DE2546613A1

DE2546613A1 - Neue d-homosteroide

Info

Publication number: DE2546613A1
Application number: DE19752546613
Authority: DE
Inventors: Andor Dr Fuerst; Juerg Albert Walter Gutzwiller; Marcel Dr Mueller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-10-18
Filing date: 1975-10-17
Publication date: 1976-04-22
Also published as: DK137088C; KE3062A; NO142349C; NO143503C; IL48239A0; BE834597A; NO143503B; ES441863A1; LU73595A1; FI53974B; AT348697B; HK40580A; PL100429B1; FR2287902A1; FR2287902B1; CH606113A5; IE42024B1; ZA756243B; MY8100137A; FI752797A

Description

Patentanwälte

Dr. Fruiz Lederer Dipi.-ing. Rcinsr F. Meyer

8000 München 80

Luci/e-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947

17. OKt. 1975

RAN 4104/135

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,¹ Basel/Schweiz

Neue D-Homosteroide

Die Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der

Formel

,17aß

17acf

worin Y? Oxo, (Η,Η) oder (α-H, ß-O-Acyl), R¹⁵ nieder-Alkyl, _R17aß _H^ _{Acyl Qder} nieder-Alkyl, R¹^⁸" H, Aethinyl, 1-Propinyl,nieder-Alkyl Vinyl, ChIoräthtnyl, Butadünyl oder Propadlenyl bedeuten und die punktierte

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Linie im Α-Ring eine zusätzliche C-C- Bindung in 4,5- oder 5(10)- Stellung bezeichnet.

Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man

ein D-Homosteroid der Formel

17afl

II

worin R¹^, R^17aß und R^17aa die angegebene Bedeutung besitzen ; R^ einen unter Bildung einer 3-Keto- ^- oder >Keto-δ5(10). Gruppierung hydrolysierbaren Rest darstellt, hydrolysiert, oder dass man

b) ein D-Homosteroid der Formel

III

worin R ^ und die punktierte Linie im A-Ring die angegebene Bedeutung besitzen und R^ (H,H) oder (α-Η,β-0-Acyl) darstellt,

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COPY

mit einer einen Rest R abgebenden metallorganischen ^!· >rbindung umsetzt, oder dass man

c) die Ketogruppe in einem D-Homosteroid der obigen Formel III zur Hydroxygruppe reduziert.

Der Ausdruck Acyl soll insbesondere organische Säurereste bezeichnen, z.B. Reste von Alkanearbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Valeriansäurej oder Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Reste von aromatischen Carbonsäuren wie Benzoesäure.

Niedere Alkylreste können bis zu 7 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere. Bevorzugte Reste R¹-⁵ sind Methyl und Aethyl.

Beispiele für den Rest bzw. die Gruppierung R sind

3-Alkoxy (z.B. >Methoxy)-A²'5(10)^ 3-Alkylthio (z.B. 3-Methylthio)-A²'⁵(¹⁰)->sek.-Amino-(z.B. Pyrrolidino-) Δ²* ⁵^¹⁰)-, 3-Alkylendioxy (z.B. Aethylendioxy)-&⁵(¹⁰)-, A²L oderA⁵-, oder >Alkylendithio (z.B. 3-Aethylendithio)- Δ⁵^¹⁰^- Δ - oder Δ-⁵- Gruppierungen.

Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Formel I

3 13 sind die Verbindungen, worin R Oxo, R Methyl oder Aethyl und die Doppelbindung in Ring A in 4,5-Stellung ist. Weiterhin sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R Wasserstoff, Aethinyl, Chloräthinyl oder Butadiinyl und R Wasserstoff ist.

■Beispiele von Verbindungen der Formel I, in denen R³ (H,H) oder (a-H, ß-0 Acyl) ist, sind:

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17aß-Hydroxy-13-methyl-gona-4,l6-dien; 17aa-Ae th.inyl-17a β -hy droxy-13 -me thy 1-g ona-4,16-dien; 17aa-Aethinyl-13-äthyl-17aß-hydroxy-gona-4,16-dien; 17aß-Acetoxy-17aa-äthinyl-13-äthyl-gona-4,16-dien; 3ß,17aß-Diacetoxy-13-methyl-gona-4,6-dien; 3ß,17aß-Diacetoxy-17aa-äthinyl-13-methy1-gona-4,6-dien; 3ß,17aß-Diacetoxy-17aa-äthinyl-13-äthy 1-gona-4,6-dien-

Die Hydrolyse gemäss Verfahrensvariante a) kann in an sich bekannter Weise mit Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure ; oder mit Carbonsäuren, wie Oxalsäure bewerkstelligt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere wässerig-alkoholische Lösungen, z.B. Methanol/Wasser, das gegebenenfalls weitere Lösungemittel, z.B. Chloroform, enthält.

Die Reaktion der 17a-Ketogruppe einer Verbindung der Formel III mit einer metallorganischen Verbindung gemäss Verfahrensvariante b) kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die metallorganische Verbindung kann eine Grignardverbindung (z.B. Aethinylmagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid, Vinylmagnfisiumbromid) oder eine alkalimetallorganische Verbindung, wie Na-, K- oder Li-Acetylid, oder Vinyllithium sein.

Die Reduktion gemäss Verfahrensvariante c) kann in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden,z.B. Di-(nieder Alkoxy)-aluminiumhydriden, wie Di-isobuty!aluminiumhydrid; Tri-niederalkoxy-aluminium, wie Triisopropoxyaluminium; Lithium-aluminiumhydrid; Natriumaluminium (oder bor-)hydrid; oder Trimethoxy- oder Tributoxy-lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel hierfür sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Cyclohexan, Benzol, Toluol; und Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

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Die als Ausgangsmaterial verwendeten D-Homosteroj ie der Formeln II und III können wie nachstehend beschrieben oder in Analogie dazu hergestellt werden.

A) Herstellung von 3-Methoxy-D-homo-19-nor~17aa-preKna-2,5(10),l6-trien-20-in-17a-ol.

a) Eine siedende Lösung von 44 g 3-Methoxy-D-homoöstral,3,5(lO)-trien-17a-on in 100 ml Dichlormethan und 200 ml Methanol wurde mit einer Suspension von 62 g Kupfer -bromid in 40 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde während 5 Std. unter Rückfluss gerührt, Der kristalline Niederschlag wurde über Speedex abgenutscht, mit Dichlormethan nachgewaschen, und das Piltrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, 3x mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen wurden weitere 2x mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das rohe 17ß-Bromo-3-methoxy-D-homoöstra-l,3*5(lO)-trien-17a-on wurde aus Dichlormethan-Hexan kristallisiert) Smp. 18>184° j [a]^⁵ + 32° (CHCIy c=l,0).

b) Eine Lösung von 49 g 17ß-Bromo-3-methoxy-D-homoöstra-1*3*5(10)-trien-17a-on in 400 ml Dimethylformamid wurde mit ^3*5 g Lithiumbromid und mit 18,5 g Lithiumoarbonat versetzt und das Bemisch bei 110° Badtemperatur während 10 Std. unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan 3x ausgezogen. Die organischen Extrakte wurden 2x mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die letzten Reste Dimethylformamid wurden bei 0,5 Torr/70⁰ entfernt. Kristallisation aus Dichlormethan-Aceton ergab

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3-Methoxy-D-homoöstra-l,3,5 (10) ,l6-tetraen-17a-on ; Snip-, 161-162° ; [a]^⁵ + 0° (CHCl ; c = 1,0).

c) Eine Lösung von 36,5 g 3-Methoxy-D-homoöstra-l,3*5(10), l6-tetraen-17a-on in 750 ml abs. Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei 0-5° portionsweise mit 3,8 g Lithiumalüminiumhydrid versetzt. Nach Rühren bei 0° während 2 Std. wurde vorsichtig mit Aethylacetat, dann mit Eiswasser versetzt, und über Speedex genutscht. Das Filtrat wurde 3x mit Aethylacetat ausgezogen, die organischen Phasen 2x mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Kristallisation des Rohproduktes aus Aether-Hexan lieferte 3-Methoxy-D-homoästra-l,3,5(lO),l6-tetraen-17aß-ol, Smp. 100-101° ; [a]p⁵ +28° (Chloroform ; c - 1,0).

d) Eine Lösung von 33 g 3-Methoxy-D-homoöstra-l,3,5(10), l6-tetraen-17ß-ol in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 300 ml tert.-Butanol wurde innert 15 Min. zu 750 ml abs. flüssigem Ammoniak bei -33° zugetropft. Zur milchigen Suspension wurde portionenweise 10,2 g Natrium zugegeben. Die dunkelblaue Mischung wurde während 2 Std. bei -33° gerührt, vorsichtig mit 100 ml Methanol versetzt und durch langsames Erwärmen auf Zimmertemperatur vom Ammoniak befreit. Es wurde auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phasen wurden 2 χ mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft. Kristallisation aus Aether-Hexan lieferte 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(lO),l6-trien-17aß-ol ; Smp. 119-120°; [a]^⁵ +90° (Chloroform; c - 1,0).

e) Eine Lösung von 16 g 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(10),l6-trien-17aß-ol in 200 ml Benzol wurde mit einer Suspension von 50 g Silbercarbonat auf Speedex [M. Petizon et

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al. J. Org. Chem. 26, 1341 (1971)1 in 400 ml Benzol versetzt und das Gemisch wurde unter Argon während 3 Std. am Rückfluss erwärmt. Der schwarze Niederschlag wurde abgenutscht, mit Aether nachgewasohen, und das Piltrat am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Kristallisation aus Aether-Hexan lieferte 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(lO),l6-trien-17a-on ; Smp. 149-151° I [a]^⁵ -⁸⁶° (Chloroform { c = 0,95)·

f) Eine Lösung von 3,7 g 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(lO), 16-trien-17a-on in 75 ml abs. Tetrahydrofuran wurde mit 3,4 g Lithiumacetylld-Aethylendiamin Komplex versetzt, und das Gemisch wurde während 90 Min. bei 25° unter Argon gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen und3 x mit Aether/Aethylacetat ca 1:1 ausgezogen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft : 3-Methoxy-D-homob"stra-2,5(10),16-trien-17a-on j Smp. 139-l4O° (Hexan) ; [α]ψ -86° (Chloroform; c - 0,816).

B) Herstellung von 13-Aethyl-3-methoxy-D-homo-l8,19-dinor-17aa-preKna-2,5(10),l6-trien-20-in-17a-ol.

a) Eine siedende Lösung von 25 g 13-Aethyl-3-methoxy-D-homogona-l,3#5(l0)-trien-17a-on hergestellt aus 13-Aethyl-3-methoxygona-l,3»5(l0)-trien-17-on durch : 1) lieber führen ins entsprechende 17-Cyanhydrin 2) Reduktion des Cyanhydrine zum entsprechenden primären Amin und N-Nitrosierung mit salpetriger Säure unter gleichzeitiger Ringerweiterung [vgl. HeIv. 24 295_E (1941)] in 50 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol wurde mit einer Suspension von 36,2 g Kupfer -bromid in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wurde während 18 Std. unter Rückfluss gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde über Speedex abgenutscht, mit Dichlormethan erschöpfend nachgewaschen,

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und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, 3 χ mit Wasser gewaschen, und die wässrige Phasen wurden weitere 2 χ mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen Über Natriumsulfat kristallisierte beim Einengen am Rotationsverdampfer das 15-Aethyl-17-bromo-3-methoxy-D-homoöstra-l,3,5(10)-trien-17a-on. Aus den Mutterlaugen wurde nach Chromatographie an 1 kg Kieselgel mit Benzol + 2% Aethylaoetat als Eluens weiteres kristallines a-Bromketon. erhalten. 28 g oc-Bromketon wurden in 400 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20,4 g Lithiumbromid und 8,3 g Li" thiumcarbonat versetzt, und das Gemisch wurde bei 110° Badtemperatur während 7 Std. unter Argon gerlihrt. Es wurde auf Eiswasser gegossen und 1 χ mit Aether-Dichlormethan 2:1 und 2 χ mit Aether ausgezogen. Die organischen Extrakte wurden 2 χ mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingedampft. Nach Chromatographie an 700 g Kieselgel mit Benzol als Eluens und Kristallisation aus Dichlormethan-Aceton wurde ljS-Aethyl-^-methoxy-D-homogena-1,5*5(10),l6-tetraen-17a-on erhalten ; Smp. 169-170⁰ ; [aJ?! -20° (Dioxan ; c - 0,103).

b) Eine Lösung von 12 g 13-Aethyl-j5-niethoxy-D-homogona-l,3» 5(lO),l6-tetraen-17a-on in 400 ml abs. Tetrahydrofuran wurde in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei 0-5° portionsweise mit 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Rühren bei 0° während 60 Min. wurde vorsichtig mit Aethylacetat, dann mit Eiswasser versetzt und über Speedex genutscht. Das Filtrat wurde 3 x mit Aethylacetat ausgezogen, die organischen Phasen 2 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rohproduktes an 1 kg Kieselgel (0,06-0,2 mm) mit Hexan-Aethylacetat 7:1 als Eluens wurde 13-Aethyl-3-methoxy-D-homogona-l,3,5(10),l6-tetraen-17aß-ol erhalten ; Smp. 138-139° (Aether) j ^539 ^+ι8<
> c - 0,099).

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c) Eine Lösung von 9 g 13-Aethyl-5-methoxy-D-homogor₁a-l,3,5 (10), l6-tetraen-17aß-ol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml tert.-Butanol wurde innert 20 Min. zu 250 ml abs. flüssigem Ammoniak bei -33° zugetropft. Zur milchigen Suspension wurde portionsweise 4,5 g Natrium zugegeben. Die dunkelblaue Mischung wurde während 4 l/2 Std. bei -33° gerührt, vorsichtig mit 50 ml Methanol versetzt und durch langsames Erwärmen auf Zimmertemperatur vom Ammoniak befreit. Es wurde auf Eiswasser gegossen und 3 x mit Dichlormethan ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 2 χ mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft : 13-Aethyl-3-methoxy-D-homogona-2,5(lO),l6-trien-17aß-ol ; Smp. 166-I7O⁰

d) Eine Lösung von 1 g 13~Aethyl-3-niethoxy~D-homogona-2,5 (I0),l6-trien-17aß-ol in 100 ml Benzol wurde mit einer Suspension von 15 g Silbercarbonat auf Speedex in ca. 100 ml Benzol versetzt, und das Gemisch wurde unter Argon während 48 Std. am Rückfluss erwärmt. Der Eindampfungsrückstand des Filtrats lieferte nach Chromatographie an )0 g Alox neutral, Aktivität III, mit Benzol des Eluens 13-Aethyl-3-methoxy-D-homogona-2,5(10), l6-trien-17a-on j Smp. 168-172°.

e) Eine Lösung von 0,9 g rohem 13-Aethyl-3-methoxy-D-homogona-2,5(l0),l6-trien-17a-on in 20 ml abs. Tetrahydrofuran wurde zu einer aus 1 g Magnesiumspännen, 4 ml Aethylbromid und überschüssigem trockenem Acetylen jη 30 ml Tetrahydrofuran bereiteten Suspension von Aethinylmagnesiumbromid gegeben. Das Gemisch wurde unter Acetylen während 20 Std. bei 25° gerührt, vorsichtig mit Eiswasser zersetzt und über Speedex genutscht. Das FiItrat wurde 3 χ mit Aether ausgezogen, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft und lieferte 13-Aethyl-3-methoxy-D-homo-l8,19-

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dinor-17aa-pregna-2,5(l0)-l6-trien-20-in-17a-ol.

C) Herstellung von 13»Aethyl-17a-hydroxy-D»honio-l8,19~dinor-17aa-pregna-5 (10) , l6-dien-20-in-3-on-äthylenketal.

a) Eine Suspension von 3,1 g l^-Aethyl-^-methoxy-D-homogona-2,5(lO),16-trien-17aß-ol in 30 ml Dichlormethan und 25 ml Aethylenglykol wurde am Rollverdampfer auf ca. 30 ml Volumen reduziert und mit 15 ml Eisessig versetzt. Nach 18 Std. RUhren unter Argon bei 25° wurde die homogene Lösung auf eiskalte wässrige 3N Natronlauge gegossen, und die alkalische Phase 3 χ mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 3 x mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an 120 g Kieselgel 5,06-0,2 mm mit Hexan-Aethylacetat 5:1 als Eluens wurde amorphes 13-Aethyl-17aß-hydroxy-D-homogona-5 (10) ,l6-dien-3-on-äthylenketal erhalten.

b) Eine Lösung von 3*68 g 13-Aethyl-17aß-hydroxy-D-homogona-5(lO),l6-dien-3-on-äthylenketal in 60 ml Pyridin wurde bei 5° mit 30 ml einer 1 molaren Lösung von Chromtrioxid in Pyridin-Wasser 10:1 versetzt. Nach RUhren während 18 Std. bei 25° wurde das Gemisch mit Eiswasser und Aether versetzt, über Speedex genutscht, und die wässrige Phase des Filtrats wurde 3 χ mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 3 χ mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingedampft. Nach Chromatographie an 100 g Kieselgel 0,06-0,2 mm mit Hexan-Aethylacetat als Eluens wurde 13-Aethyl-D-homogona-5(10),l6-dien-3,17adion-3-äthylenketal erhalten. Smp. 86-88° (Aether) ; || +52° (Dioxanj c = 0,105).

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_c) Eine Lösung von 2,6 g i>Aethyl-D-homo-5(lO),l6-dien- 3,17a-dlon-3-äthylenketal in 350 ml abs. Tetrahydrofuran wurde zu einer aus 2 g Magnesiumspänen, 8 ml Aethylbromid und überschüssigem trockenem Acetylen in 100 ml Tetrahydrofuran bereiten Suspension von Aethinylmagnesiumbromid gegeben. Das Gemisch wurde unter Acetylen bei 25° während 20 Std. gerlihrt, vorsichtig mit Eiswasser zersetzt, mit Aether überschichtet und durch Zugabe von wssr. 3 N Schwefelsäure in ein homogenes Zweiphasensystem übergeführt. Die wässrige Phase wurde 3 χ mit Aether ausgezogen, die organischen Extrakte 1 χ mit wssr. Bioarbonatlösung und 1 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft. Man erhielt rohes 13-Aethyl-17a-hydroxy-D-homo-l8,19-dinor-17aa-pregna-5(10), l6-dien-20-in-3-on-äthylenketal in Form einer gelben Schaums.

D) Herstellung von 17aß-Hydroxy-D-h.omoöstra-5(10) ,16-dien-3-on aethylenketal

Zu einer Lösung von 3,3 g D-Homoöstra-5(10),16-dien-3,17a-dion 3-äthylenketal in 50 ml Benzol wurden bei 0° unter Argon 13»3 ml einer ca. 0,75 molaren Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol zugerührt. Nach Nachrühren "bei 0° während 45 Min. wurde auf Eiswasser geogssen und 3 x mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 2 χ mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Durch Kristallisation aus Aether wurden 2,85 g und durch Kieselgel-Chromatographie der Mutterlauge weitere 0,37 g, 17aß-Hydroxy-D-homoöstra-5(lO),16-dien-3-on aethylenketal vom Smp. 166-168° erhalten.

E) Herstellung von 13-Aethyl-17aß-h.ydroxy-D-homogona-5-(10),l6-dien-3-on 3-aethylenketal

Zu einer Lösung von 3,4 g 13-Aethyl-D-homogona-5(lO),16-609817/ 1238

dien-3,17a-dion 3-aethylcnketal in 50 ml Benzol wurden bei 0° unter Argon 13,3 ml einer ca. 0,75 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugerührt. Nach Nachrühren bei 0° während 60 Min. wurde auf Eiswasser gegossen und 3 χ mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 2 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Nach Kieselgelchromatographie wurden 3,2 g amorphes 13-Aethyl-17aß-hydroxy-D-homogona-5(10),16-dien-3-on 3-aethylenketal erhalten.

Die Verbindungen der Formel I sind hormonal, z.B. stark gestagen und οvulationshemmend wirksam. Sie können z.B. als Fertilitätshemmer oder Cyklusregulatoren Verwendung finden. Hierfür kommen Dosierungen von 0,01-0,1 mg/kg in Betracht. Weiterhin wurde, insbesondere bei Verbindungen mit R = H,eine androgene Wirkung beobachtet.

Die Verfahrensprodukte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Poly alkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten und können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapselnj oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Die folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 3*9 g rohem 3-Methoxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-2,5(lO),16-trien-20-in-17a-ol in 90 ml Methanol und 50 ml Chloroform wurde mit 1,8 Oxalsäure in 50 ml Wasser versetzt. Nach Rühren bei 25° während 3 Std. wurde auf eiskalte wässrige Bicarbonatlösung gegossen, das Methanol am Rollverdampfer entfernt und die wässrige Phase wurde 3 χ mit Aether-Aethylacetat 1:1 ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 2 χ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an 250 g Alox, neutral III, mit Dichlormethan als Eluens wurde ITa-Hydroxy-D-homo-l^nor-17aa-pregna-5(lO),l6-dien-20-in-j5-on erhalten j Smp. 182-184° (Hexan) ι Ια]?|₉ -31° (Dioxan j c = 0,100).

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,2 g rohem 3-Methoxy-D-homo-19-nor-17aot-pregna-2,5(lO),l6-trien-20-in-17a-ol in 40 ml Methanol wurde mit 1,6 ml cone. Salzsäure und mit 2 ml Wasser versetzt und während 18 Std. bei 25° gehalten. Es wurde auf Sole gegossen, 3 x mit Dichlormethan ausgezogen, die organischen Phasen wurden 1 χ mit Bicarbonat gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an 150 g Alox, neutral III, mit Hexan-Aethylacetat 4:1 als Eluens wurde 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,l6-dien-20-in-3-on erhalten j Smp. 190-191° 1 [a]?L -202° (Dioxan j c = 0,102).

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Beispiel 3

Eine Lösung von 3 g rohem 13-Aethyl-17a-hydroxy-D-homo-l8,19-dinor-17aoc-pregna-5(10),16-dien-20-in-3-onäthylenketal in 40 ml Methanol wurde mit 0,5 ml cone. Salzsäure und 1 ml Wasser versetzt. Nach 2 l/2 Std. bei 25° wurde mit wässriger Bicarbonatlösung neutralisiert, das Methanol am Rollverdampfer entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Diohlormethan ausgezogen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, liber Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an 100 g Alox, neutral II, mit Dichlormethan als Eluens wurde ^-Aethyl-^a-hydroxy-D-homo-ie,^- dinor-17aa-pregna-4,l6-dien-20-in-3-on erhalten ; Smp. 227-230° (Diohlormethan-Methanol) ; [a]?g₉ -197° (Dioxan je= 0,072).

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,9 g rohem 13-Aethyl-3-niethoxy-D-homo-l8,19-dinor-17aa-pregna-2,5(10),l6-trien-20-in-17a-ol in 20 ml Methanol wurde mit 0,4 ml cone. Salzsäure und 1 ml Wasser versetzt. Nach 4 Std. wurde wie im Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhielt ^-Aethyl-^a-hydroxy-D-homo-ie,^- dinor-17aa-pregna-4,l6-dien-20-in-3-on.

Beispiel 5

Eine Suspension von 3,2 g 17aß-Hydroxy-D-homoöstra-5(10) ,l6-dien-3-on aethylenketal in 15 ml Methanol wurde mit 4 ml 1 N und mit 0,4 ml cone, wässriger Salzsäure versetzt und es wurde während 15 Std. bei 0° gerührt, wobei eine homogene Lösung entstand. Das Methanol wurde am Rollverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und 3 x mit Dichlormethan ausgezogen. Das nach Waschen mit Bicarbonatlösung, Trocknen über

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Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer erhaltene Rohprodukt wurde an 100 Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert. Elution mit Dichlormethan + 1 % Aether lieferte 2,5 g 17aß-Hydroxy-D-homoöstra-4,l6-dien-3-on; Smp. 132-133°; [alcjL + ²9° (Dioxan; c = 0,100).

Beispiel 6

Eine Lösung von 3 g 3-Methoxy-D-homoöstra-2,5(lO),16-trien-17aß-ol in 150 ml Methanol wurde mit 30 ml 1 N wässriger Salzsäure versetzt und während 15 Std. bei 25° gehalten. Das Methanol wurde am Rollverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand 3 x niit Dichlormethan ausgezogen. Die organischen Phasen lieferten nach Waschen mit Bicarbonatlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer 2,8 g 17aß-Hydroxy-D-homoöstra-4,16-dien-3-on; Smp. 132-133°.

Beispiel 7

Eine Lösung von 3,14 g ^-Aethyl^-methoxy-D-homogona-2,5(lO),l6-trien-17aß-ol in 150 ml Methanol wurde mit 10 ml 1 N und 3 ml cone, wässriger Salzsäure versetzt und während 12 Std· "bei 25° gerührt. Das Methanol wurde am Rollverdampfer eingeengt und der wässrige Rückstand 3 x mit Dichlormethan ausgezogen. Die organischen Phasen lieferten nach Waschen mit Bicarbonatlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer 2,9 g 13-Aethyl-17aß-hydro:^-D-homogona-4»l6-dien-3-on; Smp. 191-192°.

Beispiel 8

Eine Suspension von 3,2 g 13-Aethyl-17aß-hydroxy-D-homo-

gona-5(l0),l6-dien-3-on in 20 ml Methanol wurde mit 5 ml 1 N und 0,3 ml cone, wässriger Salzsäure versetzt und während 2 Std. gerührt. Die homogene Lösung wurde während 2 1/2 Tagen bei +5°

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gehalten, wobei sich 0,93 g kristallines 13-Aethyl-17aß-hydroxy-D-homogona-4,16-dien-3-on abschied, liebliches Aufarbeiten des Filtrates lieferte nach Kieselgelchromatographie weitere 1,0 g Produkt: Smp. 191-192°; O]™ + 12° (Dioxan; c=0,101).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 1,16 g trans 1,2-Dichloräthylen in 20 ml Aether wurden unter Argon bei -20° 12 ml einer ca. 2 molaren ätherischen Lösung von n-Butyllithium zugerührt. Nach 30 Min. Rühren bei -20° wurde eine Lösung von 1 g D-Homoöstra-5(lO),16-dien-3,17a-dion 3-äthylenketal in 20 ml Aether zugerührt und es wurde 2 Std. bei 0° und 1 1/2 Std. bei 25° nachgerührt. Es wurde auf eiskalte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und 3 x mit Aether ausgezogen. Die organischen Phasen lieferten nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer 1,5 g Rohprodukt, woraus durch Kristallisation aus Dichlormethan-Aether 0,48 g r^-Aethyl^l-chloro-lTa-hydroxy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(10),l6-dien-20-yn~3-on äthylenketal erhalten wurden. Kieselgelchromatographie der Mutterlaugen lieferte weitere 0,47 g Produkt, Smp. 191-192*?; [α]™ -143° (Dioxan: c=0,102).

Eine Lösung von 0,5 g ^-Aethyl-^l-chloro-r/a-hydroxy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(10),l6-dien-20-yn-3-on äthylenketal in 20 ml Methanol wurde mit 10 ml 1 N wässriger Salzsäure versetzt und während 24 Std. bei 25° gerührt. Nach Entfernen des Methanols am Rollverdampfer wurde zwischen Aether und wässriger Bicarbonatlösung verteilt, die ätherischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Kristallisation aus Aether-Hexan lieferte 0,35 g 13-Aethyl-21-chloro-17a-hydroxy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-4,16-dien-20-yn-3-on; Smp. 198-199°; O]^

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Beispiel 10

Zu einer Lösung von 3,4 g D-Homoöstra-5(lO),16-dien-3,17a-dion 3-äthylenketal in 20 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0° unter Argon 7,5 ml einer oa. 1,5 molaren Lösung von Methyllithium zugerührt. Nach Nachrühren bei 0° während 1 Std. wurde auf Eiswasser gegossen und 4 x mit Aether ausgezogen. Die ätherischen Phasen lieferten nach Waschen mit Wasser,Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer 4 g Rohprodukt, das an 150 g Kieselgel 0,06 - 0,2 mm adsorbiert wurde. Elution mit Dichlormethan ergab 2,8 g amorphes 13-Aethyl-17aß-hydroxy-17a-methyl-D-homogona-5(lO),l6-dien-3-on äthylenketal.

Eine Lösung von 2,5 g 13-Aethyl-17aß-hydroxy-17a-methyl-D-homogona-5(10),16-dien-3-on äthylenketal in 30 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 0,25 g Oxalsäure in 10 ml Wasser versetzt und während 4 Tagen bei 5° und während 24 Std. bei 25° gehalten. Es wurde mit wässriger Ammoniaklösung leicht alkalisch gestellt, das Methanol am Rollverdampfer entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan ausgezogen. Die organischen Phasen wurden nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer an 150 g Kieselgel 0,06-0,2 mm adsorbiert. Elution mit Benzol lieferte 0,12 g 13-Aethyl-17aßhydroxy-17a-methyl-D-homogona-4,l6-dien-3-onj Smp. 159-160°; ^ -54° (Dioxan: c=O,O99).

Beispiel 11

Eine Tablette zur oralen Verabreichung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

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Wirkstoff, z.B. l^-Aethyl-lTa-hydroxy-D-homo-

18,19-dinor-17aa-pregna-4,16-dien-20-in-3-on ι

Lactose . _{60 mg}

Stärke _{37 mg}

Talkum _{lf8 mg}

Magnesiumstearat 0,2 mg

100 mg

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Claims

Patentansprüche

worin R^ Oxo, (Η,Η) oder (α-H, ß-O-Acyl), R¹³ nieder-Alkyl, R^17aß H, Acyl

oder nieder-Alkyl, R^17acc h, Aethinyl, 1-Pr opiny i,nieaer-Alkyl, Vinyl, Chloräthinyl, Butadiinyl oder Propadienyl bedeuten und die punktierte Linie im A-Ring eine zusätzliche C-C-Bindung in 4,5- oder 5(10)-Stellung bezeichnet,
dadurch gekennzeichnet, dass man

ein D-Homosteroid der Formel

17aß

worin R , R

und R

II

die angegebene

Bedeutung besitzen ; B.^J einen unter Bildung

einer 3-Keto-A⁴- oder >

Gruppierung hydrolysierbaren Rest darstellt,

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_ 20 _

hydrolysiert, oder dass man

b) ein D-Homosteroid der Formel

III

13
worin R und die punktierte Linie im A-Ring die angegebene Bedeutung besitzen und R^² (H,H) oder (α-Η,β-0-Acyl) darstellt,

mit einer einen. Rest R '^atx abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt, oder dass man

c) die Ketogruppe in einem D-Homosteroid der obigen Formel III zur Hydroxygruppe reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel I, in der R Oxo, (H,H) oder (a-H, ß-O-Acyl), R¹³ nieder-Alkyl, R^17a^ H, Acyl oder nieder-Alkyl; R Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, Chloräthinyl oder Propadienyl bedeuten und die punktierte Linie im A-Ring eine zusätzliche C-C-Bindung in 4,5- oder 5(10)-Stellung bezeichnet, nach den Verfahrensvarianten a) oder b) herstellt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch

gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt,

3 13

in der R Oxo, R Methyl oder Aethyl darstellen und die Doppelbindung sich in Ring A in 4,5-Stellung befindet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekenn-

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zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R Wasserstoff, Aethinyl, Chloräthinyl oder Butadiinyl und R ^p Wasserstoff darstellen.

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5. Verfahren zur Herstellung hormonal wirksamer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine "Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.

6. Hormonal wirksame Präparate auf der Basis einer Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.

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7. D-Homosteroide der Formel

17aß

17aot

II

nleder-Alkyl, R^17aß H, Acyl oder

worin R y

nieder-Alkyl, R^17aa H, Aethinyl, 1-Propinyl, nieder-^Lkyl, Vinyl, Chloräthinyl, Butadiinyl oder Propa-

¹^l
dienyl und R^ einen unter Bildung einer 3-

Keto-Δ^- oder 3-Keto- A⁵^¹⁰^-aruppierung hydrolysierbaren Rest darstellen.

8.. D-Homosteroide der Formel

worin R¹⁵ nieder-Alkyl, R⁵² (H,H) oder (a-H, ß-O-Acyl) und die punktierte Linie im A-Ring eine zusätzliche C-C-Bindung in 4»5- oder 5(10)-Steilung darstellen.

III

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D-Homosteroide der Formel

,17afl

13 Y" ._D17atr

worin V? Oxo, (H,H) oder (a-H, ß-O-Acyl), R¹⁵ nieder-Alkyl, R^17a^ H, Acyl oder nieder- Alkyl, R^17aa H, Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, nieder-AU<yl, Chloräthinyl, Butadiinyl oder Propadienyl bedeuten und die punktierte Linie im A-Ring eine zusätzliche C-C-Bindung in 4,5 oder 5(10)-Stellung bezeichnet.

3
10. D-Homosteroide gemäss Anspruch. 9, wobei R Oxo,

(H,H) oder (a-H, ß-O-Acyl)., R¹⁵ nieder-Alkyl, R^17a(3 H,
Acyl, oder nieder-Alkyl; R '^aa Aethinyl, 1-Propinyl, Vinyl, Chloräthinyl oder Propadienyl bedeuten und die punktierte Linie im Α-Ring eine zusätzliche C-C-Bindung in 4,5- oder 5(10)-Stellung bezeichnet.

11. D-Homosteroide gemäss den Ansprüchen 9 und 10,
wobei R Oxo, R Methyl oder Aethyl darstellen und die
Doppelbindung sich in Ring A in 4,5-Stellung befindet.

12. D-Homosteroide gemäss den Ansprüchen. 9-11, wobei Wasserstoff, Aethinyl, Chloräthinyl oder Butadiinyl und R^17a'³ Wasserstoff darstellen.

13. lTa-Hydroxy-D-homo-ig-nor-lTaa-pregna^(10),16-dien-20-in-3-on.

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14. 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,l6-dien-20-in-3-on.

15. 13-Aeidayl-17a-hydroxy-D-h(MO-18,19-dinor-17aapregna-4,16-dien-20-in-3-on.

16.

17. 13--A.ethyl-17aß-hydroxy-D-homogona-4, l6-dien-3-on.

18. 13-Aethyl-21-chloro-17a-hydroxy-D-ilomo-18,19-dinor-17aa-pregna-4,l6-dien-20-yn-3-on.

19. 13-Aethyl-17aß-hydroxy-17a-methyl-D-homogona-4,16-dien-3-Όη.

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