CH695422A5

CH695422A5 - Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen.

Info

Publication number: CH695422A5
Application number: CH00582/02A
Authority: CH
Inventors: Beat Weber; Dr Beat W Mueller; Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Siegfried Generics Int Ag
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2006-05-15
Also published as: DE10314139A1

Description

CH 695 422 A5

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroiden durch Dehydrierung von in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-4-azasteroiden, insbesondere durch Dehydrierung von 17ß-substituierten 3-Oxo-4-azasteroiden, zur Herstellung der entsprechenden 17ß-substituierten 3-Oxo-4-azasteroide, welche in der 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.

[0002] Aus EP 0 155 096 ist es bekannt, 17ß-substituierte 4-Aza-5-alfa-Androsterone mit einer 1,2-Doppelbindung herzustellen, indem man die entsprechende 1,2-Dihydroverbindung mittels Benzol-Seleninsäureanhydrid oxydiert. Weitere Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 17ß-substituierte 4-Aza-5-alfa-androstanen sind beispielsweise auch in EP 0 298 652, EP 0 428 366 und EP 0 473 225, beschrieben. 17ß-substituierte 4-aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung sind vielseitig eingesetzte pharmazeutisch wirksame Verbindungen. Von besonderer Bedeutung ist 17ß-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welches beispielsweise als 5-alfa-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie bzw. von Alopia androgenetica verwendet wird. Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben spezifische Nachteile, so dass ein Bedürfnis für verbesserte alternative Verfahren besteht. Die vorliegende Erfindung betrifft solch ein alternatives Herstellungsverfahren.

[0003] Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-substituierten 4-Aza- androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

o

R

(I)

H

worin

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C -C ) -Alkyl oder (C -C ) -Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1 oder einen Rest -NHR^ oder einen Rest -NR^;

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C -C ) -Alkyl oder (C -C ) -Alkenyl, oder Phenyl;

Rg Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR -R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

o

R

(II)

worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einem Dialkylsulfat, einem Diazoalkan oder einem Trialkyloxoniumfluoroborat, am Sauerstoffatom der Lactamgruppierung zur Verbindung der allgemeinen Formel (III):

AlkylO N

H

(III)

worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, alkyliert,

(b) anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (OsO ) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmit-

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tel, oxydiert, und

(c) die erhaltene hydroxylierte Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt.

[0004] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C -C )-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR^ oder einen Rest -NHR^ oder einen Rest -NR1R2. Bevorzugt ist der Rest -NHR^

[0005] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C^Cg) -Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl.

[0006] Im Rest -NR1R2 bedeutet Rg vorzugsweise Methyl.

[0007] Der Substituent -NR^ als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring bedeutet vorzugsweise einen Rest von Pi-peridin oder Pyrrolidin.

[0008] Bevorzugt ist der Substitutent -NHR^ worin R1 tert.-Butyl bedeutet.

[0009] Bevorzugte Trialkyloxoniumfluoroborate sind Trimethyl- und Triäthyloxoniumfluoroborat.

[0010] Bei der Hydroxylierung gemäss Schritt (b) wird davon ausgegangen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) entsteht:

[0011] In der Verbindung der Formel (III) bedeutet Alkyloxy-(Alkyl-O-) vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy. Als Alkylie-rungsmittel wird vorzugsweise Dimethylsulfat oder Diethylsulfat verwendet. Weitere geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise Diazoalkane, wie Diazomethan oder Diazoethan, ferner Trialkyloxoniumfluoroborate, wie Trimethyl- oder Triethyloxoniumfluoroborat.

[0012] Als bevorzugtes Hydroxylierungsmittel wird Osmiumtetraoxid (0s04) oder Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel verwendet. Dabei verwendet man das Osmiumtetraoxid in den an sich bekannten Formen. Bevorzugt wird mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid verwendet. Die Herstellung von mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid ist beispielsweise in S. Nagayama et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6094/5 beschrieben. Verwendet man Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, so setzt man Osmiumtetraoxid vorzugsweise in katalytischen Mengen ein. Die für diesen Fall geeigneten Oxydationsmittel sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Metallchlorate, vorzugsweise Alkalimetallchlorate wie z.B. Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, aber z.B. auch Silberchlo-rat (AgCIO ), tert.-Butyl-hydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodate, z.B. Natriumperiodat oder Kali-umperiodat, Alkalimetallpermanganate, wie z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, Sauerstoff, oder Alkali-metallhypochlorite, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder Kaliumhypochlorit.

[0013] Die Umwandlung der hydroxylierten Verbindung in eine Verbindung der Formel (I) bzw. die Herstellung des De-hydrolactams aus der hydroxylierten Verbindung der allgemeinen Formel (IV) [Schritt (c)] geschieht beispielsweise durch Umsetzung der hydroxylierten Verbindung mit Piperidinoschwefeltrifluorid und anschliessender Neutralisation, beispielsweise mit Natriumbikarbonat. Weitere Möglichkeiten für die Umwandlung der hydroxylierten Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (I) [Schritt (c)] sind beispielsweise die Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosgen und anschliessender Neutralisation, beispielsweise mit Natriumbikarbonat.

[0014] Als Lösungsmittel können zahlreiche organische wasserfreie Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise tert.-Butylalkohol, Diethylether, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder Pyridin.

[0015] Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (IV) kann auch unter basischen Bedingungen erfolgen, z.B. durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylformamid oder Di-methylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin.

[0016] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

o

(IV)

3

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Beispiel 1 [0017]

[0018] Zu einer Lösung von 3.33 g (10 mM) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carbonsäuremethylester (1) in 25 ml CH2CIi2 werden 2.0 g (=10.6 mM) Triäthyloxoniumfluoroborat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ca. 5°C abgekühlt und mit einer 50%-igen K2C03-Lösung versetzt, bis ein pH-Wert von ca. 8 erreicht ist. Das ausgeschiedene KBF4 wird abfiltriert und mit CH2CI2 gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit CH2CI12 extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende Rückstand wird in Ethanol gelöst auf 40°C erwärmt und die Lösung während 16 Stunden bei gleich bleibender Temperatur gerührt. Durch Einengen des Lösungsmittels wird ein Gemisch der beiden isomeren Verbindungen (2) und (3) gewonnen, welches spektroskopisch charakterisiert und wenn gewünscht, durch Chromatographie an Kieselgel in die beiden Komponenten aufgetrennt werden kann. Es kann jedoch direkt gemäss den Verfahrens-Schritten (b) und (c) der vorliegenden Erfindung weiter verarbeitet werden.

Beispiel 2 [0019]

MeOH j✓rf' jaNjO-,

Mol. WL:ÎS8,59

[0020] Eine Mischung von 3.74 g (10 mM) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carbonsäure-t-butylamid (4) und 0.22 ml (2.3 mM) Dimethylsulfat in 20 ml Toluol wird unter Rühren auf 80°C erwärmt. Anschliessend werden bei konstant gehaltener Temperatur innerhalb von 30 Minuten zusätzliche 0.73 ml (7.7 mM) gelöst in 10 ml Toluol zu getropft. Nach beendeter Zugabe wird wahrend 5 Stunden bei 80°C weiter gerührt. Das auf Raumtemperatur (RT) abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren mit einer Lösung von 415 mg NaOH in 0.7 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und bei ca. 50°C während 20 Minuten weiter gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Toluol und 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene, aus den beiden isomeren Verbindungen (5) und (6) bestehende Gemisch, kann direkt erfindungsgemäss weiter verarbeitet werden.

4

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Beispiel 3 [0021]

[0022] Zu einer Lösung von 0.5 g (2 mM) OsO und 5.0 g N-Methyl-morpholin-N-oxid (19 mM) in 30 ml THF und 100 ml tBuOH werden unter Rühren portionsweise 6.8/ g (19 mM) 3-Äthoxy-4-aza-androst-2-en-17-carbonsäuremethylester (3) [bzw. eines Gemisches der beiden isomeren Azasteroide (2) und (3)] zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden weiter gerührt, anschliessend auf Eis-Wasser ausgetragen und dreimal mit je 250 ml Äther nach extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 150 ml verdünnter wässriger HCl, dann mit Wasser, dann mit verdünnter wässriger NaHCO -Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum ein gedampft. Der Rückstand wird in CH CI gelöst, durch die 10-fache Menge Aluminiumoxid filtriert und anschliessend in To-luol/Essigester (4:1) an 30-facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Durch Eindampfen der Eluate und gegebenenfalls durch eine zusätzlich Reinigung wird das reine Hydroxylactam (7) gewonnen.

Beispiel 4 [0023]

(6) (8)

[0024] Zu einer Suspension von verkapseltem Osmiumtetroxid [EC OsOJ, hergestellt gemäss S. Nagayama et al., J.Org.Chem. 1998, 63, 6094, enthaltend ca. 0.12 g (5 Mol-%) Osmiumtetroxid, in 100 ml eines 1:1:1-Gemisches von Wasser/Aceton/Acetonitril, werden 3.88 g (=10 mM) Iminoäther der Formel (6) (siehe Beispiel 2) und 1,17 g (10 mM) N-methyl-morpholin-N-oxid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch Filtrieren vom MC 0s04 abgetrennt. Das Filtrat wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird das entsprechende Hydroxylactam (8) gewonnen. Es kann direkt, ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für die nachfolgende Reaktionsstufe verwendet werden.

Beispiel 5

[0025] Eine Lösung von 1.95 g (5 mM) Hydroxylactam (8), hergestellt gemäss Beispiel 4, in 30 ml frisch destilliertem Di-methylacetamid wird nach Zugabe von 2 g fein pulverisiertem (im Hochvakuum getrocknetem) Calciumcarbonat während 5 Std. bei 8°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird von unlöslichen Anteilen abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie und Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethylacetat/Wasser wird reines Finasterid gewonnen.

Beispiel 6

[0026] Eine auf minus 60°C abgekühlte Lösung von 675 mg (=1.93 mM) der in Beispiel 3 erhaltenen hydroxylierten Verbindung (7) werden in 15 ml CH CI mit 0.5 ml Piperidinoschwefeltrifluorid (hergestellt durch Umsetzung von SF4 mit Tri-methylsilylpiperidin) versetzt und 1.5 Stunden unter Stickstoff bei minus 60°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 1.5 ml Wasser wird das Gemisch auf 5°C erwärmt und mit CH CI extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Die mit CH2CI2/Hexan/Essigester-Gemischen (steigender Polarität) eluierten Fraktionen ergeben nach Kristallisation das reine Dehydrolactam.

5

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

o

"r

(I)

worin

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C -C12)-Alkyl oder (C -C )-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR , oder einen Rest -NHR , oder einen Rest -NR R ;

1 1 1 12.

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C -CT )-Alkyl oder (C -C )-Alkenyl, oder Phenyl; Rg Methyl, Ethyl oder Propyl; oder ■ " ! " ' " ' ' ' " ' — • • •

kennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

-NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, dadurch ge-

(II)

worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einem Dialkylsulfat, einem Diazoalkan oder einem Trialkyloxoniumfluoroborat, am Sauerstoffatom der Lactamgruppierung zur Verbindung der allgemeinen Formel (III):

AlkylO n

{IH)

worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, alkyliert,

(b) anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formell (III) mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (0s04) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert, und

(c) die erhaltene hydroxylierte Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C1-C )-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR , oder

4.

einen Rest -NHR,, oder einen Rest

NRiR2'

vorzugsweise -NHR bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C -zugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl, bedeutet.

CJ-Alkyl, Vorverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg im Rest

NRiRg Methyl bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heteroocyclischer Ring ein Rest von Piperidin oder Pyrrolidin bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass R den Substituent -NHR1 und R tert.-Butyl bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Dimethylsul-

6

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fat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, Trimethyl- oder Triäthyloxoniumfluoroborat, verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylierungsmittel mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Osmiumtetraoxid in kataiytischen Mengen und in Kombination mit mindestens einem Oxydationsmittel, ausgewählt aus Wasserstoffperoxid, Metallchloraten, tert.-Butyl-hydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodaten, Alkalimetallpermanganaten, Sauerstoff und Alkalimetallhypochloriten, verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Osmiumtetraoxid in kataiytischen Mengen und in Kombination mit mindestens einem Oxydationsmittel, ausgewählt aus Natriumchlorat, Kaliumchlorat, Silberchlorat, Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, Natriumhypochlorit und Kaliumhypochlorit, verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der hydroxylierten Verbindung gemäss Reaktionsschritt (c) mit Piperidinoschwefeltrifluorid, Thionylchlorid oder Phosgen und anschliessender Neutralisation, durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der hydroxylierten Verbindung gemäss Reaktionsschritt (c) unter basischen Bedingungen erfolgt, vorzugsweise durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin.

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