連日投与計画は、また、ＤＲＳＰの投与によって求める妊娠の予防以外の、追加の生物学的効果に応じて変更してもよい。

女性患者に一日当たり投与すべきＤＲＳＰの連日投与計画は、前述の投与量よりも少なくても或いは多くてもよい。例えば、閉経周辺期の女性患者は、その全般的状態を改善するために、並びに例えば月経周期の規則性を改善するために、ＤＲＳＰの一日投与量を高める又は下げることが必要とされることがある。

連日投与計画の調整は医師によって日常的に決定し得る。

好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに１種以上の薬学的に許容される添加物を含む。

本発明の医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；ＴｗｅｎｔｙｆｉｒｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，２００５）に記載されているような標準的な方法に従って製剤化し得る。

本発明の避妊組成物の製剤化に使用し得る薬学的に許容し得る添加物は、具体的には、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ；６ｔｈＲｅｖｉｓｅｄｅｄｉｔｉｏｎ，２００９）に記載されている。

適切な添加物の例は、フィラー、キャリア、希釈剤、結合剤、固結防止剤、可塑剤、崩壊剤、潤滑剤、フレーバー、緩衝剤、安定剤、着色料、染料、酸化防止剤、粘着防止剤、軟化剤、保存料及び滑剤を包含するが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明の避妊組成物は、結合剤、フィラー、滑剤及び潤滑剤から選択される１種以上の添加剤を含む。

フィラーの例は、無水ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、α化デンプン、加工デンプン、二塩基型リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール及びソルビトール並びにこれらの組合せを包含するが、これらに限定されない。

潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、ポリオキシエチレンモノステアレート及びこれらの組合せを包含するが、これらに限定されない。

結合剤の例は、デンプン、例えばジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプンなど；ガム、例えばトラガカントガム、アカシアガム及びゼラチンなど；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン及びこれらの組合せを包含するが、これらに限定されない。

滑剤の例は、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基型リン酸カルシウムを包含する。

好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、有意な量の界面活性剤を含まない。有意な量の界面活性剤は、ＤＲＳＰの初期溶解速度を増大させることにより、ＤＲＳＰのインビトロ溶解プロファイルを損ないかねない。界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような非イオン性界面活性剤、及びラウリル硫酸ナトリウムのようなイオン性界面活性剤を包含する。

使用すべきＤＲＳＰが、本明細書に十分に記載された比表面積及び／又はｄ_９０、ｄ_１０及びｄ_５０粒子径を有する粒子の形態であり得ることはいうまでもない。

本避妊組成物は、任意には、約０．１重量％〜１０重量％をなす追加の添加物を含んでいてもよい。

本発明の避妊組成物は、経口投与に適したガレヌス形態として製剤化し得る。かかる形態は、錠剤、カプレット、顆粒、ピル、カプセル、粉末及び懸濁物を包含するが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、避妊組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、カプレット及びピルのような経口投与のための固形形態に製剤化される。

このような固形形態は、本発明の避妊薬キットにおける一日活性投与量単位として使用するの特に適している。

医薬組成物を錠剤又はピルのような固体形態で製剤化する場合、その固形形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースのような適切な膜形成剤で好適にコーティングしてもよく、膜形成剤に、適切な添加剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート又はグリセロールトリアセテートのような軟化剤、スクロース、ソルビトール、キシリトール、グルコース又はラクトースのようなフィラー、或いは例えば水酸化チタンのような着色料を適宜添加してもよい。

錠剤、ピル又は顆粒の形態の医薬組成物は、直接圧縮、乾式造粒及び湿式造粒のような慣用法によって調製し得る。

いくつかの実施形態では、固形形態は直接圧縮によって得られる。

本発明のさらなる目的は、本明細書に記載された避妊組成物を調製するための方法を提供することであり、本方法は、
（ｉ）本明細書で既に十分に記載した粒子形態のＤＲＳＰを用意する工程と、
（ｉｉ）１種以上の薬学的に許容される添加物を用意する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）で用意したＤＲＳＰと工程（ｉｉ）で用意した１種以上の添加物とを混合する工程と
を含む。

上記で十分に説明した通り、本願出願人は、ＤＲＳＰ含有組成物であって、該組成物をインビトロ溶解試験に付したときに、
（ｉ）組成物中に当初に存在するＤＲＳＰの５０％以下が３０分間以内に溶解し、かつ、
（ｉｉ）ＤＲＳＰの５０％以上が３〜４時間の時間範囲で溶解する
形態のＤＲＳＰを含んでおり、ＤＲＳＰの百分率が組成物中に当初に存在するＤＲＳＰの量に対する、ＤＲＳＰ含有組成物を得るための技術的なガイドラインを提供する。

このようなインビトロ溶解プロファイル又は上記で十分に説明したインビボ薬物動態プロファイルを有するＤＲＳＰ含有組成物は、他の様々な方法で得ることができる。

慣用実験によって及び当業者の一般的知識に照らして、当業者は、本願に記載されたインビトロ溶解プロファイル及びインビボ薬物動態プロファイルを示す、他の代替的組成物を得るために、（ｉ）ＤＲＳＰの粒子径分布及び（ｉｉ）添加物の量及び種類を修正し得る。

例えば、当業者は、（ｉ）微粒子化されたＤＲＳＰと共に（ｉｉ）ＤＲＳＰの溶解速度を減少させるための徐放剤を含む組成物を想定し得る。

当業者は、また、（ｉ）ＤＲＳＰの大きな粒子と共に（ｉｉ）ＤＲＳＰの溶解性を担保するための界面活性剤及び／又は湿潤剤とを組合せることも想定し得る。

ある実施形態では、前記医薬組成物は１以上の包装単位を含み、各包装単位は２１〜２８の一日活性投与量単位を含んでおり、
（ａ）各一日活性投与量単位におけるドロスピレノンの量が、エストロゲンなしで、３ｍｇ以上であり、かつ
（ｂ）各一日活性投与量単位が、一日活性投与量単位をＵＳＰＸＸＩＩＩパドル法に準拠したインビトロ溶解試験に付したときに、
（ｉ）前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分間以内に溶解し、かつ
（ｉｉ）該ドロスピレノンの５０％以上が３〜４時間の時間範囲で溶解する
形態でドロスピレノンを含んでおり、前記ドロスピレノンのパーセンテージは、前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの量に対する。

避妊薬キットは１以上の包装単位を含む。

１以上の包装単位は、１包装単位、２包装単位、３包装単位、４包装単位、５包装単位及び６包装単位を包含するが、これらに限定されない。

各包装単位は、２１〜２８の一日活性投与量単位を含む。上記で十分に説明した通り、各一日活性投与量単位は本発明の避妊組成物からなる。

上記で十分に説明した通り、一日活性投与量単位は好ましくは、いかなるエストロゲン又はエストロゲン誘導体（例えばエチニルエストラジオール、メストラノール又は８−プレニルナリンゲニン）をも含まない。換言すると、ＤＲＳＰは好ましくは一日活性投与量単位中にエストロゲンなしで存在する。

さらに好ましい実施形態では、ＤＲＳＰは、一日活性投与量単位に含まれる唯一の避妊成分である。

各包装単位は、任意には、薬学的に許容されるプラセボの１〜７の一日投与量単位を含む。

いくつかの実施形態では、避妊薬キットは、各包装単位が２８の一日投与量単位を含み、薬学的に許容されるプラセボの一日投与量単位を全く含まないことを特徴とする。このような避妊薬キットは、無避妊期間なしでＤＲＳＰの「連続」投与からなる本発明の避妊方法を実施するのに特に適している。

他の実施形態では、各包装単位は、
・本願で十分に説明した避妊薬組成物からなる２１〜２７の活性一日投与量単位、及び
・任意には、薬学的に許容されるプラセボの１〜７の一日投与量単位
を含む。

このような避妊薬キットは、
・エストロゲンを含まない本発明の活性一日投与量単位を、肥満に影響される女性患者に、連続する２１〜２７日間にわたって投与する第１期と、
・連続する１〜７日間にわたって女性患者に避妊組成物を全く投与しない、次の第２期と
を含む本発明の避妊方法を実施するのに特に適している。

いくつかの他の実施形態では、キットの各包装単位は、本明細書に記載された避妊組成物の有効料を含む２４の一日投与量単位、及び任意には薬学的に許容されるプラセボの４の一日投与量単位を含む。

上述の包装単位は、経口避妊薬に常用される慣用形態のいずれでもよい。

例えば、包装単位は、適切な数の投与量単位を厚紙、板紙、ホイル又はプラスチック裏板を有する密封ブリスターパック内に含み、適切なカバーで囲んだ慣用のブリスターパックとし得る。各ブリスター容器は、服用遵守を促進するために、好適に番号付け又はマークしてもよい。

包装単位は、一日投与量単位をその服用順に（すなわちＤＲＳＰの組成物を含む２１以上の投与単位の最初のものから始まり、任意には次いで７以下の空のブリスター又は薬学的に許容されるプラセボを含む７以下の投与単位）を含んでいてもよい。

本発明のキットは、使用説明書のような他の適切な構成要素を含んでいてもよい。

以下の実施例は例示的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１−ＬＦ１１１（ＤＲＳＰ）処置は出血及び／又は少量出血の日数を減少させる
１／目的
以下の研究ＣＦ１１１／３０２は、２８日間の処置（２４日間の活性試験薬錠剤に続いて４日間のプラセボ錠剤）の９サイクルにわたるＬＦ１１１（ＤＲＳＰ）の避妊有効性、忍容性及び安全性に関するピボタル・多施設・二重盲検・ダブルダミー・ランダム化試験を表す。

第１の目的はＬＦ１１１の避妊有効性を実証することであり、第２の目的はＬＦ１１１の忍容性及び安全性（特に出血パターンに関する）を実証することである。

２／材料及び方法
ａ）試験薬、投与量及び投与モード
本試験中、ＬＦ１１１フィルムコート錠剤（試験薬；４ｍｇのＤＲＳＰを含む２４個の錠剤と、４個のプラセボ錠剤；ＬｅｏｎＦａｒｍａ社）を経口投与した。ＬＦ１１１錠剤は以下の処方のものであった。

ｂ）試験デザイン
この前方視的多施設・ランダム化・二重盲検・ダブルダミー試験は、コントロールされていない現在の疾患がなく、妊娠のリスクがあり、１８〜４５歳の年齢の、収縮期血圧＜１４０ｍｍＨｇ、拡張期血圧＜９０ｍｍＨｇの女性８５７人で実施し、オーストリア、チェコ共和国、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、ルーマニア、スロバキア及びスペインの約７３箇所の施設で経過観察した。

ビジット１ａ（スクリーニング；Ｖ１ａ）でインフォームドコンセントを与え、ビジット１ｂで試験投薬を受けた後、被験者は第１、第３及び第６サイクルの２４±２日目のビジット２〜４並びに第９サイクルの２９＋２日目のビジット５（Ｖ５）に出席する。フォローアップ（ビジット６；Ｖ６）は最終ＬＦ１１１服用後７〜１０日目に起こる。

試験の予定される全期間は１６か月と設定され、登録プロセスのための最大６か月、避妊処置自体のための最大９か月及びフォローアップステップのための１０日間を有する。個々の女性のための避妊処置の期間は９×２８日間である。

ｃ）除外基準
妊娠中の被験者；授乳中の被験者；試験プロトコル及びＩＭＰ（ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ；治験薬）の使用を遵守することができないことが既知又は疑われる被験者；骨盤、乳房又は膣内超音波検査で試験への参加が排除される異常所見；原因不明の無月経、既知の多嚢胞性卵巣症候群；Ｐａｐ試験でＡＳＣ−ＵＳ又はより重度の所見を有する被験者；ＩＭＰの活性成分（ドロスピレノン）又は添加物（セルロース、ラクトース、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ａｑｕａｒｉｕｓＢＴ１６０３５ｃｏｔｔａｇｅｇｒｅｅｎ、タルク、二酸化チタン、シリカコロイド状無水、ａｌｌ−ｒａｃ−α−トコフェロール、ラクトース、一水和物、トウモロコシデンプン、ポビドン、ステアリン酸、ヒプロメロース、マクロゴール４００）に対する既知の禁忌又は過敏症；重度の循環器、肝臓又は腎疾患、血管障害を伴う糖尿病、コントロールされていない甲状腺疾患又は現在の静脈血栓症もしくは塞栓症；診断の確定していない膣出血；既知の性ホルモン感受性悪性腫瘍又はその疑い；重度の肝疾患又はその既往歴（肝機能値が正常値に戻っていない場合に限る）；アルコール、医薬又は薬物の乱用の所見又は既往歴（直近１２か月以内）；既知の出血性疾患又はＶ１ａ前の直近１２か月以内の原因不明の出血もしくは皮下出血の既往歴；禁止薬物／避妊薬歴（Ｖ１ａ前の直近６か月以内の注射ホルモン避妊法、Ｖ１ａ前の直近２か月以内のプロゲスチン放出ＩＵＤ（子宮内避妊器具）又は避妊インプラント、Ｖ１ａ前の直近６か月以内の抗レトロウイルス剤治療、ＩＭＰ服用開始前の直近２８日以内のミクロソーム酵素誘導薬）；併用禁止薬（エストロゲン、プロゲストーゲン、活性炭、ミクロソーム酵素誘導薬、抗けいれん剤［例えば、ヒダントイン類、フェニトイン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、フェルバメート、プリミドンなど］、バルビツール酸類、抗生物質［リファブチン又はリファンピシンなど］、リトナビル、ネルフィナビル、アトルバスタチン、ボセンタン、グリセオフルビン、フェニルブタゾン、セイヨウオトギリ［ｈｙｐｅｒｉｃｕｍｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ］、血清カリウムを増加させる薬物［ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−Ｈ受容体拮抗薬、カリウム保持性利尿薬、カリウム補給、ヘパリン、アルドステロン拮抗薬及びＮＳＡＩＤ類］）に対する依存；本試験の予定期間中に予定される外科手術であって経口避妊薬の中止が必要とされるもの；バリア避妊法、殺精子剤、ＩＵＤその他避妊手段の定期的な併用（感染のリスクのための時折の使用を除く）；神経症的性格、精神疾患又は自殺の所見又は既往；本試験にエントリーと平行又はエントリー前９０日未満の別の治験薬又は器具の試験への参加、或いは本試験への以前の参加；研究者又は試験施設の従業者、或いは従業者又は研究者の家族；研究者の意見において、プロトコルに基づく本試験の実施を危うくする状態の者。

ｄ）評価基準
ｄ．１）効力
・一次的：全パール指数（全ＰＩ）；
・二次的：失敗した方法のＰＩ；バックアップ避妊に関する補正後のＰＩ；妊娠率。

ｄ．２）安全性／忍容性
サイクル２〜６における予定外出血／点状出血の被験者の割合；サイクル２〜９の各サイクルにおける予定外出血／点状出血の被験者の割合並びにサイクル２〜６及びサイクル２〜９における累積；サイクル２〜４における出血／点状出血の日数；サイクル７〜９における出血／点状出血の日数；サイクル２〜９における出血／点状出血の日数；サイクル２〜４における出血／点状出血エピソードの数；サイクル７〜９における出血／点状出血エピソードの数；サイクル２〜９における出血／点状出血エピソードの数；無月経の被験者の割合；ベースライン（Ｖ１ａ）からの体重の変化；ベースライン（Ｖ１ａ）からの収縮期及び拡張期血圧の変化；有害事象（ＡＥ）；脈拍数；被験者の一部に対する心電図（ＥＣＧ）；臨床検査パラメーター；被験者の一部に対する特殊な臨床検査パラメーター（止血性変数、炭水化物代謝及び骨代謝）。

ｄ．３）統計法
ｄ．３．１）効力パラメーター
全パール指数として定義される一次的効力変数の解析は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ；ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔ）及び治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ；ＰｅｒＰｒｏｔｏｃｏｌＳｅｔ）で実施される。効力の一次的判定はＦＡＳに基づく。全ＰＩに関する両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、妊娠のイベントがポアソン分布を有すると仮定して計算される。二次的効力解析は、ＦＡＳに基づいて実施される。両側９５％ＣＩは、失敗した方法のＰＩについて計算される。Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎの９５％信頼区間は妊娠率について計算される。累積妊娠率はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定量を用いて計算される。両側９５％ＣＩは、バックアップ避妊に関する補正後のＰＩに対して計算される。

ｄ．３．２）安全性及び忍容性パラメーター
血圧、体重及び出血パターンのパラメーターの解析はＦＡＳに基づく。安全性エンドポイントの解析は安全性解析対象集団（ＳａｆｅｔｙＳｅｔ）のみを用いて行われる。すべての有害事象（ＡＥ）及び処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、基本語及び器官別大分類によってＡＥの被験者の数及び百分率を計算することによってまとめられる。また、ＴＥＡＥは重症度、及び処置との関係によってもまとめられる。試験中止に至るＴＥＡＥの数及び百分率が提供される。臨床検査パラメーター、脈拍数及び異常ＥＣＧ結果（例えばＱＴ延長）は、絶対値及びＶ１ａ（特殊な臨床検査パラメーター及びＥＣＧ：Ｖ１ｂ）からＶ３、Ｖ４及びＶ５への変化に関する要約統計量を計算することによってまとめられる。Ｖ１ａとＶ５（又はＥＤＶ）の間の臨床検査正常範囲に関する変化を示すためにシフト表が提供されるであろう。臨床的重要性の限度外の値の被験者の数及び百分率がまとめられる。

２／結果
以下の表１に示す通り、ＤＲＳＰ処置に関して過剰体重の女性（２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩ）では、同じ避妊薬処置に付された非過剰体重の女性と比べて、出血及び／又は点状出血の日数の有意な減少がみられる。

以下の表２に示す通り、ＤＲＳＰ処置に関して肥満女性では、同じ避妊薬処置に付された非肥満女性と比べて、出血及び／又は点状出血の日数の有意な減少がみられる。

実施例２−ＢＭＩとＤＲＳＰ処置との間で体重の変化と心拍数の変化との間の相関
１／方法
実施例２では、実施例１に記載したＬＦ１１１製剤を使用した。

ＣＦ１１１／３０１臨床試験プロトコルは、５か国（ハンガリー、ポーランド、チェコ共和国、ドイツ及びルーマニア）の約４１箇所の施設に登録された、経口避妊薬を使用する意思のある７１３人の健康で性的に活発な女性を含んでいた。

ビジット１ａ（スクリーニング）でインフォームドコンセントに署名し、ビジット１ｂで試験投薬を受けた後、適格被験者は第１、第３、第６、第９及び第１３サイクルの２４±２日目のビジット２〜６に出席した。フォローアップ（ビジット７）はビジット６の１０〜２８日後に行われた。少なくとも５１５人の被験者が各１３サイクルの試験を完了した。

データセットは、人口統計学的及び臨床検査パラメーター、婦人科及び病歴データ、臨床検査及びバイタルサイン評価、事前／併用薬／避妊具関連データに関する情報を有していた。

統計学的ｐ値はＦｉｓｈｅｒの正確検定を用いて計算し、ｐ値はｐ≦０．０５の閾値で有意な試験と判明した。

２／結果
肥満に影響される女性（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２）については、ビジット１（ベースラインで測定）からビジット６（試験の最後に測定）まで体重及び心拍数の減少傾向が観察された。

ＢＭＩ群（ＢＭＩ＜３０及びＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２）の女性に関してビジット１〜６の体重及び心拍数の変化の分布をそれぞれ図１及び図２に示す。

線形モデル分析は、ＢＭＩ群の効果が、ビジット１〜６の体重の変化（Ｆ統計量：１及び６６８ＤＦで１４．４９、ｐ値：０．０００１５４１）及び心拍数の変化（Ｆ統計量：１及び６６６ＤＦで４．９４７、ｐ値：０．０２６４７）において統計学的に有意であったことを示していた。

実施例３−肥満女性におけるＤＲＳＰ処置の有害作用の低減
１／方法
ＣＦ１１１／１ＳＳ臨床試験プロトコルは、オーストリア、チェコ共和国、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、ルーマニア、スロバキア及びスペインの約１１４箇所の施設に登録された、経口避妊薬を使用する意思のある１５７０（１５００＋７１）人の健康で性的に活発な女性を含んでいた。非肥満女性（ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ^２）の群と肥満女性（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２）の群とは別個に研究した。

２／結果
表３に、本発明のドロスピレノン含有組成物（ＬＦ１１１）による避妊に付された女性のコホートにおけるＴＥＡＥ（処置下で発現した有害事象）の数量化の結果を示す。非肥満女性（ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ^２）と肥満女性（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ^２）をそれぞれ研究した。

表３に開示した結果は、ＴＥＡＥのパーセンテージが、ＤＲＳＰ−ＰＯＣ処方に付された女性被験者において、肥満女性であるか又は非肥満女性であるかとは無関係に、同様であったことを示している。

従って、この結果は、本発明のドロスピレノン含有製剤が肥満女性による高い遵守率を与えられることを示している。

心拍数は、安静時（運動していない時）に人の心臓が毎分拍動する回数と解される。好ましくは、心拍数は患者が５分間以上、好ましくは１０分間以上、さらに好ましくは１５分間以上横たわってから測定することができる。或いは、心拍数は朝目覚めて起床する前に測定してもよい。心拍数は健康の重要な指標である。

成人の正常な心拍数は毎分約６０〜約１００拍動の範囲であり、低い心拍数は効率的な心機能の指標及び心血管系フィットネスの指標である。過体重及び肥満の女性は正常体重の女性よりも高い心拍数を有することが一般に観察されるが、速い心拍数は心血管系の問題の増大の警告サインであるとともに晩年の肥満の予測因子でもあることも判明している。心拍数の高い女性は肥満及び糖尿病に罹患しやすいことが判明している。Ｓｈｉｇｅｔｏｈ，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｖｏｌ．２２，ｎｕｍｂｅｒ２，ｐｐ．１５１−１５５，Ｆｅｂ．２００９。高い心拍数は、メタボリックシンドローム、糖尿病、脳卒中又は心臓発作を引き起こしかねない血餅の形成、心不全、失神、さらには突然死に関連すると考えられている。

実施例４−本発明のＤＲＳＰに基づく処置及びデソゲストレルに基づく処置を受けた肥満女性で観察される出血又は点状出血イベントの比較
１／目的
以下の研究ＣＦ１１１／３０２は、デソゲストレル０．０７５ｍｇ（Ｃｅｒａｚｅｔｔｅ）と対比した、９サイクルにわたるＬＦ１１１（ＤＲＳＰ）の避妊有効性、忍容性及び安全性に関するピボタル・多施設・二重盲検・ダブルダミー・ランダム化試験を表す。

第１の目的はＬＦ１１１の避妊有効性を実証することであり、第２の目的は、デソゲストレル０．０７５ｍｇと対比したＬＦ１１１の忍容性及び安全性（特に出血パターンに関する）を実証することである。

２／材料及び方法
ａ）試験及び対照薬、投与量及び投与モード
本試験中、２種類の錠剤を経口投与した：
・ＬＦ１１１フィルムコート錠剤（試験薬；４ｍｇのＤＲＳＰを含む２４個の錠剤及び続く４個のプラセボ錠剤；ＬｅｏｎＦａｒｍａ社）を経口投与した。
・デソゲストレル０．０７５ｍｇフィルムコート錠剤（対照品；２８個の活性錠剤；ＮＶＯｒｇａｎｏｎ社）

ｂ）試験デザイン
この前方視的多施設・ランダム化・二重盲検・ダブルダミー試験は、コントロールされていない現在の疾患がなく、妊娠のリスクがあり、１８〜４５歳の年齢の、収縮期血圧＜１４０ｍｍＨｇ、拡張期血圧＜９０ｍｍＨｇの女性１２００人（８５７人はＬＦ１１１、３４３人はデソゲストレル０．０７５ｍｇ；ランダマイズ比５：２）で実施し、オーストリア、チェコ共和国、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、ルーマニア、スロバキア及びスペインの約８８箇所の施設で経過観察した。

ｃ）除外基準
実施例１の対応する欄を参照。
ｄ）評価基準
実施例１の対応する欄を参照。
３／結果
表４及び表５に、本発明のＤＲＳＰに基づく処置とデソゲストレル（Ｃｅｒａｚｅｔｔｅ（商標）ピルとして市販）に基づく処置を施した肥満女性で観察された出血又は点状出血イベントの比較を示す。

本明細書に記載されたドロスピレノン系避妊薬処置を受けた肥満の女性個体では、デソゲストレル含有避妊組成物に基づく処置を受けた肥満の女性個体に比べて、解析したすべての期間サイクルに置いて出血又は点状出血イベントが有意に少ない。

対照的に、正常体重の個体及び過体重の個体を含むＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２未満の女性個体は、受けた避妊処置とは無関係に、同一又は同等な出血又は点状出血イベントにみまわれた。

Claims

３０．０ｋｇ／ｍ ^２以上のＢＭＩを有する肥満の女性患者のための避妊薬として使用するための医薬組成物であって、一日活性投与量単位における唯一の避妊成分としてドロスピレノンを３ｍｇ以上の量で含む医薬組成物。
前記一日活性投与量単位が、１以上の包装単位を含む避妊薬キットに含まれており、各包装単位が２１〜２８の一日活性投与量単位を含んでおり、
（ａ）各一日活性投与量単位におけるドロスピレノンの量が、エストロゲンなしで、３ｍｇ以上であり、かつ
（ｂ）各一日活性投与量単位が、一日活性投与量単位をＵＳＰＸＸＩＩＩパドル法に準拠したインビトロ溶解試験に付したときに、
（ｉ）前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分間以内に溶解し、かつ
（ｉｉ）該ドロスピレノンの５０％以上が３〜４時間の時間範囲で溶解する
形態でドロスピレノンを含んでおり、前記ドロスピレノンのパーセンテージが、前記一日活性投与量単位に当初存在するドロスピレノンの量に対する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記一日活性投与量単位におけるドロスピレノンの量が３．５ｍｇ〜４．５ｍｇである、請求項２に記載の医薬組成物。
前記１以上の包装単位が、さらに、薬学的に許容されるプラセボの１〜７の一日投与量単位を含む、請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
各包装単位が、２４の一日活性投与量単位を含む、請求項２乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
各包装単位が、４の一日プラセボ投与量単位を含む、請求項２乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記避妊成分が結晶質の形態である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記避妊成分が、微粒子化されていない形態である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記避妊成分が７０μｍ未満のｄ_５０を有する、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
粒子の形態の前記避妊成分が、２０００ｃｍ^２／ｇ〜８５００ｃｍ^２／ｇの比表面積を有する、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物。