ES2311927T5 - Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos - Google Patents
Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2311927T5 ES2311927T5 ES05090214.7T ES05090214T ES2311927T5 ES 2311927 T5 ES2311927 T5 ES 2311927T5 ES 05090214 T ES05090214 T ES 05090214T ES 2311927 T5 ES2311927 T5 ES 2311927T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- process according
- double bond
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
E05090214
12-08-2014
Descripción
Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos
La presente invención se refiere a un proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas, particularmente un proceso para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactonas. Adicionalmente, la invención se refiere al hemisolvato con diclorometano de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21,17-carbolactona.
Ejemplos de esteroide-21,17-carbolactonas farmacológicamente activas son eplerenona (9α,11α-epoxi-7αmetoxicarbonil-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactona), drospirenona (6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4en-21,17-carbolactona), espironolactona (7α-acetiltio-3-oxo-17α-preg-4-en-21,17-carbolactona), canrenona (3-oxo-17αpregna-4,6-dien-21,17-carbolactona), y prorrenona (6β,7β-metilen-3-oxo-17α-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactona).
La síntesis de la esteroide-21,17-espirolactona puede realizarse por oxidación del 17-hidroxi-17-(3hidroxipropil)esteroide correspondiente
con agentes de oxidación apropiados como ácido crómico (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), clorocromato de piridinio (EP 075189), dicromato de piridinio (Bittler et al; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), o bromato de potasio en presencia de un catalizador de rutenio (EP 918 791). Un inconveniente en los procesos de oxidación de la técnica anterior con derivados de cromo (VI) es la formación muy acusada de subproductos por una multiplicidad de reacciones secundarias, con lo cual se dificulta el aislamiento del producto puro, y se reduce el rendimiento. El perfil de subproductos se mejora de hecho por la oxidación catalizada con rutenio (EP 918 791) y con ello aumenta también el rendimiento. Sin embargo, el empleo de metales de transición en la producción de agentes activos farmacéuticos adolece por regla general del inconveniente de que la separación de las trazas de metales pesados va ligada siempre a un coste elevado. Adicionalmente, se forman durante la producción grandes cantidades de residuos que contienen metales pesados, que solo pueden eliminarse por medios complejos y caros.
El objeto de la presente invención radica en proporcionar un proceso alternativo para la producción de 3-oxo-pregn-4en-21,17-carbolactonas a partir de los correspondientes 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxi-androstanos, que permite producir los compuestos objetivo con rendimiento y pureza elevados. Este objeto se ha resuelto de acuerdo con la invención por un proceso que comprende los pasos siguientes:
a) la transformación de compuestos de la fórmula general I
en donde son R5 hidroxi, R6a hidrógeno, o junto con R7a un grupo –CH2-; R6b hidrógeno, junto con R7b un grupo –CH2-o un enlace doble;
R7a
hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, tioacilo C1-C4 o junto con R6a un grupo –CH2-;
R7b hidrógeno, o junto con R6b un grupo –CH2-;
R9 hidrógeno, junto con R11 un enlace doble o junto con R11 un grupo epoxi –O-;
R10 hidrógeno, metilo, etilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
E05090214
12-08-2014
R11
hidrógeno, junto con R9 un enlace doble o junto con R9 un grupo epoxi –O-;
R13 hidrógeno, metilo, etilo;
R15 hidrógeno, alquilo C1-C4, junto con R16 un grupo –CH2-o un enlace doble;
R16 hidrógeno, junto con R15 un grupo –CH2-o un enlace doble,
con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente de oxidación en presencia de
cantidades catalíticas de un derivado de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido a un valor de pH de al menos 8,0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua, para dar los compuestos de la fórmula II
b) aislamiento del compuesto de fórmula II,
c) eliminación subsiguiente de agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.
Oxidaciones sin metales de alcoholes para dar los aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, lactoles y lactonas correspondientes se recogen en el artículo de revisión de W. Adam et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548. Oxidaciones sin metales en presencia de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido (TEMPO) han sido descritas por van Bekkum et al. Synthesis 1996, 1153-1174.
Los alcoholes primarios pueden oxidarse con bromito de sodio (NaBrO2) o hipoclorito de calcio [Ca(OCl)2] en presencia de derivados de TEMPO para dar aldehídos oxidarse [S. Torii et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]. Como agente de oxidación puede emplearse también hipoclorito de sodio (NaOCl) (Org. Synth. 69, 212).
La oxidación de alcoholes secundarios o cetonas y particularmente la oxidación de alcoholes primarios a ácidos carboxílicos (v.g. por medio de dioles apropiados para dar lactonas requiere un cocatalizador (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562). Como cocatalizador se emplea un bromuro (por regla general KBr o NaBr). La adición de iones bromuro puede ser apropiada incluso para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562).
Inconveniente en la utilización de bromuros como cocatalizador es el riesgo de la formación de subproductos que contienen bromo en las condiciones de oxidación. Este método de oxidación es particularmente apropiado para la oxidación de alcoholes primarios a los aldehídos respectivos.
Sin adición de bromuro, la oxidación catalizada por TEMPO de alcoholes secundarios a las cetonas correspondientes requiere grandes excesos del hipoclorito [3-4 equivalentes molares de Ca(OCl)2, es decir 6-8 equivalentes molares de OCl-; S. Tori et al J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466].
La lactonización oxidante de 1,4-dioles transcurre en varias etapas sobre el aldehído, que forma en primer lugar como producto intermedio el lactol, cuyo grupo hidroxi cuasi-secundario tiene que reoxidarse posteriormente. Por tanto, la lactonización oxidante de 1,4-dioles requiere todavía condiciones más duras (al menos cantidades equimolares del derivado de TEMPO (J.M. Bobbitt et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) u otros agentes oxidantes en asociación con cantidades elevadas del catalizador TEMPO (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 61, 7452-7454; en presencia de un aditivo de bromuro: S.D. Rychnovsky, J. Org. Chem. 1999, 64, 310-312; en presencia in situ de iones bromuro producidos a partir del agente de oxidación bromito de sodio: F. Torii, J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466).
Teniendo en cuenta la técnica anterior, ha resultado sorprendente, por tanto, que la lactonización oxidante en el anillo D y la oxidación del grupo 3-hidroxi secundario de los 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos de la fórmula general I (en total tres etapas de oxidación) puede realizarse con éxito simultáneamente en condiciones moderadas en presencia de cantidades catalíticas de derivados de TEMPO. Adicionalmente, ha sido sorprendente que el proceso correspondiente a la invención con solo 1,0 a 2,0 equivalentes de hipoclorito por etapa de oxidación, es decir en total 3,0 a 6,0 molec. de hipoclorito puede realizarse totalmente sin la adición cocatalítica de bromuro.
5
10
15
20
25
30
35
40
E05090214
12-08-2014
El proceso correspondiente a la invención se realiza con un total de al menos 3 equivalentes molares de hipoclorito alcalino, hipoclorito orgánico o al menos 1,5 equivalentes molares de hipoclorito alcalinotérreo como agente de oxidación; preferentemente con 3-6 equivalentes molares de hipoclorito alcalino o 1,5-3 equivalentes molares de hipoclorito alcalinotérreo, de modo particularmente preferido 3-4 equivalentes molares de hipoclorito alcalino o 1,5-2 equivalentes molares de hipoclorito alcalinotérreo.
Preferiblemente, la concentración de la solución acuosa de hipoclorito durante la oxidación se ajustará de tal modo que la misma alcance 0,8 a 1,1 moles de hipoclorito/kg.
Preferiblemente se emplean como agente de oxidación hipoclorito de sodio, hipoclorito de potasio, hipoclorito de calcio
o hipoclorito de terc-butilo.
Los derivados de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido (derivados TEMPO) se emplean en cantidades catalíticas, siendo la cantidad preferiblemente 1-5% molar, de modo particularmente preferible 1-1,5% molar.
Derivados apropiados de TEMPO son, entre otros, el 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido (TEMPO), el 4-metoxi-2,2,6,6tetrametilpiperidin-N-óxido (4-MeO-TEMPO) y el 4-benciloxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido (4-BnO-TEMPO).
Preferiblemente, de acuerdo con la presente invención se utiliza TEMPO, de modo particularmente preferido en una cantidad de 1-5% molar, y de modo muy particularmente preferido 1-1,5 molar. La oxidación se realiza en un disolvente orgánico o en una mezcla bifásica disolvente-agua, donde el disolvente se selecciona de tal modo que se disuelven en el mismo tanto el derivado de TEMPO como los compuestos de la fórmula I.
Preferiblemente, la reacción se realiza en un sistema bifásico. De modo muy preferido, el proceso correspondiente a la invención se realiza en una mezcla diclorometano-agua.
La oxidación se realiza de acuerdo con la invención a una temperatura de 0 a 20ºC, preferiblemente a 10-20ºC.
El valor de pH de la solución de reacción debe ser durante la oxidación al menos 8,0; preferiblemente 8,5 a 10,0, y de modo particularmente preferible 9,0 a 9,5.
Convenientemente, el valor de pH puede ajustarse con un ácido de Brönsted apropiado, como ácidos orgánicos (v.g. ácido acético) o ácidos inorgánicos (HCl, H2SO4, H3PO4), o sales ácidas de ácidos polibásicos (hidrogenocarbonatos, hidrogenosulfatos, hidrogenofosfatos, etc). Preferiblemente se utilizan hidrogenocarbonatos alcalinos, de modo particularmente preferido hidrogenocarbonato de potasio.
La reacción de oxidación se interrumpe por adición de un agente reductor para la destrucción del exceso del reactivo hipoclorito. Para ello es apropiado cualquier agente reductor conocido por los expertos con potencial redox adecuado. Preferiblemente se utiliza de acuerdo con la presente invención una solución acuosa de hidrogenosulfito alcalino. De modo particularmente preferido se utiliza hidrogenosulfito de sodio o de potasio (NaHSO3 o KHSO3), o la solución acuosa de disulfito de sodio o potasio (Na2S2O5 o K2SO2O5).
Si en la mezcla de reacción se destruye el exceso de reactivo hipoclorito por adición de una base o de un tampón básico a pH <5, entonces pueden aislarse las 3-oxo-pregnan-21,17-carbolactonas de la fórmula II. La finalización de la reacción de oxidación a un valor de pH > 5 hace posible la producción controlada de compuestos de la fórmula II.
Dado que en el caso de R5 = OH la solubilidad en disolventes orgánicos de los compuestos de la fórmula II en comparación con los compuestos de la fórmula III es menor, el aislamiento controlado de los compuestos de la fórmula II como escalón intermedio en la vía de los compuestos de la fórmula III ofrece la ventaja particular de la posibilidad de una purificación más eficaz (p.ej. por cristalización). Los escalones intermedios purificados pueden transformarse según los métodos conocidos de la bibliografía con un ácido apropiado (como p.ej. ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido paratoluenosulfónico, etc) en compuestos de la fórmula III (EP 0 918 791).
E05090214
12-08-2014
Para el ajuste del valor de pH puede emplearse cualquier base inorgánica u orgánica apropiada o cualquier tampón apropiado o cualquier sistema tampón apropiado. Preferiblemente, la base o el tampón se añaden a la mezcla de reacción mezclada con el agente reductor o paralelamente.
5 De acuerdo con la presente invención, se utiliza preferiblemente fosfato de sodio (Na3PO4) como tampón básico.
Los 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos de la fórmula general I pueden obtenerse p.ej. a partir de los 3hidroxi-17-cetoandrostanos convenientemente sustituidos por la adición de alcohol propargílico en C-17 e hidrogenación subsiguiente del enlace triple (EP 918791, EP 51143, DE 3026783), o como ha sido descrito N.W. Atwater en J. Org. Chem. 1961, 26, 3077 y en US 4.069.219 o en los documentos citados en dichos lugares.
10 Los 3-hidroxi-17-cetoandrostanos respectivos pueden producirse a su vez a partir de la 3-hidroxiandrost-5-en-17-ona convenientemente sustituida (EP 51143, DE 3.026.783).
El proceso correspondiente a la invención es particularmente apropiado para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en21,17-carbolactonas de la fórmula IIIa,
E05090214
12-08-2014
en donde pueden ser: R6a
hidrógeno o junto con R7a un grupo –CH2-; 5 R6b hidrógeno, junto con R7b un grupo –CH2-o un enlace doble; R7a
hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C4, tioacilo C1-C4; R7b
hidrógeno, o junto con R6b un grupo –CH2-, R9 hidrógeno, junto con R11 un enlace doble o junto con R11 un grupo epóxido -O-; R10
hidrógeno, metilo; R11
10 hidrógeno, junto con R9 un enlace doble o junto con R9 un grupo epóxido -O-; R15
hidrógeno, junto con R16 un grupo –CH2-o un enlace doble; R16
hidrógeno, junto con R15 un grupo –CH2-o un enlace doble, empleándose como compuestos de partida los 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos de la fórmula general Ia
15 El proceso correspondiente a la invención es muy particularmente apropiado para la producción de los compuestos de la fórmula IIIa, en donde son R6a, R7a, R9, R11 hidrógeno;
R6b y R7b juntos un grupo –CH2-; R10
20 metilo; R15 y R16 juntos un grupo –CH2-; es decir compuestos IIb y IIIb, empleándose como compuesto de partida el compuesto de la fórmula Ib.
E05090214
12-08-2014
Un aspecto adicional de la presente invención es el hemisolvato con diclorometano IV difícilmente soluble, que se forma sorprendentemente a partir del compuesto IIb, cuando el proceso correspondiente a la invención se realiza en dicloro
5 metano y se termina básicamente a pH > 5. Este producto difícilmente soluble precipita durante la oxidación y elude por tanto la influencia del agente oxidante y con ello posibles reacciones ulteriores, que pueden conducir a la formación de productos secundarios.
El hemisolvato con diclorometano IV se caracteriza por un punto de fusión nítido y constante, que está situado en 121ºC, mientras que el compuesto IIb funde a 188ºC. Las medidas por DSC (calorimetría de barrido diferencial) han
10 indicado que el compuesto IV es estable hasta el punto de fusión.
Una vez terminada la reacción, se completa la eliminación del compuesto IV a partir de la solución de reacción por adición de un disolvente apolar, preferiblemente un éter, y de modo particularmente preferible diisopropiléter. Los productos de oxidación y eliminación apolares que se forman durante la oxidación se mantienen sensiblemente disueltos en la mezcla éter-diclorometano, lo que hace posible un aislamiento extraordinariamente fácil del compuesto IV con una pu
15 reza elevada.
De este modo pudo obtenerse el compuesto IV con un rendimiento de 82%. El producto así obtenido no contiene más de 6% en peso de impurezas esteroidales, y puede transformarse directamente sin purificación adicional, según méto
5
10
15
20
25
30
35
40
E05090214
12-08-2014
dos conocidos con un ácido apropiado en la drospirenona IIIb (EP 918791). La variante de síntesis, que conduce al compuesto IV aislado, presenta la ventaja adicional de un rendimiento global claramente mayor de IIIb por purificación más sencilla y más eficaz en la etapa final. El rendimiento global de IIIb es de 77%, un 7% mayor en total que el del proceso de oxidación catalizado por Ru y eliminación de agua subsiguiente, e incluso 21% mayor que según el proceso de un solo reactor de acuerdo con EP 075189 (Tab. 1).
Tab. 1: Comparación de los rendimientos del proceso correspondiente a la invención frente a procesos de la técnica anterior
- Proceso
- Rendimiento (% del teórico)
- Ib→IIb
- IIb→IIIb Total (Ia→IIIb)
- Proceso correspondiente a la invención
- 82 (en forma de IV) 94 77
- Oxidación catalizada por Ru según EP 918791
- 75 94 70
- Posición con CrO3 según EP 075189*
- No aislado No aislado 56
* Véase Tab. en p. 7 del documento EP 918791
La presente invención se ilustra adicionalmente con ayuda de los ejemplos siguientes, sin que los mismos limiten su alcance.
Proceso de producción
Prescripción General 1 del Trabajo (AAV1): Síntesis de Compuestos de Fórmula II
76,9 mmol de un compuesto de fórmula I se disuelven o suspenden en 135 ml de diclorometano. Se añaden adicionalmente a la mezcla a 15ºC 0,15 g (1 mmol) de TEMPO. Se realiza la adición de una solución de 134 g de una solución acuosa de hipoclorito de sodio al 15,25% (230,7 mmol) y 8,20 g (82 mmol) de hidrogenocarbonato de potasio en 114 ml de agua, ajustándose un valor de pH de 9,1. Una vez terminada la reacción, se destruye el exceso de agente de oxidación a 15ºC por adición de una solución acuosa de 12,5 g (76,5 mmol) de fosfato de sodio y 10,6 g (55,8 mmol) de disulfito de sodio (Na2SO2O5) y 121 ml de agua.
El producto de la fórmula II se aísla de la fase orgánica, precipitándose de la solución de reacción por adición de 240 ml de diisopropiléter; se agita posteriormente 3 h a 25ºC, se separa por filtración y se seca. Alternativamente, dependiendo de la solubilidad en diclorometano puede redisolverse de nuevo el producto parcialmente precipitado durante la reacción por adición de diclorometano, se separa la fase orgánica y se redestila en diisopropiléter. El producto precipitado en este caso se separa por filtración, se lava con 300 ml de agua y se seca.
Prescripción General de Trabajo 2 (AAV2): Síntesis de Compuestos de la Fórmula III Partiendo de Compuestos de la Fórmula II, donde R5 = OH:
0,1 mol de un compuesto de la fórmula II, en donde R5 = OH a partir de AAV1 se suspenden en 65 ml de tetrahidrofurano o dioxano y se acidifican por adición de 5 ml de ácido sulfúrico al 20% a un valor de pH de 1. La mezcla de reacción se somete a post-agitación a la temperatura ambiente hasta deshidratación completa.
El aislamiento del producto de la fórmula III se realiza por precipitación mediante adición de 90 ml de agua. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua neutralizada y se seca.
Ejemplo 1 Hemisolvato con diclorometano de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21,17carbolactona (IV):
Se transforman según AAV1 30 g (0,0769 mol) de 17α-(3-hidroxipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-androstan-3β,5β,17βtriol.
Durante la reacción, precipita el producto 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-25,17-carbolactona en forma de su hemisolvato con diclorometano. Después de destrucción del agente oxidante en exceso y acabado según AAV1, se aíslan 27 g de hemisolvato en diclorometano de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21,17carbolactona (0,0630 mol) = 82% de la teoría.
[α]D20 = -61º (c = 1,0; CHCl3); punto de fusión = 121ºC; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,52 (q J= 5,5 Hz, 1H, 21α-H [del puente metileno 15,16]), 0,68-0,78 (m, 2H, 20-H [del puente metileno 6,7]), 0,89-0,97 (m, 1 H, 6-H), 0,93 (s, 3H, 19
E05090214
12-08-2014
H), 0,99 (s, 3H, 18-H), 1,19-1,52 (m, 7H), 1,54-1,85 (m, 6H), 1,92 (dd J= 3,8 y 11,8 Hz, 1H, 14-H), 2,06-2,16 (m, 1H, 22-H), 2,17-2,27 (m, 1H, 2α-H), 2,32-2,69 (m, 5H), 2,96 (d J= 15,6 Hz, 1H, 4α-H), 5,30 (s, 1H, CH2Cl2).
(C=O, lactona);
Claims (15)
- E0509021412-08-2014REIVINDICACIONES1. Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas de la fórmula III en donde son:
imagen1 5 R6a hidrógeno, o junto con R7a un grupo –CH2-; R6b hidrógeno, junto con R7b un grupo –CH2-o un enlace doble; R7a hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, tio-acilo C1-C4 o junto con R6a un grupo –CH2-;R7bhidrógeno, o junto con R6b un grupo –CH2-; R9 hidrógeno, junto con R11 un enlace doble o junto con R11 un grupo epoxi –O-; R1010 hidrógeno, metilo, etilo; R11hidrógeno, junto con R9 un enlace doble o junto con R9 un grupo epoxi –O-; R13hidrógeno, metilo, etilo; R15hidrógeno, alquilo C1-C4, junto con R16 un grupo –CH2-o un enlace doble; R16 hidrógeno, junto con R15 un grupo –CH2-o un enlace doble; 15 que comprende los pasos siguientes: a) la transformación de compuestos de la fórmula general Iimagen2 donde R5 es hidroxi; y 20 los restos R6a, R6b, R7a, R7b, R10, R11, R13, R15, R16 tienen el mismo significado que en la fórmula III, con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia decantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8,0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua, para dar los compuestos de la fórmula IIE0509021412-08-2014imagen3 - b)
- aislamiento del compuesto de la fórmula II,
- c)
- eliminación subsiguiente del agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.
- 5
- 2. IIIa Proceso según la reivindicación 1 para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactonas de la fórmula
imagen4 en donde pueden ser: R6a hidrógeno, o junto con R7a un grupo –CH2-; 10 R6b hidrógeno, junto con R7b un grupo –CH2-o un enlace doble; R7a hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, tio-acilo C1-C4; R7bhidrógeno, o junto con R6b un grupo –CH2-; R9 hidrógeno, junto con R11 un enlace doble o junto con R11 un grupo epoxi –O-; R10hidrógeno, metilo; R1115 hidrógeno, junto con R9 un grupo –CH2-o un enlace doble; R15hidrógeno, junto con R16 un grupo –CH2-o un enlace doble; R16 hidrógeno, junto con R15 un grupo –CH2-o un enlace doble; caracterizado porque se transforman compuestos de la fórmula Iaimagen5 20 3. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la producción del compuesto de la fórmula IIbE0509021412-08-2014imagen6 donde se emplea como compuesto de partida el compuesto de la fórmula Ibimagen7 - 4. Proceso para la producción del Hemisolvato con diclorometano IV:
imagen8 que comprende los pasos siguientes: a) la transformación del compuesto de la fórmula Ibimagen9 con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de 10 cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8,0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua;b) aislamiento del compuesto IV. - 5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, caracterizado porque se emplea 1-5% molar del derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.15 6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se emplea 1-1,5% molar de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-óxido.E0509021412-08-2014
-
- 7.
- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean 3-6 equivalentes molares de hipoclorito alcalino.
-
- 8.
- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean 3-4 equivalentes molares de hipoclorito de sodio.
5 9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de pH de la solución de reacción está comprendido entre 8,5 y 10,0. - 10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de pH de la solución de reacción se ajusta con hidrogenocarbonato de potasio.
-
- 11.
- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura de reacción es 10 de 0 a 15ºC.
- 12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, una vez terminada la reacción de oxidación, se añade a la mezcla de reacción un agente reductor para la destrucción del reactivo hipoclorito en exceso.
-
- 13.
- Proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque el agente reductor se añade con adición de una base o 15 de un tampón básico a un valor de pH superior a 5.
-
- 14.
- Proceso según la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque como agente reductor se utiliza una solución acuosa de hidrogenosulfito alcalino.
-
- 15.
- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque como agente reductor se utiliza
hidrogenosulfito de sodio o hidrogenosulfito de potasio en forma de la solución acuosa de disulfito de sodio o disulfito de 20 potasio. -
- 16.
- Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque se utiliza como base o tampón básico fosfato de sodio (Na3PO4).
-
- 17.
- Hemisolvato con diclorometano de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21,17-carbolactona.
- 18. Proceso para la producción de drospirenona, caracterizado porque se transforma hemisolvato con diclorometano 25 de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21,17-carbolactona (IV) con un ácido.
- 19. Proceso según la reivindicación 18, en el que el ácido es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido paratoluenosulfónico.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05090214.7A EP1746101B2 (de) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2311927T3 ES2311927T3 (es) | 2009-02-16 |
| ES2311927T5 true ES2311927T5 (es) | 2014-09-08 |
Family
ID=35744678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05090214.7T Active ES2311927T5 (es) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070049747A1 (es) |
| EP (1) | EP1746101B2 (es) |
| JP (2) | JP5345843B2 (es) |
| CN (1) | CN101223186B (es) |
| AR (1) | AR055993A1 (es) |
| AT (1) | ATE403668T1 (es) |
| CY (1) | CY1110411T1 (es) |
| DE (1) | DE502005004948D1 (es) |
| DK (1) | DK1746101T4 (es) |
| DO (1) | DOP2006000172A (es) |
| ES (1) | ES2311927T5 (es) |
| GT (1) | GT200600321A (es) |
| MY (1) | MY147795A (es) |
| PE (2) | PE20131303A1 (es) |
| PL (1) | PL1746101T5 (es) |
| PT (1) | PT1746101E (es) |
| SI (1) | SI1746101T2 (es) |
| SV (1) | SV2007002621A (es) |
| TW (1) | TWI392683B (es) |
| UA (1) | UA100092C2 (es) |
| UY (1) | UY29686A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200801674B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1746101T5 (pl) * | 2005-07-21 | 2014-11-28 | Bayer Pharma AG | Sposób wytwarzania 3-oksopreg-4-eno-21,17-karbolaktonów drogą bezmetalowego utleniania 17-(3-hydroksypropylo-3,17-dihydroksyandrostanu |
| WO2009111574A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Evestra, Inc. | BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES |
| DE102008026793A1 (de) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| WO2010068500A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Evestra, Inc. | PROGESTATIONAL 3-(6,6-ETHYLENE-17b-HYDROXY-3-OXO-17a-PREGNA-4-ENE-17a -YL) PROPIONIC ACID g-LACTONES |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| ES2432063T3 (es) | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
| CN101775057B (zh) * | 2010-02-09 | 2014-07-16 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 屈螺酮及其中间体的制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| CN102746370A (zh) * | 2011-04-22 | 2012-10-24 | 天津金耀集团有限公司 | 一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺 |
| WO2013104507A1 (de) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Saint-Gobain Glass France | Abstandshalter für isolierverglasungen |
| CN102887934B (zh) * | 2012-09-20 | 2015-05-27 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种屈螺酮的制备方法 |
| CN105164144B (zh) * | 2013-04-12 | 2017-03-08 | 工业化学有限公司 | 用于制备屈螺酮的工艺 |
| CN104163846A (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-26 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备曲螺酮的方法 |
| US10190359B2 (en) | 2013-12-12 | 2019-01-29 | Saint-Gobain Glass France | Double glazing having improved sealing |
| US10167665B2 (en) | 2013-12-12 | 2019-01-01 | Saint-Gobain Glass France | Spacer for insulating glazing units, comprising extruded profiled seal |
| CN104788524B (zh) * | 2014-01-16 | 2016-07-06 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法 |
| EP3161237B1 (de) | 2014-06-27 | 2018-07-25 | Saint-Gobain Glass France | Isolierverglasung mit abstandhalter und verfahren zur herstellung einer solchen sowie deren verwendung als gebäudeverglasung |
| US10301868B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-05-28 | Saint-Gobain Glass France | Insulated glazing comprising a spacer, and production method |
| MX2017003876A (es) | 2014-09-25 | 2017-06-19 | Saint Gobain | Separador para unidades de acristalamiento aislantes. |
| KR20170109616A (ko) | 2015-03-02 | 2017-09-29 | 쌩-고벵 글래스 프랑스 | 절연 글레이징용 유리 섬유-강화 스페이서 |
| ES2970532T3 (es) | 2015-06-23 | 2024-05-29 | Laboratorios Leon Farma Sa | Anticonceptivo basado en drospirenona para una paciente que presenta exceso de peso |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069219A (en) | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| DE3026783C2 (de) | 1980-07-11 | 1982-07-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| DE3265852D1 (en) | 1981-09-21 | 1985-10-03 | Schering Ag | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| US5106995A (en) | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE3916112A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| TW200406419A (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-01 | Upjohn Co | 5-Androsten-3 β- ol steroid intermediates and processes for their preparation |
| JP2005027184A (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-27 | Seiko Epson Corp | 高周波複合部品 |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ITMI20042338A1 (it) | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| PL1746101T5 (pl) * | 2005-07-21 | 2014-11-28 | Bayer Pharma AG | Sposób wytwarzania 3-oksopreg-4-eno-21,17-karbolaktonów drogą bezmetalowego utleniania 17-(3-hydroksypropylo-3,17-dihydroksyandrostanu |
| US7319154B2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| US20080032147A1 (en) * | 2005-08-26 | 2008-02-07 | Thomas Neel | Medium density fibreboard |
-
2005
- 2005-07-21 PL PL05090214T patent/PL1746101T5/pl unknown
- 2005-07-21 EP EP05090214.7A patent/EP1746101B2/de active Active
- 2005-07-21 SI SI200530441T patent/SI1746101T2/sl unknown
- 2005-07-21 DK DK05090214.7T patent/DK1746101T4/da active
- 2005-07-21 ES ES05090214.7T patent/ES2311927T5/es active Active
- 2005-07-21 DE DE502005004948T patent/DE502005004948D1/de active Active
- 2005-07-21 PT PT05090214T patent/PT1746101E/pt unknown
- 2005-07-21 AT AT05090214T patent/ATE403668T1/de active
-
2006
- 2006-07-19 DO DO2006000172A patent/DOP2006000172A/es unknown
- 2006-07-20 AR ARP060103115A patent/AR055993A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 UA UAA200802003A patent/UA100092C2/ru unknown
- 2006-07-20 MY MYPI20063479A patent/MY147795A/en unknown
- 2006-07-20 PE PE2009001215A patent/PE20131303A1/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 PE PE2006000875A patent/PE20070215A1/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 GT GT200600321A patent/GT200600321A/es unknown
- 2006-07-20 JP JP2008521908A patent/JP5345843B2/ja active Active
- 2006-07-20 SV SV2006002621A patent/SV2007002621A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 TW TW095126463A patent/TWI392683B/zh active
- 2006-07-20 CN CN2006800263528A patent/CN101223186B/zh active Active
- 2006-07-20 UY UY29686A patent/UY29686A1/es active IP Right Grant
- 2006-07-21 US US11/490,543 patent/US20070049747A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-20 ZA ZA200801674A patent/ZA200801674B/xx unknown
- 2008-11-06 CY CY20081101259T patent/CY1110411T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-21 US US13/187,672 patent/US8658788B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-12 JP JP2013123726A patent/JP2013177450A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2311927T5 (es) | Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos | |
| USRE44734E1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| CZ297255B6 (cs) | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu | |
| IL195253A (en) | Industrial process for the synthesis of 17-alpha-acetoxy-11 beta- -[4-(n,n-dimethylamino)-phenyl]-19norpregna-4,9-diene-3,20-dione and intermediates o the process | |
| MX2008016571A (es) | Proceso para preparar drospirenona y su intermediarios. | |
| ES2663399T3 (es) | Procedimiento de producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación libre de metal de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos | |
| ES2419663T3 (es) | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| HU198736B (en) | Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives | |
| EP2597101A1 (en) | Process for the preparation of drospirenone |