CZ297255B6 - Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu - Google Patents
Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297255B6 CZ297255B6 CZ0047099A CZ47099A CZ297255B6 CZ 297255 B6 CZ297255 B6 CZ 297255B6 CZ 0047099 A CZ0047099 A CZ 0047099A CZ 47099 A CZ47099 A CZ 47099A CZ 297255 B6 CZ297255 B6 CZ 297255B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- beta
- dimethylene
- carbolactone
- androstane
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Zpusob výroby drospirenonu, 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-3-oxo-17.alfa.-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, oznacovaného jako DRSP, katalytickou hydrogenací 17.alfa.-(3-hydroxy-1-propinyl)-6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-androstan-3.beta.,5,17.beta.-triolu, oznacovaného jako ZK 34506, oxidací vzniklého 17.alfa.-(3-hydroxy-1-propyl)-6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-androstan-3.beta.,5,17.beta.-triolu, oznacovaného jako ZK 92836, za prítomnosti soli ruthenia a odstepením vody ze vzniklého 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-hydroxy-3-oxo-17.alfa.-androstan-21,17-karbolaktonu,oznacovaného jako ZK 90965; jakoz i 6.beta.,7.beta.;15.beta.,16.beta.-dimethylen-5.beta.-hydroxy-3-oxo-17.alfa.-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukt pro tuto výrobu.
Description
Způsob výroby drospirenonu - 6p,7P;15P,16p~dimethyIen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17karbolaktonu, jakož i 6p,7P;15p,16p-dimethyIen-5p-hydroxy-3-oxo-17a-androstan21,17-karbolakton jako meziprodukt tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby drospirenonu -6P,7P;15p,16p-dimethylen-3-oxo-17a-pregn4-en-21,17-karbolaktonu, jakož i 6β,7β; 15β,-16P-dimethylen-5p-hydroxy-3-oxo-17αandrostan-21,17-karbolaktonu, označovaného jako DRSP, jakož i 6β, 7β; 15β, Ιόβ-diΓηεΐΙ^Ιεη-όβ-Ιψόπ^-β-οχο-17a-androstan-21,17-karbolaktonu, označovaného jako ZK 90965, jako meziproduktu pro tuto výrobu.
Dosavadní stav techniky
Drospirenon - 6β,7β; 15β, 1 όβ-ύίπιβ^Ιεη^-οχο-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton, označovaný jako DRSP nebo INN, je jako steroidní látka již dlouhou dobu známý (DE/26 52 761 C2 a DE 30 22 337 Al) a jeho výroba v posledních čtyřech krocích probíhá jednonádobovým postupem, při kterém se po hydrogenaci dimethylenpropinolu ZK 34506 neizolují žádné průběžné mezistupně dimethylenpropanol ZK 92836 a 5-β-ΟΗ-ϋΚ8Ρ (viz následující reakční schéma).
Analogická syntéza, avšak za použití pyridiniumdichromátu - oxidace, je známá ze stavu techniky [Angew. Chemie, 21,9, (1982), str. 696-697]. Podobné syntézy pro výrobu steroidních 17,12-karbolaktonů jsou také popsané v EP-A-0 075 189 a EP-A-0 051 143, avšak za účasti mikrobiologických reakcí. Oxidace za účasti sloučenin ruthenia zde nebyly popsané.
Dimethylenpropinol
ZK 34506
DRSP ZK 30595
POC/DMF
Dimethylenpropinol ZK 34506 se hydrogenuje v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí na dimethylenpropanol ZK 92836. Takto získaný hydrogenační roztok, kteiý obsahuje jako hlavní produkt dimethylenpropanol ZK 92836 a kolísavé podíly laktolu, se bez izolace a mezizpracování nechá reagovat na drospiroenon ZK 30595 (DRSP).
Přitom se nejprve provede výměna rozpouštědla tetrahydrofuranu za dimethylformamid a potom se propanol při teplotě 40 °C oxiduje přebytkem 3,7 ekvivalentů pyridiniumchromátu (PDC) na směs DRSP a 5-fJ-OH-DRSP. 5-β-ΟΗ- funkce v oxidačním produktu je labilní vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám a bazickým sloučeninám při zvýšených teplotách, neboť ve všech přípaio dech se s vytvořením delta-4,5-nenasyceného ketonu v drospirenonu získá termodynamicky stabilní produkt. Eliminace (β-OH-funkce v 5-|3-OH-DRSP probíhá k termodynamicky stabilnímu drospirenonu a nemohla by být potlačena.
Směs obsahuje zpravidla proměnlivé podíly obou komponent, přičemž 5-p-OH-DRSP se vše15 obecně vyskytuje jako hlavní komponenta v poměru 2 až 3 : 1. V posledním stupni jednonádobového postupu se dvoukomponentní směs převede přídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na surový DRSP.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky posledních čtyř pracovních kroků.
Tabulka
| Vsázka | surový výtěžek (%) | čistota (100 % metody) |
| 537201 | 57,2 | 98,9 |
| 202 | 63,7 | 99,09 |
| 203 | 46,5 | 99,18 |
| 204 | 58,3 | 98,81 |
| Celkem | střední výtěžek : 56,4 | střední čistota : 98,9 |
V průměru všech pracovních kroků, když se vychází z dimethylenpropinolu, se dosáhne teoretického výtěžku 56 % při čistotě podle HPLC 98,9 %.
Úkolem předloženého vynálezu je vypracování nového způsobu výroby drospirenonu, který by 30 byl selektivnější a jednodušší při provádění, než způsob podle stavu techniky a který by byl kromě toho ekologičtější (ušetření oxidace oxidem chromovým).
-2CZ 297255 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby drospirenonu -6p,7p;15p,16p~dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, označovaného jako DRSP
(DRSP), vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 17a-(3-hydroxy-l-propinyl)6P,7P;15P,16[3-dimethylen-5|3-androstan-3p,5,17[3-triolu ZK 34506
na 17a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,7P;15p,16P-dimethyIen-5p-androstan-3p,5,17p-triol ZK
92836
(ZK 92836) dále oxidace za přítomnosti komerčně dostupných solí ruthenia, jako je RuC13, RuO2, KRuO4, a K2RuO4, výhodně však za přítomnosti katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) pomocí dosavadních jednoduchých oxidačních činidel, jako je terc-butylhydroperoxid, Nmethyl-morfolin-N-oxid, M2S2O8 (M = Na, K) a MXOy (M - Li, Na, K; X - B, Cl; y = 1 až 4), výhodně však 1 až 3 ekvivalenty NaBrO3, v rozpouštědlech, jako je acetonitril, chloroform, methylenchlorid, tetrachlormethan, voda, tetrahydrofuran, terc-butanol, ethylester kyseliny octové nebo jejich směsi, výhodně však ve směsi acetonitril-voda v poměru 1 : 1, na 6β,7β;15β,16Ρ— dimethylen-5P~hydroxy-3-oxo-l 7a-androstan-21,17-karbolakton ZK 90965
-3I
(ZK 90965) a nakonec odštěpení vody.
Podle předloženého vynálezu se provádí jako klíčová reakce rutheniem katalyzovaná oxidace dimethylenpropanolu ZK 92836 na 5-p-OH-DRSP ZK 90965 a následující eliminace vody na drospirenon ZK 30595 dvoustupňovým postupem. Takovéto oxidace jsou například popsané ve WO-A-90/14 344 na alifatických nasycených alfa,omega-diolech na odpovídající laktony.
ío Analogicky jako u způsobů, známých ze stavu techniky, se při způsobu podle předloženého vynálezu hydrogenuje dimethylenpropinol ZK 34506 v tetrahydrofuranu vodíkem na palladiu na uhlí. Hydrogenační roztok se potom podrobí změně rozpouštědla z tetrahydrofuranu na acetonitril. Acetonitrilový roztok se za použití katalytického množství chloridu ruthenitého (1 % mol) a 3 ekvivalentů bromátu sodného cíleně oxiduje při teplotě 40 až 60 °C na 5-fJ-OH-DRSP. Přes 15 velkou labilitu 5-|3-OH-DRSP vůči kyselinám, Lewisovým kyselinám, jako jsou například sloučeniny chrómu ve starých provozních způsobech, silným bázím nebo vysokým teplotám, která je ve všech případech odvozována z vysoké hnací síly pro vazbu termodynamicky stabilnějšího delta-4,5-nenasyceného ketonu, se podaří za zvolených reakčních podmínek selektivní syntéza 5-J3-OH-DRSP bez toho, že by se pozorovala tvorba drospiroenonu. 5-(p-OH-DRSP se může 20 izolovat z reakční směsi jednoduše (i provozně) proveditelným srážením vodou.
Výtěžky jsou v rozmezí 68 až 75 % přes oba stupně, tedy hydrogenaci a následující oxidaci.
Z vlastních pokusů je známé, že drospirenon se při působení kyseliny může rozkládat dvěma reakčními cestami. Za prvé se drospiroenon převádí za kyselých podmínek lehce na epimemí isolakton ZK 35096
Druhý vedlejší produkt vzniká působením kyseliny chlorovodíkové na 6,7-methylenovou skupinu, což vede k produktu s otevřeným kruhem ZK 95673
-4CZ 297255 B6 (ZK 95673)
Oba vedlejší produkty jsou za reakčních podmínek nového způsobu tak dalece potlačeny, že jsou pozorovány pouze v množství < 0,2 %.
Při eliminaci se dosáhne výtěžku 96 % teorie. Celkový výtěžek nového způsobuje tedy v rozmezí 65 až 72 % teorie.
Další velmi podstatná výhoda způsobu podle předloženého vynálezu ve srovnání se stavem techniky leží v oblasti ekologie. Podařilo se dosud používané toxické sloučeniny chrómu, které byly dosud používané pro oxidaci ve formě pyridiniumdichromátových solí a potom se musely zneškodňovat ve formě svých roztoků, nahradit katalytickým množstvím kovu. K tomu je možné směs acetonitril-voda recyklovat azeotropickou destilací, takže také zde není možno očekávat nebezpečí pro životní prostředí.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu také meziprodukty 7a-(3-hydroxy-l-propyl)6p,7P;153,16P-dimethylen-53-androstan-3p,5,17|3-triol (ZK 92836) a 6β,7β;15β,16βdimethylen-5β-1^Γθχγ-3-οχο-17a-androstan-21,17-karbolakton (90965).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6β,7β; 15 β, 16 β—d i methy len-5 ^hydroxy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton g 17a-(3-hydroxy-l-propinyl)-^^; 15β,16β-<1ίιη6ύψ16η-5β-^κ1Γθ5ΐηη-3β,5,17β-ίπο1π se v 1000 ml tetrahydrofuranu hydrogenuje za přítomnosti 10 g palladia na uhlí (10 %) a 3 ml pyridinu až se spotřebují 2 ekvivalenty vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje a roztok se zahustí do sucha, přičemž se získá 52,7 g 7α-(3-1^Γθχγ-Ι-ρπ^1)-6β,7β;15β,16β-^ΐπΐ6ΐΙψ1βη-5βandrostan-3β,5,17β-triolu, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
50,2 g 7α-(3-hydroxy-l-propyl)-6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-androstan-3β,5,17β-triolu se suspenduje ve 250 ml acetonitrilu a zahřeje se na teplotu 45 °C. K tomu se přikape 0,52 g chloridu ruthenitého, rozpuštěného v 10 ml vody a 62,46 g bromátu sodného, rozpuštěných ve 250 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a roztok se potom sekvencuje přídavkem 1000 ml vody. Dále se přidá 200 ml ethylesteru kyseliny octové, fáze se oddělí a potom se vodná fáze extrahuje 600 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Přitom se získá 43,44 g 6β,7β; 15β, 16β-^ΪΓηε0ψ16η-5β-1^π^-3-οχο-17a-androstan-21,17-karboIaktonu jako surového produktu. Krystalizaci z aceton-isoetheru se získá 6β,7β;15β,16β-<ΙπηβΙΙψ1βη-5β-1^Γ0xy-3-oxo-17a-androstan-21,17-karbolakton u s teplotou tání 216 až 218 °C. Hodnota otáčení činí 65,6°.
-5CZ 297255 B6 (Natriumlinie, c = 1,02 v CHC13).
Příklad 2
6β,7β; 15 β, 16β-άΐιηεί1ιγ1εη-3-οχο-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton g 6β,7β;15β,16β-^ίπιείΗγ16η-5β-Ιΐ}χΙΐΌχγ-3-οχο-17α-3Γκ1Γθ8ίΗη-21,17Ά3Γδο13&οηιι se suspenduje ve 280 ml tetrahydrofuranu a potom se smísí s 10 % molovými kyseliny p-toluensulfonové. Po 30 minutách se přidá 125 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 8,2 ml 1 n roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení fází se organická fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha, přičemž se získá 6β,7β;15β,16β-dimethylen-3-oxo-17α-pregn4-en-21,17-karbolakton jako surový produkt, jehož čistota podle HPLC činí 93 %.
Další zpracování se může provádět pomocí chromatografie.
Teplota tání chromatografované látky je v rozmezí 197,5 až 200 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob výroby drospirenonu - 6β,7β; 15β, 1 όβ-^ίπιβίΐιγίεη^-οχο-ΐ 7a-pregn^L-en-21,17karbolaktonu, označovaného jako DRSP (DRSP), vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace 17a-(3-hydroxy-l-propi nyl)-6β,7β;15β,16β-dimethylen-5β-androstan-3β,5,17β-triolu, označovaného jako ZK 34506
-6CZ 297255 B6 na 17a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,7P; 15β, 163-dimethylen-5p-androstan-3p,5,17β—triol, označovaný jako ZK 92836 (ZK 92836) dále oxidace za přítomnosti soli ruthenia na 6β,7β;15β,16β-^ΪΓηεί1ψ16η-5β-1^Γθχγ-3-οχο17a-androstan-21,17-karbolakton, označovaný jako ZK 90965 (ZK 90965) a nakonec odštěpení vody.
2. 6β,7β; 15β, 16β-<Ηπΐ6ί1ψ1βη-5β-1^π^-3-οχο-17a-androstan-21,17-karbolakton, ozna- čovaný jako ZK 90965 (ZK 90965)
O
3. Způsob výroby drospirenonu s obsahem nečistot méně než 0,2 % z isolaktonu vzorce a produktu s 6,7-otevřeným kruhem, vzniklého kyselým napadením 6,7-methylenové skupiny, podle nároku 1, vyznačující se tím,žese7a-(3-hydroxy-l-propyl)-6p,73;15p,16|3dimethylen-5P-androstan-33,5,17fMriol oxiduje za přítomnosti soli ruthenia na 6β,7β;15β, 16[3-dimethylen-5|3-hydroxy-3-oxo-l7aandrostan-21,17-karbolakton a následuje odštěpení vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ47099A3 CZ47099A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ297255B6 true CZ297255B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0047099A CZ297255B6 (cs) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (cs) |
| EP (4) | EP1149840B2 (cs) |
| JP (1) | JP3333524B2 (cs) |
| KR (1) | KR100473297B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158300C (cs) |
| AT (3) | ATE446966T1 (cs) |
| AU (1) | AU729149B2 (cs) |
| BG (1) | BG62776B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711060A (cs) |
| CA (1) | CA2261137C (cs) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (cs) |
| DE (4) | DE19633685C1 (cs) |
| DK (4) | DK0918791T3 (cs) |
| EA (1) | EA001947B1 (cs) |
| ES (4) | ES2320626T5 (cs) |
| HK (1) | HK1021190A1 (cs) |
| HU (1) | HU223106B1 (cs) |
| IL (1) | IL127963A (cs) |
| IS (1) | IS2100B (cs) |
| NZ (1) | NZ333697A (cs) |
| PL (1) | PL187474B1 (cs) |
| PT (4) | PT1149841E (cs) |
| SI (3) | SI1149841T1 (cs) |
| SK (1) | SK283546B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900262T2 (cs) |
| UA (1) | UA55423C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| JP4354667B2 (ja) | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1611892T3 (da) * | 2000-01-18 | 2009-11-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmaceutiske sammensætninger indeholdende drospirenon |
| WO2003006027A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| BR0309780A (pt) | 2002-04-26 | 2005-03-22 | Schering Aktiengellschaft | Tratamento da hipertensão em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| NZ565247A (en) * | 2005-07-21 | 2011-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production drospirenone utilising the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes with TEMPO |
| SI1746101T2 (sl) * | 2005-07-21 | 2014-09-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine |
| WO2007127266A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Covidien Ag | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
| US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
| WO2010094623A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| WO2010094624A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| KR20140088197A (ko) * | 2011-11-04 | 2014-07-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 18-메틸-6,7-메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 자궁내막증 치료에 있어서 이들의 용도 |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| EP2782924B1 (en) | 2011-11-22 | 2016-09-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| WO2014128525A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| ES2630331T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-08-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN108025014B (zh) | 2015-06-23 | 2021-10-22 | 莱昂实验室制药股份有限公司 | 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| WO2023165988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Chemo Research, S.L. | Chewable oral contraceptive |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| EP0051143A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden |
| EP0075189A1 (en) * | 1981-09-21 | 1983-03-30 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
- 1999-12-09 HK HK99105743A patent/HK1021190A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| EP0051143A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-05-12 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden |
| EP0075189A1 (en) * | 1981-09-21 | 1983-03-30 | Schering Aktiengesellschaft | 3-Beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297255B6 (cs) | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu | |
| EP1746101B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen | |
| US7319154B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes | |
| EP0122232A1 (de) | 20-Spiroxane und Analoge mit geöffnetem Ring E, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate davon | |
| AU2006271885B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE2544701C2 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate mit hormonaler Wirkung | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170811 |