KR20180019173A

KR20180019173A - 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자를 위한 드로스피레논-기반의 피임제

Info

Publication number: KR20180019173A
Application number: KR1020187001303A
Authority: KR
Inventors: 도미니크 드루앵; 세실 보이어-주버트; 필립프 페린
Original assignee: 라보라토리오스 레온 파르마 에스에이
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-23
Publication date: 2018-02-23
Also published as: ZA201800067B; CA2989975A1; RS65196B1; WO2016207298A1; CA2989975C; FI3313408T3; AU2016282863A1; BR112017028048A2; MX2017016801A; EP3313408A1; CN113750108A; KR102217942B1; HK1255216A1; LT3313408T; EA201792595A1; SI3313408T1; EP3313408B1; EA036497B1; NI201700173A; MY187233A

Abstract

본 발명은 비만으로 영향 받은 여성 환자를 위한 피임제로서 사용을 위한, 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위로 포함되는 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논을 제공한다.

Description

과한 체중으로 영향 받은 여성 환자를 위한 드로스피레논-기반의 피임제

본 발명은 피임 조성물 및 방법에 관한 것이며, 특히 과한 체중(excess weight)으로 영향 받은 여성 환자를 위한 것이며, 이는 과체중(overweight) 또는 비만으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다.

성인들 중 과한 체중, 즉 과체중 및 비만이 일반 대중 사이에서 시간이 지남에 따라 크게 증가한다.

세계 보건 기구 (WHO)는 체질량 지수(body mass index, BMI)에 기반하여 체중 표준 기준 카테고리를 마련했으며, 이는 성인에 대해 다음과 같은 범위를 갖는다.

- 저체중 상태(underweight status)는 18.5 kg/m²미만의 BMI로 특징되며;

- 정상체중 상태는 18.5 kg/m² 내지 24.9 kg/m²의 BMI로 특징되며;

- 과체중 상태는 25.0 kg/m² 내지 29.9 kg/m²의 BMI로 특징되며; 및

- 비만 상태는 30.0 kg/m² 이상의 BMI로 특징된다.

최근의 OECD 건강 통계 보고서에 기초하면, 성인 인구의 약 17%를 나타내는 비만 성인이 있는 EU 국가들에서, 성인의 대다수 (53%)가 과체중 또는 비만이다 (OECD/European Union (2014), "Overweight and obesity among adults", in Health at a Glance: Europe 2014, OECD Publishing.). 미국에서, 여성 중 64%가 과체중 또는 비만으로 영향 받고 있으며, 이들 중 36%가 비만이다 (Flegal et al., Journal of the American Medical Association. 2012; 307(5):491-97). 비만은 고혈압, 고콜레스테롤, 당뇨, 심혈관계 질병, 및 몇몇 형태의 암을 포함하는, 다양한 건강 문제들에 있어서 알려진 위험 요소이다.

의도하지 않은 임신의 유병률은 과체중 또는 비만의 것과 경쟁한다. 각각 유럽에서 43% 및 북미에서 51%로, 전세계 모든 임신의 약 40%는 의도하지 않은 것이었다 (Sedgh G. et al. Studies in Family Planning 2014; 45 (3):301-314). 비만 여성 및 특히 동반이환인 이들은 임신-관련 합병증의 더 높은 위험에 있다. 따라서, 이 여성들에서 의도하지 않은 임신의 회피는 특히 중요하다 (Cedergren MI. Obstet. Gynecol. 2004;103:219-24).

의도하지 않은 임신을 예방하는 최선의 방법은 안전하고 잘-견딜 수 있는 선택으로 적절한 피임을 제공하는 것이다.

호르몬성 피임제는 전세계에서 가장 널리 사용되는 피임 방법 중 하나이고, 임의의 방법들 중에서 가장 넓은 지리적 분포를 가진다. 호르몬성 피임제는 또한 선진국에서 가변성의 여성 피임의 가장 대중적인 형태이다 (United Nations. Department of Economic and Social Affairs - Population Division. World Contraceptive Patterns 2013.). 호르몬성 피임제 중에서, 임의의 것은 복합 피임제 (알약, 질 링(vaginal rings) 또는 경피 패치)를 또는 프로게스틴-단독의 피임제 (프로게스틴-단독 알약, 주사, 임플란트)를 병용할 수 있다.

복합 호르몬성 피임제는 프로게스틴 및 에스트로겐 성분의 조합을 포함한다.

많은 약리학적 효과가 프로게스틴의 피임 효과에 기여한다. 이들은 시상하부-뇌하수체-난소 축의 기능을 억제함으로써; 황체형성 호르몬 및 난포자극 호르몬의 뇌하수체 파동을 변형함으로써 배란을 억제하는 것을 포함한다. 이것은 또한 나팔관을 통해 난자의 이동을 늦추는 것, 이는 수정에 이용되는 시간을 제한하게 되며; 자궁경관 얼룩을 딱딱하게 하는 것, 이는 정자 이동을 방해하며; 그리고 난자 침투에 요구되는 정자 효소의 활성화를 억제하는 것을 포함한다. 에스트로겐의 주요 목표는 적절한 주기(출혈) 조절을 제공하는 것이며; 이것은 또한 난포 자극 호르몬의 방출을 억제하여 결과적으로 난포 발달을 예방한다.

복합 경구 피임제의 부작용 중 하나는 정맥 혈전 색전증 (venous thromboembolism, VTE)이 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증이라는 두 가지 임상 특징으로의 증가된 위험이다. 매년 가임기 여성 10,000명의 여성이 정맥 혈전 색전증을 겪으며, 이 발병은 복합 호르몬 피임제를 사용하는 여성에서 3배 내지 5배 증가된다. 가임기(fertile age) 여성에서, 복합 호르몬 피임은 VTE 발병에 가장 중요한 요소로 남아 있으며, 대부분의 경우에 있어 상기 질병을 유발하는 유일한 요소로 남아 있다 (Blanco-Molina MA et al., Progestin-only contraception and venous thromboembolism. Thrombosis Research.2012;129:e257-e262).

비만은 정맥 혈전 색전증의 발병에 독립적인 위험 요소이다. (Abdollahi M. et al. Thromb. Haemost. 2003;89 (3):493-498). 복합 경구 피임제의 사용은 비만 환자에서 VTE의 증가된 위험과 관련된다. 네덜란드에서 실시된 인구-기반의 사례-대조 연구는 이 증가된 위험을 나타냈다. 경구 피임제를 사용하지 않은 여성들 중에서, 경구 피임제를 사용하지 않은 정상 체중의 여성과 비교하여, 과체중 여성에서는 2.5-배 그리고 비만 여성에서는 3.0-배 그 위험이 증가되었다. 정상 BMI를 갖는 비-사용자와 비교하여, 과체중인 경구 피임제 사용자들은 VTE의 11.6-배 증가된 위험을 가졌으며, 비만인 이들은 VTE의 23.8-배 증가된 위험을 가졌다. (Murthy AS. Semin Reprod Med. 2010 Mar;28(2):156-63　; Pomp ER et al. Br J Haematol 2007;139:289-296.).

피임제 제제의 에스트로겐 구성은 복합 호르몬 피임제의 혈전 효과에 주요 관여하는 것으로 생각되었다.

세계 보건 기구(WHO) 및 미국 질병 통제 예방 센터의 지침 (Guidelines on "Medical eligibility criteria for contraceptive use.")에 따르면, 복합 경구 피임제의 사용은 비만, 고장성(hypertonic), 흡연자 또는 당뇨를 갖는, 35세 이상의 여성들에게는 지양된다. 모든 수단의 프로게스틴-단독의 피임이 지향되며, 심지어 유전적 혈우병 환자, 에스트로겐 유도된 정맥 혈전 색전증의 병력, 또는 재발성 정맥 혈전 색전증의 병력이 있는 이들과 같이 더 높은 VTE 위험의 여성들에 대해서도 이것이 지향된다 (Centers for Disease Control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use. MMWR Early Release 2010;59:1-86. Department of Reproductive Health WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use . 4th ed. WHO Press, 2009).

프로게스틴-단독의 피임제 (progestin-only contraception, POC)는 여성 신체에서 높은 수준의 프로게스테론을 유지하고, 난포 자극 호르몬과 황체 형성 호르본의 분비를 억제한다는 사실이 상기된다. POC 치료는 어떠한 새로운 난포 (egg follicles)의 발달을 초래하지 않는다.

POC 피임제 제제에서, 누군가는 피임 활성 성분으로서 그 효과가 입증된, 노르에틴드론(norethindrone), 에티노다이올 다이아세테이트(ethynodiol diacetate), 레보노게스트렐(levonorgestrel), 데소게스트렐(desogestrel), 린스트레놀(lynestrenol), 드로스피레논(drospirenone) 또는 디폿 메드록시프로게스테론 아세테이트 (depot medroxyprogesterone acetate, DMPA)와 같은 많은 수의 프로게스토겐 분자를 인용할 수 있다.

프로게스틴-단독의 피임제를 고려하면, 프로게스틴-단독의 피임제 사용자들에서 VTE의 위험을 평가하는 Mantha의 체계적인 검토 및 메타-분석은 프로게스틴-단독의 피임제 사용과 관련된 정맥 혈전 색전증의 유의미한 위험을 확인하지 못했다. (Mantha S et al. BMJ 2012;345:e4944). 최근의 연구에서, Lidegaard는 3세대 프로게스틴-단독의 알약 (데소게스트렐)에 대해 수년동안 29 000명 이상의 여성들을 분석했으며, 이의 사용과 관련한 어떠한 증가된 VTE 위험을 보여주는 데 실패했다 (조정된 정맥 혈전 색전증의 발병 비율 0.64 (95% 신뢰 구간 0.29 내지 1.42)) (Lidegaard O. et al., 2001-9. BMJ 2011;343:d6423).

결과적으로, 프로게스틴-단독의 피임제는 VTE 위험의 여성들에 대해 최선의 선택이므로, 따라서 과체중 또는 비만 여성들을 위한 안전한 선택이어야 한다.

그러나 프로게스틴-단독의 피임제의 주요 알려진 단점은 출혈(bleeding) 프로파일의 변경이며, 이는 호르몬성 치료동안 획기적 출혈(breakthrough bleeding) 또는 얼룩발생(spotting)을 초래하는 것이다.

출혈 불규칙은 피임의 중단에 대한 주요 원인 중 하나이며, 이는 의도하지 않은 임신의 위험을 증가시킨다. 경구 피임을 중단하는 여성들은 종종 또다른 피임을 대체하거나 또는 덜 효과적인 방법을 채택하는 것에 실패한다. 실제로, 한 연구는 불규칙적 출혈 때문에 경구 피임을 중단하는 사용자들의 6% 중, 23%가 의도치 않은 임신을 했음을 보여준다 (Rosenberg MJ et al.. J Reprod. Med. 1995;40(5);355-360).

호르몬성 피임제를 사용하는 과체중 또는 비만 여성에서 획기적 출혈의 유행은 알려지지 않는다. 두 가지 다른 낮은-용량의 경구 피임 제제를 사용한 2893명의 여성들(613명은 과체중이었거나 비만이었음)을 평가한 한 연구로부터의 자료를 후향적 분석한 결과 획기적 출혈은 체중 카테고리에 따라 다르지 않은 것으로 나타났다 (Hampton RM et al., Contraception 2008;77(6):415-419). 또다른 연구에 따르면, 피임용 질 링 Nuvaring (에토노게스트렐/에티닐 에스트라다이올)의 사용 동안, 정상 BMI 여성 및 비만 여성 그룹에 보고된 바는, 출혈 또는 얼룩발생 일들의 총 수에 전체적인 차이가 없었다 (정상 BMI: 8.7 ± SD 7.3 일수, 비만: 7.7 ± SD 6.0 일수 p= 0.64) (Dragoman M. et al., Contraception. 2013 Apr; 87(4): 432-436).

생리 주기 및 체중 증가의 양과 주기의 불규칙성은 3개월 마다 주입되는 오래 활성있는 가역성 프로게스틴-단독의 피임 출생 조절 약물인, DMPA와 같은, POC 치료요법의 잘 알려진 부작용이다 (Harel Z et al. Adolescents' reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo-Provera and Norplant. J Adolesc Health 1996;19(2):118-23; Kaunitz AM. Injectable depot medroxyprogesterone acetate contraception: an update for U.S. clinicians. Int J Fertil Womens Med 1998;43(2):73-83; Keder LM et al. Compliance with depot medroxyprogesterone acetate: a randomized, controlled trial of intensive reminders. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 1):583-5; Fraser IS et al.. Depo-Provera use in an Australian metropolitan practice. Med J Australia 1994;160(9):553-6; Nutley T et al. Treatment of bleeding problems associated with progestin-only contraceptives: survey results. Adv Contracept 1997;13(4):419-28; Hill DA. Gynecology case challenge: vaginal bleeding in a woman taking an injectable contraceptive. Medscape Womens Health 1998;3(1):4).

DMPA-기반의 POC 피임과 관련한 유일한 실험 연구는 과체중 여성 (Connor et al.; J. Am. Borad Fam. Pract.　; 2002, vol. 15(1)　: 7-10) 또는 비만 여성 (Belsey et al.; Contraception. 1988 Aug;38(2):243-57)에서 과다 출혈의 더 낮은 위험을 나타내는 것을 보였다. Connor et al. (2002)은 과체중 또는 비만을 나타내는 여성은, DMPA로 POC 치료를 받는 경우, 신장-체중 비례 대조군과 비교하여 증가된 또는 과다 출혈의 더 낮은 위험을 나타내는 것을 보였다. Connor et al. (2002)은 증가된 얼룩, 증가된 흐름, 무거운 월경 및 증가된 월경 지속기간 (여기서 널리 "증가된 출혈(increased bleeding)"로 용어됨)을 포함하는 효과와 함께 과도한 흐름, 과도한 출혈, 지속적 출혈 및 지속적 흐름 (여기서 널리 "과다 출혈(excessive bleeding)"으로 용어됨)을 포함하는 생리적 효과에 초점을 두었다. Connor et al. (2002)에 의해 공개된 비교 결과는 "과다 출혈" 및 "증가된 출혈"을 모두 포함하는 독창적이고 포괄적인 출혈 파라미터만을 고려한다.

그러나, Connor et al.는 출혈 사건의 지속기간, 및 특히 출혈 또는 얼룩이 발생하는 일수에 있어 DMPA의 가능한 효과에 대해서는 침묵했다.

그럼에도 불구하고, Connor et al.의 연구로부터 과체중 또는 비만을 나타내는 여성은 여전히 원하지 않은 얼룩 및 출혈을 나타냄을 알 수 있다.

또한, 피하 이식 형태 하의 에토노게스트렐-기반의 POC 피임제 (ESI)와 관련한 Casey et al. (2013, Contraception, Vol. 87 : 370-374)에 의해 공개된 연구가 또한 언급될 수 있다. Casey et al.(2013)은 비만 여성이 비만이 아닌 여성과 비교하여 출혈 불규칙성에 대해 제거된 ESI 이식을 갖을 가능성이 더 적음을 보여주었다.

특정한 투여 요법에 채택된 POC 피임 제제를 제제화하는 것을 목적으로 하는 각각의 공지된 프로게스토겐 후보 분자는 다양한 종류의 출혈 사건에 대한 그들의 효과를 고려하는 것을 포함하여, 다르게 행동할 수 있음은 상기에 논의된 선행 기술로부터의 흐름이다.

마지막으로, POC 치료가 또한 종종 증량과 상관관계가 있으며, 이는 과한 체중의 여성, 특히 과체중 여성, 그리고 특별히 비만 여성에 도전적으로 될 수 있고, 증량은 과체중 및/또는 비만과 관련된 질병, 예컨대 관상 동맥성 심장 질환(coronary heart diseases), 고혈압(high blood pressure), 뇌졸중(stroke), 제2형 당뇨(type 2 diabetes), 비정상적 혈액 지방(abnormal blood fats), 대사 증후군(metabolic syndrome), 암(cancer), 골관절염(osteoarthritis), 수면 무호흡증(sleep apnea), 비만 저환 증후군(obesity hypoventilation syndrome), 불임 ( infertility), 담석(gallstones), 통풍(gout)의 발병을 강화할 수 있음은 당업계에 잘 알려져 있다.

특히, 비만 여성에서 프로게스틴-단독의 피임제의 사용을 주시한 Curtis로부터 체계적 검토는 비만 또는 과체중인 청소년 DMPA 사용자는 정상 체중 사용자보다 더 많은 체중을 얻을 것이다 (Curtis KM. et al. Progestogen-only contraceptive use in obese women. Contraception 2009;80(4):346-354). 여성은 종종 자신의 체중 증가에 대해 피임을 탓한다. 많은 여성은 이것의 인식된 부작용으로 인해 그들의 피임을 중단할 것이다. 실제로, 경구 피임제 사용자들에 대한 연구는 인식된 증량이 US 여성에서 중단에 있어 주도적인 원인 중 하나이다 (Rosenberg M. Weight change with oral contraception use and during the menstrual cycle: results of daily measurements. Contraception 1998;58:345-9)

따라서, 상기에 언급된 결점으로 인해, 원치않은 출혈 또는 얼룩발생, 체중 증가, 과한 체중의 여성, 특히 비만 여성, 그리고 특별히 비만 여성의 발생이 POC 치료를 중단시킬 가능성이 더 있고, 그들의 원치않은 임신 기회를 증가시키게 된다.

따라서, 과체중 및 비만 여성을 포함하는, 과한 체중의 여성들에게 안전하고 효율적인 피임 제제, 특히 개선된 환자 순응도(compliance)를 보이는 더-관대한(better-tolerated) 피임 제제를 제공할 필요가 있다.

본 발명은 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자들을 위한 피임제로서 사용을 위해 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위(daily active dosage unit)로 포함된 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논(drospirenone, DRSP)에 관한 것이며, 이들은 비만으로 영향 받은 여성 환자뿐만 아니라 과체중으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다.

본 발명은 또한 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자를 위한 피임제 조성물을 제조하기 위한 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논의 사용에 적용되며, 이들은 비만으로 영향 받은 여성 환자뿐만 아니라 과체중으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다.

본 발명은 또한 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자들에서 출혈 사건이 있는 일 수를 줄이는 것을 유도하는 피임제 제제의 제조에서 드로스피레논의 사용에 관한 것이며, 이들은 과체중 여성 환자 및 비만 여성 환자를 포함한다. 과한 체중으로 영향 받지 않은 여성 환자와 비교하여, 출혈 사건이 있는 일 수의 일반적이고 실질적인 감소는 본 명세서 전체적으로 개시된다. 상기 피임 제제는 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논을 함유하며, 본 명세서 전체적으로 상세하게 그리고 다양한 실시예로 설명된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 또한 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자에게 적어도 3 mg의 양으로 드로스피레논을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이며, 이들은 비만으로 영향 받은 여성 환자뿐만 아니라 과체중으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다.

본 발명은 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자에게 적어도 3 mg의 양으로 드로스피레논을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 적용되며, 이들은 비만으로 영향 받은 여성 환자뿐만 아니라 과체중으로 영향 받은 여성 환자를 포함하며, 여기서 상기 약학 조성물은 28일 용량 요법을 허용하고, 상기 드로스피레논의 초기 투여가 환자에서 이의 피임 효과를 확립한 후, 상기 환자는 28일 일일 용량 요법 기간 내에 4 회 용량까지 생략(skip)할 수 있다.

본 발명은 또한 여성 환자, 및 특히 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자에서 출혈 사건이 있는 일 수의 통상의 실질적인 감소를 유도하는 피임제 제제의 제조에서 드로스피레논의 사용에 관한 것이며, 이들은 비만으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다. 과한 체중으로 영향 받지 않은 여성 환자들과 비교하여, 출혈 사건이 있는 일 수의 일반적이고 실질적인 감소는 본 명세서 전체적으로 개시된다. 단독의 피임 성분으로서 드로스피레논을 함유하는 상기 피임제 제제는 본 명세서 전체적으로 상세하게 그리고 이의 다양한 실시예로 설명된다.

본 발명은 또한 여성 환자에서 출혈 사건이 있는 일 수의 통상의 실질적인 감소를 유도하는 피임제 키트의 제조에서 드로스피레논의 사용에 적용되며, 여기서 상기 피임제 키트는 하나 이상의 포장 단위를 포함하고, 여기서 각각의 포장 단위는 21 내지 28개의 일일 활성 용량 단위를 포함하고, 여기서

a) 각각의 일일 활성 용량 단위는 에스트로겐 없이, 적어도 3 mg의 양의 드로스피레논을 포함하고, 및

b) 공복 조건(fasting conditions) 하에서 경구로 투여될 때, 단일 일일 활성 용량 단위는 하기 특성을 갖는 드로스피레논의 약동학적 프로파일에 조정된다.

(i) 평균 t_max가 2.2 시간 내지 6 시간으로 범위하며 및

(ii) 약 30 ng/ml 미만인 평균 C_max, 및

(iii) 임의로 적어도 약 300 ng*h/ml의 평균 AUC0h-tlast..

상기 C_max 및 t_max 값은 각각 관심 대상인 DRSP-함유 조성물의 단일 일일 용량 단위의 경구 투여 후, 최대 DRSP 혈장 농도 및 이에 도달하는 시간을 나타낸다. 다른 말로, C_max 및 t_max는 관심 대상인 조성물의 단일 일일 용량 단위의 경구 섭취 후에 관찰되는 드로스피레논 혈장 농도의 특성을 나타낸다.

상기 AUC_0h-tlast는 구간 [0h-tlast]에 거친 시간 대 드로스피레논 혈장 농도의 적분에 의해 얻어진 면적에 상응하며, "0h" 점은 관심 대상인 조성물의 단일의 일일 용량 단위의 경구 섭취 시점을 의미하며 "tlast"는 DRSP의 혈장 농도가 정량화될 수 있는 최종 시점을 의미한다.

DRSP 혈장 농도는 잘-알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 정량의 적절한 방법은 인간 혈장으로부터 DRSP를 추출하고 그 다음 이중 질량 분석법과 결합된 액체 크로마토그래피를 이용하여 이의정량화를 포함한다.

일 실시예에서, 통상의 기술자는 Kirk et al (Rapid Communication in Mass Spectrometry, 2006; 20:1247-1252)에 의해 설명된 분석 방법을 채택할 수 있다. 그러한 방법은 그 후 MS 분석 동안 DRSP의 반응을 증가시키기 위해 지라드 P 하이드라진 용액(Girard P hydrazine solution)으로 드로스피레논의 유도체화(derivatization) 단계를 포함한다. 본 방법은 일반적으로 약 0.25 내지 약 100 ng/ml로 범위하는 농도에 거쳐 인체 EDTA 혈장에서 DRSP를 정량화하는 데 적절하다.

본 명세서에 사용된, 상기 평균 AUC_0h-tlast, 평균 C_max 및 평균 t_max는 드로스피레논-함유 조성물의 1개의 일일 용량 단위의 단일 경구 투여의 대상이 된 가임기 (child-age bearing)의 건강한 여성 참여자 그룹으로부터 얻어진 개별적인 약동학 데이터로부터 측정된 산술 평균 값을 나타낸다. 건강한 여성 참여자 그룹은 통계적으로 신뢰성있는 약동학적 결과를 제공하기에 충분한 여성을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 그룹은 적어도 10명의 건강한 가임기(child-bearing age) 여성을 포함한다.

본 명세서에 사용된, 가임기의 건강한 여성은 정상 체중을 갖고, 건강상의 문제가 없는, 특히 대사, 신장, 간, 또는 부인과 장애가 없는, 18 및 40세의 폐경-전의 백인 여성을 의미한다.

본 발명은 또한 여성 환자에서 출혈 사건이 있는 일 수의 감소를 유도하는 피임제 키트의 제조에서 드로스피레논의 사용에 관한 것이며, 여기서 상기 피임제 키트는 하나 이상의 포장 단위를 포함하고, 여기서 각각의 포장 단위는 21 내지 28개 일일 화성 용량 단위를 포함하고 여기서

(a) 각각의 일일 활성 용량 단위 내 드로스피레논의 양은 에스트로겐 없이 적어도 3 mg이고, 및

(b) 각각의 일일 활성 용량 단위는 하기 형태로 드로스피레논을 포함하며,

(i) 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 드로스피레논의 50% 이하가 30분 내에 용해되고

(ii) 상기 드로스피레논의 적어도 50%는 3시간 내지 4시간의 범위에서 용해되며, 상기 일일 활성 용량 단위가 USP XXIII Paddle 방법에 따른 인비트로 용해 시험의 대상이 되는 경우, 상기 드로스피레논의 퍼센트는 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 드로스피레논의 양과 관련됨.

발명의 상세한 설명

본 발명자들은 최근 결정화된 그리고 비-미분화된 형태의 드로스피레논 (DRSP)에 기반한 신규한 피임 키트 및 신규한 피임 약학 조성물을 개발했다 (WO 2012/000981). DRSP는 프로게스토겐의 4세대이며, 스파로노락톤으로부터 유도되며, 천연의 프로게스테론을 닮은 약리 프로파일을 갖는다.

DRSP는 안드로겐성(androgenic), 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 및 항-글루코코르티코이드(anti-glucocorticoid) 활성이 전혀 없지만 잠재적인 항-무기코르티코이드(anti-mineralocorticoid) 및 항-안드로겐성 속성을 갖는다. DRSP의 적어도 3 mg의 경구 일일 투여는 21일의 단일 치료 주기에 거쳐 배란을 억제할 수 있음이 보여졌다. 3 mg DRSP/30 μg 에티닐에스트라다이올(ethinylestradiol의 조합은 난포 성숙의 낮은 빈도로 배란을 억제함으로써 합리적인 피임 안정 마진을 제공한다 (Rosenbaum et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5,16-24).

시중에서 이용 가능한 다른 DRSP-기반의 피임제 제제와 대조적으로, WO 2012/000981에 따른 DRSP-기반의 피임제 제제는 DRSP 인비트로의 낮은 용해 속도에 의존한다.

게다가, 상기 WO 2012/000981에 따른 DRSP-기반의 피임제 제제는 특유의 약동학적 프로파일을 보여준다. 특히, 적어도 3 mg의 양으로 DRSP를 포함하는 단일의 일일 활성 용량 단위는, 공복 조건 하에서 경구로 투여될 때, 다음의 특성을 갖는 DRSP에 대한 약동학 프로파일을 제공하는 데 채택된다.

- 2.2 시간 내지 6 시간에 범위하는 평균 t_max 및

- 약 30 ng/ml 미만인 평균 C_max.

WO 2012/000981에 개시된 결정화된 그리고 비-미분화된 형태의 드로스피레논 (DRSP)에 기반한 피임 약학 조성물은 30 kg/m²미만의 BMI를 갖는 여성 환자들에 투여되는 것이 적합함을 제안한다.

하기의 용어의 범위 내에서 피임 치료 하에 있는 여성 환자들에서 출혈 및/또는 얼룩의 표준화된 설명에 사용된다 (Mishell et al., 2007, Contraception, 75(1):11).

용어 "출혈(bleeding)" 또는 표현 "출혈 사건(bleeding event)"는 탐폰, 패드 또는 팬티 라이너의 사용을 요구하는 혈액 손실을 나타낸다.

용어 "얼룩(spotting)" 또는 표현 "얼룩 사건(spotting event)"은 임의의 형태의 보호의 사용을 요구하지 않는 최소한의 혈액 손실을 의미한다.

표현 "출혈 및/또는 얼룩의 에피소드"는 출혈 또는 얼룩이 없는 이틀을 어느 쪽으로든 끝으로 하는 출혈 및/또는 얼룩이 있는 일을 나타내기 위해 의도된다.

일부 실시예에서, 용어 "출혈"은 또한 "얼룩"을 포함할 수 있다.

본 명세서 실시예에서 보이는 바와 같이, 과한 체중의 여성, 즉 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성이며, 이들은 본 명세서에서 설명되는 DRSP-기반의 POC 제제로 치료되는 이들이며, 이러한 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수는 (i) 치료 주기 2 내지 4 동안, 동일한 피임 치료의 대상이 된 비-과체중 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여 약 22.5% 감소되고, (ii) 치료 주기 2 내지 6 동안, 동일한 피임 치료의 대상이 된 비-과체중 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 약 27.7% 감소되고, (iii) 치료 주기 2 내지 9 동안, 동일한 피임 치료의 대상이 된 비-과체중 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여 약 30.8% 감소되고, (iv) 치료 주기 5 내지 7 동안, 동일한 피임 치료의 대상이 된 비-과체중 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여 약 23.1% 감소되고, (v) 치료 주기 7 내지 9 동안, 동일한 피임 치료의 대상이 된 비-과체중 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여 약 22.5% 감소된다. 상기 관찰된 차이는 Wilcoxon-rank 합산 테스트를 이용하여 통계적으로 유의미하다 (p<0.01).

본 명세서 실시예에서 후술하는 바와 같이, 과한 체중의 여성, 즉 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성에서 출혈 사건이 있는 평균 일 수는 (i) 치료 주기 2 내지 4 동안, 치료 주기 당 13%를 초과하지 않으며; (ii) 치료 주기 2 내지 6 동안, 치료 주기 당 11%를 초과하지 않으며; (iii) 치료 주기 2 내지 9 동안, 치료 주기 5 내지 7 동안, 또는 치료 주기 7 내지 9 동안, 치료 주기 당 10%를 초과하지 않는다.

본 명세서에 사용된, "치료 주기(treatment cycle)"은 치료의 28일 기간을 포함하며, 여기서 상기 치료는 활성 시험 산물 타블렛(active test product tablets)의 21 내지 28일의 연이은 일일 용량의 투여를 포함하고 최대 위약 타블렛의 7 일 일일 용량의 투여를 포함할 수 있다.

바람직한 실시예에서, 상기 치료 주기는 활성 시험 산물 타블렛의 24일의 연이은 일일 용량의 투여를 포함하고 그 후 연이은 4일의 위약 타블렛 투여를 포함한다.

본 명세서에 사용된, "치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수"는 주기의 시간 기간, 즉 활성 시험 제품 또는 위약과 관계없이, 치료 주기 동안 한 번 이상의 출혈 에피소드가 있는 일 수를 포함한다.

본 명세서 실시예에서 보이는 바와 같이, 본 명세서에 설명된 상기 DRSP-기반의 POC 제제로 치료되는, 과한 체중의 여성, 즉 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수는 상기 동일한 피임제 치료의 대상이 된 과하지 않은 체중의 여성, 즉 24.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 연구된 치료 주기의 임의의 주기 동안 항상 적어도 5.0 % 감소된다.

본 명세서에 사용된, "적어도 5%"의 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수의 감소는 적어도 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 및 30%의 감소를 포함한다.

예를 들어, 상기 DRSP-기반의 POC 제제로 치료된 과한 체중의 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수 감소의 평균 퍼센트는 상기 동일한 피임제 치료의 대상이된 과하지 않은 체중의 여성과 비교하여 치료의 3번의 연속적인 주기에 대해 평가될 수 있고 15% 내지 30%, 바람직하게는 20% 내지 25%, 더 바람직하게는 22% 내지 24%로 범위할 수 있다.

과한 체중의 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수 감소의 퍼센트는 예를 들어 초기 체중, 연령, 치료 시작으로부터 경과 시간과 같은 파라미터에 따라, 변수들이 따를 수 있음이 이해되어야 한다.

본 명세서 실시예에서 후술하는 바와 같이, 본 명세서에 설명되는 상기 DRSP-기반의 POC 제제로 치료되는, 비만 여성, 즉 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수는 (i) 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 치료 주기 2 내지 4 동안, 약 60.1% 감소되며, (ii) 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 치료 주기 2 내지 6 동안, 약 67.9% 감소되며, (iii) 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 치료 주기 2 내지 9 동안, 약 69.7% 감소되며, (iv) 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 치료 주기 5 내지 7 동안, 약 48.1% 감소되며, (v) 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 치료 주기 7 내지 9 동안, 약 62.0% 감소된다.

관찰된 차이는 Wilcoxon-rank 합산 테스트를 이용하여 통계적으로 유의미하다 (p<0.05).

본 명세서 실시예에서 후술하는 바와 같이, 비만 여성, 즉 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성에서 출혈 사건의 평균 일 수는 (i) 치료 주기 2 내지 4 동안, 치료 주기 5 내지 7 동안 약 7%를 초과하지 않으며; (ii) 치료 주기 2 내지 6 동안, 치료 주기 2 내지 9 동안, 치료 주기 7 내지 9 동안 약 5%를 초과하지 않는다.

게다가, 본 명세서 실시예예서 또한 보이는 바와 같이, 다른 POC-기반의 피임제 조성물과 비교하여, 드로스피레논-기반의 조성물은 기간 주기 동안 출혈 또는 얼룩 사건의 수에서 현저한 감소가 관찰되었기 때문에, 비만 여성에 도움이 될 수 있다.

따라서, 본 명세서 실시예에서 보이는 바와 같이, 본 명세서에서 설명된 상기 DRSP-기반의 POC 제제로 치료되는, 비만 여성, 즉 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건의 일 수는 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성, 즉 29.9 kg/m² 이하의 BMI를 갖는 여성과 비교하여, 연구된 치료 주기의 임의의 주기 동안 항상 약 10.0% 감소된다.

본 명세서에 사용된, "적어도 10%"의 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수의 감소는 적어도 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% 및 50%의 감소를 포함한다.

DRSP-기반의 POC 제제로 치료된 비만 여성에서 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수 감소의 평균 퍼센트는 상기 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성과 비교하여, 또한 치료의 3번의 연이은 주기에 대해 평가될 수 있고 30% 내지 75%, 바람직하게는 40% 내지 75%, 더 바람직하게는 45% 내지 65%로 범위할 수 있다.

본 발명자들에 의해 보여지는 출혈 또는 얼룩이 있는 일 수의 감소는 과한 체중의 여성, 과체중 및 비만 여성을 포함하는 이들에게 도움이될 수 있으며, 순응하는 피임제 치료를 제공, 따라서 피임제 치료에서 증가된 효율성을 제공하는 동시에, 그들의 삶을 상당히 안락하게 개선할 수 있다.

출혈 또는 얼룩이 있는 일 수의 감소에 더하여, 과한 체중의 여성, 특히 과체중 여성, 및 특별히 비만 여성에게 WO 2012/000981에 따른 DRSP-기반 POC 치료의 경구 투여는 또한 본 명세서 실시예에서 보이는 바와 같이, 휴식 중의(resting) 심박수 변화에 대한 유익과 함께 체중 변화에 유익을 제공할 수 있다.

이 놀라운 관찰은 WO 2012/000981에 개시된 이전의 임상 평가로부터는 예측할 수 없었다.

실제로, 과한 체중의 여성, 특히 과체중 여성, 및 특별히 비만 여성에 투여될 때, 그러한 DRSP-기반의 피임제 조성물은 상기 치료 과정 동안 체중 변화에 아무런 영향이 없고 아주 약간 유의미한 증가를 보인 휴식 중의 심박수 변화를 보인 일반 인구로부터의 여성과 비교하여 평균의 유의미한 체중 손실을 초래했고 휴식 중의 심박수에 변화를 가져오지 않는다.

따라서, 본 발명에 따른 DRSP-기반 피임제 치료는 비만으로 영향 받은 여성을 포함하는, 과한 체중의 여성, 30 kg/m² 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 여성을 포함하는 여성이 처방된 피임제 치료와 더 잘 순응할 수 있게 하며, 따라서 상기 피임제 치료를 중단(dropping off)하고 따라서 의도치 않은 임신의 위험을 증가시키는 위험을 감소시킨다.

따라서, 일부 실시예에서, 본 발명은 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-과체중 여성과 비교하여, 과체중 여성에서 출혈 사건이 있는 일 수를 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상 감소시키기 위한 피임제로서 사용을 위한, 3 mg 이상의 양, 특히 3 내지 6 mg으로 범위하는 양으로 일일 활성 용량 단위에 포함된 단독의 활성 성분으로서 드로스피레논에 관한 것이다.

또한, 본 명세서에 개시되는 실험 데이터는 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일 수 감소의 효과는 DRSP-POC 제제로의 피임 치료의 지속기간과 함께 증가하는 경향이 있고 15% 이상의 감소에 도달하는 것을 보여준다. 본 명세서 실시예에 개시된 바와 같이, 치료 주기 당 출혈 사건이 있는 일의 30% 이상의 감소는 치료 주기 2 내지 9의 시간 기간 동안 과체중 여성에서 일어난다.

여전히 또한, 본 발명은 동일한 피임제 치료의 대상이된 비-비만 여성과 비교하여, 비만 여성에서 출혈 사건이 있는 일 수를 10% 이상 감소시키기 위한 피임제로서 사용을 위한, 3 mg 이상의 양, 특히 3 내지 6 mg으로 범위하는 양으로 일일 활성 용량 단위에 포함된 단독의 활성 성분으로서 드로스피레논에 관한 것이다. 본 명세서 실시예에 또한 나타나는 바와 같이, 출혈 사건이 있는 일의 45% 초과의 감소는 치료 주기 2 내지 9의 시간 기간동안 비만 여성에서 일어난다.

본 명세서 실시예에 또한 나타나는 바와 같이, 과체중 또는 비만 환자에서 출혈 사건의 일 수는 초기 치료 주기 후 임의의 치료 주기에서 약 20%, 15%, 10%, 8%, 또는 5%를 초과하지 않는다.

1- 드로스피레논의 일일 활성 용량

일 측면에서, 본 발명은 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자들을 위한 피임제로서 사용을 위해 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위로 포함된 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논(Drospirenone)에 관한 것이며, 이들은 과체중으로 영향 받은 여성 환자 및 비만으로 영향 받은 여성 환자를 포함한다.

일 실시예에서, 본 발명은 비만으로 영향 받은 여성 환자를 위한 피임제로서 사용을 위해 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위로 포함된 단독의 피임제 성분으로서 DRSP에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명은 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 환자를 위한 피임제로서 사용을 위해 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위로 포함된 단독의 피임제 성분으로서 DRSP에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된, "피임제 성분"은 21 내지 28 연이은 일을 기간에 거쳐 여성 환자에 유효한 양으로 매일 투여되는 경우 임신을 예방할 수 있는 성분으로 의미된다. 상기 피임제 성분은 다양한 생물학적 효과로 임신을 예방할 수 있다. 예를 들어, 상기 임신은 배란의 억제에 의해, (정자 생존력 및 침투를 감소시키는) 자궁 경부 점액의 경화(thickening)에 의해 및/또는 배아 이식을 예방함으로써 예방될 수 있다.

본 명세서에 사용된, 표현 "단독의 피임제 성분"은 DRSP가 피임을 촉진하는 유일한 성분임을 의미하는 것으로 의도된다. 다른 말로, 상기 피임제 성분은 에스트로겐을 포함하지 않는다.

드로스피레논 또는 DRSP는 소위 6β, 7β, 15β, 16β-다이메틸렌-3-옥소-17a-프레그난4-엔-21,17-카보-락톤(6β, 7β, 15β, 16β-dimethylen-3-oxo-17a-pregn4-ene-21,17-carbo-lactone) 및 또한 CAS 등록번호 67392-87-4로 확인되며, 천연의 프로게스테론과 매우 밀접한 약리적 프로파일을 갖는 합성 프로게스토겐이다.

본 명세서에 사용되는, 용어 "드로스피레논"은 드로스피레논 자체, 드로스피레논의 용매화물, 및 드로스피레논의 유도체(derivate) 또는 프로드러그(prodrug)를 나타낸다.

DRSP는 선행 기술에 개시된, 예를 들어 US 4129564, WO9806738, EP11746101 또는 WO2006061309에 개시된 잘-알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. WO2006061309에 개시된 방법은 특히 DRSP 제조에 특히 적합할 수 있다.

DRSP를 제조하는 방법이 우수의약품 제조 관리 기술(Good manufacturing practice, GMP) 요구를 충족시키기 위해 수행될 수 있음은 당연하다.

DRSP의 우수한 생물학적 이용 가능성을 확신시키기 위해, 피임제 조성물에 초기에 포함된 DRSP의 유의미한 양이 합리적인 시간 범위에서 방출되어야 한다.

DRSP의 우수한 생물학적 이용 가능성은 상기 조성물에 초기에 존재하는 DRSP의 적어도 50%가 3시간 내지 4시간의 시간 범위에서 용해되도록 하는 DRSP의 인 비트로(in vitro) 용해 속도를 갖는 DRSP를 포함하는 조성물의 경우에 달성될 수 있다.

본 명세서에 사용된, "활성 일일 용량 단위"는 여성 환자에게 매일 투여될 때 임신을 예방할 수 있는 용량 단위를 의미한다. 바람직한 실시예에서, 상기 활성 일일 용량 단위는 배란을 억제할 수 있다.

본 명세서에 사용된, "여성 환자"는 가임기(child-bearing age), 즉 사춘기부터 폐경기의 여성 개체를 의미한다. 가임기의 여성 개체는 또한 갱년기(peri-menopause)의 여성을 포함한다.

체질량 지수 (BMI)는 성인에서 과체중 및 비만을 구분하기 위해 통상적으로 사용되는 신장-체중의 단순한 지수이다. 이것은 킬로그람으로 나타낸 사람의 체중을 미터로 나타낸 그의 신장을 제곱하여 나눈 것으로 정의된다 (kg/m²).

WHO (세계 보건 기구)가 수용한 성인에 대한 BMI 범위와 관련된 체중 표준 상태 카테고리를 다음과 같다.

- 18.5 kg/m² 미만의 BMI는 저체중 상태의 지표이며;

- 18.5 kg/m² 내지 24.9 kg/m²로 범위하는 BMI는 정상 체중 상태의 지표이며;

- 25.0 kg/m² 내지 29.9 kg/m²로 범위하는 BMI는 과체중 상태의 지표이며; 및

- 30.0 kg/m² 이상의 BMI는 비만 상태의 지표이다.

본 명세서에 사용된, 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자는 25.0 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 환자를 포함하며, 이들은 과체중 여성 환자 및 비만 여성 환자를 포함한다.

본 명세서에 사용된, 과체중 여성 환자는 25.0 kg/m² 내지 29.9 kg/m² 으로 범위하는 BMI를 갖는 여성 환자를 포함한다.

본 명세서에 사용된, 비만 여성 환자, 또는 비만으로 영향 받은 여성 환자는 30.0 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 환자를 포함한다.

특정 실시예에서, 여성 환자는 25.0 kg/m² 이상의 BMI를 갖는다.

특정한 바람직한 실시예에서, 여성 환자는 30.0 kg/m² 이상의 BMI를 갖는다.

특정 실시예에서, 상기 일일 활성 용량 단위는 하나 이상의 포장 단위를 포함하는 피임제 키트 내에 포함되며, 여기서 각각의 포장 단위는 21 내지 28개 일일 활성 용량 단위를 포함하며 그리고 여기서

(a) 각각의 일일 활성 용량 단위 내 DRSP의 양은 에스트로겐 없이 적어도 3 mg이며, 및

(b) 각각의 일일 활성 용량 단위는 다음과 같은 형태로 DRSP를 포함한다.

(i) 상기 일일 활성 용량 단위 내 존재하는 초기 DRSP의 50% 이하가 30분 내에 용해되고

(ii) 상기 DRSP의 적어도 50%는 3시간 내지 4시간의 시간 범위에 용해되며,

상기 일일 활성 용량 단위는 USP XXIII Paddle 방법에 따라 인 비트로 용해 시험의 대상이 되는 경우, DRSP의 퍼센트는 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 DRSP의 양에 관련됨.

DRSP를 포함하는 일일 활성 용량 단위는 DRSP의 느린 인 비트로 용해 속도로 특징된다.

본 명세서에 사용된, "DRSP의 느린 인 비트로 용해 속도"는 DRSP의 방출이 상기 일일 활성 용량 단위가 용해 시험의 대상이 되는 경우 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 DRSP의 50% 이하가 30분 내에 용해되는 것으로 의미된다.

본 명세서에 의도된 바와 같이, DRSP의 50% 이하는 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 DRSP의 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 이하를 포함한다.

일부 실시예에서, 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 DRSP의 40% 이하는 30분 내에 용해된다.

본 명세서에 사용된, DRSP의 퍼센트는 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 DRSP의 양에 관한 것이다.

DRSP의 인 비트로 용해 속도는 선행 기술에 설명된 잘-알려진 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다.

DRSP의 인 비트로 용해 속도는 바람직하게는 USP XXIII Paddle 방법에 의해 평가된다. 간략하게, 시험되는 DRSP를 포함하는 피임제 조성물로 이루어진 타블렛은 37℃(±0.5℃)의 물 900 mL에 놓인다. 용해 시험은 50 rpm의 교반 속도로 USP 용해 시험 기구 2를 이용하여 수행된다.

바람직한 실시예에서, 각각의 일일 활성 단위 용량 내 DRSP의 양은 DRSP의 적어도 3 mg이다. DRSP의 적어도 3 mg은 DRSP의 적어도 3.5 mg, 적어도 4 mg, DRSP의 적어도 4.5 mg, DRSP의 적어도 5 mg 또는 적어도 5.5 mg을 포함한다.

일부 실시예에서, 상기에 설명되는 피임제 조성물로 이루어진 활성 일일 용량 단위는 약 3 mg 내지 약 6 mg으로 범위하는 DRSP 양을 포함할 수 있다. 약 3 mg 내지 약 6 mg으로 범위하는 일일 용량은 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg 및 6 mg의 일일 용량을 포함한다.

특정 실시예에서, 각각의 일일 활성 단위 용량 내 DRSP의 양은 약 3.5 mg 내지 약 4.5 mg으로 범위한다.

본 명세서에 사용된, "특정 값" 전에 용어 "약"은 "특정 값 빼기 특정 값의 10%" 내지 " 특정 값 더하기 특정 값의 10%"의 범위를 한정한다. 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55의 범위를 한정한다.

특정 실시예에서, 하나 이상의 포장 단위는 약학적으로 허용 가능한 위약의 1 내지 7일의 일일 용량 단위를 더 포함한다.

본 발명의 범위 내에서, 용어 "위약"은 약리학적으로 비활성 또는 무해한 물질을 의미하는 것으로 의도된다.

특정 실시예에서, 각각의 포장 단위는 24일의 일일 활성 용량 단위를 포함한다.

특정 실시예에서, 각각의 포장 단위는 4일 일일 위약 용량 단위를 포함한다.

특정 실시예에서, DRSP는 결정 형태이다.

특정 실시예에서, DRSP는 비-미분화된 형태이다.

앞서 언급한 바와 같이, 결정 및 비-미분화된 형태의 DRSP는 DRSP의 느린 인 비트로 용해 속도를 허락한다.

본 발명의 DRSP-함유 조성물을 수득하는 하나의 방법은 적절한 비표면적(specific surface area)을 갖는, 비-미분화된 입자 형태와 같이, 입자 형태의 DRSP를 사용하는 것이다. 약 2000 cm²/g 내지 약 8500 cm²/g의 비표면적을 갖는 입자 형태의 DRSP가 본 발명의 피임 조성물을 수득하는데 적합할 수 있음 또한 보여진다. 비표면적은 BET 방법 (기체흡착법)을 이용하여 실험적으로 측정될 수 있다.

특정 실시예에서, 입자 형태의 DRSP는 2,000 cm²/g 내지 8,500 cm²/g의 비표면적을 갖는다.

그러한 비표면적은 약 2000 cm²/g, 2500 cm²/g, 3000 cm²/g, 3500 cm²/g, 4000 cm²/g, 4500 cm²/g, 5000 cm²/g, 5500 cm²/g, 6000 cm²/g, 6100 cm²/g, 6200 cm²/g, 6300 cm²/g, 6400 cm²/g, 6500 cm²/g, 6600 cm²/g, 6700 cm²/g, 6800 cm²/g, 6900 cm²/g, 7000 cm²/g, 7500 cm²/g, 8000 cm²/g 및 8500 cm²/g의 값을 포함하는 범위이다.

입자 크기 분포를 고려하면, 200 μm 초과의 직경을 갖는 DRSP 입자는 그러한 입자는 잘 용해되지 않기 때문에 인 비트로 용해 속도 및, 따라서 인 비트로 생체 이용 가능성을 현저히 저해하지 않기 위해 피해져야 한다.

특정 실시예에서, DRSP는 70 μm 미만의 d₅₀을 갖는다.

특정한 바람직한 실시예에서, DRSP 입자의 d₅₀는 10 μm 내지 60 μm로 범위한다. 약 10 μm 내지 약 60 μm로 범위하는 d₅₀은 10 μm, 15 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm 및 60 μm의 d₅₀을 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 DRSP의 입자 크기 분포는 다음으로 특징된다.

(i) 약 100 μm 미만의 d₉₀ 입자 크기, 및/또는

(ii) 약 10 μm 내지 약 60 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및/또는

(iii) 약 3 μm 이상의 d₁₀ 입자 크기.

일부 다른 실시예에서, DRSP 입자의 d₅₀은 약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위한다. 그러한 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 DRSP의 입자 크기 분포는 하기 특성 중 적어도 하나로 특징된다.

(i) 약 100 μm 미만의 d₉₀ 입자 크기,

(ii) 약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및

(iii) 약 3 μm 이상의 d₁₀ 입자 크기.

본 명세서에 사용된, "d₉₀ 입자 크기"는 입자의 적어도 90%가 특정 값 미만의 입자 크기 직경을 갖는 것으로 의미된다.

본 명세서에 사용된, "d₅₀ 입자 크기"는 입자의 적어도 50%가 특정 값 미만의 입자 크기 직경을 갖는 것으로 의미된다.

본 명세서에 사용된, "d₁₀ 입자 크기"는 입자의 적어도 10%가 특정 값 미만의 입자 크기 직경을 갖는 것으로 의미된다.

약 100 μm 미만의 d90 입자 크기는 약 90 μm, 80 μm, 70 μm, 60 μm, 55 μm, 50 μm, 45 μm, 40 μm, 38 μm, 36 μm, 34 μm, 32 μm, 30 μm, 28 μm, 26 μm, 24 μm, 22 μm, 20 μm 미만의 d₉₀ 입자 크기를 포함한다.

약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 값은 약 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 18 μm, 19 μm, 20 μm, 21 μm, 22 μm, 23 μm, 24 μm, 25 μm, 26 μm, 27 μm, 28 μm, 29 μm, 30 μm의 값을 포함한다.

약 3 μm 이상의 d₁₀ 입자 크기 값은 약 3 μm, 3.5 μm 4.5 μm, 5 μm, 6 μm, 7 μm, 8 μm, 9 μm, 10 μm, 11 μm, 12 μm 이상의 d10 입자 크기 값을 포함한다.

d₁₀ 입자 크기 값이 d₉₀ 입자 값보다 더 작은 d₅₀ 입자 크기보다 더 작은 것은 당연하다.

DRSP 입자 크기 분포, 특히 d₉₀, d₁₀ 및 d₅₀ 값은 여과기 분석(sieve analysis), 레이저 회절법(laser diffraction methods), 광-분석(photo-analysis) 또는 광학 카운팅 법과 같은 선행 기술의 잘-알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 레이저 회적법이 특히 바람직하다. 입자 크기 분포는 레이저 회절 습식 분산에 의해 측정될 수 있다. 분산제는 바람직하게는 물이다.

일부 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 다음으로부터 선택되는 두 특성의 조합을 갖는 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태의 DRSP를 포함한다.

(i) 약 100 μm 미만의 d₉₀ 입자 크기,

(ii) 약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및

(iii) 약 3 μm 이상의 d₁₀ 입자 크기.

다른 말로, DRSP의 입자 크기 분포는 특성 (i) 및 특성 (ii), 특성 (i) 및 특성 (iii), 그리고 특성 (ii) 및 특성 (iii)으로부터 선택된 조합의 특성을 보인다.

일부 다른 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 다음으로 특징되는 입자 크기 분포를 갖는 비-미분화된 형태로 DRSP를 포함한다.

(i) d₉₀ 입자 크기는 약 100 μm 미만이며,

(ii) 약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및

(iii)d₁₀ 입자 크기는 약 3 μm 이상임.

바람직한 실시예에서, DRSP 입자 분포는 d₉₀ 입자 크기 값이 50 μm 미만인 점 그리고 80 μm보다 큰 크기를 갖는 입자가 없는 점으로 또한 특징된다.

일부 실시예에서, 본 발명의 피임제 조성물은 약 20 μm 내지 약 40 μm로 범위하는 d₉₀ 입자 크기, 약 10 μm 내지 약 30 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및 약 3 μm 내지 약 9 μm로 범위하는 d₁₀ 입자 크기를 갖는 입자 형태로, 그리고 여기서 어떠한 입자도 80 μm를 초과하는 크기를 갖지 않는, 더 바람직하게는 어떠한 입자도 60 μm를 초과하는 크기를 갖지 않는 입자 형태로 DRSP를 포함한다.

일부 다른 실시예에서, 본 발명의 피임제 조성물은 특히 다음을 갖는 입자 형태로 드로스피레논을 포함한다.

(i) 약 30 μm 내지 약 40 μm로 범위하는 d₉₀ 입자 크기,

(ii) 약 15 μm 내지 약 25 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기 및

(iii) 약 5 μm 내지 약 9 μm로 범위하는 d₁₀ 그리고 여기서 어떠한 입자도 80 μm를 초과하는 크기를 갖지 않고, 더 바람직하게는 어떠한 입자도 60 μm를 초과하는 크기를 갖지 않음.

일부 다른 실시예에서, 본 발명의 피임제 성분은 약 2000 cm²/g 내지 약 8000 cm²/g의 비표면적을 갖고 10 μm 내지 60 μm로 범위하는 d₅₀ 입자 크기를 갖는 입자 형태의 DRSP로 대표된다.

상기에 설명된 바와 같이 비표면적 및/또는 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태의 DRSP를 수득하기 위해, 통상의 기술자는 임의로 여과 과정과 결합된 분쇄(milling) 과정과 같이 기술분야의 잘-알려진 방법을 이용할 수 있다.

예를 들어, 선행 기술에 설명된 임의의 합성 법에 의해 수득된 DRSP는 임의로 진동 여과 단계가 뒤따르는 볼 밀 또는 해머 밀 단계의 대상이 될 수 있다. 그 후의 진동 여과 단계는 DRSP의 약리학적 프로파일 및 인 비트로 용해 프로파일을 저해할 DRSP의 미세한 및 너무 큰 입자를 제거할 수 있다.

당업계 통상의 기술자는 DRSP의 적절한 입자 형태를 수득하기 위해 반복적인 실험에 의해 분쇄 및 여과 단계의 파라미터를 조정할 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 밀(mills)은 유체 에너지 밀, 볼밀 또는 막대 밀, 해머 밀, 커팅 밀 및 진동 과립기를 포함한다.

DRSP의 적절한 입자 형태는 또한 DRSP 입자 크기를 완전히 조절(control)하기 위해 임의로 여과 단계와 결합된 결정화 또는 침전 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 침전 과정은 (i) DRSP를 물-혼화성 용매에 용해하는 단계 그리고 그 다음 (ii) DRSP의 침전을 유도하기 위해 교반하면서 찬 물에 상기 결과하는 용액을 분산하는 단계를 포함할 수 있다. DRSP 입자는 그 다음 여과 과정에 의해 수복될 수 있다.

물-혼화성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 다이옥세인 또는 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 아세톤과 같이 결정화 또는 침전 과정에 통상적으로 사용되는 용매일 수 있다.

그러한 과정은 필수적으로 결정화 형태의 DRSP를 수득하는 것을 가능하게 한다.

반복적인 실험에 의해, 통상의 기술자는 DRSP의 적절한 형태를 수득하기 위해 사용되는 침전 과정의 파라미터를 결정할 수 있다.

당업계 통상의 기술자는 반복적인 실험에 의해 (용매의 양, 물의 양 및 임의로 사용되는 계면활성제의 양과 같은) 상기 침전 과정의 파라미터를 조정할 수 있다.

2- 피임 방법

본 발명은 또한 과한 체중으로 영향 받은 여성 환자들에 적어도 3 mg의 양으로 DRSP를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 28일간 일일 투약(dosing)요법을 허용하고, 여기서 상기 DRSP의 초기 투여가 환자에서 이의 피임 효과를 설립한 후에, 상기 환자는 28일간 일일 투약 요법 기간 내에 4 용량까지 건너뛸 수 있다.

일부 실시예에서, 본 발명은 또한 비만으로 영향 받은 여성 환자에게 적어도 3 mg의 양으로 DRSP를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 28일간 일일 투약(dosing)요법을 허용하고, 여기서 상기 DRSP의 초기 투여가 환자에서 이의 피임 효과를 설립한 후에, 상기 환자는 28일간 일일 투약 요법 기간 내에 4 용량까지 건너뛸 수 있다.

일부 다른 실시예에서, 본 발명은 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 환자에게 적어도 3 mg의 양으로 DRSP를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 28일간 일일 투약(dosing)요법을 허용하고, 여기서 상기 DRSP의 초기 투여가 환자에서 이의 피임 효과를 설립한 후에, 상기 환자는 28일간 일일 투약 요법 기간 내에 4 용량까지 건너뛸 수 있다.

상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 여성 환자는 25 kg/m² 이상의 BMI를 갖는다.

상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 여성 환자는 비만으로 영향 받은 환자이다.

특정 실시예에서, 상기 여성 환자는 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는다.

본 명세서에 사용된, "일일 투약 요법(daily dosing regimen)"은 비만으로 영향 받은 여성 환자를 위한 피임 방법이 28일의 기간, 즉 월경 주기의 평균 길이에 해당하는 기간에 거쳐 여러 연이은 날들의 기간 동안 상기 여성 환자에 본 명세서에 완전히-설명된 바와 같이 약학 조성물의 활성 일일 용량 단위를 투여하는 단계를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된, "활성 일일 용량 단위"는 28일의 연이은 날의 기간에 거쳐 여성 환자에게 매일 투여되는 경우 임신을 예방할 수 있는 용량 단위를 의미한다.

DRSP가 이의 피임 효과를 설립한 후에, 상기 방법은 자유-피임 기간인 두 번째 단계, 즉 어떠한 피임 성분도 여성 환자에 투여되지 않는 단계를 포함할 수 있다. 상기 두 번째 단계동안, 일일 위약 용량 단위는 여성 환자에게 투여될 수 있다. 일부 다른 경우에서는, 여성 환자에게 어떠한 알약(pill)도 투여되지 않는다.

"일일 위약 용량 단위"는 상기 용량 단위에 포함된 성분이 약학적으로 비활성이거나 또는 무해한 것으로 이해된다. 다른 말로, 상기 일일 위약 용량 단위는 여기에 정의된, 어떠한 피임 성분을 함유하지 않는다.

그러한 두 번째 단계는 정규적인 월경 출혈이 일어나도록 할 수 있고 따라서 자연 상태의 월경 주기를 모방할 수 있게 한다.

게다가, 상기 두 번째 단계는 여성 환자의 골 대사에 일부 이익을 줄 수 있는 내인성 에스트라다이올의 분비를 가능하게 하는 것으로 여겨진다.

특정 실시예에서, 상기 약학 조성물은 또한 상기 환자에게 상기 28일간의 일일 투여 요법 동안 상기 DRSP의 두 번의 연잇지 않은 날까지 스킵할 수 있게 하며, 이는 상기 스킵된 DRSP 용량이 상기 두 번의 스킵된 연이으지 않은 날 후 약 24 시간 내에 섭취된다는 가정 하에서다.

특정 실시예에서, 상기 4 용량까지 스킵되는 것은 연이으지 않은 날 상에 있다.

특정 실시예에서, 상기 4 용량까지 스킵되는 것은 피임 일 상에 있다.

일반적인 측면에서, 비-미분화되고 결정화된 형태의 DRSP가 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 데 사용된다.

비만으로 영향 받은 여성 환자에 투여되는 DRSP의 일일 투여 요법은 또한 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태 및 식이요법과 같은 개인적 요인에 의존하여 조정될 수 있다. 상기 일일 투여 요법은 또한 발생할 수 있는 약물 상호작용에 따라 다양할 수 있다. 상기 일일 투여 요법은 또한 추가적인 생물학적 효과(들), 임신의 예방 외의 다른 것에 다양할 수 있고, 이는 DRSP의 투여를 통해 발견될 수 있다.

여성 환자에 매일 투여되는 DRSP의 일일 투여 요법은 이전에 언급된 용량보다 더 작거나 더 높을 수 있다. 예를 들어, 폐경-전후기(peri-menopause)에 있는 여성 환자들은 그녀의 상태를 개선하기 위해, 예를 들어 그녀의 월경 주기의 정규성을 개선하기 위해, 더 높거나 더 높은 일일 용량의 DRSP를 요구할 수 있다.

일일 투여 요법의 조정은 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005)에 개시된 것과 같이 표준적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.

본 발명의 피임제 조성물을 제제화하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 특히, Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6^th Revised edition, 2009)에 개시된다.

이에 제한되는 것은 아니나, 적절한 부형제의 예는 충전제(fillers), 담체(carriers), 희석제(diluents), 결합제(binders), 안티-케이킹제(anti-caking agents), 가소제(plasticizers), 붕해제(disintegrants), 윤활제(lubricants), 감미제(flavors), 완충제(buffering agents), 안정화제(stabilizers), 착색제(colorants), 염료(dyes), 항-산화제(anti-oxidants), 항-응집제(anti-adherents), 연화제(softeners), 보존제(preservatives) 및 활택제(glidants)를 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명의 피임제 조성물은 결합제, 충전제, 활택제 및 윤활제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.

충전제의 예는 이에 제한되지 않고, 락토스 무수물(lactose anhydrous), 미세결정성 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 녹말(starch), 전호화분녹말(pregelatinized starch), 변성 녹말(modified starch), 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트(dibasic calcium phosphate dihydrate), 칼슘 설페이트 트리하이드레이트(calcium sulphate trihydrate), 칼슘 설페이트 디하이드레이트(calcium sulphate dihydrate), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 락토스 덱스트로스(lactose, dextrose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol) 및 솔비톨(sorbitol) 및 이의 조합을 포함한다.

윤활제의 예는 이에 제한되지 않고, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 징크 스테아레이트(zinc stearate), 탈크(talc), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), PEG, 스테아르산(stearic acid), 식물성 오일(vegetable oil), 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 소듐 라우로일 설페이트(sodium lauryl sulfate), 마그네슘 라우로일 설페이트(magnesium lauryl sulfate), 미네랄 오일(mineral oil) 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(polyoxyethylene monostearate) 및 이의 조합을 포함한다.

결합제의 예는 이에 제한되지 않고, 녹말, 예를 들어 감자 녹말, 밀 녹말, 옥수수 녹말; 트라거캔스(tragacanth), 아카시아 검 및 젤라틴과 같은 검; 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로서; 폴리비닐 피롤리돈 및 이의 조합을 포함한다.

활택제의 예는 실리콘 다이옥사이드(silicon dioxide), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 분말화된 셀룰로스(powdered cellulose), 녹말(starch), 탈크(talc) 및 이염기성 칼슘 포스페이트(tribasic calcium phosphate)를 포함한다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 유의미한 양의 계면활성제를 포함하지 않는다. 유의미한 양의 계면활성제는 이의 초기 용해 속도를 증가시킴으로써 DRSP의 인 비트로 용해 프로파일을 손상시킬 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터와 같은 비-이온성 계면활성제 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제를 포함한다.

사용되는 DRSP는 본 명세서에 완전히-설명된 비표면적 및/또는 d₉₀, d₁₀ 및 d₅₀ 입자 크기를 갖는 입자 형태일 수 있음은 당연하다.

상기 피임제 조성물은 임의로 약 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있는 추가적인 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 피임제 조성물은 경구 투여에 적합한 갈레노스(galenic) 형태로 제제화될 수 있다. 그러한 형태는 이에 제한되지 않고, 타블렛(tablets), 당의정(caplets), 과립(granules), 알약(pills), 캡슐(capsules), 분체(powders) 및 현탁액(suspension)을 포함한다.

바람직한 실시예에서, 상기 피임제 조성물은 타블렛, 캡슐, 과립, 당의정 및 알약과 같은 경구 투여를 위한 고체 형태로 제제화된다.

그러한 고체 형태는 특히 본 발명에 따른 피임제 키트에서 일일 활성 용량 단위로 사용되기에 적합하다.

약학 조성물이 타블렛 또는 알약과 같은 고체 형태로 제제화되는 경우, 상기 고체 형태는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 에틸 셀룰로스와 같은 적절한 피막-형성제로 통상적으로 코팅될 수 있고, 여기에 적절한 부형제 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 다이에틸프탈레이트 또는 글리세롤 트라이세테이트와 같은 연화제, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 또는 락토스와 같은 충전제, 또는 티타늄 하이드록사이드와 같은 색제 등이 임의로 추가될 수 있다.

타블렛, 알약 또는 과립의 형태의 약학 조성물은 직접 타정법(direct compression), 건식 제립화(dry granulation) 및 습식 제립화(wet granulation)과 같은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 고체 형태는 직접 타정법으로 수득된다.

본 발명의 또다른 과제는 하기로 이루어지는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 피임제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

(i) 본 명세서에 앞서 완전히-설명된 입자 형태의 DRSP를 제공하는 단계

(ii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 제공하는 단계; 및

(iii) 상기 (i) 단계에서 제공된 DRSP를 (ii) 단계에서 제공된 하나 이상의 부형제와 혼합하는 단계.

상기에 완전히-설명된 바와 같이, 본 출원인은 하기와 같은 형태의 DRSP를 포함하는 조성물을 수득하기 위한 기술적 가이드라인을 제공한다.

(i) 상기 조성물에 초기에 존재하는 DRSP의 50% 이하가 30분 내에 용해되고

(ii) 상기 DRSP의 적어도 50%가 3시간 내지 4시간의 시간 범위에 용해되며,

상기 조성물이 인 비트로 용해 시험의 대상인 경우, DRSP의 퍼센트는 상기 조성물에 초기에 존재하는 DRSP의 양에 관한 것임.

상기에 완전히-설명된 그러한 인 비트로 용해 프로파일 또는 인 비보 약동학 프로파일을 갖는 DRSP 함유 조성물은 다양한 다른 방법으로 달성될 수 있다.

반복 실험 및 그의 통상의 지식에 의해, 통상의 기술자는 (i) DRSP의 입자 크기 분포 및 (ii) 본 출원서에 개시된 인 비트로 용해 프로파일 및 인 비보 약동학 프로파일을 나타내는 다른 대체적인 조성물을 수득하기 위해 부형제의 양 및 속성을 변형할 수 있다.

예를 들어, 통상의 기술자는 (i) 미분화된 DRSP와 함께 (ii) 상기 DRSP의 용해 속도를 감소시키기 위해 더 느린 방출제를 포함하는 조성물을 구상할 수 있다.

통상의 기술자는 또한 (i) 큰 입자의 DRSP와 함께 (ii) 상기 DRSP의 용해를 확실하게 하기 위해 계면활성제 및/또는 습윤제를 결합하도록 구상할 수 있다.

특정 실시예에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 포장 단위를 포함하는 피임제 키트를 포함하며, 여기서 각각의 포장 단위는 21개 내지 28개 일일 활성 용량 단위를 포함하고, 여기서

(a) 각각의 일일 활성 용량 단위 내 드로스피레논의 양은 에스트로겐 없이 적어도 3 mg이며, 및

(b) 각각의 일일 활성 용량 단위는 하기의 형태의 드로스피레논을 포함한다.

(i) 상기 일일 활성 용량 단위에 초기에 존재하는 드로스피레논의 50% 이하가 30분 이내에 용해되고 그리고

(ii) 상기 드로스피레논의 적어도 50%는 3시간 내지 4시간의 시간 범위에 용해되며,

상기 일일 활성 용량 단위는 USP XXIII Paddle 방법에 따라 인 비트로 용해 시험의 대상이 되는 경우, 드로스피레논의 퍼센트는 상기 일일 활성 용량 단위에 초기에 존재하는 드로스피레논의 양과 관련됨.

상기 피임제 키트는 하나 이상의 포장 단위를 포함한다.

하나 이상의 포장 단위는 이에 제한되지 않고, 1 포장 단위, 2 포장 단위, 3 포장 단위, 4 포장 단위, 5 포장 단위 및 6 포장 단위를 포함한다.

각각의 포장 단위는 21개 내지 28개 일일 활성 용량 단위를 포함한다. 상기에 완전히 개시된 바와 같이, 각각의 일일 활성 용량 단위는 본 발명의 피임제 조성물로 이루어진다.

상기에 완전히 개시된 바와 같이, 일일 활성 용량 단위는 바람직하게는 임의의 에스트로겐 또는 에티닐 에스트라다이올(ethinyl estradiol), 메스트라놀(mestranol), 또는 8-프레닐나링게닌(8-prenylnaringenin)과 같은 에스트로겐 유도체를 포함하지 않는다. 다른 말로, 상기 DRSP는 바람직하게는 에스트로겐 없이 상기 일일 활성 용량 단위에 존재한다.

더 바람직한 실시예에서, DRSP는 상기 일일 활성 용량 단위 내 포함된 단독의 피임제 성분이다.

각각의 포장 단위는 임의로 1 내지 7개의 약학적으로 허용 가능한 위약의 일일 용량 단위를 포함한다.

일부 실시예에서, 피임제 키트는 각각의 포장 단위가 28개의 일일 용량 단위를 포함하고 및 약학적으로 허용 가능한 위약의 일일 용량 단위가 없는 것으로 특징된다. 그러한 피임제 키트는 피임-없는 기간 없이 "연속적으로" DRSP를 투여하는 것으로 이루어진 본 발명의 피임 방법을 수행하는 데 특히 적합하다.

다른 실시예에서 각각의 포장 단위는 다음을 포함한다.

- 본 출원서에 완전히 설명된 피임제 조성물로 이루어진 21 내지 27개 활성 일일 용량 단위 및

- 임의로, 약학적으로 허용 가능한 위약의 1 내지 7개 일일 용량 단위.

그러한 피임제 키트는 다음을 포함하는 본 발명의 피임 방법을 수행하는 데 특히 적합하다.

- 21 내지 27일의 연이은 날의 기간 동안 에스트로겐을 포함하지 않는 본 발명의 활성 일일 용량 단위가 비만으로 영향 받은 여성 환자에 투여되는, 첫 번째 단계이며, 하기 단계가 뒤따름.

- 1 내지 7일의 연이은 날의 기간 동안 어떠한 피임제 조성물도 여성 환자에 투여되지 않는 두 번째 단계.

일부 다른 실시예에서, 상기 키트의 각각의 포장 단위는 본 명세서에 개시된 피임제 조성물의 유효한 양을 포함하는 24일의 일일 용량 단위 및, 임의로, 약학적으로 허용 가능한 위약의 4일의 일일 용량 단위를 포함한다.

상기에 개시된 포장 단위는 경구 피임제에 통상적으로 사용되는 통상적인 형태 중 하나를 가질 수 있다.

예를 들어, 포장 단위는 판지(cardboard), 보드지(papaerboard), 호일(foil) 또는 플라스틱 배킹(plastic backing)으로 밀봉(sealed)된 블리스터 팩 내 적절한 수의 용량 단위를 포함하고 적절한 커버(cover)에 동봉된(enclosed) 통상적인 블리스터 팩일 수 있다. 각각의 블리스터 용기는 순응을 용이하게 하기 위해 편리하게 번호가 매겨지거나 표시될 수 있다.

포장 단위는 그들이 섭취되는 순서로 즉, 약학적으로 허용 가능한 위약을 포함하는 7개 이하의 빈 블리스터 또는 7개 이하의 용량 단위가 임의로 동반되는 DRSP의 조성물을 함유하는 적어도 21개 용량 단위의 첫번째로 시작하는 순서로 일일 용량 단위를 함유할 수 있다.

본 발명의 키트는 사용을 위한 지시사항과 같이 다른 적절한 구성을 포함할 수 있다.

도 1은 체중 변화 (kg)에 대하여 DRSP-기반의 피임제 치료를 수행하는 여성의 체질량 지수 (BMI) 사이의 상관 관계를 설명하는 그래프이다. 체중의 변화는 스크리닝 단계의 체중으로부터 6 방문 (13번 째 주기의 24±2 일)에서의 체중을 빼는 것으로 측정된다. 임의의 음성적 결과는 체중 감량을 의미한다. 30 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 여성 (좌)은 어떠한 평균적인 체중 변화를 나타내지 않는 반면, 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 (우)은 피임 치료 과정 동안 체중에서 근소하지만 유의미한 결과를 보여준다.
도 2는 심박수 변화에 대하여 DRSP-기반의 피임제 치료를 수행하는 여성의 체질량 지수 (BMI) 사이의 상관 관계를 설명하는 그래프이다. 심박수의 변화는 스크리닝 단계의 심박수로부터 6 방문 (13번째 주기의 24±2 일)에서의 심박수를 빼는 것으로 측정된다. 임의의 양성적 결과는 피임제 치료 과정 동안 더 높은 심박수를 의미한다. 30 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 여성 (좌)은 피임제 치료 과정 동안 심박수에서 금소하지만 유의미한 결과를 나타내는 반면, 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 (우)은 피임제 치료 과정 동안 심박수에서 어떠한 변화도 보이지 않는다.

하기의 실시예는 설명적인 것에 불과하며 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.

실시예

실시예 1 - LF111 (DRSP) 치료는 출혈 및/또는 얼룩이 있는 일 수를 감소시킨다.

1/ 목적

하기 연구 CF111/302는 28일 치료의 9 주기 동안 LF111 (DRSP) (4일의 위약 타블렛이 뒤따르는 24개 활성 테트스 제품)의 피임 효능, 내성 및 안전성 상에서 중추의(pivotal), 다중심(multicentre), 더블-블라인드(double-blind), 더블-더미(double-dummy), 임의화된 시험(trial)을 나타낸다.

첫 번째 목적은 LF111의 피임 효능을 입증하는 것이고, 두 번째 목적은 LF111의 안전성 및 내성을 입증하는 것이며, 이는 특히 출혈 패턴을 고려한 것이다.

2/ 물질 및 방법

a) 시험 제품, 투여 용량 및 모드

LF111 필름-코팅된 타블렛 (시험 제품; 4 위약 타블렛이 뒤따르는 4 mg DRSP를 함유하는 24개 타블렛; Leon Farma)은 상기 시험(trial) 동안 경구로 투여되었다. LF111 타블렛의 조성은 하기와 같다.

	성분(ingredient)	mg/tablet
활성 성분(Active ingredient)	드로스피레논 ¹	4.00
부형제(Excipient)	미세결정성 셀룰로스 (Microcrystalline cellulose)	33.02
	락토스, 무수물 (Lactose, anhydrous)	17.50
	실리카, 콜로이드성 무수물 (Silica, colloidal anhydrous)	0.29
	마그네슘 스테아레이트 (Magnesium stearate)	0.29
	백색 코팅계 (White coating system)	1.65
총합		56.75

¹ WO 2006/061309에 개시된 바와 유사한 과정에 따라 제조된, 결정화되고 비-미분화된 드로스피레논;

b) 시험 설계

본 유망한, 다중심의, 임의화된, 더블-블라인드, 더블-더미의 시험은 오스트리아, 체코, 독일, 헝가리, 폴란드, 루마니아, 슬로바키아 및 스페인의 약 73개 센터에서 통제되지 않은 현재 질병이 없는, 임신 위험의, 18-45세 연령의, 수축기 혈압 < 140 mmHg의, 이완기 혈압 < 90 mmHg의 857명 여성에 대해 수행되었다.

1a 방문 (스크리닝; V 1a)에 사전 동의를 제공하고 1b 방문에서 연구 약물 치료(medication)를 받은 후, 피험 대상은 1^st, 3^rd, 및 6^th 주기의 24±2일에 2 내지 4 방문, 및 9^th 주기의 29+2일에 5 방문(V5)에 참석할 것이다. 후속 조치 (6 방문; V6)는 마지막 LF111 섭취 후 7-10일이 소요될 것이다.

본 시험의 계획된 총 지속기간은 등록 과정을 위한 최대 6개월, 피임약 치료 그 자체를 위한 최대 9 개월 및 후속 조치 단계를 위한 10일이 있는, 16개월로 설정되었다. 각각의 여성을 위한 피임 치료의 지속기간은 9 x 28 일이다.

c) 제외 기준

임신 대상; 수유(breast-feeding) 대상; 대상은 연구 프로토콜 및 IMPs (시험 약물 제품, Investigational Medicinal Products)와 순응할 수 없는 것으로 알려진 또는 의심되는 이들이다; 시험을 방해하는 골반, 유방 또는 질내 초음파 시험 상에서 비정상적 발견; 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome)으로 알려진, 설명되지 않은 무월경(amenorrhoea); ASC-US를 갖는 대상 또는 파프 도말 시험(Pap smear) 상에서 더 심한 발견이 있는 대상; 활성 성분 (드로스피레논) 또는 IMPs의 부형제 (셀룰로스, 락토스, 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 녹말(com starch), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 아쿠아리우스 BT16035 코티지 그린 (aquarius BT16035 cottage green), 탈크, 티타늄 다이옥사이드; 실리카 콜로이드성 무수물, all-rac-α-토코페롤(all-rac-α-tocopherol), 락토스, 모노하이드레이트, 옥수수 전분(maize starch), 포비돈, 스테아르산, 하이프로멜로스(hypromellose), 마크로골 400 (macrogol 400))에 대한 알려진 사용 금지 사유 또는 과민성; 유의한 심혈관 질환, 간 또는 신장 질환, 혈관 침범(vascular involvement)이 있는 당뇨병, 조절되지 않은 갑상선 질환 또는 현재의 정맥 혈전증 또는 색전증; 진단되지 않은 질 출혈; 알려진 또는 의심되는 성-스테로이드 민감성 악성 종양; 간 기능 값이 정상으로 돌아가지 않는 한 중증의 간 질환의 존재 또는 병력; 알코올, 약물 치료(medication) 또는 약(drug) 남용의 증거 또는 병력 (지난 12개월 이내); 알려진 출혈 장애 또는 V1a 전 지난 12개월 내 설명되지 않은 출혈 또는 멍(bruising)의 병력; 금지된 이전의 약물 치료(medication) / 피임제 (V1a 전 지난 6 개월 내 주사 가능한 호르몬 방법의 피임, V1 전 지난 2 개월 내 프로게스틴-방출의 IUD (자궁 내 피임 기구,intra uterine device) 또는 이식된 피임제, V1a 전 지난 6 개월 내 항-레트로바이러스 치료, IMP 섭취 시작 전 지난 28일 내 마이크로솜 효소-유도 약물); 금지된 공동-약물 치료에 대한 의존성 (에스트로겐, 프로게스토겐, 활성화된 차콜(activated charcoal), 마이크로솜 효소-유도 약물, 항경련제(anticonvulsants) [예를 들어, 하단토인(hydantoins), 페니토인(phenytoin), 카바마제핀(carbamazepine), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 토피라메이트(topiramate), 펠바르네이트(felbarnate), 프리미돈(primidone)], 바르비탈염제제(barbiturates), 항생제(antibiotics) [예를 들어 리파부틴(rifabutin) 또는 리팜피신(rifampicin)], 리토나비르(ritonavir), 넬나비르(nelnavir), 아토르바스타틴(atorvastatin), 보센탄(bosentan), 그리세울빈(griseoulvin), 페닐부타존(phenylbutazon), 세인트존스워트(St. John's wort) [서양 고추나물(hypericum perforatum)], 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 약물 치료 [ACE 억제제, 안지오텐신 - H 수용체 안타고니스트, 칼륨-보존 이뇨제, 칼륨-보충제, 헤파린, 알도스테론 안타고니스트 및 NSAIDs]); 경구 피임제의 회수(withdrawal)를 요구하는 본 시험에서 참여의 예상된 시간 동안 계획된 수술; 장벽 피임 방법, 살정제(spermicides), IUDs 또는 다른 피임 방법 (감염의 위험 때문에 가끔의 사용을 제외)의 정규적인 수반되는 사용; 신경학적 인격(neurotic personality), 정신질병(psychiatric illness) 또는 자살행위의 증거 또는 병력; 병행하여, 또는 시험 시작 전 90일 미만, 또는 본 시험에 참여 전에, 시험 약물 또는 병행한 장치의 또다른 시험에의 참여; 조사관 또는 시험 센터의 고용인, 또는 고용인 또는 조사관의 가족 구성원; 조사관의 판단에 따라, 프로토콜에 따른 시험 수행을 위태롭게 할 수 있는 임의의 조건.

d) 평가 기준

d.1) 효능

- 1차: 전반적인 펄 지수 (Overall Pearl Index, overall PI);

- 2차: 방법 실패에 대한 PI; 보충적 피임(back-up contraception)에 대한 수정 후 PI; 임신 비율.

d.2) 안전성/내성

2 내지 6 주기에서 비계획적 출혈/얼룩이 있는 대상의 비율; 2 내지 9 주기로부터 각각의 주기에서 및 2 내지 6 주기 및 2 내지 9 주기에서 누적되는 비계획적 출혈/얼룩이 있는 대상의 비율; 2 내지 4 주기 동안 출혈/얼룩이 있는 일 수; 7 내지 9 주기 동안 출혈/얼룩이 있는 일 수; 2 내지 9 주기 동안 출혈/얼룩이 있는 일 수; 2 내지 4 주기 동안 출혈/얼룩 에피소드의 수; 7 내지 9 주기 동안 출혈/얼룩 에피소드의 수; 2 내지 9 주기 동안 출혈/얼룩 에피소드의 일 수; 무월경이 있는 대상의 비율; 기준점 (V1a)으로부터 체중의 변화; 기준점 (V1a)으로부터 수축기 및 이완기 혈압의 변화; 부작용(Adverse events, AEs); 맥박 수; 대상의 한 부분(subset)에 대한 심전도 (ECG); 임상 실험실 파라미터; 대상의 한 부분에 대한 특별 임상 실험실 파라미터 (지혈성 변수(haemostatic variables), 탄수화물 대사 및 골 대사).

d.3) 통계 방법

d.3.1) 효능 파라미터:

전반적인 PI와 같이 1차 효능 변수의 분석은 풀 분석 세트 (Full Analysis Set, FAS) 및 퍼 프로토콜 세트 (Per Protocol Set, PPS)로 수행될 것이다. 효능의 1차 평가는 FAS에 기초할 것이다. 전반적인 PI에 대한 양면 95% 신뢰 구간 (condence interval, CI)는 임신의 이벤트가 포아송 분포(Poisson distribution)를 갖는다는 전제로 계산될 것이다. 2차 효능 분석은 FAS에 기초할 것이다. 양면 95% Cls가 방법 실패 PI에 대해 계산될 것이다. 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 95% 신뢰 구간은 임신 비율에 대해 계산될 것이다. 누적의 임신 비율은 카플란 메이어 에스티메이터(Kaplan Meier estimator)를 사용하여 계산될 것이다. 양면의 95% CI는 보충적 피임을 위한 수정 후 PI에 대해 계산될 것이다.

d.3.2) 안전성 및 내성 파라미터

혈압, 체중, 및 출혈 패턴 파라미터의 분석은 FAS.에 기반할 것이다. 안전성 종점의 분석은 안전성 세트(Safety Set)만을 사용하여 수행될 것이다. 모든 부작용 (AEs) 및 치료-긴급 부작용(treatment-emergent adverse events, TEAEs)는 바람직한 기간 및 계 장기 등급(system organ class)에 의해 AEs가 있는 대상의 수 및 퍼센트를 계산함으로써 요약될 것이다. 또한 TEAEs는 심각성 및 치료와의 상관성에 의해 요약될 것이다. 연구 종결을 유도하는 TEAEs의 수 및 퍼센트가 제공될 것이다. 실험실 파라미터, 맥박 수 및 비정상적 ECG 결과(예를 들어 QT 연장)는 절대값 상 및 V1a (특별한 실험실 파라미터 및 ECG: V1b)로부터 V3, V4 및 V5까지의 변화 상에서의 요약 통계를 계산함으로써 요약될 것이다. V1a 및 V5 (또는 EDV) 사이의 실험실 정상 범위와 관련하여 변화를 설명하기 위해 변환 표가 제공될 것이다. 임상적 유의성의 한계 밖의 값을 가진 대상의 수 및 퍼센트가 요약될 것이다.

2/ 결과

하기 표 1에 보이는 바와 같이, 과한 체중 (25 kg/m² 이상의 BMI)의 여성에서 DRSP 치료에 있어 동일한 피임 치료의 대상이된 비-과체중 여성과 비교하여 출혈 및/또는 얼룩이 있는 일 수의 유의미한 감소가 있다.

표 1: DRSP 치료에 대해 과하지 않은 체중의 여성 집단과 비교하여, 과한 체중의 여성 집단에 있어 치료 주기 기간에 얼룩 및/또는 출혈이 있는 일 수.

주기		BMI<25 kg/m ² (N=660)	치료 주기 당 %	BMI≥25 kg/m ² (N=198)	치료 주기 당 %	총합 (N=858)	Wilcoxon-rank-sum-test p value
주기 2 - 4	n	401		126		527
	평균 (SD)	13.8 (12.84)	16.4%	10.7 (13.46)	12.7%	13.1 (13.05)	0.0007
	중간값	11.0		6.0		10.0
	최소/ 최대	0/60		0/66		0/66

주기 2 - 6	n	315		107		422
	평균 (SD)	20.6 (18.62)	14.7%	14.9 (18.64)	10.6%	19.1 (18.77)	0.0005
	중간값	17.0		7.0		14.0
	최소/ 최대	0/100		0/89		0/100

주기 2 - 9	n	221		84		305
	평균 (SD)	32.1 (27.85)	14.3%	22.2 (26.65)	9.9%	29.4 (27.84)	0.0010
	중간값	26.0		13.5		21.0
	최소/ 최대	0/109		0/106		0/109

주기 5 - 7	n	315		108		423
	평균 (SD)	10.8 (11.13)	12.8%	8.3 (10.98)	9.9%	10.2 (11.13)	0.0053
	중간값	7.0		4.0		6.0
	최소/ 최대	0/67		0/49		0/67

주기 7 - 9	n	280		94		374
	평균 (SD)	10.2 (10.10)	12.1%	7.9 (11.09)	9.4%	9.7 (10.39)	0.0040
	중간값	8.0		3.5		6.0
	최소/ 최대	0/60		0/55		0/60

N: 특정 BMI 집단에서 시험 집단 내 대상 수

n: 이용 가능한 데이터가 있는 대상 수

SD: 표준 편차

하기 표2에서 보인 바와 같이, 비만 여성에서 DRSP 치료에 있어 동일한 피임제 치료의 대상이 된 비-비만 여성과 비교하여 출혈 및/또는 얼룩의 일 수에서 유의미한 감소가 있다.

표 2: DRSP 치료에 대해 비-비만 여성 집단과 비교하여, 비만 여성 집단에 있어 치료 주기 기간에 얼룩 및/또는 출혈이 있는 일 수.

주기		BMI<30 kg/m ² (N=828)	치료 주기 당 %	BMI≥30 kg/m ² (N=30)	치료 주기 당 %	Total (N=858)	Wilcoxon-rank-sum-test p value
주기 2 - 4	n	511		16		527
	평균 (SD)	13.3 (13.13)	15.8%	5.3 (6.66)	6.3%	13.1 (13.05)	0.0097
	중간값	10.0		2.0		10.0
	최소/ 최대	0/66		0/22		0/66

주기 2 - 6	n	408		14		422
	평균 (SD)	19.6 (18.88)	14.0%	6.3 (7.89)	4.5%	19.1 (18.77)	0.0053
	중간값	16.0		2.0		14.0
	최소/ 최대	0/100		0/24		0/100

주기 2 - 9	n	291		14		305
	평균 (SD)	30.4 (28.02)	13.6%	9.2 (12.10)	4.1%	29.4 (27.84)	0.0027
	중간값	22.0		2.0		21.0
	최소/ 최대	0/109		0/36		0/109

주기 5 - 7	n	405		18		423
	평균 (SD)	10.4 (11.18)	12.4%	5.4 (8.76)	6.4%	10.2 (11.13)	0.0217
	중간값	7.0		1.5		6.0
	최소/ 최대	0/67		0/29		0/67

주기 7 - 9	n	356		18		374
	평균 (SD)	10.0 (10.47)	11.9%	3.8 (6.62)	4.5%	9.7 (10.39)	0.0037
	중간값	7.0		0.0		6.0
	최소/ 최대	0/60		0/20		0/60

N: 특정 BMI 집단에서 시험 집단 내 대상 수

n: 이용 가능한 데이터가 있는 대상 수

SD: 표준 편차

실시예 2 - 한편으로 BMI 및 DRSP-기반 치료 사이의 상관관계 및 다른 한편으로 체중 변화 및 심박수 변화

1/ 방법

실시예 2에서, 실시예 1에 설명된 LF111 제제가 사용되었다.

CF111/301 임상 시험 프로토콜은 5개국 (헝가리, 폴란드, 체코, 독일 및 루마니아)에 위치한 약 41개 센터에 등록된 경구 피임제를 기꺼이 사용하는 713명의 건강하고 성적으로 활동적인 여성을 포함했다.

1a 방문 (스크리닝)에서 피험자 동의서에 사인하고 1b 방문에서 시험 약물 치료를 받은 후, 자격있는 대상은 1^st, 3^rd, 6^th, 9^th 및 13^th 주기의 24±2 일에 2 내지 6 방문에 참석하였다. 후속 (7 방문)은 6 방문 후 10 내지 28일에 이루어졌다. 적어도 515명의 대상이 각각 13 주기로 시험을 완성하였다.

데이터 세트는 인구 통계 및 임상 파라미터, 부인과 및 의료 기록 데이터, 실험실 및 생체 신호 평가, 이전의/수반되는 약물치료/피임 장치 관련 데이터 상의 정보가 있었다.

통계적 p 값은 Fisher exact test를 사용하여 계산되었고, p 값은 임계값 p≤0.05에서 유의미한 시험을 보였다.

2/ 결과

비만으로 영향 받은 여성(BMI ≥30 kg/m²)에 있어, 1 방문(기준점에서 측정됨)부터 6 방문(연구의 종점에서 측정됨)까지 그들의 체중 및 심박수에서 감소하는 경향이 관찰되었다.

BMI 그룹 (BMI < 30 및 BMI ≥ 30 kg/m²)의 여성들에 있어, 1 방문부터 6 방문까지 체중 및 심박수 변화의 분포는 각각 도 1 및 도 2에 나타난다.

선형 모델 분석은 BMI 그룹의 효과는 1 부터 6 방문까지 체중 변화 (F-통계: 1 상에서 14.49 및 668 DF, p-값: 0.0001541) 및 심박수 변화 (F-통계: 1 상에서 4.947 및 666 DF, p-값: 0.02647)에서 통계적으로 유의미했음을 보여주었다.

실시예 3 - 비만 여성에서 DRSP-기반의 치료의 감소된 부작용

1/ 방법

CF111/1SS 임상 시험 프로토콜은 오스트리아, 체코, 독일, 헝가리, 폴란드, 루마니아, 슬로바키아 및 스페인에 위치한 약 114개 센터에 등록된 기꺼이 경구 피임제를 사용하는 1571 (1500 + 71)명의 건강하고 성적으로 활동적인 여성을 포함했다. 비-비만 여성 (BMI< 30 kg/m²) 및 비만 여성 (BMI≥ 30 kg/m²)의 그룹이 따로 연구되었다.

2/ 결과

표 3은 본 발명에 따른 드로스피레논-함유 조성물 ("LF111")로의 피임의 대상이된 여성 집단에서 TEAEs (치료 신생 유해 사례, Treatment Emergent Adverse Events)의 정량화 결과를 보여준다. 비-비만 여성 (BMI< 30 kg/ m²) 및 비만 여성 (BMI≥ 30 kg/m²)이 각각 연구되었다.

표 3에 개시된 결과는 TEAEs의 퍼센트는 이 여성이 비만 여성 또는 비-비만 여성인지와 무관하게, DRSP-POC 제제의 대상이 된 여성에서 유사하였음을 보여준다.

따라서, 결과는 본 발명에 따른 드로스피레논-함유 제제는 비만 여성에 의한 높은 준수율이 있다고 생각될 수 있음을 보여준다.

표 3 : LF111로 치료된 개인의 BMI 부분에 의한 TEAEs의 발생 정도

	BMI<30 kg/m ² (N=1500)	BMI≥30 kg/m ² (N=71)
	n (%)	n (%)
적어도 하나의 TEAEs [a]가 있는 대상	650 (43.3)	30 (42.3)

N: 특정 치료 그룹 내 대상 수.

n: 부작용이 있는 대상 수.

%: N에 기반한 퍼센트.

[a] TEAE: 치료 신생 부작용. TEAEs는 IMP의 첫 번째 투여에서 또는 후에 시작된 AEs로 정의되며, IMP의 첫 번째 투여 전에 시작되었지만 첫 번째 섭취 후에 악화된 이 이벤트를 포함한다. IMP의 마지막 투여 후이지만 마지막 IMP 후 팔로우 업 기간 내에 시작한 부작용은 치료-신생인 것으로 간주될 것이다.

심박수는 휴식중 (예를 들어, 운동하지 않음) 분당 심장 박동 횟수로 이해된다.　바람직하게는, 심박수는 적어도 5분, 바람직하게는 적어도 10 분, 및 가장 바람직하게는 적어도 15분 동안 환자가 누운 후에 측정될 수 있다. 대안적으로, 심박수는 아침에 일어나서 침대에서 일어나기 전에 측정될 수 있다. 심박수는 건강의 중요한 지표이다.

성인의 정상 심박수가 분 당 약 60 내지 약 100 비트의 범위일 수 있는 반면, 더 낮은 심박수는 더 효율적인 심장 기능 및 심혈관계가 적절함을 보여준다. 과체중 및 비만 여성은 일반적으로 정상 체중의 여성과 비교하여 더 높은 심박수를 갖는 것으로 관찰되는 반면, 더 빠른 심박수는 증가된 심혈관계 문제에 대한 경고 신호이며 또한 인생에서 더 늦은 비만에 대한 예견자로서 또한 밝혀졌다. 더 높은 심박수를 가진 여성은 비만과 당뇨병에 걸리기 쉽다는 사실이 밝혀졌다. Shigetoh, et al., Am. J. Hypertension, vol. 22, number 2, pp. 151-155, Feb. 2009. 더 높은 심박수는 뇌졸중 또는 심장 발작, 심부전, 기절, 및 갑작스러운 사망을 일으킬 수 있는 대사 증후군, 당뇨, 혈전 형성과 관련되는 것으로 여겨진다.

　따라서, 심박수의 감소는 심박수를 낮추는 것이 발전하는 다양한 유해한 건강 상태의 위험을 줄이는 결과를 초래할 수 있기 때문에, 특히 과체중 또는 비만 여성에 있어, 극도로 바람직하다. 분 당 적어도 5 비트, 분 당 적어도 10 비트 및 분 당 적어도 15 비트의 심박 수 감소는 그러한 위험 인자의 유의미한 감소를 제공할 것으로 여겨진다.

실시예 4 - 본 발명에 따른 DRSP-기반의 치료 및 데소게스트렐(desogestrel)에 기반한 치료로 비만 여성에서 관찰된 출혈 또는 얼룩 이벤트의 비교

1/ 목적

하기 연구 CF111/302는 데소게스트렐 0.075 mg (Cerazette)와 비교하여 9 주기에 거쳐 LF111 (DRSP)의 피임 효능, 내성 및 안전성에 대한 중심의, 다중심의, 더블-블라인드, 더블-더미, 임의화된 시험을 나타낸다.

첫 번째 목적은 LF111의 피임 효능을 입증하는 것이고 두 번째 목적은 특히 출혈 패턴을 고려하여, 데소게스트렐 0.075 mg과 비교하여 LF111의 안전성 및 내성을 입증하는 것이다.

2/ 물질 및 방법

a) 시험 및 참고 제품, 투여 용량 및 모드

두 종류의 타블렛이 본 시험 동안 경구로 투여되었다.

- LF111 필름-코팅된 타블렛 (시험 제품; 4개 위약 타블렛이 뒤따르는 4 mg DRSP를 함유하는 24개 타블렛; Leon Farma)이 본 시험 동안 경구로 투여되었다.

LF111 타블렛의 조성은 실시예 1 (섹션 2, 섹션 a 참고)에 개시된다.

- 데소게스트렐 0.075 mg 필름-코팅된 타블렛 (참고 제품; 28개 활성 타블렛; NV Organon).

b) 시험 설계

본 전향적, 다센터의, 임의화된, 더블-블라인드, 더블-더미의 시험은 오스트리아, 체코, 독일, 헝가리, 폴란드, 루마니아, 슬로바키아 및 스페인의 약 88개 센터에서 통제되지 않은 현재 질병이 없는, 임신 위험의, 18-45세 연령의, 수축기 혈압 < 140 mmHg의, 이완기 혈압 < 90 mmHg의 1200명 여성에 대해 수행되었다 (LF111을 위한 857명 및 데소게스트렐 0.075 mg을 위한 343명; 임의 추출 비율 5:2)

c) 제외 기준

상기 실시예 1의 상응하는 섹션 참고.

d) 평가 기준

상기 실시예 1의 상응하는 섹션 참고.

3/ 결과

표 4 및 5는 본 발명에 따른 DRSP-기반의 치료 (LF111) 및 (상업적으로 Cerazette® 알약으로 이용 가능한) 데소게스트렐에 기반한 치료가 있는, 비만 여성에서 관찰된 출혈 또는 얼룩 이벤트의 비교를 보여준다.

표 4: 수행된 치료와 관련하여, 비만 여성 개인(BMI ≥ 30 kg/m ² )에서 관찰된 출혈 또는 얼룩 이벤트

출혈 또는 얼룩 평균 # 일수	BMI ≥ 30 kg/m ²
출혈 또는 얼룩 평균 # 일수	DRSP-기반 치료	데소게스트렐
기간 주기 2-4	5.3	21.8
기간 주기 2-6	6.3	16.3
기간 주기 2-9	9.2	33.9

표 5: 수행된 치료와 관련하여, 과-체중 여성 개인 (BMI < 30 kg/m ² )에서 관찰된 출혈 또는 얼룩 이벤트

출혈 또는 얼룩 평균 # 일수	BMI < 30 kg/m ²
출혈 또는 얼룩 평균 # 일수	DRSP-기반 치료	데소게스트렐
기간 주기 2-4	13.3	16.6
기간 주기 2-6	19.6	24.1
기간 주기 2-9	30.4	34.7

데소게스트렐-함유 피임제 조성물에 기반한 치료가 수행된 비만 여성 개인과 비교하여, 본 명세서에 개시된, 드로스피레논-기반의 피임제 치료가 투여된 비만 여성 개인이 분석되었던 모든 기간 주기 동안 유의미하게 더 적은 출혈 또는 얼룩 이벤트를 겪은 것으로 관찰된다.

대조적으로, 정상 체중의 개인 또는 과한 체중의 개인을 포함하는, 30 kg/m²미만의 BMI를 갖는 여성 개인은 수행된 피임 치료와 무관하게, 동일한 또는 등가의 출혈 또는 얼룩 이벤트를 겪는다.

Claims

비만으로 영향 받은 여성 환자를 위한 피임제로서 사용을 위해 적어도 3 mg의 양의 일일 활성 용량 단위(daily active dosage unit)로 포함된 단독의 피임제 성분으로서 드로스피레논(Drospirenone).
제1항에 있어서, 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는 여성 환자를 위한 것인 드로스피레논.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일일 활성 용량 단위는 하나 이상의 포장 단위를 포함하는 피임제 키트 내에 포함되며, 여기서 각각의 포장 단위는 21 내지 28개의 일일 활성 용량 단위를 포함하고, 여기서
a. 각각의 일일 활성 용량 단위 내 드로스피레논의 양은 에스트로겐 없이 적어도 3 mg이고, 및
b. 각각의 일일 활성 용량 단위는 다음과 같은 형태로 드로스피레논을 포함하며,
i. 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 드로스피레논의 50% 이하가 30분 내에 용해되고, 그리고
ii. 상기 드로스피레논의 적어도 50%는 3시간 내지 4시간 범위의 시간에 용해됨,
상기 일일 활성 용량 단위가 USP XXIII Paddle 방법에 따른 인비트로 용해 시험의 대상이 되는 경우, 상기 드로스피레논의 퍼센트는 상기 일일 활성 용량 단위 내 초기에 존재하는 드로스피레논의 양과 연관되는 것인 드로스피레논.
제3항에 있어서, 각각의 일일 활성 단위 용량 내 드로스피레논의 양은 약 3.5 내지 4.5 mg으로 범위하는 것인 드로스피레논.
제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 포장 단위는 약학적으로 허용 가능한 위약의 1 내지 7개의 일일 용량 단위를 더 포함하는 것인 드로스피레논.
제3항에 있어서, 상기 각각의 포장 단위는 24개의 일일 활성 용량 단위를 포함하는 것인 드로스피레논.
제3항에 있어서, 상기 각각의 포장 단위는 4개의 일일 위약 용량 단위를 포함하는 것인 드로스피레논.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 결정형태인 것인 드로스피레논.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 비-미분화된 형태인 것인 드로스피레논.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 70 μm 미만의 d₅₀을갖는 것인 드로스피레논.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 형태 내 상기 활성 성분은 약 2,000 cm²/g 내지 약 8,500　cm²/g의 비표면적(specific surface area)을 갖는 것인 드로스피레논.