CZ297255B6 - Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu - Google Patents
Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297255B6 CZ297255B6 CZ0047099A CZ47099A CZ297255B6 CZ 297255 B6 CZ297255 B6 CZ 297255B6 CZ 0047099 A CZ0047099 A CZ 0047099A CZ 47099 A CZ47099 A CZ 47099A CZ 297255 B6 CZ297255 B6 CZ 297255B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- beta
- dimethylene
- carbolactone
- androstane
- hydroxy
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- -1 3-hydroxy-1-propyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003798 microbiological reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Zpusob výroby drospirenonu, 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-3-oxo-17.alfa.-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, oznacovaného jako DRSP, katalytickou hydrogenací 17.alfa.-(3-hydroxy-1-propinyl)-6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-androstan-3.beta.,5,17.beta.-triolu, oznacovaného jako ZK 34506, oxidací vzniklého 17.alfa.-(3-hydroxy-1-propyl)-6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-androstan-3.beta.,5,17.beta.-triolu, oznacovaného jako ZK 92836, za prítomnosti soli ruthenia a odstepením vody ze vzniklého 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-hydroxy-3-oxo-17.alfa.-androstan-21,17-karbolaktonu,oznacovaného jako ZK 90965; jakoz i 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-hydroxy-3-oxo-17.alfa.-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukt pro tuto výrobu.
Description
Způsob výroby drospirenonu - 6p,7P;15P,16p~dimethyIen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17karbolaktonu, jakož i 6p,7P;15p,16p-dimethyIen-5p-hydroxy-3-oxo-17a-androstan21,17-karbolakton jako meziprodukt tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby drospirenonu -6P,7P;15p,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn4-en-21,17-karbolaktonu, jakož i 6β,7β; 15β,-16P-dimethylen-5p-hydroxy-3-oxo-17αandrostan-21,17-karbolaktonu, označovaného jako DRSP, jakož i 6β, 7β; 15β, Ιόβ-diΓηεΐΙ^Ιεη-όβ-Ιψόπ^-β-οχο-17a-androstan-21,17-karbolaktonu, označovaného jako ZK 90965, jako meziproduktu pro tuto výrobu.
Dosavadní stav techniky
Drospirenon - 6β,7β; 15β, 1 όβ-ύίπιβ^Ιεη^-οχο-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton, označovaný jako DRSP nebo INN, je jako steroidní látka již dlouhou dobu známý (DE/26 52 761 C2 a DE 30 22 337 Al) a jeho výroba v posledních čtyřech krocích probíhá jednonádobovým postupem, při kterém se po hydrogenaci dimethylenpropinolu ZK 34506 neizolují žádné průběžné mezistupně dimethylenpropanol ZK 92836 a 5-β-ΟΗ-ϋΚ8Ρ (viz následující reakční schéma).
Analogická syntéza, avšak za použití pyridiniumdichromátu - oxidace, je známá ze stavu techniky [Angew. Chemie, 21,9, (1982), str. 696-697]. Podobné syntézy pro výrobu steroidních 17,12-karbolaktonů jsou také popsané v EP-A-0 075 189 a EP-A-0 051 143, avšak za účasti mikrobiologických reakcí. Oxidace za účasti sloučenin ruthenia zde nebyly popsané.
Dimethylenpropinol
ZK 34506
DRSP ZK 30595
POC/DMF
Dimethylenpropinol ZK 34506 se hydrogenuje v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí na dimethylenpropanol ZK 92836. Takto získaný hydrogenační roztok, kteiý obsahuje jako hlavní produkt dimethylenpropanol ZK 92836 a kolísavé podíly laktolu, se bez izolace a mezizpracování nechá reagovat na drospiroenon ZK 30595 (DRSP).
Přitom se nejprve provede výměna rozpouštědla tetrahydrofuranu za dimethylformamid a potom se propanol při teplotě 40 °C oxiduje přebytkem 3,7 ekvivalentů pyridiniumchromátu (PDC) na směs DRSP a 5-fJ-OH-DRSP. 5-β-ΟΗ- funkce v oxidačním produktu je labilní vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám a bazickým sloučeninám při zvýšených teplotách, neboť ve všech přípaio dech se s vytvořením delta-4,5-nenasyceného ketonu v drospirenonu získá termodynamicky stabilní produkt. Eliminace (β-OH-funkce v 5-|3-OH-DRSP probíhá k termodynamicky stabilnímu drospirenonu a nemohla by být potlačena.
Směs obsahuje zpravidla proměnlivé podíly obou komponent, přičemž 5-p-OH-DRSP se vše15 obecně vyskytuje jako hlavní komponenta v poměru 2 až 3 : 1. V posledním stupni jednonádobového postupu se dvoukomponentní směs převede přídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na surový DRSP.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky posledních čtyř pracovních kroků.
Tabulka
| Vsázka | surový výtěžek (%) | čistota (100 % metody) |
| 537201 | 57,2 | 98,9 |
| 202 | 63,7 | 99,09 |
| 203 | 46,5 | 99,18 |
| 204 | 58,3 | 98,81 |
| Celkem | střední výtěžek : 56,4 | střední čistota : 98,9 |
V průměru všech pracovních kroků, když se vychází z dimethylenpropinolu, se dosáhne teoretického výtěžku 56 % při čistotě podle HPLC 98,9 %.
Úkolem předloženého vynálezu je vypracování nového způsobu výroby drospirenonu, který by 30 byl selektivnější a jednodušší při provádění, než způsob podle stavu techniky a který by byl kromě toho ekologičtější (ušetření oxidace oxidem chromovým).
-2CZ 297255 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby drospirenonu -6p,7p;15p,16p~dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, označovaného jako DRSP
(DRSP), vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 17a-(3-hydroxy-l-propinyl)6P,7P;15P,16[3-dimethylen-5|3-androstan-3p,5,17[3-triolu ZK 34506
na 17a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,7P;15p,16P-dimethyIen-5p-androstan-3p,5,17p-triol ZK
92836
(ZK 92836) dále oxidace za přítomnosti komerčně dostupných solí ruthenia, jako je RuC13, RuO2, KRuO4, a K2RuO4, výhodně však za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) pomocí dosavadních jednoduchých oxidačních činidel, jako je terc-butylhydroperoxid, Nmethyl-morfolin-N-oxid, M2S2O8 (M = Na, K) a MXOy (M - Li, Na, K; X - B, Cl; y = 1 až 4), výhodně však 1 až 3 ekvivalenty NaBrO3, v rozpouštědlech, jako je acetonitril, chloroform, methylenchlorid, tetrachlormethan, voda, tetrahydrofuran, terc-butanol, ethylester kyseliny octové nebo jejich směsi, výhodně však ve směsi acetonitril-voda v poměru 1 : 1, na 6β,7β;15β,16Ρ— dimethylen-5P~hydroxy-3-oxo-l 7a-androstan-21,17-karbolakton ZK 90965
-3I
(ZK 90965) a nakonec odštěpení vody.
Podle předloženého vynálezu se provádí jako klíčová reakce rutheniem katalyzovaná oxidace dimethylenpropanolu ZK 92836 na 5-p-OH-DRSP ZK 90965 a následující eliminace vody na drospirenon ZK 30595 dvoustupňovým postupem. Takovéto oxidace jsou například popsané ve WO-A-90/14 344 na alifatických nasycených alfa,omega-diolech na odpovídající laktony.
ío Analogicky jako u způsobů, známých ze stavu techniky, se při způsobu podle předloženého vynálezu hydrogenuje dimethylenpropinol ZK 34506 v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí. Hydrogenační roztok se potom podrobí změně rozpouštědla z tetrahydrofuranu na acetonitril. Acetonitrilový roztok se za použití katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) a 3 ekvivalentů bromátu sodného cíleně oxiduje při teplotě 40 až 60 °C na 5-fJ-OH-DRSP. Přes 15 velkou labilitu 5-|3-OH-DRSP vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám, jako jsou například sloučeniny chrómu ve starých provozních způsobech, silným bázím nebo vysokým teplotám, která je ve všech případech odvozována z vysoké hnací síly pro vazbu termodynamicky stabilnějšího delta-4,5-nenasyceného ketonu, se podaří za zvolených reakčních podmínek selektivní syntéza 5-J3-OH-DRSP bez toho, že by se pozorovala tvorba drospiroenonu. 5-(p-OH-DRSP se může 20 izolovat z reakční směsi jednoduše (i provozně) proveditelným srážením vodou.
Výtěžky jsou v rozmezí 68 až 75 % přes oba stupně, tedy hydrogenaci a následující oxidaci.
Z vlastních pokusů je známé, že drospirenon se při působení kyseliny může rozkládat dvěma reakčními cestami. Za prvé se drospiroenon převádí za kyselých podmínek lehce na epimemí isolakton ZK 35096
Druhý vedlejší produkt vzniká působením kyseliny chlorovodíkové na 6,7-methylenovou skupinu, což vede k produktu s otevřeným kruhem ZK 95673
-4CZ 297255 B6 (ZK 95673)
Oba vedlejší produkty jsou za reakčních podmínek nového způsobu tak dalece potlačeny, že jsou pozorovány pouze v množství < 0,2 %.
Při eliminaci se dosáhne výtěžku 96 % teorie. Celkový výtěžek nového způsobuje tedy v rozmezí 65 až 72 % teorie.
Další velmi podstatná výhoda způsobu podle předloženého vynálezu ve srovnání se stavem techniky leží v oblasti ekologie. Podařilo se dosud používané toxické sloučeniny chrómu, které byly dosud používané pro oxidaci ve formě pyridiniumdichromátových solí a potom se musely zneškodňovat ve formě svých roztoků, nahradit katalytickým množstvím kovu. K tomu je možné směs acetonitril-voda recyklovat azeotropickou destilací, takže také zde není možno očekávat nebezpečí pro životní prostředí.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu také meziprodukty 7a-(3-hydroxy-l-propyl)6p,7P;153,16P-dimethylen-53-androstan-3p,5,17|3-triol (ZK 92836) a 6β,7β;15β,16βdimethylen-5β-1^Γθχγ-3-οχο-17a-androstan-21,17-karbolakton (90965).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6β,7β; 15 β, 16 β—d i methy len-5 ^hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton g 17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-^^; 15β,16β-<1ίιη6ύψ16η-5β-^κ1Γθ5ΐηη-3β,5,17β-ίπο1π se v 1000 ml tetrahydrofuranu hydrogenuje za přítomnosti 10 g palladia na uhlí (10 %) a 3 ml pyridinu až se spotřebují 2 ekvivalenty vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a roztok se zahustí do sucha, přičemž se získá 52,7 g 7α-(3-1^Γθχγ-Ι-ρπ^1)-6β,7β;15β,16β-^ΐπΐ6ΐΙψ1βη-5βandrostan-3β,5,17β-triolu, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
50,2 g 7α-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-androstan-3β,5,17β-triolu se suspenduje ve 250 ml acetonitrilu a zahřeje se na teplotu 45 °C. K tomu se přikape 0,52 g chloridu ruthenitého, rozpuštěného v 10 ml vody a 62,46 g bromátu sodného, rozpuštěných ve 250 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a roztok se potom sekvencuje přídavkem 1000 ml vody. Dále se přidá 200 ml ethylesteru kyseliny octové, fáze se oddělí a potom se vodná fáze extrahuje 600 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Přitom se získá 43,44 g 6β,7β; 15β, 16β-^ΪΓηε0ψ16η-5β-1^π^-3-οχο-17a-androstan-21,17-karboIaktonu jako surového produktu. Krystalizaci z aceton-isoetheru se získá 6β,7β;15β,16β-<ΙπηβΙΙψ1βη-5β-1^Γ0xy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton u s teplotou tání 216 až 218 °C. Hodnota otáčení činí 65,6°.
-5CZ 297255 B6 (Natriumlinie, c = 1,02 v CHC13).
Příklad 2
6β,7β; 15 β, 16β-άΐιηεί1ιγ1εη-3-οχο-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton g 6β,7β;15β,16β-^ίπιείΗγ16η-5β-Ιΐ}χΙΐΌχγ-3-οχο-17α-3Γκ1Γθ8ίΗη-21,17Ά3Γδο13&οηιι se suspenduje ve 280 ml tetrahydrofuranu a potom se smísí s 10 % molovými kyseliny p-toluensulfonové. Po 30 minutách se přidá 125 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 8,2 ml 1 n roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení fází se organická fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha, přičemž se získá 6β,7β;15β,16β-dimethylen-3-oxo-17α-pregn4-en-21,17-karbolakton jako surový produkt, jehož čistota podle HPLC činí 93 %.
Další zpracování se může provádět pomocí chromatografie.
Teplota tání chromatografované látky je v rozmezí 197,5 až 200 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob výroby drospirenonu - 6β,7β; 15β, 1 όβ-^ίπιβίΐιγίεη^-οχο-ΐ 7a-pregn^L-en-21,17karbolaktonu, označovaného jako DRSP (DRSP), vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 17a-(3-hydroxy-l-propi nyl)-6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-androstan-3β,5,17β-triolu, označovaného jako ZK 34506
-6CZ 297255 B6 na 17a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,7P; 15β, 163-dimethylen-5p-androstan-3p,5,17β—triol, označovaný jako ZK 92836 (ZK 92836) dále oxidace za přítomnosti soli ruthenia na 6β,7β;15β,16β-^ΪΓηεί1ψ16η-5β-1^Γθχγ-3-οχο17a-androstan-21,17-karbolakton, označovaný jako ZK 90965 (ZK 90965) a nakonec odštěpení vody.
2. 6β,7β; 15β, 16β-<Ηπΐ6ί1ψ1βη-5β-1^π^-3-οχο-17a-androstan-21,17-karbolakton, ozna- čovaný jako ZK 90965 (ZK 90965)
O
3. Způsob výroby drospirenonu s obsahem nečistot méně než 0,2 % z isolaktonu vzorce a produktu s 6,7-otevřeným kruhem, vzniklého kyselým napadením 6,7-methylenové skupiny, podle nároku 1, vyznačující se tím,žese7a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,73;15p,16|3dimethylen-5P-androstan-33,5,17fMriol oxiduje za přítomnosti soli ruthenia na 6β,7β;15β, 16[3-dimethylen-5|3-hydroxy-3-oxo-l7aandrostan-21,17-karbolakton a následuje odštěpení vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ47099A3 CZ47099A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ297255B6 true CZ297255B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0047099A CZ297255B6 (cs) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (cs) |
| EP (4) | EP0918791B3 (cs) |
| JP (1) | JP3333524B2 (cs) |
| KR (1) | KR100473297B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158300C (cs) |
| AT (3) | ATE420098T1 (cs) |
| AU (1) | AU729149B2 (cs) |
| BG (1) | BG62776B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711060A (cs) |
| CA (1) | CA2261137C (cs) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (cs) |
| DE (4) | DE19633685C1 (cs) |
| DK (4) | DK2168974T3 (cs) |
| EA (1) | EA001947B1 (cs) |
| ES (4) | ES2175451T7 (cs) |
| HU (1) | HU223106B1 (cs) |
| IL (1) | IL127963A (cs) |
| IS (1) | IS2100B (cs) |
| NZ (1) | NZ333697A (cs) |
| PL (1) | PL187474B1 (cs) |
| PT (4) | PT2168974E (cs) |
| SI (3) | SI1149841T1 (cs) |
| SK (1) | SK283546B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900262T2 (cs) |
| UA (1) | UA55423C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| ES2211580T3 (es) | 1999-08-31 | 2004-07-16 | Schering Aktiengesellschaft | Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| JP5128743B2 (ja) * | 2000-01-18 | 2013-01-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ホルモン置換療法用のドロスピレノン |
| EP1406634A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| MXPA04010682A (es) * | 2002-04-26 | 2004-12-13 | Schering Ag | Tratamiento contra la hipertension en mujeres quienes reciben tratamiento restitutivo hormonal. |
| US7786101B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ES2581735T3 (es) * | 2005-07-21 | 2016-09-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Procedimiento de producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación libre de metal de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos |
| PL1746101T5 (pl) * | 2005-07-21 | 2014-11-28 | Bayer Pharma AG | Sposób wytwarzania 3-oksopreg-4-eno-21,17-karbolaktonów drogą bezmetalowego utleniania 17-(3-hydroksypropylo-3,17-dihydroksyandrostanu |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| US20070255380A1 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Peter Meyer | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| BRPI0803102A2 (pt) | 2007-05-01 | 2011-11-01 | Sicor Inc | um processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| WO2009111574A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Evestra, Inc. | BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES |
| WO2010068500A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Evestra, Inc. | PROGESTATIONAL 3-(6,6-ETHYLENE-17b-HYDROXY-3-OXO-17a-PREGNA-4-ENE-17a -YL) PROPIONIC ACID g-LACTONES |
| CA2752805A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| EP2398467A1 (en) | 2009-02-18 | 2011-12-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| ES2432063T3 (es) * | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| EP2415778B1 (en) | 2010-08-03 | 2013-05-15 | Newchem S.p.A. | Methods for the preparation of Drospirenone and intermediates thereof |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| TW201322986A (zh) * | 2011-11-04 | 2013-06-16 | 拜耳製藥公司 | １８－甲基－６，７－亞甲基－３－氧基－１７－妊－４－烯－２１，１７β－羧內酯、包含該化合物之醫療製劑及其於治療子宮內膜異位症之用途 |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| PL2782924T3 (pl) | 2011-11-22 | 2017-07-31 | Industriale Chimica S.R.L. | Proces otrzymywania drospirenonu |
| ES2651145T3 (es) | 2013-02-20 | 2018-01-24 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| HUE032858T2 (en) | 2013-04-12 | 2017-11-28 | Ind Chimica Srl | Method for producing drospirenone |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CA2989975C (en) | 2015-06-23 | 2021-10-12 | Laboratorios Leon Farma Sa | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| EP4486311A1 (en) | 2022-03-01 | 2025-01-08 | Chemo Research, S.L. | Chewable oral contraceptive |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| EP0051143A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden |
| EP0075189A1 (en) * | 1981-09-21 | 1983-03-30 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| EP0051143A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden |
| EP0075189A1 (en) * | 1981-09-21 | 1983-03-30 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297255B6 (cs) | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu | |
| CN101223186B (zh) | 通过无金属氧化17-(3-羟基丙基)-3,17-二羟基雄甾烷制备3-氧代-孕甾-4-烯-21,17-内酯的方法 | |
| AU2006271885B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| US7319154B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE2544701C2 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate mit hormonaler Wirkung | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170811 |