ES2970532T3 - Anticonceptivo basado en drospirenona para una paciente que presenta exceso de peso - Google Patents
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Abstract
Drospirenona como único ingrediente anticonceptivo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de al menos 3 mg para uso como anticonceptivo en una paciente femenina afectada por obesidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Anticonceptivo basado en drospirenona para una paciente que presenta exceso de peso
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere al campo de las composiciones y métodos anticonceptivos, en particular para una paciente que presenta exceso de peso, que abarca una paciente que presenta sobrepeso u obesidad.
Antecedentes de la invención
El exceso de peso entre los adultos, es decir, el sobrepeso y la obesidad, aumenta considerablemente con el tiempo en la población general.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido categorías de estado de peso convencional basadas en un índice de masa corporal (IMC), cuyos intervalos para adultos son los siguientes:
- un estado de bajo peso se caracteriza por un IMC por debajo de 18,5 kg/m2;
- un estado de peso normal se caracteriza por un IMC que oscila desde 18,5 kg/m2 hasta 24,9 kg/m2;
- un estado de sobrepeso se caracteriza por un IMC que oscila desde 25,0 kg/m2 hasta 29,9 kg/m2; y - un estado de obesidad se caracteriza por un IMC de 30,0 kg/m2 o mayor.
Según el último informe de Estadísticas de Salud de la OCDE, la mayoría de los adultos (53 %) tienen sobrepeso o son obesos en los países de la UE, representando los adultos obesos aproximadamente el 17 % de la población adulta (OCDE/Unión Europea (2014), “Overweight and obesity among adults”, en Health at a Glance: Europe 2014, OECD Publishing.). En Estados Unidos, el 64 % de las mujeres presentan sobrepeso u obesidad, de las cuales el 36 % son obesas (Flegalet al.,Journal of the American Medical Association. 2012; 307(5):491-97). La obesidad es un factor de riesgo conocido de numerosos problemas de salud, incluyendo hipertensión, colesterol alto, diabetes, enfermedades cardiovasculares y algunas formas de cáncer.
La prevalencia de embarazos no deseados es comparable con la del sobrepeso o la obesidad. Aproximadamente el 40 % de todos los embarazos en todo el mundo fueron no deseados, con el 43 % en Europa y el 51 % en América del Norte (Sedgh G.et al.Studies in Family Planning 2014; 45 (3): 301-314). Las mujeres obesas y especialmente aquellas con comorbilidades tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el embarazo. Por tanto, es especialmente importante evitar embarazos no deseados en estas mujeres (Cedergren MI. Obstet. Ginecol.
2004;103:219-24).
La mejor manera de evitar embarazos no deseados es proporcionar anticoncepción adecuada con opciones seguras y bien toleradas.
Los anticonceptivos hormonales son uno de los métodos anticonceptivos más usados en el mundo y tienen la distribución geográfica más amplia de todos los métodos. Los anticonceptivos hormonales también son la forma más popular de anticoncepción femenina reversible en el mundo desarrollado (United Nations. Department of Economic snd Social Affairs - Population Division. World Contraceptive Patterns 2013.). Entre los anticonceptivos hormonales, pueden citarse los anticonceptivos combinados (píldoras, anillos vaginales o parches transdérmicos) o los anticonceptivos con sólo progestina (píldoras, inyecciones, implantes con sólo progestina). El documento WO2012000981 divulga un kit anticonceptivo que comprende unidades de acondicionamiento que comprenden 21 28 unidades de dosificación activa diaria. Cada unidad de dosificación activa diaria comprende > 2 mg de drospirenona sin estrógeno.
Los anticonceptivos hormonales combinados comprenden una combinación de una progestina y un componente de estrógeno.
Varios efectos farmacológicos contribuyen a los efectos anticonceptivos de las progestinas. Estos incluyen la inhibición de la ovulación al suprimir la función del eje hipotalámico-pituitario-ovárico; modificando el posterior aumento pituitario de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante. Incluye también ralentizar el transporte del óvulo a través de las trompas de Falopio, lo que limita el tiempo disponible para la fecundación; espesar el moco cervical, que impide el tránsito de los espermatozoides; e inhibir la activación de las enzimas espermáticas necesarias para la penetración del óvulo. El objetivo principal del estrógeno es proporcionar un control adecuado del ciclo (sangrado); también inhibe la liberación de la hormona foliculoestimulante y, por consiguiente, evita el desarrollo del folículo.
Uno de los efectos adversos de los anticonceptivos orales combinados es el aumento del riesgo de tromboembolia venosa (TEV) en dos características clínicas: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Cada año 10.000 mujeres en edad fértil sufren una enfermedad tromboembólica venosa y esta incidencia se multiplica entre tres y cinco veces en las mujeres que usan anticonceptivos hormonales combinados. En las mujeres en edad fértil, la anticoncepción hormonal combinada sigue siendo el factor más importante para el desarrollo de TEV y, en la mayoría de los casos, sigue siendo el único factor que desencadena la enfermedad (Blanco-Molina MAet al.,Progestin-only contraception and venous thromboembolism. Thrombosis Research.2012; 129:e257-e262).
La obesidad es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de tromboembolia venosa (TEV). (Abdollahi M.et al.Thromb. Haemost. 2003;89 (3):493-498). El uso de anticonceptivos orales combinados se asocia con un mayor riesgo de TEV en pacientes obesas. Un estudio de casos y controles basado en la población realizado en los Países Bajos ha revelado este mayor riesgo. Entre las mujeres que no usaron anticonceptivos orales, el riesgo aumentó 2,5 veces para las mujeres con sobrepeso y 3,0 veces para las mujeres obesas en comparación con las mujeres de peso normal que no usan anticonceptivos orales. En comparación con las no usuarias que tenían un IMC normal, las usuarias de anticonceptivos orales con sobrepeso tenían un riesgo 11,6 veces mayor de TEV y las que eran obesas tenían un riesgo 23,8 veces mayor de TEV. (Murthy AS. Semin Reprod Med. Marzo de 2010;28(2):156-63; Pomp ERet al.H. J. Haematol 2007;139:289-296.).
Se consideró que el componente de estrógeno de las formulaciones anticonceptivas era el principal responsable del efecto protrombótico de la anticoncepción hormonal combinada.
Según las directrices de la Organización Mundial de la Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. (Guidelines on “Medical eligibility criteria for contraceptive use”), se desaconseja el uso de anticonceptivos orales combinados en mujeres de 35 años o más que sean obesas, hipertónicas, fumadoras o que tengan diabetes. Se recomiendan todos los modos de anticoncepción con sólo progestina, incluso para mujeres con mayor riesgo de TEV, tales como aquellas con trombofilia hereditaria, antecedentes de tromboembolia venosa inducida por estrógenos o antecedentes de tromboembolia venosa recurrente (Centers for Disease control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use. MMWR Early Release 2010;59:1-86. Department of Reproductive Health WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4a edición. WHO Press, 2009).
Cabe recordar que la anticoncepción con sólo progestina (POC) se basa en mantener un alto nivel de progesterona en el cuerpo femenino, inhibiendo así la secreción de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante. El tratamiento con POC da como resultado la ausencia de desarrollo de nuevos folículos de óvulos.
En las formulaciones anticonceptivas POC, pueden citarse numerosas moléculas de progestágeno, tales como noretindrona, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, desogestrel, linestrenol, drospirenona o acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA), que han demostrado ser eficaces como principios activos anticonceptivos.
Con respecto a la anticoncepción con sólo progestina, una revisión sistemática y un metanálisis de Mantha que evaluaron el riesgo de TEV en usuarias de anticonceptivos con sólo progestina no identificaron un riesgo significativo de tromboembolia venosa asociado con el uso de anticoncepción con sólo progestina. (Mantha Set al.BMJ 2012;345:e4944). En un estudio reciente, Lidegaard analizó más de 29.000 años-mujer en busca de una píldora con sólo progestina de tercera generación (desogestrel) y no demostró ningún aumento del riesgo de TEV asociado con su uso (tasa ajustada de acontecimientos tromboembólicos venosos 0,64 (intervalo de confianza del 95 %, de 0,29 a 1.42)) (Lidegaard O.et al.,2001-9. BMJ 2011;343:d6423).
Por consiguiente, los anticonceptivos con sólo progestina deberían ser la mejor opción para las mujeres con riesgo de TEV y, por tanto, deberían ser una opción segura para las mujeres con sobrepeso u obesidad.
Sin embargo, la principal desventaja conocida de los anticonceptivos con sólo progestina es la alteración del perfil de sangrado, lo que da como resultado sangrado intermenstrual o manchado durante el tratamiento hormonal.
Se conoce bien que las irregularidades en el sangrado son una de las principales razones para interrumpir la anticoncepción, lo que aumenta el riesgo de embarazo no deseado. Las mujeres que interrumpen los anticonceptivos orales a menudo no los sustituyen por otro anticonceptivo o adoptan un método menos eficaz. De hecho, un estudio ha demostrado que entre el 6 % de las usuarias que interrumpen los anticonceptivos orales debido a un sangrado irregular, el 23 % tuvo un embarazo no deseado (Rosenberg MJet al.J Reprod. Med.
1995;40(5);355-360).
Se desconoce la prevalencia del sangrado intermenstrual en mujeres con sobrepeso u obesidad que usan anticoncepción hormonal. Un análisis retrospectivo de los datos de un estudio que evaluó a 2.893 mujeres (613 tenían sobrepeso u obesidad) que usaban dos formulaciones diferentes de un anticonceptivo oral en dosis bajas encontró que las tasas de sangrado intermenstrual no eran diferentes entre las categorías de peso (Hampton RMet al.,Contraception 2008;77(6):415-419). Otro estudio demostró que durante el uso del anillo vaginal anticonceptivo Nuvaring (etonogestrel/etinilestradiol), en general no hubo diferencias en el número total de días de sangrado o manchado informados por el grupo de mujeres con IMC normal y mujeres obesas (IMC normal: 8,7 ± DE 7,3 días, obeso: 7,7 ± DE 6,0 días p= 0,64) (Dragoman M.et al.,Contraception. Abril de 2013; 87(4): 432-436).
Las irregularidades en la cantidad y frecuencia del flujo menstrual y el aumento de peso son efectos secundarios bien documentados de la terapia con POC, tales como DMPA, un fármaco anticonceptivo con sólo progestina reversible de acción prolongada que se inyecta cada 3 meses (Harel Zet al.Adolescents' reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo-Provera and Norplant. J Adolesc Health 1996;19(2):118-23; Kaunitz AM. Injectable depot medroxyprogesterone acetate contraception: an update for U.S. clinicians. Int J Fertil Womens Med 1998;43(2):73-83; Keder LMet al.Compliance with depot medroxyprogesterone acetate: a randomized, controlled trial of intensive reminders. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 1):583-5; Fraser ISet al.Depo-Provera use in an Australian metropolitan practice. Med J Australia 1994;160(9):553-6; Nutley Tet al.Treatment of bleeding problems associated with progestin-only contraceptives: survey results. Adv Contracept 1997;13(4):419-28; Hill DA. Gynecology case challenge: vaginal bleeding in a woman taking an injectable contraceptive. Medscape Womens Health 1998;3(1):4).
Un único estudio experimental relacionado con la anticoncepción POC basada en DMPA pareció mostrar un menor riesgo de sangrado excesivo en mujeres con sobrepeso (Connoret al.;J. Am. Borad Fam. Pract.; 2002, vol. 15(1): 7 10) o mujeres obesas (Belseyet al.;Contraception. Agosto de 1988; 38 (2): 243-57). Connoret al.(2002) demostraron que las mujeres que presentaban exceso de peso u obesidad, cuando estaban bajo tratamiento con POC con DMPA, mostraban un riesgo menor de aumento de sangrado o sangrado excesivo en comparación con sus equivalentes proporcionales en altura-peso. Connoret al.(2002) se centraron en los efectos fisiológicos que abarcan el flujo excesivo, el sangrado excesivo, el sangrado continuo y el flujo continuo (denominados globalmente “sangrado excesivo” en el mismo) junto con efectos que abarcan un aumento del manchado, un aumento del flujo, menstruaciones más abundantes y un aumento de la duración de la menstruación (denominados globalmente “aumento del sangrado” en el mismo). Los resultados comparativos divulgados por Connoret al.(2002) se refieren exclusivamente a un parámetro de sangrado único y global que abarca tanto el “sangrado excesivo” como el “aumento del sangrado”.
Sin embargo, Connoret al.no mencionaron nada sobre el posible efecto de DMPA sobre la duración de los episodios de sangrado, y especialmente sobre el número de días durante los cuales se produce el sangrado o el manchado.
Sin embargo, se desprende del estudio de Connoret al.que las mujeres que presentan exceso de peso u obesidad todavía presentan manchado y sangrado no deseados.
Aún más, también puede hacerse referencia a un estudio publicado por Caseyet al.(2013, Contraception, vol. 87: 370-374) que se refiere al anticonceptivo POC basado en etonogestrel en forma de implante subdérmico (ESI). Caseyet al.(2013) demostraron que las mujeres obesas tenían menos probabilidades de que se les retirara el implante ESI por irregularidades en el sangrado en comparación con las mujeres no obesas.
Del conocimiento de la técnica anterior comentado anteriormente se desprende que cada molécula candidata a progestágeno conocida destinada a formular formulaciones anticonceptivas POC adaptadas a un régimen de administración específico puede comportarse de manera diferente, incluso con respecto a su efecto sobre diversos tipos de episodios de sangrado.
Finalmente, se sabe en general en la técnica que el tratamiento con POC también se correlaciona a menudo con un aumento de peso, lo que puede volverse desafío para mujeres con exceso de peso, en particular para mujeres con sobrepeso, y especialmente para mujeres obesas, cuyo efecto de aumento de peso puede potenciar la aparición de enfermedades relacionadas con el sobrepeso y/o la obesidad, tales como, por ejemplo, enfermedades coronarias, hipertensión arterial, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, lípidos sanguíneos anómalos, síndrome metabólico, cáncer, osteoartritis, apnea del sueño, obesidad, síndrome de hipoventilación, infertilidad, cálculos biliares, gota. Específicamente, una revisión sistemática de Curtis, que analizó el uso de anticonceptivos con sólo progestina en mujeres obesas, sugirió que las usuarias adolescentes de DMPA que son obesas o tienen sobrepeso aumentarán más de peso que las usuarias de peso normal (Curtis KM.et al.Progestogen-only contraceptive use in obese women. Contraception 2009;80(4):346-354). Las mujeres a menudo culpan a los anticonceptivos por su aumento de peso. Muchas mujeres interrumpirán su anticoncepción debido a este efecto secundario percibido. De hecho, los estudios de usuarias de anticonceptivos orales han encontrado que la percepción de un aumento de peso es una de las principales razones para la interrupción en las mujeres estadounidenses (Rosenberg M. Weight change with oral contraceptive use and during the menstrual cycle: results of daily measurements. Contraception 1998;58:345-9). Por tanto, debido a los inconvenientes mencionados anteriormente, la aparición de sangrado o manchado no deseado, aumento de peso, las mujeres con exceso de peso, en particular las mujeres con sobrepeso y especialmente las mujeres obesas, tienen más probabilidades de abandonar el tratamiento con POC, lo que aumenta sus posibilidades de embarazo no deseado.
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar a las mujeres con exceso de peso, que abarcan las mujeres con sobrepeso y obesidad, formulaciones anticonceptivas seguras y eficientes, especialmente formulaciones anticonceptivas mejor toleradas que muestren un mejor cumplimiento por parte de las pacientes.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere al uso de drospirenona (DRSP) como único principio anticonceptivo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de al menos 3 mg como anticonceptivo para una paciente que presenta obesidad, tal como se caracteriza mediante un IMC de 30 kg/m2 o mayor.
La invención es tal como se define en las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
Esta divulgación también se refiere al uso de drospirenona en la fabricación de una formulación anticonceptiva que conduce a una reducción en el número de días con episodios de sangrado en las pacientes que presentan exceso de peso, que incluye pacientes con sobrepeso y pacientes obesas. En toda la presente memoria descriptiva se divulga la reducción general y sustancial en el número de días con episodios de sangrado, en comparación con las pacientes que no presentan exceso de peso. Dicha formulación anticonceptiva, que contiene drospirenona como único principio anticonceptivo, se describe con detalle y en sus diversas realizaciones a lo largo de la presente memoria descriptiva.
La divulgación también se refiere a un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende drospirenona en una cantidad de al menos 3 mg a una paciente que presenta exceso de peso, que abarca una paciente que presenta sobrepeso así como una paciente que presenta obesidad.
Esta divulgación también se refiere a un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende drospirenona en una cantidad de al menos 3 mg a una paciente que presenta exceso de peso, que abarca una paciente que presenta sobrepeso así como una paciente que presenta obesidad, en el que dicha composición farmacéutica permite un régimen de dosificación diario de 28 días, y en el que después de que la administración inicial de dicha drospirenona haya establecido su efecto anticonceptivo en una paciente, dicha paciente puede omitir hasta 4 dosis dentro del periodo del régimen de dosificación diario de 28 días.
La divulgación también se refiere al uso de drospirenona en la fabricación de una formulación anticonceptiva que conduce a una reducción sustancial general del número de días con episodios de sangrado en las pacientes, y especialmente en las pacientes que presentan exceso de peso, lo que abarca pacientes que presentan obesidad. A lo largo de la presente memoria descriptiva se divulga la reducción general y sustancial en el número de días con episodios de sangrado, en comparación con pacientes que no presentan exceso de peso. Dicha formulación anticonceptiva, que contiene drospirenona como único principio anticonceptivo, se describe con detalle y en sus diversas realizaciones a lo largo de la presente memoria descriptiva.
La divulgación también se refiere al uso de drospirenona en la fabricación de un kit anticonceptivo que conduce a una reducción sustancial general del número de días con episodios de sangrado en las pacientes, en el que dicho kit anticonceptivo comprende una o más unidades de acondicionamiento en el que cada unidad de acondicionamiento comprende de 21 a 28 unidades de dosificación activa diaria y en el que:
a) cada unidad de dosificación activa diaria comprende drospirenona en una cantidad de al menos 3 mg, sin estrógeno, y
b) una única unidad de dosificación activa diaria, cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno, está adaptada para proporcionar un perfil farmacocinético para drospirenona que tiene:
(i) un tmáx medio que oscila desde 2,2 h hasta 6 h y
(ii) una Cmáx media que es menos de aproximadamente 30 ng/ml, y
(iii) opcionalmente un AUCüh-túltimo medio de al menos aproximadamente 300 ng*h/ml.
Los valores de Cmáx y tmáx se refieren a la concentración plasmática máxima de DRSP y el tiempo para alcanzarla, respectivamente, después de la administración oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición de interés que contiene DRSP. En otras palabras, Cmáx y tmáx se refieren a las características del pico de concentración plasmática de drospirenona observado después de la ingesta oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición de interés.
El AUCüh-túltimo corresponde al área obtenida por integración de la concentración plasmática de drospirenona frente al tiempo durante el intervalo [Oh-túltimo], el punto “0h” se refiere a la ingesta oral de una única unidad de dosificación diaria de la composición de interés y el punto “túltimo” se refiere al último momento durante el cual la concentración plasmática de DRSP puede cuantificarse.
La concentración plasmática de DRSP puede determinarse mediante métodos bien conocidos. Por ejemplo, un método apropiado de cuantificación comprende la extracción de DRSP del plasma humano y luego su cuantificación usando cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas en tándem.
En una realización, un experto en la técnica puede adaptar el método analítico descrito por Kirket al.(Rapid Communication in Mass Spectrometry, 2006; 20:1247-1252). Un método de este tipo comprende una etapa de derivatización de drospirenona con disolución de hidracina Girard P para aumentar la respuesta de DRSP durante el análisis de EM posterior. Este método es generalmente apropiado para cuantificar DRSp en plasma humano con EDTA en un intervalo de concentración de desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 100 ng/ml.
Tal como se usa en el presente documento, el AUCüh-túltimo medio, la Cmáx media y el tmáx medio se refieren a valores medios aritméticos determinados a partir de datos farmacocinéticos individuales obtenidos para un grupo de voluntarias sanas en edad fértil sometidas a una única administración oral de una unidad de dosificación diaria de una composición que contiene drospirenona. El grupo de voluntarias sanas puede comprender suficientes mujeres para proporcionar resultados farmacocinéticos estadísticamente fiables. Preferiblemente, dicho grupo comprende al menos diez mujeres sanas en edad fértil.
Tal como se usa en el presente documento, una mujer sana en edad fértil se refiere a una mujer caucásica premenopáusica de entre 18 y 40 años, con peso corporal normal y sin problemas de salud, en particular, sin trastornos metabólicos, renales, hepáticos o ginecológicos.
La divulgación también se refiere al uso de drospirenona en la fabricación de un kit anticonceptivo que conduce a una reducción del número de días con episodios de sangrado en las pacientes, en el que dicho kit anticonceptivo comprende una o más unidades de acondicionamiento en el que cada unidad de acondicionamiento comprende de 21 a 28 unidades de dosificación activa diaria y en el que:
(a) la cantidad de drospirenona en cada unidad de dosificación activa diaria es de al menos 3 mg sin estrógeno, y (b) cada unidad de dosificación activa diaria comprende drospirenona en una forma tal que:
(i) no más del 50 % de la drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos y
(ii) al menos el 50 % de dicha drospirenona se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas, cuando la dosificación activa diaria se somete a una prueba de disoluciónin vitrosegún el método de paletas de la USP XXIII, estando relacionados los porcentajes de drospirenona con la cantidad de drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria.
Leyenda de las figuras
Figura 1: Gráfico que ilustra la correlación entre el índice de masa corporal (IMC) de mujeres que reciben un tratamiento anticonceptivo basado en DRSP con respecto al cambio de peso (kg). El cambio de peso se mide restando el peso en la visita 6 (día 24 ± 2 del 13° ciclo) del peso en el momento de la selección. Cualquier resultado negativo es indicativo de una pérdida de peso. Mujeres que tienen un IMC inferior a 30 kg/m2 (izquierda) no presentan ningún cambio de peso promedio, mientras que las mujeres que tienen un IMC de 30 kg/m2 o mayor (derecha) presentan un ligero pero significativo cambio de peso durante el transcurso del tratamiento anticonceptivo. Figura 2: Gráfico que ilustra la correlación entre el índice de masa corporal (IMC) de mujeres que reciben un tratamiento anticonceptivo basado en DRSP con respecto al cambio en la frecuencia cardíaca. El cambio en la frecuencia cardíaca se mide restando la frecuencia cardíaca en la visita 6 (día 24 ± 2 del 13° ciclo) de la frecuencia cardíaca en el momento de la selección. Cualquier resultado positivo es indicativo de una frecuencia cardíaca más alta durante el curso del tratamiento anticonceptivo. Mujeres que tienen un IMC inferior a 30 kg/m2 (izquierda) sí presentan un ligero pero significativo aumento de la frecuencia cardíaca durante el tratamiento anticonceptivo, mientras que las mujeres que tienen un IMC de 30 kg/m2 o mayor (derecha) no presentan ningún cambio en la frecuencia cardíaca durante el transcurso del tratamiento anticonceptivo.
Descripción detallada de la invención
Los inventores han desarrollado recientemente un nuevo kit anticonceptivo y una nueva composición farmacéutica anticonceptiva basada en drospirenona (DRSP) en forma cristalizada y no micronizada (documento WO 2012/000981). DRSP es un progestágeno de cuarta generación, que deriva de la espironolactona y tiene un perfil farmacológico que imita la progesterona natural.
DRSP carece de actividad androgénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide, pero posee potentes propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas. Se demostró que dosis orales diarias de al menos 3 mg de DRSP pueden inhibir la ovulación durante un único ciclo de tratamiento de 21 días. La combinación de 3 mg de DRSP/30 |ig de etinilestradiol proporciona un margen de seguridad anticonceptivo razonable al inhibir la ovulación con una baja frecuencia de maduración folicular (Rosenbaumet al.,2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5,16-24).
A diferencia de otras formulaciones anticonceptivas basadas en DRSP disponibles en el mercado, la formulación anticonceptiva basada en DRSP según el documento WO 2012/000981 se basa en una tasa de disolución lenta de DRSPin vitro.
Además, la formulación anticonceptiva basada en DRSP según el documento WO 2012/000981 muestra un perfil farmacocinético peculiar. En particular, una única unidad de dosificación activa diaria que comprende DRSP en una cantidad de al menos 3 mg, cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno, está adaptada para proporcionar un perfil farmacocinético para DRSP que tiene:
- un tmáx medio que oscila desde 2,2 h hasta 6 h y
- una Cmáx media que es menos de aproximadamente 30 ng/ml.
Se ha sugerido que la composición farmacéutica anticonceptiva basada en drospirenona (DRSP) en forma cristalizada y no micronizada divulgada en el documento WO 2012/000981 se administra adecuadamente a las pacientes que tienen un IMC de menos de 30 kg/m2.
Dentro del alcance de la siguiente terminología se usa para una descripción estandarizada del sangrado y/o manchado en las pacientes bajo tratamiento anticonceptivo (Mishellet al.,2007, Contraceptive, 75(1):11).
Se pretende que el término “sangrado” o la expresión “episodio de sangrado” se refiera a una pérdida de sangre que requiere el uso de un tampón, una compresa o un protector diario.
Se pretende que el término “manchado” o la expresión “episodio de manchado” se refiera a una pérdida mínima de sangre que no requiere el uso de ningún tipo de protección.
Se pretende que la expresión “episodio de sangrado y/o manchado” se refiera a días de sangrado y/o manchado limitados en ambos extremos por dos días sin sangrado ni manchado.
En alguna realización, el término “sangrado” también puede abarcar “manchado”.
Tal como se muestra en los ejemplos en el presente documento, el número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres con exceso de peso, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 25 kg/m2 o más, que se tratan con la formulación de POC basada en DRSP descrita en el presente documento (i) se reduce en aproximadamente un 22,5 % en comparación con las mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 4, (ii) se reduce aproximadamente un 27,7 % en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 6, (iii) se reduce aproximadamente un 30,8 % en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 9, (iv) se reduce aproximadamente un 23,1 % en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 5 a 7 y (v) se reduce aproximadamente un 22,5 % en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 7 a 9. La diferencia observada es estadísticamente significativa (p<0,01) usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
Tal como se muestra además en los ejemplos en el presente documento, el número promedio de días de episodios de sangrado en mujeres con exceso de peso, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 25 kg/m2 o más, (i) no excede el 13 % por ciclo de tratamiento, durante los ciclos de tratamiento 2 a 4; (ii) no excede el 11 % por ciclo de tratamiento durante los ciclos de tratamiento 2 a 6; (iii) no excede el 10 % por ciclo de tratamiento, durante los ciclos de tratamiento 2 a 9, durante los ciclos de tratamiento 5 a 7, o durante los ciclos de tratamiento 7 a 9.
Tal como se usa en el presente documento, “un ciclo de tratamiento” abarca un periodo de tratamiento de 28 días, en el que dicho tratamiento comprende la administración de 21 a 28 dosis diarias consecutivas de los comprimidos del producto de prueba activo y puede comprender como máximo la administración de 7 dosis diarias de comprimidos de placebo.
En una realización preferida, el ciclo de tratamiento comprende la administración de 24 dosis diarias consecutivas de los comprimidos del producto de prueba activo y posteriormente 4 días consecutivos de administración de comprimidos de placebo.
Tal como se usa en el presente documento, “el número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento” abarca el número de días con uno o más episodios de sangrado durante un ciclo de tratamiento, independientemente del periodo de tiempo del ciclo, es decir, producto de prueba activo o placebo.
Tal como se muestra en los ejemplos del presente documento, el número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres con exceso de peso, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 25 kg/m2 o más, que se tratan con la formulación de POC basada en DRSP descrita en el presente documento siempre se reduce en al menos un 5,0 % en comparación con las mujeres sin exceso de peso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 24,9 kg/m2 o menos, durante cualquier ciclo de los ciclos de tratamiento estudiados.
Tal como se usa en el presente documento, una reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en “al menos un 5 %” abarca una reducción de al menos un 6 %, un 7 %, un 8 %, un 9%, un 10 %, un 11 %, un 12 %, un 13 %, un 14 %, un 15 %, un 16 %, un 17 %, un 18 %, un 19 %, un 20 %, un 21 %, un 22 %, un 23 %, un 24 %, un 25 %, un 26 %, un 27 %, un 28 %, un 29 % y un 30 %.
Por ejemplo, puede evaluarse el porcentaje medio de reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres con exceso de peso tratadas con la formulación de POC basada en DRSP en comparación con mujeres sin exceso de peso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo durante 3 ciclos consecutivos de tratamiento y puede oscilar desde el 15 % hasta el 30 %, preferiblemente desde el 20 % hasta el 25 %, más preferiblemente desde el 22 % hasta el 24 %.
Debe entenderse que el porcentaje de reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres con exceso de peso puede estar sujeto a variaciones, dependiendo de parámetros tales como, por ejemplo, peso inicial, edad, tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento.
Tal como se muestra con más detalle en los ejemplos en el presente documento, el número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres obesas, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 30 kg/m2 o más, que se tratan con la formulación de POC basada en DRSP descrita en el presente documento (i) se reduce en aproximadamente un 60,1 % en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 4, (ii) se reduce aproximadamente un 67,9 % en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 6, (iii) se reduce aproximadamente un 69,7 % en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 2 a 9, (iv) se reduce aproximadamente un 48,1 % en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 5 a 7 y (v) se reduce aproximadamente un 62,0 % en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante los ciclos de tratamiento 7 a 9. La diferencia observada es estadísticamente significativa (p<0,05) usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
Tal como se muestra además en los ejemplos en el presente documento, el número promedio de días de episodios de sangrado en mujeres obesas, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 30 kg/m2 o más, (i) no excede aproximadamente el 7 % durante los ciclos de tratamiento 2 a 4, durante los ciclos de tratamiento 5 a 7; (ii) no excede aproximadamente el 5 % durante los ciclos de tratamiento 2 a 6, durante los ciclos de tratamiento 2 a 9, durante los ciclos de tratamiento 7 a 9.
Además, tal como se muestra además en los ejemplos en el presente documento, en comparación con otras composiciones anticonceptivas basadas en POC, la composición basada en drospirenona puede beneficiar a las mujeres obesas, ya que se observó una disminución significativa en el número de episodios de sangrado o manchado durante los ciclos menstruales.
Por tanto, tal como se muestra en los ejemplos del presente documento, el número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres obesas, es decir, en mujeres que tienen un IMC de 30 kg/m2 o más, que se tratan con la formulación de POC basada en DRSP descrita en el presente documento siempre se reduce en aproximadamente un 10,0 % o más en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, es decir, mujeres que tienen un IMC de 29,9 kg/m2 o menos, durante cualquier ciclo de los ciclos de tratamiento estudiados.
Tal como se usa en el presente documento, una reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en “al menos un 10 %” abarca una reducción de al menos un 11 %, un 12 %, un 13 %, un 14 %, un 15 %, un 16 %, un 17 %, un 18 %, un 19 %, un 20 %, un 21 %, un 22 %, un 23 %, un 24 %, un 25 %, un 26 %, un 27 %, un 28 %, un 29 %, un 30 %, un 31 %, un 32 %, un 33 %, un 34 %, un 35 %, un 36 %, un 37 %, un 38 %, un 39 %, un 40 %, un 41 %, un 42 %, un 43 %, un 44 %, un 45 %, un 46 %, un 47 %, un 48 %, un 49 % y un 50 %.
El porcentaje medio de reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres obesas tratadas con la formulación de POC basada en DRSp en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo, puede evaluarse además durante 3 ciclos consecutivos de tratamiento y puede oscilar desde el 30 % hasta el 75 %, preferiblemente desde el 40 % hasta el 75 %, más preferiblemente desde el 45 % hasta el 65 %.
La reducción del número de días con sangrado o manchado mostrada por los inventores puede beneficiar a las mujeres con exceso de peso, que incluye a las mujeres con sobrepeso y obesas, y mejorar considerablemente su comodidad de vida, al tiempo que proporciona un tratamiento anticonceptivo compatible y, por tanto, una mayor eficiencia en el tratamiento anticonceptivo.
Además de la reducción del número de días con sangrado o manchado, la administración oral de un tratamiento con POC basado en DRSP según el documento WO 2012/000981 a mujeres con exceso de peso, en particular mujeres con sobrepeso, y especialmente a mujeres obesas, también puede proporcionar un beneficio en el cambio de peso junto con un beneficio en el cambio de frecuencia cardíaca en reposo, tal como se muestra en los ejemplos del presente documento.
Estas sorprendentes observaciones no podrían haberse esperado de la evaluación clínica anterior divulgada en el documento WO 2012/000981.
De hecho, tal composición anticonceptiva basada en DRSP, cuando se administra a mujeres con exceso de peso, en particular a mujeres con sobrepeso, y especialmente a mujeres obesas, da como resultado una pérdida de peso promedio significativa y ningún cambio en la frecuencia cardíaca en reposo en comparación con las mujeres de la población general, para las que no se observa ningún efecto sobre el cambio de peso y se observa un ligero aumento significativo de la frecuencia cardíaca en reposo durante el transcurso de este tratamiento.
Por tanto, el tratamiento anticonceptivo basado en DRSP descrito en el presente documento permite a las mujeres con exceso de peso, incluyendo las mujeres que presentan obesidad, que abarca las mujeres que tienen un índice de masa corporal (IMC) de 30 kg/m2 o mayor, para cumplir mejor el tratamiento anticonceptivo prescrito, reduciendo así los riesgos de abandono de dicho tratamiento anticonceptivo y, por tanto, aumentando los riesgos de embarazo no deseado.
Así, en algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a drospirenona como único principio activo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de 3 mg o más, y especialmente en una cantidad que oscila desde 3 hasta 6 mg, para su uso como anticonceptivo para reducir el número de días con episodios de sangrado en mujeres con sobrepeso en un 5 % o más, y preferiblemente en un 10 % o más, en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo.
Además, los datos experimentales divulgados en el presente documento muestran que el efecto de la reducción del número de días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento tiende a aumentar con la duración del tratamiento anticonceptivo con la formulación de DRSP-POC, para alcanzar una reducción del 15 % o más. Tal como se divulga en los ejemplos en el presente documento, se produce una reducción de más del 30 % de los días con episodios de sangrado por ciclo de tratamiento en mujeres con sobrepeso durante el periodo de los ciclos de tratamiento 2 a 9.
Aún más, la presente invención se refiere al uso de drospirenona como único principio activo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de 3 mg o más, y especialmente en una cantidad que oscila dese 3 hasta 6 mg, como anticonceptivo para reducir el número de días con episodios de sangrado en mujeres obesas, tal como se caracteriza mediante un IMC de 30 kg/m2 o más, en un 10 % o más en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo. Tal como se divulga en los ejemplos en el presente documento, se produce una reducción de más del 45 % de los días con episodios de sangrado en mujeres obesas durante el periodo de tiempo de los ciclos de tratamiento 2 a 9.
Tal como se muestra además en los ejemplos en el presente documento, el número de días de episodios de sangrado en una paciente con sobrepeso u obesidad no excede aproximadamente el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 8 % o el 5 % en cualquier ciclo de tratamiento posterior a un ciclo de tratamiento inicial.
1- Dosificación activa diaria de drospirenona
En un aspecto, la invención se refiere al uso de DRSP como único principio anticonceptivo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de al menos 3 mg como anticonceptivo para una paciente que presenta obesidad, tal como se caracteriza mediante un IMC de 30 kg/m2 o mayor.
Tal como se usa en el presente documento, por “principio anticonceptivo” se entiende un componente que puede evitar el embarazo cuando se administra diariamente en una cantidad eficaz a una paciente durante un periodo de 21 a 28 días consecutivos. El principio anticonceptivo puede evitar el embarazo mediante diversos efectos biológicos. Por ejemplo, el embarazo puede evitarse mediante la inhibición de la ovulación, mediante el espesamiento del moco cervical (que reduce la viabilidad y penetración de los espermatozoides) y/o mediante la prevención de la implantación del embrión.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión “único principio anticonceptivo” signifique que DRSP es el único componente que promueve la anticoncepción. En otras palabras, el principio anticonceptivo no comprende estrógeno.
Drospirenona o DRSP, concretamente 6p,7p,15p,16p-dimetilen-3-oxo-17a-pregn4-en-21,17-carbo-lactona, e identificada además por el número de registro CAS 67392-87-4, es un progestágeno sintético con un perfil farmacológico muy relacionado con el de la progesterona natural.
Tal como se usa a este respecto, el término “drospirenona” se refiere a la propia drospirenona o a un solvato de drospirenona.
DRSP puede prepararse mediante métodos bien conocidos descritos en la técnica anterior, por ejemplo, descritos en los documentos US 4129564, WO9806738, EP11746101 o WO2006061309. El método descrito en el documento WO2006061309 puede ser particularmente adecuado para preparar DRSP.
No hace falta decir que el método para preparar DRSP puede realizarse de manera que cumpla con los requisitos de buenas prácticas de fabricación (BPF).
Para garantizar una buena biodisponibilidad de DRSP, una cantidad significativa de DRSP inicialmente comprendida en la composición anticonceptiva debe liberarse en un intervalo de tiempo razonable.
Puede lograrse una buena biodisponibilidad de DRSP en el caso de composiciones que comprenden DRSP que tenía una tasa de disoluciónin vitrode DRSP tal que al menos el 50 % de la DRSP inicialmente presente en dichas composiciones se disolvió en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas.
Tal como se usa en el presente documento, “una unidad de dosificación diaria activa” significa una unidad de dosificación que es capaz de evitar el embarazo cuando se administra diariamente a una paciente. En realizaciones preferidas, la unidad de dosificación diaria activa es capaz de inhibir la ovulación.
Tal como se usa en el presente documento, una “paciente” se refiere a una mujer en edad fértil, es decir, desde la pubertad hasta la menopausia. Las mujeres en edad fértil también incluyen a las mujeres en la perimenopausia. El índice de masa corporal (IMC) es un índice simple de peso con respecto a la altura que se usa habitualmente para clasificar el sobrepeso y la obesidad en adultos. Se define como el peso de una persona en kilogramos dividido entre el cuadrado de su altura en metros (kg/m2).
Las categorías de estado de peso convencional aceptadas por la OMS (Organización Mundial de la Salud) asociadas con los intervalos de IMC para adultos son las siguientes:
- un IMC por debajo de 18,5 kg/m2 es indicativo de un estado de bajo peso;
- un IMC que oscila desde 18,5 kg/m2 hasta 24,9 kg/m2 es indicativo de un estado de peso normal;
- un IMC que oscila desde 25,0 kg/m2 hasta 29,9 kg/m2 es indicativo de un estado de sobrepeso; y
- un IMC de 30,0 kg/m2 o mayor es indicativo de un estado de obesidad.
Tal como se usa en el presente documento, una paciente que presenta exceso de peso incluye una paciente que tiene un IMC de 25,0 kg/m2 o más, que incluye una paciente con sobrepeso y una paciente obesa.
Tal como se usa en el presente documento, una paciente con sobrepeso incluye una paciente que tiene un IMC que oscila desde 25,0 kg/m2 hasta 29,9 kg/m2.
Tal como se usa en el presente documento, una paciente obesa, o una paciente que presenta obesidad, incluye una paciente que tiene un IMC de 30,0 kg/m2 o mayor.
En determinadas realizaciones, la paciente tiene un IMC de 25,0 kg/m2 o mayor.
En determinadas realizaciones preferidas, la paciente tiene un IMC de 30,0 kg/m2 o mayor.
En determinadas realizaciones, dicha unidad de dosificación activa diaria está comprendida dentro de un kit anticonceptivo que comprende una o más unidades de acondicionamiento, en el que cada unidad de acondicionamiento comprende de 21 a 28 unidades de dosificación activa diaria y en el que:
(a) la cantidad de DRSP en cada unidad de dosificación activa diaria es de al menos 3 mg sin estrógeno, y
(b) cada unidad de dosificación activa diaria comprende DRSP en una forma tal que:
(i) no más del 50 % de la DRSP inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos y
(ii) al menos el 50 % de dicho DRSP se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas, cuando la unidad de dosificación activa diaria se somete a una prueba de disoluciónin vitrosegún el método de paletas de la USP XXIII, estando relacionados los porcentajes de DRSP con la cantidad de DRSP inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria.
La unidad de dosificación activa diaria que comprende DRSP se caracteriza por una tasa de disolución lenta de DRSPin vitro.
Tal como se usa en el presente documento, por “una tasa de disolución lenta de DRSPin vitro"se entiende que la liberación de DRSP es tal que no más del 50 % de la DRSP inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos cuando dicha unidad de dosificación activa diaria se somete a una prueba de disolución.
Tal como se pretende en el presente documento, no más del 50 % de la DRSP abarca no más del 45 %, el 40 %, el 35 %, el 30 %, el 25 %, el 20 %, el 15 %, el 10 % de la DRSP inicialmente presente en la unidad de dosificación activa diaria.
En algunas realizaciones, no más del 40 % de la DRSP inicialmente presente en la unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 min.
Tal como se usa en el presente documento, el porcentaje de DRSP está relacionado con la cantidad de DRSP inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria.
La tasa de disoluciónin vitrode DRSP puede evaluarse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos descritos en la técnica anterior.
La tasa de disoluciónin vitrode la DRSP se evalúa preferiblemente mediante el método de paletas de la USP XXIII. Brevemente, se coloca un comprimido que consiste en la composición anticonceptiva que comprende DRSP que va a someterse a prueba en 900 ml de agua a 37 °C (± 0,5 °C). La prueba de disolución se realiza usando un aparato de prueba de disolución 2 de la USP a una velocidad de agitación de 50 rpm.
En una realización preferida, la cantidad de DRSP en cada dosificación unitaria activa diaria es de al menos 3 mg de DRSP. Al menos 3 mg de DRSP abarcan al menos 3,5 mg, al menos 4 mg de DRSP, al menos 4,5 mg de DRSP, al menos 5 mg o al menos 5,5 mg de DRSP.
En algunas realizaciones, la unidad de dosificación activa diaria que consiste en la composición anticonceptiva tal como se describió anteriormente puede comprender una cantidad de DRSP que oscila desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 6 mg. Una dosis diaria que oscila desde aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 6 mg abarca dosis diarias de 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg y 6 mg.
En determinadas realizaciones, la cantidad de DRSP en cada dosificación unitaria activa diaria oscila desde aproximadamente 3,5 mg hasta 4,5 mg.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” antes de un “valor específico” define un intervalo desde “el valor específico menos el 10 % del valor específico” hasta “el valor específico más el 10 % del valor específico”. Por ejemplo, “aproximadamente 50” define un intervalo de desde 45 hasta 55.
En determinadas realizaciones, la una o más unidades de acondicionamiento comprenden además de desde 1 hasta 7 unidades de dosificación diaria de un placebo farmacéuticamente aceptable.
Dentro del alcance de la presente divulgación, se pretende que el término “placebo” signifique una sustancia farmacológicamente inerte o inocua.
En determinadas realizaciones, cada unidad de acondicionamiento comprende 24 unidades de dosificación activa diaria.
En determinadas realizaciones, cada unidad de acondicionamiento comprende 4 unidades de dosificación diaria de placebo.
En determinadas realizaciones, DRSP está en forma cristalina.
En determinadas realizaciones, DRSP está en forma no micronizada.
Tal como ya se mencionó, la DRSP en forma cristalina y no micronizada permite una tasa de disolución lenta de DRSPin vitro.
Una forma de obtener la composición que contiene DRSP descrita en el presente documento es usar DRSP en forma de partículas, tal como forma de partículas no micronizadas, que tenga un área de superficie específica apropiada. También se ha demostrado que la DRSP en forma de partículas que tienen un área de superficie específica de desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8500 cm2/g puede ser adecuada para obtener las composiciones anticonceptivas descritas en el presente documento. El área de superficie específica puede determinarse experimentalmente mediante el método BET (método de adsorción de gas).
En determinadas realizaciones, DRSP en forma de partículas tiene un área de superficie específica de desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8.500 cm2/g.
Un intervalo de área específica de este tipo incluye valores de aproximadamente 2000 cm2/g, 2500 cm2/g, 3000 cm2/g, 3500 cm2/g, 4000 cm2/g, 4500 cm2/g, 5000 cm2/g, 5500 cm2/g, 6000 cm2/g, 6100 cm2/g, 6200 cm2/g, 6300 cm2/g, 6400 cm2/g, 6500 cm2/g, 6600 cm2/g, 6700 cm2/g, 6800 cm2/g, 6900 cm2/g, 7000 cm2/g, 7500 cm2/g, 8000 cm2/g y 8500 cm2/g.
En cuanto a la distribución de tamaño de partícula, se evitarán las partículas de DRSP que tengan un diámetro superior a 200 |im para no perjudicar drásticamente la tasa de disoluciónin vitroy, por tanto, la biodisponibilidadin vivoya que tales partículas son poco solubles.
En determinadas realizaciones, DRSP tiene un d<50>de menos de 70 |im.
En determinadas realizaciones preferidas, el d<50>de las partículas de DRSP oscila desde 10 |im hasta 60 |im. Un d<50>oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 60 |im abarca un d<50>de 10 |im, de 15 |im, de 20 |im, de 25 |im, de 30 |im, de 35 |im, de 40 |im, de 45 |im, de 50 |im, de 55 |im y de 60 |im.
En algunas realizaciones, la distribución de tamaño de partícula de DRSP presente en la composición se caracteriza por:
(i) un tamaño de partícula dg<0>inferior a aproximadamente 100 |im, y/o
(ii) un tamaño de partícula d<50>que oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 60 |im y/o (iii) un tamaño de partícula d™ superior a aproximadamente 3 |im.
En algunas otras realizaciones, el d<50>de partículas de DRSP oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im. En tales realizaciones, la distribución de tamaño de partícula de DRSP presente en la composición se caracteriza por al menos una de las siguientes características:
(i) un tamaño de partícula dg<0>inferior a aproximadamente 100 |im,
(ii) un tamaño de partícula d<50>que oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im y
(iii) un tamaño de partícula d™ superior a aproximadamente 3 |im.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula dgü” significa que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 90 % de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula dso” significa que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 50 % de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
Tal como se usa en el presente documento, por “tamaño de partícula d<10>” significa que la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos el 10 % de las partículas tienen un diámetro de tamaño de partícula menor que el valor especificado.
El tamaño de partícula d90 inferior a aproximadamente 100 |im incluye tamaños de partículas dg<0>inferiores a aproximadamente 90 |im, 80 |im, 70 |im, 60 |im, 55 |im, 50 |im, 45 |im, 40 |im, 38 |im, 36 |im, 34 |im, 32 |im, 30 |im,
28 |im, 26 |im, 24 |im, 22 |im, 20 |im.
Los valores de tamaño de partícula d<50>que oscilan desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im incluyen valores de aproximadamente 10 |im, 11 |im, 12 |im, 13 |im, 14 |im, 15 |im, 16 |im, 21 |im, 22. 27 |im, 28 |im, 29 |im, 30 |im.
Los valores de tamaño de partícula d™ de más de aproximadamente 3 |im incluyen valores de tamaño de partícula d10 de más de aproximadamente 3 |im, 3,5 |im, 4,5 |im, 5 |im, 6 |im, 7 |im, 8 |im, 9 |im, 10 |im, 11 |im, 12 |im.
No hace falta decir que el valor del tamaño de partícula d™ es menor que el valor del tamaño de partícula d<50>que es más pequeño que el valor de partícula d<90>.
La distribución de tamaño de partícula de DRSP, en particular los valores d<90>, d<10>y d<50>pueden determinarse mediante métodos bien conocidos de la técnica anterior, tales como análisis por tamizado, métodos de difracción láser, fotoanálisis o métodos de recuento óptico. Se prefieren especialmente los métodos de difracción láser. La distribución de tamaño de partícula puede determinarse mediante difracción láser en dispersión húmeda. El dispersante es preferiblemente agua.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende DRSP en forma de partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula que tiene una combinación de dos características seleccionadas de:
(i) un tamaño de partícula d<90>inferior a aproximadamente 100 |im,
(ii) un tamaño de partícula d<50>que oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im y
(iii) un tamaño de partícula d<10>superior a aproximadamente 3 |im.
En otras palabras, la distribución de tamaño de partícula de DRSP muestra una combinación de características seleccionadas de característica (i) y característica (ii), característica (i) y característica (iii), y característica (ii) y característica (iii).
En algunas otras realizaciones, la composición farmacéutica que comprende DRSP en forma no micronizada que tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque:
(i) el tamaño de partícula d<90>es inferior a aproximadamente 100 |im,
(ii) el tamaño de partícula d<50>oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im y
(iii) el tamaño de partícula d<10>es superior a aproximadamente 3 |im.
En una realización preferida, la distribución de partículas de DRSP se caracteriza además porque el valor del tamaño de partícula d<90>es inferior a 50 |im y porque ninguna partícula tiene un tamaño superior a 80 |im.
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva comprende DRSP en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula d<90>que oscila desde aproximadamente 20 |im hasta aproximadamente 40 |im, un tamaño de partícula d<50>que oscila desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 30 |im y un d10 que oscila desde aproximadamente 3 |im hasta aproximadamente 9 |im y en la que ninguna partícula tiene un tamaño superior a
80 |im, más preferiblemente ninguna partícula tiene un tamaño superior a 60 |im.
En algunas otras realizaciones, la composición anticonceptiva comprende drospirenona en forma de partículas que tienen
(i) un tamaño de partícula d<90>que oscila desde aproximadamente 30 |im hasta aproximadamente 40 |im,
(ii) un tamaño de partícula dso que oscila desde aproximadamente 15 |im hasta aproximadamente 25 |im y
(iii) un d-i<0>que oscila desde aproximadamente 5 |im hasta aproximadamente 9 |im y en el que ninguna partícula tiene un tamaño superior a 80 |im, más preferiblemente ninguna partícula tiene un tamaño superior a 60 |im.
En algunas otras realizaciones, el principio anticonceptivo está representado por DRSP en forma de partículas que tienen un área de superficie específica de desde aproximadamente 2000 cm2/g hasta aproximadamente 8000 cm2/g y que tienen un tamaño de partícula d<50>que oscila desde 10 |im hasta 60 |im.
Para obtener DRSP en forma de partículas que tienen el área de superficie específica y/o la distribución de tamaño de partícula tal como se describió anteriormente, el experto en la técnica puede usar métodos bien conocidos de la técnica anterior, tales como el procedimiento de molienda combinado opcionalmente con el procedimiento de tamizadp.
Por ejemplo, la DRSP, obtenida mediante cualquiera de los métodos de síntesis descritos en la técnica anterior, puede someterse a una etapa de molino de bolas o de molino de martillos, seguido opcionalmente de etapas de tamizado vibratorio. Las etapas posteriores del tamizado vibratorio pueden retirar las partículas más finas y más grandes de DRSP que afectarían el perfil farmacocinético y el perfil de disoluciónin vitrode DRSP.
El experto en la técnica puede ajustar los parámetros de las etapas de molienda y tamizado mediante experimentos de rutina para obtener la forma de partícula apropiada de DRSP. Los molinos apropiados que pueden usarse incluyen molino de energía fluida, molino de bolas o molino de barras, molino de martillos, molino de corte y granulador oscilante.
También puede prepararse una forma de partícula apropiada de DRSP mediante un procedimiento de cristalización o precipitación combinado opcionalmente con una etapa de tamizado para controlar completamente el tamaño de partícula de DRSP. El procedimiento de precipitación puede comprender las etapas de (i) disolver DRSP en un disolvente miscible en agua y luego (ii) dispersar la disolución resultante en agua fría con agitación para inducir la precipitación de DRSP. Las partículas de DRSP pueden recuperarse luego mediante un procedimiento de filtración. Los disolventes miscibles en agua pueden ser un disolvente habitualmente usado en procedimientos de cristalización o precipitación tales como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o acetona.
Un procedimiento de este tipo permite obtener DRSP esencialmente en forma cristalizada.
Mediante experimentos de rutina, el experto en la técnica puede determinar los parámetros del procedimiento de precipitación que van a usarse para obtener la forma apropiada de DRSP.
El experto en la técnica puede ajustar los parámetros de dicho procedimiento de precipitación (tales como las cantidades de disolvente, de agua y opcionalmente de tensioactivo que va a usarse) mediante experimentos de rutina.
2- Método anticonceptivo
La divulgación también se refiere a un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende DRSP en una cantidad de al menos 3 mg a una paciente que presenta exceso de peso, en el que dicha composición farmacéutica permite un régimen de dosificación diaria de 28 días, y en el que después de la administración inicial de dicha DRSP haya establecido su efecto anticonceptivo en una paciente, dicha paciente puede omitir hasta 4 dosis dentro de un periodo de régimen de dosificación diaria de 28 días.
En algunas realizaciones, la divulgación también se refiere a un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende DRSP en una cantidad de al menos 3 mg a una paciente que presenta obesidad, en el que dicha composición farmacéutica permite un régimen de dosificación diaria de 28 días, y en el que después de que la administración inicial de dicha DRSP ha establecido su efecto anticonceptivo en una paciente, dicha paciente puede omitir hasta 4 dosis dentro de un periodo de régimen de dosificación diaria de 28 días.
En algunas otras realizaciones, la divulgación también se refiere a un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende DRSP en una cantidad de al menos 3 mg a una paciente que tiene un IMC de 30 kg/m2 o mayor, en el que dicha composición farmacéutica permite un régimen de dosificación diaria de 28 días, y en el que después de que la administración inicial de dicha DRSP haya establecido su efecto anticonceptivo en una paciente, dicha paciente puede omitir hasta 4 dosis dentro de un periodo de régimen de dosificación diaria de 28 días.
En algunas realizaciones del método anterior, dicha paciente tiene un IMC de 25 kg/m2 o mayor.
En algunas realizaciones del método anterior, dicha paciente presenta obesidad.
En determinadas realizaciones, la paciente tiene un IMC de 30 kg/m2 o mayor.
Tal como se usa en el presente documento, “régimen de dosificación diaria” significa que el método anticonceptivo para una paciente que presenta obesidad comprende la etapa de administrar unidades de dosificación diaria activa que consisten en una composición farmacéutica tal como se describe completamente en el presente documento a dicha paciente durante un periodo de varios días consecutivos durante un periodo de 28 días, es decir, un periodo correspondiente a la duración promedio de un ciclo menstrual.
Tal como se usa en el presente documento, “una unidad de dosificación diaria activa” significa una unidad de dosificación que es capaz de evitar el embarazo cuando se administra diariamente a una paciente durante un periodo de 28 días consecutivos.
Después de que DRSP haya establecido su efecto anticonceptivo, el método puede comprender una segunda fase que es un periodo sin anticoncepción, es decir, una fase durante la cual no se administran principios anticonceptivos a la paciente. Durante dicha segunda fase, pueden administrarse unidades de dosificación diarias de placebo a la paciente. En algunos otros casos, no se administra ninguna pastilla a la paciente.
Por “unidad de dosificación diaria de placebo” se entiende que el componente comprendido en dicha unidad de dosificación es farmacéuticamente inerte o inocuo. En otras palabras, la unidad de dosificación diaria de placebo no contiene ningún principio anticonceptivo, tal como se define en el presente documento.
Una segunda fase de este tipo puede permitir que se produzcan sangrados menstruales regulares y, por tanto, puede permitir imitar el ciclo menstrual natural.
Además, se cree que dicha segunda fase permite la secreción de estradiol endógeno que puede tener algunos beneficios sobre el metabolismo óseo de la paciente.
En determinadas realizaciones, durante dicho régimen de dosificación diaria de 28 días dicha composición farmacéutica permite además que dicha paciente omita hasta dos días no consecutivos de dicha DRSP, siempre que dicha dosis omitida de DRSp se tome en el plazo de aproximadamente 24 horas después de dichas hasta dos días no consecutivos omitidos.
En determinadas realizaciones, dichas hasta 4 dosis omitidas son en días no consecutivos.
En determinadas realizaciones, dichas hasta 4 dosis omitidas son en días consecutivos.
En un aspecto general, se usa preferiblemente DRSP en forma cristalizada y no micronizada para preparar la composición farmacéutica.
El régimen de dosificación diaria de DRSP que va a administrarse a una paciente que presenta obesidad también puede ajustarse dependiendo de factores individuales tales como la edad, el peso corporal, la salud general y la dieta de la paciente. Dicho régimen de dosificación diaria también puede variar según la interacción farmacológica que pueda producirse. Dicho régimen de dosificación diaria también puede variar según el/los efecto(s) biológico(s) adicional(es), distinto(s) de la prevención del embarazo, que puede(n) buscarse mediante la administración de DRSP.
El régimen de dosificación diaria de DRSP que va a administrarse diariamente a una paciente puede ser menor o mayor que las dosis mencionadas previamente. Por ejemplo, una paciente en perimenopausia puede necesitar una dosificación diaria mayor o menor de DRSP para mejorar sus estados generales y, por ejemplo, para mejorar la regularidad de sus ciclos menstruales.
El ajuste del régimen de dosificación diaria puede determinarse de manera rutinaria por los médicos.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede formularse según métodos convencionales tales como los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; vigésima primera edición, 2005) Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular la composición anticonceptiva se describen, en particular, en el Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; sexta edición revisada, 2009).
Los ejemplos de excipientes apropiados incluyen, pero no se limitan a, cargas, portadores, diluyentes, aglutinantes, agentes antiaglomerantes, plastificantes, disgregantes, lubricantes, saborizantes, agentes tampón, estabilizadores, colorantes, colorantes, antioxidantes, antiadherentes, suavizantes, conservantes y deslizantes.
En algunas realizaciones, la composición anticonceptiva comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo de aglutinantes, cargas, deslizantes y lubricantes.
Los ejemplos de cargas incluyen, sin limitarse a, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, almidón modificado, fosfato de calcio dibásico dihidratado, sulfato de calcio trihidratado, sulfato de calcio dihidratado, carbonato de calcio, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol y sorbitol y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, talco, propilenglicol, PEG, ácido esteárico, aceite vegetal, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, monoestearato de polioxietileno de aceite mineral y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitarse a, almidones, por ejemplo, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz; gomas, tales como goma tragacanto, goma de acacia y gelatina; celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
En una realización preferida, la composición farmacéutica no comprende una cantidad significativa de agente tensioactivo. Una cantidad significativa de un agente tensioactivo puede afectar al perfil de disoluciónin vitrode DRSP aumentando su tasa inicial de disolución. Los agentes tensioactivos incluyen tensioactivos no iónicos tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y tensioactivos iónicos tales como laurilsulfato de sodio. No hace falta decir que la DRSP que va a usarse puede estar en forma de partículas que tienen el área de superficie específica y/o los tamaños de partícula dg<0>, di<0>y d<50>que se describen completamente en la presente memoria descriptiva.
Dicha composición anticonceptiva puede comprender opcionalmente excipientes adicionales que pueden representar aproximadamente del 0,1 % al 10 % en peso.
La composición anticonceptiva puede formularse en una forma galénica adecuada para administración oral. Tales formas incluyen, sin limitarse a, comprimidos, comprimidos oblongos, gránulos, pastillas, cápsulas, polvos y suspensiones.
En realizaciones preferidas, la composición anticonceptiva se formula en una forma sólida para administración oral tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, comprimidos oblongos y pastillas.
Tales formas sólidas son particularmente apropiadas para usarse como unidad de dosificación activa diaria en el kit anticonceptivo descrito en el presente documento.
Cuando la composición farmacéutica se formula en formas sólidas tales como comprimidos o pastillas, tales formas sólidas pueden recubrirse convenientemente con un agente formador de película adecuado tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa, a la que opcionalmente puede añadírsele un excipiente adecuado, por ejemplo, un agente de ablandamiento tal como glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo o triacetato de glicerol, una carga tal como sacarosa, sorbitol, xilitol, glucosa o lactosa, o un colorante tal como hidróxido de titanio, etc.
La composición farmacéutica en forma de comprimidos, pastillas o gránulos puede prepararse mediante métodos convencionales tales como compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo.
En algunas realizaciones, las formas sólidas se obtienen mediante compresión directa.
Un objeto adicional de la divulgación es proporcionar un método para preparar la composición anticonceptiva tal como se describe en el presente documento que comprende las etapas que consisten en:
(i) proporcionar DRSP en forma de partículas tal como se describió de manera completa anteriormente en la presente memoria descriptiva
(ii) proporcionar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y
(iii) mezclar la DRSP proporcionada en la etapa (i) con el uno o más excipientes proporcionados en la etapa (ii). Tal como se describió de manera completa anteriormente, el solicitante proporciona pautas técnicas para obtener una composición que comprende DRSP en una forma tal que:
(i) no más del 50 % de la DRSP inicialmente presente en dicha composición se disuelve en el plazo de 30 minutos y (ii) al menos el 50 % de dicha DRSP se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas, cuando la composición se somete a una prueba de disoluciónin vitro,estando relacionados los porcentajes de DRSP con la cantidad de DRSP inicialmente presente en dicha composición.
Una DRSP que contiene una composición con un perfil de disoluciónin vitrode este tipo o el perfil farmacocinéticoin vivoque se describe de manera completa anteriormente puede lograrse de otras diversas maneras.
Mediante experimentos de rutina y en vista de su conocimiento general, el experto en la técnica puede modificar (i) la distribución de tamaño de partícula de DRSP y (ii) las cantidades y la naturaleza de los excipientes para obtener otras composiciones alternativas que muestren el perfil de disoluciónin vitroy el perfil farmacocinéticoin vivodescritos en la presente solicitud.
Por ejemplo, un experto en la técnica puede concebir una composición que comprenda (i) DRSP micronizada junto con (ii) un agente de liberación lenta para disminuir la tasa de disolución de dicha DRSP.
Un experto en la técnica también puede contemplar combinar (i) partículas grandes de DRSP junto con (ii) un tensioactivo y/o un agente humectante para asegurar la disolución de dicha DRSP.
En determinadas realizaciones, dicha composición farmacéutica comprende un kit anticonceptivo que comprende una o más unidades de acondicionamiento en el que cada unidad de acondicionamiento comprende de 21 a 28 unidades de dosificación activa diaria y en el que:
(a) la cantidad de drospirenona en cada unidad de dosificación activa diaria es de al menos 3 mg sin estrógeno, y (b) cada unidad de dosificación activa diaria comprende drospirenona en una forma tal que:
(i) no más del 50 % de la drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos y
(ii) al menos el 50 % de dicha drospirenona se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas, cuando la unidad de dosificación activa diaria se somete a una prueba de disoluciónin vitrosegún el método de paletas de la USP XXIII, estando relacionados los porcentajes de drospirenona con la cantidad de drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria.
Dicho kit anticonceptivo comprende una o más unidades de acondicionamiento.
Una o más unidades de acondicionamiento incluyen, sin limitarse a, 1 unidad de acondicionamiento, 2 unidades de acondicionamiento, 3 unidades de acondicionamiento, 4 unidades de acondicionamiento, 5 unidades de acondicionamiento y 6 unidades de acondicionamiento.
Cada unidad de acondicionamiento comprende de desde 21 hasta 28 unidades de dosificación activa diarias. Tal como se describió de manera completa anteriormente, cada unidad de dosificación activa diaria consiste en una composición anticonceptiva.
Tal como se describió de manera completa anteriormente, las unidades de dosificación activa diaria preferiblemente no comprenden ningún estrógeno o derivado de estrógeno tal como etinilestradiol, mestranol u 8-prenilnaringenina. En otras palabras, la DRSP está presente preferiblemente en las unidades de dosificación activa diaria sin estrógeno.
En realizaciones más preferidas, la DRSP es el único principio anticonceptivo comprendido dentro de las unidades de dosificación activa diaria.
Cada unidad de acondicionamiento comprende opcionalmente de desde 1 hasta 7 unidades de dosificación diaria de un placebo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el kit anticonceptivo se caracteriza porque cada unidad de acondicionamiento comprende 28 unidades de dosificación diaria y ninguna unidad de dosificación diaria de un placebo farmacéuticamente aceptable. Un kit anticonceptivo de este tipo es particularmente apropiado para realizar el método anticonceptivo descrito en el presente documento que consiste en administrar “continuamente” DRSP sin periodo libre de anticoncepción.
En otras realizaciones, cada unidad de acondicionamiento comprende:
• de 21 a 27 unidades de dosificación diaria activa que consisten en una composición anticonceptiva tal como se describe completamente en la presente solicitud y
• opcionalmente, de 1 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable. Un kit anticonceptivo de este tipo es particularmente apropiado para realizar el método anticonceptivo descrito en el presente documento que comprende:
• una primera fase en la que se administran unidades de dosificación diaria activa tal como se describe en el presente documento que no comprenden estrógeno a la paciente que presenta obesidad durante un periodo de 21 a 27 días consecutivos, seguido de;
• una segunda fase en la que no se administra ninguna composición anticonceptiva a la paciente durante un periodo de 1 a 7 días consecutivos.
En algunas otras realizaciones, cada unidad de acondicionamiento del kit comprende 24 unidades de dosificación diarias que comprenden una cantidad eficaz de una composición anticonceptiva tal como se describe en el presente documento y, opcionalmente, 4 unidades de dosificación diarias de un placebo farmacéuticamente aceptable.
La unidad de acondicionamiento tal como se describió anteriormente puede tener una de las formas convencionales usadas habitualmente para los anticonceptivos orales.
Por ejemplo, la unidad de acondicionamiento puede ser un envase alveolado convencional que comprende el número apropiado de unidades de dosificación en un envase alveolado sellado con un soporte de cartón, lámina o plástico y encerrado en una cubierta adecuada. Cada envase alveolado puede estar convenientemente numerado o marcado para facilitar el cumplimiento.
La unidad de acondicionamiento puede contener unidades de dosificación diaria en el orden en que se deben tomar, es decir, comenzando con la primera de las al menos 21 unidades de dosificación que contienen la composición de DRSP, seguida opcionalmente de 7 o menos envases alveolados vacíos o de 7 o menos unidades de dosificación que comprenden un placebo farmacéuticamente aceptable.
El kit descrito en el presente documento puede comprender otros componentes apropiados, tales como instrucciones de uso.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención tal como se reivindica.
Ejemplos
Ejemplo 1-El tratamiento con LF111 (DRSP) disminuye el número de días con sangrado y/o manchado
1/ Objetivos
El estudio CF111/302 a continuación representa un ensayo fundamental, multicéntrico, doble ciego, doble simulación y aleatorizado sobre la eficacia anticonceptiva, la tolerabilidad y la seguridad de LF111 (DRSP) durante 9 ciclos de 28 días de tratamiento (24 comprimidos del producto de prueba activo seguidos de 4 días de comprimidos de placebo).
El primer objetivo es demostrar la eficacia anticonceptiva de LF111 y el segundo objetivo es demostrar la seguridad y tolerabilidad de LF111, especialmente con respecto al patrón de sangrado.
2/ Materiales y métodos
a) Producto de prueba, dosis y modo de administración
Durante este ensayo se administraron por vía oral comprimidos de LF111 recubiertos con película (producto de prueba; 24 comprimidos que contienen 4 mg de DRSP seguidos de 4 comprimidos de placebo; León Farma). Los comprimidos de LF111 son de la siguiente fórmula:
1 drospirenona cristalizada y no micronizada, preparada según un procedimiento similar al descrito en el documento WO 2006/061309.
b) Diseño del ensayo
Este ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y doble simulación se llevó a cabo en 857 mujeres sin enfermedades actuales no controladas, en riesgo de embarazo, con edades comprendidas entre 18 y 45 años, presión arterial sistólica < 140 mmHg, presión arterial diastólica < 90 mmHg con seguimiento en aproximadamente 73 centros en Austria, República Checa, Alemania, Hungría, Polonia, Rumanía, Eslovaquia y España.
Después de dar su consentimiento informado en la visita 1a (selección; V 1a) y recibir la medicación del estudio en la visita 1b, las pacientes asistirán a las visitas 2 a 4 el día 24±2 del 1er, el 3° y el 6° ciclo, y la visita 5 (V5) el día 29+2 del 9° ciclo. El seguimiento (visita 6; V6) tendrá lugar 7-10 días después de la última ingesta de LF1 11.
La duración total prevista del ensayo se fijó en 16 meses, con un máximo de 6 meses para el procedimiento de inscripción, un máximo de 9 meses para el tratamiento anticonceptivo propiamente dicho y 10 días para la etapa de seguimiento. La duración del tratamiento anticonceptivo para cada mujer es de 9 x 28 días.
c) Criterios de exclusión
Paciente embarazada; paciente en lactancia materna; se sabe o se sospecha que la paciente no puede cumplir con el protocolo del estudio y el uso de los IMP (productos medicinales en investigación); hallazgo anómalo en el examen de ultrasonido pélvico, mamario o intravaginal que impide la participación en el ensayo; amenorrea inexplicable, síndrome de ovario poliquístico conocido; pacientes que tienen ASC-US o un hallazgo más grave en la prueba de Papanicolaou; contraindicación conocida o hipersensibilidad al principio activo (drospirenona) o excipientes de los IMP (celulosa, lactosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, almidón de maíz, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), green cottage Aquarius BT16035, talco, dióxido de titanio; sílice coloidal, anhidro, todo-rac-a-tocoferol, lactosa, monohidrato, almidón de maíz, povidona, ácido esteárico, hipromelosa, macrogol 400); enfermedad cardiovascular, hepática o renal significativa, diabetes con afectación vascular, trastorno tiroideo no controlado o trombosis o embolia venosa actual; sangrado vaginal no diagnosticado; neoplasias malignas sensibles a los esteroides sexuales conocidas o sospechadas; presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave siempre que los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad; evidencia o antecedentes de abuso de alcohol, medicamentos o drogas (en el plazo de los últimos 12 meses); trastorno de sangrado conocido o antecedentes de sangrado o hematomas inexplicables en el plazo de los últimos 12 meses antes de V1a; medicamentos/anticonceptivos previos prohibidos (métodos anticonceptivos hormonales inyectables en el plazo de los últimos 6 meses antes de V1a, DIU (dispositivo intrauterino) liberador de progestina o implante anticonceptivo en el plazo de los últimos 2 meses antes de V1a, terapia antirretroviral en el plazo de los últimos 6 meses antes de V1a, fármacos inductores de enzimas microsomales en el plazo de los últimos 28 días antes del inicio de la ingesta de IMP); dependencia de medicamentos concomitantes prohibidos (estrógenos, progestágenos, carbón activado, fármacos inductores de enzimas microsomales, anticonvulsivos [por ejemplo, hidantoínas, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbarnato, primidona], barbitúricos, antibióticos [tales como rifabutina o rifampicina], ritonavir, nelfinavir, atorvastatina, bosentán, griseoulvina, fenilbutazona, hierba de San Juan[Hypericum perforatum],medicamentos que pueden aumentar el potasio sérico [inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina H, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, heparina, antagonistas de la aldosterona y AINE]); cirugía planificada durante el tiempo previsto de participación en este ensayo que requiera la retirada de un anticonceptivo oral; uso concomitante regular de métodos anticonceptivos de barrera, espermicidas, DIU u otras medidas anticonceptivas (excepto el uso ocasional debido al riesgo de infección); evidencia o antecedentes de personalidad neurótica, enfermedad psiquiátrica o suicidio; participación en otro ensayo de medicamentos o dispositivos en investigación paralelo o menos de 90 días antes del ingreso al ensayo, o participación previa en este ensayo; empleado del investigador o del centro de ensayo, o familiar de los empleados o del investigador; cualquier afección que, a juicio del investigador, pueda poner en peligro la realización del ensayo según el protocolo.
d) Criterios de evaluación
d.1) Eficacia
• primaria: índice general de Pearl (IP general);
• secundaria: IP para fallos del método; IP después de la corrección para la anticoncepción de respaldo;
razón de embarazo.
d.2) Seguridad/tolerabilidad
Proporción de pacientes con sangrado/manchado no programado en los ciclos 2 a 6; proporción de pacientes con sangrado/manchado no programado en cada ciclo de los ciclos 2 a 9 y acumulado en los ciclos 2 a 6 y los ciclos 2 a 9; número de días de sangrado/manchado durante los ciclos 2 a 4; número de días de sangrado/manchado durante los ciclos 7 a 9; número de días de sangrado/manchado durante los ciclos 2 a 9; número de episodios de sangrado/manchado durante los ciclos 2 a 4; número de episodios de sangrado/manchado durante los ciclos 7 a 9; número de episodios de sangrado/manchado durante los ciclos 2 a 9; proporción de pacientes con amenorrea; cambio en el peso corporal desde el inicio (V1a); cambio en la presión arterial sistólica y diastólica desde el inicio (V1a); acontecimientos adversos (AA); frecuencia del pulso; electrocardiograma (ECG) para un subconjunto de pacientes; parámetros de laboratorio clínico; parámetros especiales de laboratorio clínico (variables hemostáticas, metabolismo de hidratos de carbono y metabolismo óseo) para un subconjunto de pacientes.
d.3) Métodos estadísticos
d.3.1) Parámetros de eficacia:
Se realizará un análisis de la variable de eficacia principal definida como IP general para el conjunto de análisis completo (FAS) y el conjunto por protocolo (PPS). La evaluación primaria de la eficacia se basará en el FAS. Se calculará el intervalo de confianza (IC) bilateral del 95 % para el IP general suponiendo que los episodios de embarazo tienen una distribución de Poisson. El análisis de eficacia secundario se basará en el FAS. Se calcularán los IC bilaterales del 95 % para el IP de fallos del método. Se calculará el intervalo de confianza del 95 % de Clopper-Pearson para la razón de embarazo. La tasa de embarazo acumulada se calculará usando el estimador de Kaplan Meier. Se calculará el IC bilateral del 95 % para el IP después de la corrección para la anticoncepción de respaldo.
d.3.2) Parámetros de seguridad y tolerabilidad
El análisis de los parámetros de presión arterial, peso corporal y patrón de sangrado se basará en FAS. El análisis de los criterios de valoración de seguridad se realizará usando únicamente el conjunto de seguridad. Todos los acontecimientos adversos (AA) y los acontecimientos adversos emergentes con el tratamiento (AAET) se resumirán calculando el número y porcentaje de pacientes con AA por término preferido y clasificación de órganos y sistemas. Además, los AAET se resumirán por gravedad y relación con el tratamiento. Se proporcionarán el número y el porcentaje de AAET que condujeron a la finalización del estudio. Los parámetros de laboratorio, la frecuencia del pulso y los resultados anómalos del ECG (por ejemplo, prolongación del intervalo QT) se resumirán calculando estadísticas resumidas sobre los valores absolutos y sobre el cambio desde V1a (parámetros especiales de laboratorio y ECG: V1b) hasta V3, V4 y V5. Se proporcionarán tablas de cambios para ilustrar los cambios con respecto a los rangos normales de laboratorio entre V1a y V5 (o EDV). Se resumirá el número y el porcentaje de pacientes con valores fuera de los límites de importancia clínica.
2/ Resultados
Tal como se muestra en la tabla 1 a continuación, hay una reducción significativa en el número de días con sangrado y/o manchado para el tratamiento con DRSP en mujeres con exceso de peso (IMC de 25 kg/m2 o mayor) en comparación con mujeres sin sobrepeso sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo.
Tabla 1: Número de días con manchado y/o sangrado por periodo de ciclos de tratamiento para una cohorte de mujeres con exceso de peso en comparación con una cohorte de mujeres sin exceso de peso para el tratamiento con DRSP.
N: Número de pacientes en el grupo de prueba en el grupo de IMC particular
n: Número de pacientes con datos disponibles
DE: Desviación estándar
Tal como se muestra en la tabla 2 a continuación, hay una reducción significativa en el número de días con sangrado y/o manchado para el tratamiento con DRSP en mujeres obesas en comparación con mujeres no obesas sometidas al mismo tratamiento anticonceptivo.
Tabla 2: Número de días con manchado y/o sangrado por periodo de ciclos de tratamiento para una cohorte de mujeres obesas en comparación con una cohorte de mujeres no obesas para el tratamiento con DRSP.
N: Número de pacientes en el grupo de prueba en el grupo de IMC particular
n: Número de pacientes con datos disponibles
DE: Desviación estándar
Ejemplo 2-Correlación entre el IMC y el tratamiento basado en DRSP, por un lado, y el cambio de peso y el cambio en la frecuencia cardíaca, por otro lado
1/ Métodos
En el ejemplo 2, se usó la formulación de LF111 descrita en el ejemplo 1.
El protocolo del ensayo clínico CF111/301 incluyó a 713 mujeres sanas sexualmente activas dispuestas a usar anticonceptivos orales inscritas en aproximadamente 41 centros ubicados en 5 países (Hungría, Polonia, República Checa, Alemania y Rumanía).
Después de firmar un formulario de consentimiento informado en la visita 1a (selección) y recibir la medicación del estudio en la visita 1b, las pacientes elegibles asistieron a las visitas 2 a 6 el día 24±2 del 1er, 3°, 6°, 9°y 13° ciclo. El seguimiento (visita 7) tuvo lugar de 10 a 28 días después de la visita 6. Al menos 515 pacientes completaron el estudio con 13 ciclos cada uno.
El conjunto de datos contenía información sobre parámetros demográficos y clínicos, datos de antecedentes médicos y ginecológicos, evaluaciones de laboratorio y signos vitales, datos relacionados con medicamentos/dispositivos anticonceptivos previos/concomitantes.
Los valores estadísticos de p se calcularon usando una prueba exacta de Fisher, y se encontró que el valor de p era significativa en el umbral de prueba p<0,05.
2/ Resultados
Para mujeres que presentan obesidad (IMC >30 kg/m2) se observó una tendencia a la disminución de su peso y frecuencia cardíaca desde la visita 1 (medida al inicio) hasta la visita 6 (medida al final del estudio).
Distribución del cambio de peso y frecuencia cardíaca de las visitas 1 a 6 para mujeres por grupo de IMC (IMC < 30 e IMC > 30 kg/m2) se muestra en las figuras 1 y 2 respectivamente.
El análisis del modelo lineal mostró que el efecto del grupo de IMC fue estadísticamente significativo en cuanto al cambio de peso (estadístico F: 14,49 en 1 y 668 DF, valor de p: 0,0001541) y frecuencia cardíaca (estadístico F: 4,947 en 1 y 666 DF, valor de p: 0,02647) de las visitas 1 a 6.
Ejemplo 3-Reducción de los efectos adversos del tratamiento basado en DRSP en mujeres obesas
1/ Métodos
El protocolo del ensayo clínico CF111/1SS incluyó a 1571 (1.500 71) mujeres sanas sexualmente activas dispuestas a usar anticonceptivos orales inscritas en aproximadamente 114 centros ubicados en Austria, República Checa, Alemania, Hungría, Polonia, Rumanía, Eslovaquia y España. Se estudió por separado un grupo de mujeres no obesas (IMC < 30 kg/m2) y de mujeres obesas (IMC> 30 kg/m2).
2/ Resultados
La tabla 3 representa los resultados de la cuantificación de AAET (acontecimientos adversos emergentes con el tratamiento) en una cohorte de mujeres sometidas a anticoncepción con una composición que contiene drospirenona (“LF111 ”). Se estudiaron mujeres no obesas (IMC< 30 kg/m2) y mujeres obesas (IMC> 30 kg/m2), respectivamente. Los resultados revelados en la tabla 3 muestran que el porcentaje de AAET fue similar en mujeres sometidas a la formulación DRSP-POC, independientemente de si estas mujeres son obesas o no obesas.
Por tanto, los resultados muestran que la formulación que contiene drospirenona tendrá una alta tasa de cumplimiento por parte de las mujeres obesas.
Tabla 3: Incidencia de AAET por subgrupo de IMC de individuos tratados con LF111
N: Número de pacientes en el grupo de tratamiento especificado.
n: Número de pacientes con acontecimientos adversos.
%: Porcentaje basado en N.
[a] AAET: acontecimiento adverso emergente con el tratamiento. Los AAET se definen como AA que comenzaron en o después de la primera administración de un IMP e incluyen aquellos acontecimientos que comenzaron antes de la primera administración de un IMP pero que empeoraron después de la primera ingesta. Los acontecimientos adversos que comiencen después de la última administración de un IMP pero dentro del periodo de seguimiento posterior al último IMP se considerarán emergentes con el tratamiento.
Se entiende por frecuencia cardíaca el número de veces que el corazón de una persona late por minuto en reposo (por ejemplo, sin hacer ejercicio). Preferiblemente, la frecuencia cardíaca puede medirse después de que la paciente haya estado acostada durante al menos 5 minutos, preferiblemente durante al menos 10 minutos y lo más preferiblemente durante al menos 15 minutos. Alternativamente, la frecuencia cardíaca puede medirse al despertar por la mañana y antes de levantarse de la cama. La frecuencia cardíaca es un indicador importante de la salud. Si bien una frecuencia cardíaca normal para los adultos puede oscilar desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 latidos por minuto, una frecuencia cardíaca más baja es indicativa de una función cardíaca más eficiente y de una aptitud cardiovascular. Si bien generalmente se observa que las mujeres con sobrepeso y obesidad tienen una frecuencia cardíaca más alta que las mujeres con peso normal, también se ha descubierto que una frecuencia cardíaca más rápida es una señal de advertencia de un aumento de los problemas cardiovasculares y también como un predictor de obesidad en el futuro. Se ha descubierto que las mujeres con frecuencia cardíaca más alta están predispuestas a la obesidad y la diabetes mellitus. Shigetohet al.,Am. J. Hypertension, vol. 22, número 2, págs. 151-155, febrero de 2009. Se cree que las frecuencias cardíacas más altas están asociadas con síndrome metabólico, diabetes, formación de coágulos sanguíneos que pueden provocar un derrame cerebral o un ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca, desmayos e incluso muerte súbita.
Por tanto, la reducción de la frecuencia cardíaca es extremadamente deseable, especialmente para mujeres con sobrepeso u obesidad, ya que reducir la frecuencia cardíaca puede reducir el riesgo de desarrollar diversas afecciones de salud nocivas. Se cree que las reducciones en la frecuencia cardíaca de al menos 5 latidos por minuto, de al menos 10 latidos por minuto y de al menos 15 latidos por minuto proporcionarán reducciones significativas de tales factores de riesgo.
Ejemplo 4 - Comparación de los episodios de sangrado o manchado observados en mujeres obesas con un tratamiento basado en DRSP y un tratamiento basado en desogestrel
1/ Objetivos
El estudio CF111/302 a continuación representa un ensayo fundamental, multicéntrico, doble ciego, doble simulación y aleatorizado sobre la eficacia anticonceptiva, la tolerabilidad y la seguridad de LF111 (DRSP) durante 9 ciclos en comparación con desogestrel 0,075 mg (Cerazette).
El primer objetivo es demostrar la eficacia anticonceptiva de LF111 y el segundo objetivo es demostrar la seguridad y tolerabilidad de LF111 en comparación con desogestrel 0,075 mg, especialmente en lo que respecta al patrón de sangrado.
2/ Materiales y métodos
a) Productos de prueba y de referencia, dosis y modo de administración
Durante este ensayo se administraron por vía oral dos tipos de comprimidos:
• Durante este ensayo se administraron por vía oral comprimidos de LF111 recubiertos con película (producto de prueba; 24 comprimidos que contienen 4 mg de DRSP seguidos de 4 comprimidos de placebo; León Farma).
La fórmula de los comprimidos de LF111 se divulga en el ejemplo 1 (véase la sección 2, subsección a)).
• Comprimidos de desogestrel 0,075 mg recubiertos con película (producto de referencia; 28 comprimidos activos; NV Organon).
b) Diseño del ensayo
Este ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y doble simulación se llevó a cabo en 1200 mujeres sin enfermedades actuales no controladas, en riesgo de embarazo, con edades comprendidas entre 18 y 45 años, presión arterial sistólica < 140 mmHg, presión arterial diastólica < 90 mmHg (857 para LF111 y 343 para desogestrel 0,075 mg; razón de aleatorización 5:2) con seguimiento en aproximadamente 88 centros en Austria, República Checa, Alemania, Hungría, Polonia, Rumanía, Eslovaquia y España.
Después de dar su consentimiento informado en la visita 1a (selección; V 1a) y recibir la medicación del estudio en la visita 1b, las pacientes asistirán a las visitas 2 a 4 el día 24±2 del 1er, 3° y 6° ciclo, y la visita 5 (V5) el día 29+2 del 9° ciclo. El seguimiento (visita 6; V6) tendrá lugar 7-10 días después de la última ingesta de LF111.
La duración total prevista del ensayo se fijó en 16 meses, con un máximo de 6 meses para el procedimiento de inscripción, un máximo de 9 meses para el tratamiento anticonceptivo propiamente dicho y 10 días para la etapa de seguimiento. La duración del tratamiento anticonceptivo para cada mujer es de 9 x 28 días.
c) Criterios de exclusión
Véase la sección correspondiente del ejemplo 1 anterior.
d) Criterios de evaluación
Véase la sección correspondiente del ejemplo 1 anterior.
3/ Resultados
Las tablas 4 y 5 muestran la comparación de los episodios de sangrado o manchado observados en mujeres obesas con un tratamiento basado en DRSP (LF111) y un tratamiento basado en desogestrel (disponible comercialmente como las píldoras Cerazette®).
Tabla 4: Episodios de sangrado o manchado observados en individuos femeninos obesos (IMC > 30 kg/m2) con respecto al tratamiento realizado
Tabla 5: Episodios de sangrado o manchado observados en individuos femeninos con peso normal o sobrepeso (IMC < 30 kg/m2) con respecto al tratamiento realizado
Se observa que los individuos femeninos obesos a las que se les administra el tratamiento anticonceptivo basado en drospirenona, tal como se divulga en el presente documento, sufren significativamente menos episodios de sangrado o mancho durante todos los ciclos menstruales que se analizaron, en comparación con los individuos femeninos obesos que reciben un tratamiento basado en una composición anticonceptiva que contiene desogestrel. Por el contrario, individuos femeninos que tienen un IMC inferior a 30 kg/m2, incluidos individuos con peso normal o individuos con exceso de peso, sufren episodios de sangrado o manchado idénticos o equivalentes, independientemente del tratamiento anticonceptivo que se reciba.
Claims (11)
- REIVINDICACIONESi.Drospirenona como único principio anticonceptivo comprendido en una unidad de dosificación activa diaria en una cantidad de al menos 3 mg para su uso en terapia como anticonceptivo en una paciente que presenta obesidad, tal como se caracteriza mediante un IMC de 30 kg/m2 o mayor.
- 2. Drospirenona para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho uso en terapia es la reducción del número de días con episodios de sangrado.
- 3. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicha unidad de dosificación activa diaria está comprendida dentro de un kit anticonceptivo que comprende una o más unidades de acondicionamiento, en la que cada unidad de acondicionamiento comprende de 21 a 28 unidades de dosificación activa diaria y en la que:a. la cantidad de drospirenona en cada unidad de dosificación activa diaria es de al menos 3 mg sin estrógeno, yb. cada unidad de dosificación activa diaria comprende drospirenona en una forma tal que:i. no más del 50 % de la drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria se disuelve en el plazo de 30 minutos yii. al menos el 50 % de dicha drospirenona se disuelve en un intervalo de tiempo de desde 3 horas hasta 4 horas,cuando la unidad de dosificación activa diaria se somete a una prueba de disoluciónin vitrosegún el método de paletas de la USP XXIII, estando relacionados los porcentajes de drospirenona con la cantidad de drospirenona inicialmente presente en dicha unidad de dosificación activa diaria.
- 4. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de drospirenona en cada dosificación unitaria activa diaria oscila desde aproximadamente 3,5 mg hasta 4,5 mg.
- 5. Drospirenona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en la que la una o más unidades de acondicionamiento comprenden además desde 1 hasta 7 unidades de dosificación diaria de un placebo farmacéuticamente aceptable.
- 6. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que cada unidad de acondicionamiento comprende 24 unidades de dosificación activa diaria.
- 7. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que cada unidad de acondicionamiento comprende 4 unidades de dosificación diaria de placebo.
- 8. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho principio activo está en forma cristalina.
- 9. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho principio activo está en forma no micronizada.
- 10. Drospirenona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho principio activo tiene un d<50>de menos de 70 |im.
- 11. Drospirenona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho principio activo en forma de partículas tiene un área de superficie específica de desde aproximadamente 2.000 cm2/g hasta aproximadamente 8.500 cm2/g.
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