BG62776B1 - Метод за получаване на дроспиренон (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета- диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон,drsр) както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17 -карболактон (90965) като междинни съединения за метода - Google Patents

Метод за получаване на дроспиренон (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета- диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон,drsр) както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17 -карболактон (90965) като междинни съединения за метода Download PDF

Info

Publication number
BG62776B1
BG62776B1 BG102976A BG10297698A BG62776B1 BG 62776 B1 BG62776 B1 BG 62776B1 BG 102976 A BG102976 A BG 102976A BG 10297698 A BG10297698 A BG 10297698A BG 62776 B1 BG62776 B1 BG 62776B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
beta
dimethylene
oxo
alpha
carbolacton
Prior art date
Application number
BG102976A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102976A (bg
Inventor
Joerg-Thorsten Mohr
Klaus Nickisch
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7803224&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62776(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG102976A publication Critical patent/BG102976A/bg
Publication of BG62776B1 publication Critical patent/BG62776B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване надроспиренон 6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон, DRSP)@@както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17-карболактон (ZK 90965) като междинно съединение при осъществяването на метода.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на дроспиренон (6β,7β:15β,16βдиметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон, DRSP) и на (6β,7β: 15β,16β-3ΗΜθτρυτεΗ- 15 53-хидрокси-3-оксо-17а-андростан-21,17-кар болактон (ΖΚ 90965), използвани като междинни съединения за осъществяването на метода.
Предшестващо състояние на техниката
Дроспиренон (6β,7β: 15β, 1 όβ-диметилен3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон, DRSP, INN) е известен като стероидно активно вещество (DE 26 52 761 С2 и DE 30 22 337 А1) и при получаването му последните 4 етапа протичат в един реакционен съд, като след хидрирането на диметиленпропинол ZK 34506 в никой от протичащите междинни етапи диметиленпропанол и 5β-ΟΗ-ΟΚ3Ρ не се изолират, като процесите са пояснени със следващата схема
ОН
Ho/Pd диметиленпропинол
ΖΚ 34506
PDC/DMF
-------► днметлленпропанол
ΖΚ 92836
DRSP β-ΟΗ-DRSP
ZK 90965
ZK 30595
Диметиленпропинолът ZK 34506 се хидрира в тетрахидрофуран с водород в присъствие на паладий върху въглен до диметиленпропанол ZK 92836. Полученият хидриран разтвор, който съдържа като главен продукт пропанола ZK 92836 и променливи количества от лактола, се превръща, без изолиране и междинно обработване, до дроспироенон ZK 30595 (DRSP).
За целта първоначално се сменя разтворителят тетрахидрофуран с диметилформамид и след това пропанолът при 40°С се оксидира с излишък на 3,7 еквивалента пиридиниев дихромат (PDC) до смес на DRSP и 5β-ΟΗDRSP. 53-ОН-функцията в оксидирания продукт е лабилна по отношение на киселини, Люисови киселини и алкални условия при повишени температури, тъй като при всички случаи с образуването на Д-4,5-ненаситен кетон в доспиренона се получава термодинамично по-ста20 билен продукт. Елиминирането на 5β-ΟΗфункцията в 53-OH-DRSP протича към термодинамично по-стабилния доспиренон и не можеше да бъде потиснат.
По правило сместа съдържа променливи 25 части от двата компонента, при което 5β-ΟΗDRSP най-общо е главният компонент в съотношение 2 - 3 : 1. В последния етап на протичането на реакцията в един реакционен съд двукомпонентната смес се превръща чрез при3Q бавка на полуконцентрирана хлороводородна киселина в суров DRSP.
В следващата таблица са дадени резултати от последните четири производствени партиди
Партида Добив, суров (%) Чистота (100 % метод)
537201 57,2 98,9
202 63,7 99,09
203 46,5 99,18
204 58,3 98,81
общо среден добив: 56,4 средна чистота: 98,9
Средно от производствените партиди, като се излиза от диметиленпропинол, се постига добив от 56 % DRSP по отношение на теоретичния, суров с ВЕТХ-чистота от 98,8 %.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е разработването на нов метод за получаване на дроспиренон, който да е по-селективен и опростен за изпълнение от методите от нивото на техниката и освен това да е екологично по-благоприятен (спестява оксидирането с хромов триоксид).
Изобретението се състои в метод за получаване на дроспиренон (6β,7β:15β,16β-ΛΗΜεтилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
хидрокси-1 -пропинил) - (6β,7β: 15β, 1 όβ-димстилeн-5β-aндpocτaн-3β,5,17β-τpиoл (ΖΚ 34506)
който преминава в 7сх-(3-хидрокси-1 -пропил) - (6β,7β: 15 β, 16β-димeτилeн-5β-aндρocτaнЗβ,5,17β-τpиoл (ΖΚ 92836)
с последващо оксидиране чрез търговски рутениеви соли като RuCl3, RuO2, KRuO4, K2RuO4, предимно в присъствие на каталитично количество от RuCl3 (1 мол %) и достъпни, прости оксидиращи средства, като трет.-бутилхидропероксид, М-метилморфолин-Ь(-оксид, M2S2O8 (М = Na, К), МХОу (М = Li, Na, К; X = В, Cl, Br, J; у = 1 - 4), предимно 1 - 3 еквивалента NaBrO3, в разтворители като ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, тетрахлорометан, вода, тетрахидрофуран, трет.-бутанол, етилацетат или комбинации от тях, предимно в смес от ацетонитрил - вода в състав ацетонитрил : вода= 1 : 1,иот 6β,7β:15β,16β-димeτилeн-5βхидрокси-3-оксо- 17а-андростан-21,17-карболактон (ZK 90965)
впоследствие се отделя вода.
Като ключова реакция в изобретението е рутениево катализираното оксидиране на диметилпропанол ZK 92836 в 5β-0Η-0ΚΞΡ ΖΚ 90965 и последващото елиминиране на вода до дроспиренон ΖΚ 30595 в двуетапен метод.
Аналогично на известния метод от нивото на техниката в метода съгласно изобретението диметиленпропинол ΖΚ 34506 се хидрира в тетрахидрофуран с водород в присъствие на паладий върху въглен. Разтворът, който се хидрира, след това се подлага на смяна на разтворителите от тетрахидрофуран на ацетонитрил. Ацетонитриловият разтвор с каталитично количество рутениев хлорид (1 мол %) и 3 еквивалента натриев бромат при 40 - 60°С се подлага целево на оксидиране до 5β-ΟΗ-ϋΚδΡ. Въпреки голямата лабилност на 5β-ΟΗ-ϋΚ8Ρ по отношение на киселини, Люисови киселини, например хромови съединения, при стария производствен метод на работа, силни бази или високи температури, която във всички случаи води до голяма склонност за образуване на термодинамично по-стабилния А-4,5-ненаситен кетон, при подбраните реакционни условия се постига селективна синтеза на 5β-ΟΗ-ϋΚ8Ρ, без да се наблюдава образуването на дроспироенон. 5β-ΟΗ-ϋΚ8Ρ може по опростен начин (и в производствени условия) да се изолира чрез утаяване с вода от реакционния разтвор.
Добивите са от порядъка на 68 % до 75 % за двата етапа на хидриране и последващо оксидиране.
От собствени опити е известно, че дроспиренон при въздействие с киселина може да се разложи по два начина.
От една страна, дроспиренон при кисели условия може лесно да премине в епимерния изолактон ΖΚ 35096
Вторият страничен продукт се образува чрез въздействие с НС1 върху 6,7-метиленовата група, при което се отваря пръстенът и се получава съединението ZK 95673
И двата странични продукта при условията на реакция на новия метод се изместват така, че се наблюдава присъствието им само в количества < 0,2 %.
При елиминирането се постига добив от 96 % от теоретичния. Общият добив съгласно новия метод е приблизително от 65 % до 72 % от теоретичния.
Друго много съществено предимство на метода съгласно изобретението по отношение на нивото на техниката е в областта на екологията. Постигнато е досега използваните токсични хромови съединения, които под формата на пиридиниеви дихроматни соли се използваха за оксидирането и след това като разтвор трябва да се премахнат, да се заменят с каталитични количества на метал. Освен това е възможно използваната смес от ацетонитрил - вода чрез ацеотропна дестилация да се рециклира, тъй че не може да се очаква опасност по отношение на околната среда.
Изобретението се отнася и до междинните съединения 7а-(3-хидрокси-1-пропил)-(6р,7Р: 15р,1бЗ-диметилен-5р-андростан-33,5,17Р-триол (ZK 92836) и (6р,73:15Р,1бР-диметилен-5Рхидрокси-3-оксо-17 а-андростан-21,17-карболактон (ZK 90965).
Примери за изпълнение на изобретението
Примери:
6β,7β: 15β, 16р-диметилен-5р-хидрокси-3 оксо-17 Р-андростан-21,17-карболактон g 17а-(3-хидрокси-1-пропинил)-(бр, 7β: 15β, 16р-диметилен-5р-андростан-3р,5,17βтриол се хидрира в 1000 ml тетрахидрофуран в присъствие на 10 g паладий върху въглен (10 %) и 3 ml пиридин, докато се поемат 2 еквивалента водород. След това катализаторът се филтрува и разтворът се концентрира до сухо, при което се получава 7а-(3-хидрокси1 -пропил) - (6β,7β: 15β, 1 бР-диметилен-5Р-андростан-ЗР,5,17Р-триол, който се използва понататък, без да се пречиства.
50,1 g 7а-(3-хидрокси-1-пропил)-(бр,7Р: 15β, 1 б3-диметилен-53-андростан-33,5,17р-триол се суспендира в 250 ml ацетонитрил и се загрява до 45°С. Към него се накапват 0,52 g рутениев трихлорид, разтворен в 10 ml вода, и 62,46 g натриев бромат, разтворен в 250 ml вода. Разбърква се в продължение на 2 h при 50°С и към разтвора се прибавя 1000 ml вода. Прибавя се 250 ml етилацетат, фазите се разделят и след това водната фаза се екстрахира с 600 ml етилацетат. Събраните органични фази се обединяват, сушат се над натриев сулфат и се концентрират до сухо. При това се получава 6β,7β: 15β, 16β-ΛΗΜετΜπεΗ-5β-χΜΛρο^Μ-3-οΚεο17а-андростан-21, 17-карболактон като суров продукт. Чрез прекристализиране от ацетонизоетер се получава 35,7 g 6β,7β: 15β, 16βдиметилен^-хидрокси-З-оксо-17а-андростан21, 17-карболактон с т.т. 216 - 218°С. Ъгъл на въртене 65,6° (натриевата линия, с = 1,02 в хлороформ).
6β, 7 β: 15β, 16fi-AHMeTHJien-3-okco-17aпрегн-4-ен-21, 17-карболактон, g 6β,7β:15β,16β-ΑΗΜετΗπεΗ-5β-ΧΗΑрокси-3-оксо-17а-андростан-21, 17-карболактон се суспендира в 280 ml тетрахидрофуран и към тях се прибавя 10 мол % 1,5 g толуенсулфонова киселина. След 30 min се прибавят 125 ml наситен разтвор на натриев хлорид и 8,2 ml IN разтвор на натриев хидроксид. След разделяне на фазите органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира до сухо, при което се получава 25,67 g 6β,7β:15β,16βдиметилен-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21,17-карболактон като суров продукт, като чистота след определяне чрез ВЕХТ е 93 %.
По-нататъшното пречистване може да се извърши чрез хроматографиране.
Точката на топене на хроматографираното вещество е 197,5° - 200“С.

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на дроспиренон (6β,7β: 15β, 1 бР-диметилен-З-оксо-17а-прегн-4ен-21, 17-карболактон (DRSP) 5 от който след това се отделя водата.
  2. 2. 6β,7β: 15β, 16р-диметилен-5Р-хидрокси3-оксо-17а-андростан-21,17-карболактон (ΖΚ хидрокси-1 -пропинил) - (6β,7β: 15 β, 1 όβ-димеτилeн-5β-aндpocτaн-3β,5,17β-τpиoл (ZK 34506)
  3. 3. Метод за получаване на дроспиренон съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в получения продукт се съдържат помалко от 0,2 % онечиствания от изолактона който преминава в 7а-(3-хидрокси-1-пропил) - (6β,7β: 15β, 16р-диметилен-53-андростан-33, и от продукта, получен при отварянето на 6,7-пръстена чрез киселинно въздействие върху 6,7-метиленовите групи.
  4. 4. Дроспиренон съгласно метода от претенция 1, характеризиращ се с това, че в получения продукт се съдържат по-малко от 0,2 % онечиствания от изолактона и последващо оксидиране чрез рутениеви соли, за да се получи 63,7р:15р,163-диметилен5р-хидрокси-3-оксо-17а-андростан-21, 17-карбо35 и от продукта, получен при отварянето на 6,7-пръстена чрез киселинно въздействие върху 6,7-метиленовите групи.
BG102976A 1996-08-12 1998-12-01 Метод за получаване на дроспиренон (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета- диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон,drsр) както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17 -карболактон (90965) като междинни съединения за метода BG62776B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19633685A DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1996-08-12 Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
PCT/EP1997/004342 WO1998006738A1 (de) 1996-08-12 1997-08-11 Verfahren zur herstellung von drospirenon und zwischenprodukten davon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102976A BG102976A (bg) 1999-08-31
BG62776B1 true BG62776B1 (bg) 2000-07-31

Family

ID=7803224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102976A BG62776B1 (bg) 1996-08-12 1998-12-01 Метод за получаване на дроспиренон (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета- диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон,drsр) както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17 -карболактон (90965) като междинни съединения за метода

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6121465A (bg)
EP (4) EP1149840B2 (bg)
JP (1) JP3333524B2 (bg)
KR (1) KR100473297B1 (bg)
CN (1) CN1158300C (bg)
AT (3) ATE446966T1 (bg)
AU (1) AU729149B2 (bg)
BG (1) BG62776B1 (bg)
BR (1) BR9711060A (bg)
CA (1) CA2261137C (bg)
CZ (1) CZ297255B6 (bg)
DE (4) DE19633685C1 (bg)
DK (4) DK0918791T3 (bg)
EA (1) EA001947B1 (bg)
ES (4) ES2320626T5 (bg)
HK (1) HK1021190A1 (bg)
HU (1) HU223106B1 (bg)
IL (1) IL127963A (bg)
IS (1) IS2100B (bg)
NZ (1) NZ333697A (bg)
PL (1) PL187474B1 (bg)
PT (4) PT1149841E (bg)
SI (3) SI1149841T1 (bg)
SK (1) SK283546B6 (bg)
TR (1) TR199900262T2 (bg)
UA (1) UA55423C2 (bg)
WO (1) WO1998006738A1 (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
EP2305267A3 (en) 1999-08-31 2011-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
JP4354667B2 (ja) 1999-08-31 2009-10-28 バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
DK1611892T3 (da) * 2000-01-18 2009-11-02 Bayer Schering Pharma Ag Farmaceutiske sammensætninger indeholdende drospirenon
WO2003006027A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Schering Aktiengesellschaft Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt
BR0309780A (pt) 2002-04-26 2005-03-22 Schering Aktiengellschaft Tratamento da hipertensão em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
CL2004000574A1 (es) * 2003-03-21 2005-02-11 Pharmacia Corp Sa Organizada B Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion.
ITMI20040367A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
HUP0402466A2 (en) * 2004-11-30 2006-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process
HUP0402465A2 (en) * 2004-11-30 2006-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process
DE102004058300B4 (de) * 2004-12-02 2016-09-15 Austriamicrosystems Ag Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger
ITMI20042338A1 (it) * 2004-12-06 2005-03-06 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
US7319154B2 (en) 2005-07-21 2008-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes
NZ565247A (en) * 2005-07-21 2011-02-25 Bayer Schering Pharma Ag Process for the production drospirenone utilising the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes with TEMPO
SI1746101T2 (sl) * 2005-07-21 2014-09-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine
WO2007127266A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Covidien Ag Electrode pad packaging systems and methods
EP1902711A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-26 KAIROSmed GmbH Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT)
WO2008137050A2 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Sicor Inc. A process for preparing drospirenone and intermediate thereof
DE102007030596B3 (de) * 2007-06-28 2009-03-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden
US7960368B2 (en) * 2008-03-05 2011-06-14 Everstra, Inc. Bismethylene-17A carbolactones and related uses
US8222237B2 (en) * 2008-11-25 2012-07-17 Evestra, Inc. Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones
WO2010094623A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
WO2010094624A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer
US8334375B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-18 Evestra, Inc. Methods for the preparation of drospirenone
EP2266998B1 (en) * 2009-06-16 2013-07-24 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 17-spirolactones in steroids
DE102009031909B4 (de) 2009-07-01 2017-02-09 Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron
WO2011113196A1 (zh) * 2010-03-16 2011-09-22 台州太法药业有限公司 屈螺酮制备方法
CN101830959B (zh) * 2010-05-27 2012-07-18 杭州龙山化工有限公司 一种曲螺酮的合成方法
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
ES2419663T3 (es) 2010-08-03 2013-08-21 Newchem S.P.A. Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma
WO2012107513A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining drospirenone
ITMI20111383A1 (it) 2011-07-25 2013-01-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
KR20140088197A (ko) * 2011-11-04 2014-07-09 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 18-메틸-6,7-메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 자궁내막증 치료에 있어서 이들의 용도
EP2597101A1 (en) 2011-11-22 2013-05-29 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of drospirenone
EP2782924B1 (en) 2011-11-22 2016-09-21 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of drospirenone
WO2014128525A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of drospirenone
ES2630331T3 (es) 2013-04-12 2017-08-21 Industriale Chimica S.R.L. Proceso para la preparación de drospirenona
EP3108889A1 (en) 2015-06-23 2016-12-28 Philippe Perrin Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight
CN108025014B (zh) 2015-06-23 2021-10-22 莱昂实验室制药股份有限公司 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药
CN113387993A (zh) * 2021-07-06 2021-09-14 江西百思康瑞药业有限公司 一种屈螺酮的合成方法
EP4134082A1 (en) 2021-08-12 2023-02-15 Chemo Research, S.L. Method for treating endometriosis and providing effective contraception
WO2023152658A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Lupin Limited Slow release drospirenone tablet composition
WO2023165988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Chemo Research, S.L. Chewable oral contraceptive

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652761C2 (de) * 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE3042136A1 (de) * 1980-11-03 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden
EP0075189B1 (en) * 1981-09-21 1985-08-28 Schering Aktiengesellschaft 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation
DE3414508A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen
DE3626838A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen
US5106995A (en) * 1989-05-05 1992-04-21 Isp Investments Inc. Production of lactones from diols
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
IL127963A (en) 2004-06-20
DE19633685C1 (de) 1997-10-09
ES2438941T3 (es) 2014-07-21
EP1149841A2 (de) 2001-10-31
DK1149840T5 (da) 2013-09-30
DK1149840T3 (da) 2009-04-27
CA2261137C (en) 2005-03-15
ATE446966T1 (de) 2009-11-15
IL127963A0 (en) 1999-11-30
DK2168974T3 (da) 2014-08-11
EP1149840B2 (de) 2013-05-15
ATE420098T1 (de) 2009-01-15
CZ47099A3 (cs) 1999-05-12
SK283546B6 (sk) 2003-09-11
PL187474B1 (pl) 2004-07-30
SI1149840T2 (sl) 2013-08-30
IS2100B (is) 2006-04-12
DK0918791T3 (da) 2002-07-15
EP1149841A3 (de) 2004-12-01
ES2320626T3 (es) 2009-05-27
US6933395B1 (en) 2005-08-23
JP3333524B2 (ja) 2002-10-15
SI0918791T1 (en) 2002-12-31
AU4014497A (en) 1998-03-06
ES2335860T3 (es) 2010-04-06
EP2168974A2 (de) 2010-03-31
UA55423C2 (uk) 2003-04-15
EP1149840A2 (de) 2001-10-31
PT2168974E (pt) 2014-08-26
DK1149840T4 (da) 2013-07-01
NZ333697A (en) 2000-08-25
DK1149841T3 (da) 2010-03-08
EP1149841B1 (de) 2009-10-28
EP2168974A3 (de) 2013-03-06
CN1223662A (zh) 1999-07-21
TR199900262T2 (xx) 1999-03-22
EA001947B1 (ru) 2001-10-22
CZ297255B6 (cs) 2006-10-11
EP0918791A1 (de) 1999-06-02
CN1158300C (zh) 2004-07-21
PT1149841E (pt) 2010-01-29
BR9711060A (pt) 1999-08-17
EP0918791B8 (de) 2003-01-08
EA199900153A1 (ru) 1999-06-24
EP1149840A3 (de) 2004-12-01
ES2175451T7 (es) 2012-11-19
WO1998006738A1 (de) 1998-02-19
KR100473297B1 (ko) 2005-03-07
ES2175451T3 (es) 2002-11-16
ES2438941T1 (es) 2014-01-20
DE59713018D1 (de) 2009-12-10
US6121465A (en) 2000-09-19
EP0918791B3 (de) 2012-01-18
BG102976A (bg) 1999-08-31
EP2168974B1 (de) 2014-07-02
SI1149841T1 (sl) 2010-02-26
SK19499A3 (en) 1999-10-08
PT918791E (pt) 2002-09-30
AU729149B2 (en) 2001-01-25
KR20000029939A (ko) 2000-05-25
PT1149840E (pt) 2009-03-31
EP0918791B1 (de) 2002-04-03
EP1149840B1 (de) 2009-01-07
SI1149840T1 (sl) 2009-06-30
HU223106B1 (hu) 2004-03-29
HUP9903089A3 (en) 2001-07-30
CA2261137A1 (en) 1998-02-19
ATE215557T1 (de) 2002-04-15
HK1021190A1 (en) 2000-06-02
DE59706887D1 (de) 2002-05-08
PL331530A1 (en) 1999-07-19
ES2320626T5 (es) 2013-09-05
IS4965A (is) 1999-01-29
JP2000516226A (ja) 2000-12-05
DE59712991D1 (de) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62776B1 (bg) Метод за получаване на дроспиренон (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета- диметилен-3-оксо-17 алфа-прегн-4-ен-21, 17-карболактон,drsр) както и на (6 бета,7 бета:15 бета,16 бета-диметилен-5 бета-хидрокси-3-оксо-17 алфа-андростан-21,17 -карболактон (90965) като междинни съединения за метода
EP1746101B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen
EP0122232A1 (de) 20-Spiroxane und Analoge mit geöffnetem Ring E, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate davon
EP2527356B1 (en) Process for the Production of 3-Oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the Metal-Free Oxidation of 17-(3-Hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes
DE2744255A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion
MXPA99001373A (en) PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&amp;agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP
DE2327448C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(3-Hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-3-keto -4-a nd roste n
NO136727B (bg)