PL187474B1 - Sposób wytwarzania drospirenonu o nazwie 6beta,7beta; 15beta,16beta-dwumetyleno-3-keto-17-pregneno-4-karbolaktonu-21, 17 oraz 6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dwumetyleno-5beta-hydroksy-3-keto-17-androstanokarbolakton-21, 17 jako pośredni produkt tego sposobu - Google Patents
Sposób wytwarzania drospirenonu o nazwie 6beta,7beta; 15beta,16beta-dwumetyleno-3-keto-17-pregneno-4-karbolaktonu-21, 17 oraz 6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dwumetyleno-5beta-hydroksy-3-keto-17-androstanokarbolakton-21, 17 jako pośredni produkt tego sposobuInfo
- Publication number
- PL187474B1 PL187474B1 PL97331530A PL33153097A PL187474B1 PL 187474 B1 PL187474 B1 PL 187474B1 PL 97331530 A PL97331530 A PL 97331530A PL 33153097 A PL33153097 A PL 33153097A PL 187474 B1 PL187474 B1 PL 187474B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylene
- 15beta
- 16beta
- 6beta
- 7beta
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims description 17
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims description 15
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 description 9
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 description 9
- -1 dimethylene propynol Chemical compound 0.000 description 9
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910016287 MxOy Inorganic materials 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
2 1 , 1 7 na drodze katalitycznego uwodorniania 17a-(3-hydroksypropynylo-1)-6ß,7ß;15ß,16ß-dwumetyleno-5ß-androstanotriolu- 3ß,5,17ß 3. 6ß,7ß; 15ß, 16ß-dwumetyleno-5ß-hydroksy-3-kcto-17a-androstanokarbolakton-21,17 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drospirenonu (6β,7β;15β,16β-dwumetyleno-3-keto-17a-pregneno-4-karbolaktonu-21,17 o skrócie DRSP) oraz 6β,7β;15β,16β^^ηmetyleno-5β-hydroksy-3-keto-17α-androstanokarbolakton-21,17 (ZK 90965) jako pośredni produkt tego sposobu.
Drospirenon (6β,7β; 15β, 16β-dwumetyleno-3-keto-17a-pregneno-4-karbolakton-21,17 o skrócie DRSP, INN) jest od dawna znany jako steroidowa substancja czynna (DE 26 52 761 C2 i DE 30 22 337 Al) a wytwarzanie ostatnich 4 etapów następuje sposobem jednonaczyniowym, w którym po uwodornieniu dwumetylenopropynolu ZK 34506 nie wyodrębnia się żadnego z zaszłych etapów pośrednich: dwumetylenopropanolu i 5P-OH-DRSP (patrz niżej podany schemat).
dwumetylenopropynol ZK 34506 dwumetylenopropanol ZK 92836
187 474
PDC/DMF τ
DRSP ZK 30595
Analogiczna synteza, jednakże z zastosowaniem utleniania dwuchromianem pirydyniowym, jest znana ze stanu techniki [Angew Chemie, 21,9, (1982), strony 696-697]. Podobne syntezy w celu wytworzenia steroidowych 17,21-karbolaktonów omawia się w opisach EP-A0 075 189 i EP-A-0 051 143, jednakże z uczestnictwem reakcji mikrobiologicznych. Utlenień z uczestnictwem związków rutenu tu jednak nie ujawnia się.
Dwumetylenopropynol ZK 34506 w tetrahydrofuranie uwodornia się wodorem na katalizatorze pallad-węgiel do dwumetylcnopropanolu ZK 92836. Tak otrzymany roztwór z uwodornienia, zawierający propanol ZK 92386 jako produkt główny i zmienny udział laktolu, bez wyodrębniania i obróbki międzyoperacyjnej poddaje się reakcji do drospirenonu ZK 3095 (DRSP).
W tym celu najpierw dokonuje się rozpuszczalnikowej wymiany tetrahydrofuranu na dwumetyloformamid i następnie propanol ten w temperaturze 40°C za pomocą nadmiaru 3,7 równoważnika dwuchromianu pirydyniowego (PDC) utlenia się do mieszaniny DRSP i 5-βOH-DRSP. Grupa funkcyjna 5-β-ΘΚ w produkcie utlenienia jest niestała wobec kwasów, kwasów Lewis'a i warunków zasadowych, gdyż we wszystkich tych przypadkach z utworzeniem A-4,5-nienasyconego ketonu w drospirenonie otrzymuje się produkt termodynamicznie stabilniejszy. Wyeliminowanie grupy funkcyjnej β-OH w ό-β-OH-DRSP prowadzi do termodynamicznie stabilniejszego drospirenonu i nie może zostać stłumione.
Mieszanina ta zawiera z reguły zmieniające się udziały obu składników, przy czym 5-βOH-DRSP na ogół jako główny składnik występuje w stosunku 2-3:1. W tym ostatnim etapie sekwencji jednonaczyniowej przeprowadza się mieszaninę dwuskładnikową dodatkiem półstężonego kwasu solnego w surowy DRSP’.
W niżej podanej tabeli zestawiono ostatnie cztery szarże robocze.
Tabela 1
| Szarza | Wydajność, w stanie surowym (%) | Stopień czystości (100% metoda) |
| 537201 | 57,2 | 98,9 |
| 202 | 63,7 | 99,09 |
187 474
| 203 | 46,5 | 99,18 |
| 204 | 58,3 | 98,81 |
| Łącznie | Wydajność średnia: 56,4 | Średni stopień czystości: 98,9 |
Średnio z wszystkich szarz roboczych z wyjściowego dwumetylenopropynolu uzyskuje się z wydajnością równą 56% wydajności teoretycznej DRSP o stopniu czystości-HPLC równym 98,9% w stanie surowym.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu sporządzania drospirenonu, który byłby selektywniejszy i łatwiejszy w przeprowadzaniu niż sposób ze stanu techniki i ponadto byłby bardziej ekologiczny (oszczędności na utlenianiu trójtlenkiem chromu).
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania drospirenonu (6β,7β;15β,16βdwumetyleno-3-keto-17α-pregneno-4-karbolaktonu-21,17 o skrócie DRSP)
DRSP na drodze katalitycznego uwodorniania 17α-(3-hydroksypropynylo-1)-6β,7β; 15β, 16β-ί.1\νιιmetyleno-5β-androstanotriolu-3β,5,17β (ZK 34506),
do 17α-(3-hydroksypropylo-1)-6β,7β; 15β, 16β-dwumetyleno-5β-androstanotriolu-3β,5.17β (ZK 92836), '
187 474
OH
który polega według wynalazku na tym, że otrzymany 17a-(3-hy<^ir<^oks^^(pr^opyko-l)-6>e,7e;15e, 16e-dwumetyleno-5e-androstanotriol-3e,5,17e (ZK 92836),
utlenia się w obecności dostępnych w handlu soli rutenu, takich jak RuCl·,. RuO2, KRuO4, K2RuO4, korzystnie jednak w obecności katalitycznych ilości RuCh (1% molowy), i tradycyjnych, zwykłych środków utleniających, takich jak wodoronadtlenek Id-rz.-butylu, N-tlenek N-metylomorfoliny, M2S2Og (M=Na, K), MxOy (M=Li, Na, K; X=B, Cl, Br, I; y=1-4), korzystnie jednak 1-3 równoważników NaBrO3, w rozpuszczalnikach, takich jak acetonitryl, chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek węgla, woda, tetrahydrofuran, III-rz.-butanol, octan etylowy lub ich mieszaniny, korzystnie jednak w mieszaninie acetonitryl-woda o składzie acetonityl:woda=1:1, do 6β,7β;15β,16β-ίΚνιιηκΐνleno-5e-hydroksy-3-keto-17a-androstanokarbolaktonu-21,17 (ZK 90965)
187 474
i następnie odszczepia się wodę.
W dwustopniowym postępowaniu wynalazek obejmuje katalizowane rutenem utlenianie dwumetylenopropanolu ZK 92836 do 5-P-OH-DRSP ZK 90965 jako reakcję kluczową i następne wyeliminowanie wody, prowadzące do drospirenonu ZK 30595. Przykładowo w publikacji WO-A-90/14344 omawia się takie utleniania alifatycznych, nasyconych α, ω-dioli do odpowiednich laktonów.
Analogicznie do sposobu znanego ze stanu techniki, w sposobie według wynalazku dwumetylenopropynol ZK 34506 uwodornia się w tetrahydrofuranie za pomocą wodoru na katalizatorze pallad-węgiel.
Roztwór z uwodornienia poddaje się następnie rozpuszczalnikowej wymianie tetrahydrofuranu na acetonitryl. Roztwór acetonitrylowy za pomocą katalitycznych ilości trójchlorku rutenu (1% molowy) i 3 równoważników bromianu sodowego w temperaturze 40-80°C utlenia się celowo do 5-p-OH-DR.SP. Pomimo wielkiej niestabilności 5-P-OH-DRSP wobec kwasów, kwasów Lewis'a, takich jak przykładowo związki chromu w dawnych postępowaniach roboczych, mocnych zasad lub wysokich temperatur, którą we wszystkich przypadkach należy sprowadzić do roli wysokiej siły napędowej dla tworzenia termodynamicznie stabilniejszego A-4,5-nienasyconego ketonu, udaje się w wybranych warunkach reakcyjnych selektywna synteza 5-P-OH-DRSP bez zaobserwowania tworzenia się drospirenonu. Ten 5-P-OH-DRSP można wyodrębniać z roztworu reakcyjnego drogą (roboczo) łatwo przeprowadzanego strącania wodą.
Wydajności mieszczą się w zakresie 68-75% w łącznie obu etapach uwodorniania i następnego utleniania.
Z własnych prób wiadomo, że drospirenon w przypadku oddziaływania kwasu może rozkładać się na dwóch drogach reakcyjnych. Raz drospirenon w warunkach kwasowych łatwo przekształca się w epimeryczny izolakton ZK 35096.
ZK 35096
187 474
Drugi produkt uboczny powstaje wskutek ataku-HCl na grupę 6,7-metylenową, prowadzącego do produktu decyklizacji ZK 95673.
ZK 95673
Oba produkty uboczne zostają w warunkach reakcyjnych nowego sposobu wypierane na tyle, że ich obecność można stwierdzić tylko w rzędzie wielkości < 0,2%.
W reakcji eliminacji osiąga się wydajność rzędu 96% wydajności teoretycznej. Łączna wydajność nowego sposobu mieści się w zakresie 65-72% wydajności teoretycznej.
Dalszą, bardzo istotną zaletą sposobu według wynalazku w porównaniu ze stanem techniki jest aspekt ekologiczny. Udało się katalitycznymi ilościami metalu zastąpić dotychczas stosowane, toksyczne związki chromu, które dotąd w celu utleniania stosowano w postaci soli dwuchromianu pirydyniowego i które po tym musiały być jako odpad usuwane w postaci ich roztworów. Ponadto możliwe jest to, ze stosowaną mieszaninę acetonitryl-woda zawraca się do obiegu na drodze destylacji azeotropowej, tak więc nie należy oczekiwać żadnego zagrożenia dla środowiska.
Korzystnie sposobem według wynalazku otrzymuje się drospirenon o zawartości mniej niż 0,2 % zanieczyszczeń, składających się z izolaktonu
O'
187 474 i z produktu decyklizycji-6,7 powstałego wskutek kwasowego ataku na grupę 6,7-metylenową.
Także korzystnym jest otrzymany sposobem według wynalazku drospirenon (6β,7β; 15β,16βdwumetyleno-3-keto-17a-pregneno-4-karbolakton-21,17 o skrócie DRSP)
zawierający mniej niż 0,2% zanieczyszczeń składających się z izolaktonu
i z produktu decyklizycji-6,7 powstałego wskutek kwasowego ataku na grupę 6,7-metylenową.
Nadto wynalazek obejmuje produkt pośredni: 6β,7β; 15β,16β-dwumetyleno-5β-hydro-ksy-3keto-17β-androstanokarbolakton-21,17 (ZK 90965).
Przykłady
6β,7β; 15β,16β-dwumetyleno-5β-hydroksy-3-keto-17a-androstanokarbolakton-21,17 g 17-α-(3-hydroksypropynylo-1)-6β,7β;15β,16β-dwumetyleno-5β-androstanotriolu3β,5,17β uwodornia się w 1000 ml THF w obecności 10 g palladu na węglu (10%) i 3 ml pirydyny, aż do wchłonięcia 2 równoważników wodoru. Następnie katalizator odsącza się i roztwór zatęza się do sucha, przy czym otrzymuje się 52,7 g 7α-(3-hydroksypropylo-1)-6β,7β;15β,16βdwumetyleno-5β-androstanotriolu-3β,5,17β, który bez oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.
50,2 g 7α-(3-hydroksypropylo-1)-6β,7β; 15β,16β-dwumetylen-5β-androstanotriolu-3β,5,17β przeprowadza się w stan zawiesiny w 250 ml acetonitrylu i ogrzewa w temperaturze 45 °C. Do całości wkrapla się 0,52 g trójchlorku rutenu, rozpuszczonego w 10 ml wody, i 2,46 g bromianu sodowego, rozpuszczonego w 250 ml wody. Całość nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, a roztwór ten następnie gasi się dodatkiem 1000 ml wody. Dodaje się 200 ml
187 474 całości wkrapla się 0,52 g trójchlorku rutenu, rozpuszczonego w 10 ml wody, i 2,46 g bromianu sodowego, rozpuszczonego w 250 ml wody. Całość nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, a roztwór ten następnie gasi się dodatkiem 1000 ml wody. Dodaje się 200 ml octanu etylowego, warstwy oddziela się, po czym warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą 600 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i następnie zatęża do sucha. Przy tym otrzymuje się 43,44 g 6β,7β;15β,16β-dwumetyleno-5β-hydroksy-3keto-17α-androstanokarbolaktonu-2l,17 w postaci produktu surowego. Drogą przekrystalizowania z układu aceton-izoeter otrzymuje się 35,7 g 6β,7β;15β,16β-dwumetyleno-5β-hydroksy-3-keto-17α-androstanokarbolaktonu-21,17 o temperaturze topnienia 216-218°C. Wartość skręcania plasuje się przy 65,6° (linia sodowa, c=1,02 w CHCl3).
6β,7β; 15β, 16β-dwumetyleno-3-keto-17a-pregneno-4-karbolakton-21,17 g 6β,7β; 15β, 16e-dwumethyleno-5e-hydroksy-3-keto-17a-androstanokarbolaktonu-21,17 przeprowadza się w stan zawiesiny w 280 ml THF i następnie zadaje za pomocą 10% molowych (1,5 g) kwasu ptoluenosulfonowego. Po upływie 30 minut dodaje się 125 ml nasyconego roztworu NaCl i 8,2 ml ln roztworu NaOH. Po rozdzieleniu warstw suszy się warstwę organiczną nad siarczanem sodowym i zatęża do sucha, przy czym otrzymuje się 25,67 g 6β,7β;15β,16β-dwumetyleno-3-keto-17α-pregneno-4-karbolaktonu-21,17 w postaci produktu surowego, którego stopień czystości według oznaczenia-HPLC plasuje się przy 93%.
Dalsze oczyszczanie może następować drogą chromatografii.
Temperatura topnienia substancji oczyszczonej chromatograficznie odpowiada 197,5-200°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania drospirenonu o nazwie 6P,7P;15p,16P-dwumetyleno-3-keto-17a pregneno-4-karbolaktonu-21,17 na drodze katalitycznego uwodorniania 17a-(3-hydroksypropynylo-l)-6p,7P;15p,163-dwu metyl eno- 5 P-androstanotriolu-3 β,5,17β doi 7a-(3-hydroksypropylo-l)-6p,7P; 15 β, 16P-dwumetyleno-53-androstanotriolu-3P,5,17β187 474 znamienny tym, ze otrzymany 17a-(3-hydroksypropylo-l)-6p,7P;15p,163-dwumetyleno-5Pandrostanotriol-33,5,173 utlenia się w obecności soli rutenu do 6p,73;15P,16P-dwumetyleno-5P-hydroksy-3-keto-17aandrostanokarbolaktonu-21,17 i następnie odszczepia się wodę.187 474
- 2. Sposób wytwarzania drospirenonu o zawartości mniej niż 0,2% zanieczyszczeń, składających się z izolaktonu i z produktu decyklizycji-6,7 powstałego wskutek kwasowego ataku na grupę 6,7-metylenową, według zastrz. 1, znamienny tym, że 17α-(3-hydroksypropylo-1)-6β,7β; 15β, 16e-dwumetyleno-5e-androstanotriol-3e,5,17e utlenia się w obecności soli rutenu do 6e,7e;15e,16e-dwumetyleno-5e-hydroksy-3-keto-17aandrostanokarbolaktonu-21,17187 474 i następnie odszczepia się wodę.
- 3. 6β,7β;15β, 16P-d\vumetyleno-5e-hydroksy-3-keto- 17a-androstanokarbolakton-21,17
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| PCT/EP1997/004342 WO1998006738A1 (de) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Verfahren zur herstellung von drospirenon und zwischenprodukten davon |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331530A1 PL331530A1 (en) | 1999-07-19 |
| PL187474B1 true PL187474B1 (pl) | 2004-07-30 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331530A PL187474B1 (pl) | 1996-08-12 | 1997-08-11 | Sposób wytwarzania drospirenonu o nazwie 6beta,7beta; 15beta,16beta-dwumetyleno-3-keto-17-pregneno-4-karbolaktonu-21, 17 oraz 6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dwumetyleno-5beta-hydroksy-3-keto-17-androstanokarbolakton-21, 17 jako pośredni produkt tego sposobu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (pl) |
| EP (4) | EP1149840B2 (pl) |
| JP (1) | JP3333524B2 (pl) |
| KR (1) | KR100473297B1 (pl) |
| CN (1) | CN1158300C (pl) |
| AT (3) | ATE446966T1 (pl) |
| AU (1) | AU729149B2 (pl) |
| BG (1) | BG62776B1 (pl) |
| BR (1) | BR9711060A (pl) |
| CA (1) | CA2261137C (pl) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (pl) |
| DE (4) | DE19633685C1 (pl) |
| DK (4) | DK0918791T3 (pl) |
| EA (1) | EA001947B1 (pl) |
| ES (4) | ES2320626T5 (pl) |
| HK (1) | HK1021190A1 (pl) |
| HU (1) | HU223106B1 (pl) |
| IL (1) | IL127963A (pl) |
| IS (1) | IS2100B (pl) |
| NZ (1) | NZ333697A (pl) |
| PL (1) | PL187474B1 (pl) |
| PT (4) | PT1149841E (pl) |
| SI (3) | SI1149841T1 (pl) |
| SK (1) | SK283546B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900262T2 (pl) |
| UA (1) | UA55423C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (pl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| JP4354667B2 (ja) | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1611892T3 (da) * | 2000-01-18 | 2009-11-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmaceutiske sammensætninger indeholdende drospirenon |
| WO2003006027A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| BR0309780A (pt) | 2002-04-26 | 2005-03-22 | Schering Aktiengellschaft | Tratamento da hipertensão em mulheres recebendo terapia de reposição hormonal |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| NZ565247A (en) * | 2005-07-21 | 2011-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production drospirenone utilising the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes with TEMPO |
| SI1746101T2 (sl) * | 2005-07-21 | 2014-09-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine |
| WO2007127266A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Covidien Ag | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
| US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
| WO2010094623A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| WO2010094624A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| KR20140088197A (ko) * | 2011-11-04 | 2014-07-09 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 18-메틸-6,7-메틸렌-3-옥소-17-프레그느-4-엔-21,17β-카르보락톤, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 자궁내막증 치료에 있어서 이들의 용도 |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| EP2782924B1 (en) | 2011-11-22 | 2016-09-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| WO2014128525A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| ES2630331T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-08-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN108025014B (zh) | 2015-06-23 | 2021-10-22 | 莱昂实验室制药股份有限公司 | 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| WO2023165988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Chemo Research, S.L. | Chewable oral contraceptive |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3042136A1 (de) * | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
- 1999-12-09 HK HK99105743A patent/HK1021190A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187474B1 (pl) | Sposób wytwarzania drospirenonu o nazwie 6beta,7beta; 15beta,16beta-dwumetyleno-3-keto-17-pregneno-4-karbolaktonu-21, 17 oraz 6beta, 7beta; 15beta, 16beta-dwumetyleno-5beta-hydroksy-3-keto-17-androstanokarbolakton-21, 17 jako pośredni produkt tego sposobu | |
| EP0122232B1 (de) | 20-Spiroxane und Analoge mit geöffnetem Ring E, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate davon | |
| EP2527356B1 (en) | Process for the Production of 3-Oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the Metal-Free Oxidation of 17-(3-Hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| US6284887B1 (en) | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| DE2544701C2 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate mit hormonaler Wirkung | |
| CH695422A5 (de) | Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. | |
| EP0000368B1 (de) | D-Homosteroide und solche enthaltende Präparate sowie Verfahren zur Herstellung solcher D-Homosteroide | |
| DE3330084A1 (de) | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| NO136727B (pl) |