NO142349B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 13-alkyl d-homogonadiener - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 13-alkyl d-homogonadiener Download PDFInfo
- Publication number
- NO142349B NO142349B NO753505A NO753505A NO142349B NO 142349 B NO142349 B NO 142349B NO 753505 A NO753505 A NO 753505A NO 753505 A NO753505 A NO 753505A NO 142349 B NO142349 B NO 142349B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- solution
- added
- water
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 2
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N trans-1,2-dichloroethene Chemical group Cl\C=C\Cl KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
formel
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilliiiy av nye terapeutisk' virksomme D-homosteroider av
hvori R<13> betyr C1-C?-alkyl,
R<17aP> H eller C2-Cg-alkanoyl,
R<17aa> H^ c1-C7-alkyl, etynyl, 1-propynyl, vinyl,
kloretynyl og
den punkterte linjen i A-ringen en ytterligere C-C-binding i 4,5- eller 5(10)-stillingen.
D-homosteroidene av formel I kan erholdes ifølge oppfinnelsen ved at man
hydrolyserer et D-homosteroid av formel
.. hvori R , R og R aCt har de angitte betyd-
31
ninger, og R er en syrehydrolyserbar beskyttet oksogruppe, og med eller uten en dobbeltbinding i 2,3-stilling.
Uttrykket C2-Cg-alkanoyl skal spesielt betegne organiske syre-rester, f.eks. rester av alkankarboksylsyrer som-eddiksyre, pro-pionsyre, kapronsyre, valeriansyre, eller oksalsyre, ravsyre og si Lronsyre.
C"1_C7 alkylrester kan være rettkjedet eller forgrenede. Eksempler på disse er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og isomere. Fo-13
retrukne rester R er metyl.og etyl.
Eksempler for restene hhv. grupperingene R 31 er 3-alkoksy (f.eks. 3-metoksy)-/\2'5 (lo)-, 3-alkyltio (f.eks. 3-metvltio) 5 (lo)-3-sek.-amino-(f.eks. pyrrolidino)-/^\<2>'^-, 3-alkylendioksy (f. eks. etylendioksy) (1°) _ ener 3-alkylenditio (f.eks. 3-etylen-ditio) -/\S ^10' -grupperinger.
En foretrukket forbindelsesgruppe innen formel I er de forbindel-13
sene, hvori R er metyl eller etyl og dobbeltbindingen i ring A er i 4,5-stilling. Ytterligere er slike forbindelser av formel I foretrukket, hvori R aCt er hydrogen, etynyl ellerkloretynyl, og R<l7a3> er hydrogen.
Hydrolysen kan utføres på i og for seg kjent måte med syrer, f.eks. mineralsyre som saltsyre, eller med karboksylsyrer, som oksalsyre. Som reaksjonsmedium egner seg spesielt vandige-alkoho-liske oppløsninger, f.eks. metanol/vann, som eventuelt inneholder ytterligere oppløsningsmidler f.eks. kloroform. D-homosteroidene som anvendes som utgangsmaterialer av formel II kan fremstilles som nedenfor beskrevet eller analogt til dette. A) Fremstilling av 3-metoksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-2,5(lo),16-trien-2-yn-17a-ol.
a) En kokende opplosning av 44 g 3-metoksy-D-homoostra-1,3,5,(lo)-trien-17a-on i loo ml diklormetan og 2oo ml metanol
ble tilsatt med en suspensjon av 62 g kopper1 "'"-bromid i 4o ml metanol og 3o ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble rort i 5 timer under tilbakelop. Det krystallinske bunnfallet ble franutsjet over "Speedex", ettervasket med diklormetan og filtratet ble inndampet på rotasjonsfordamper til torrhet. Resten ble opptatt i diklormetan, vasket 3 ganger med vann og de vandige fasene ble ekstrahert ytterligere 2 ganger med diklormetan. De organiske faser ble torket over natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper.. Det rå 17p-brom-3-metoksy-D-homo6stra-1,3,5(lo)-trien-17a-on ble krystallisert fra diklormetan-heksan, smp. 183-184°, A7p5+ 32° (CHC13, c = 1, 0) .
b) En opplosning av 49 g 17p-brom-3-metoksy-D-homo6stra-l,3,5(lo)-trien-17a-on i 4oo ml dimetylformamid ble tilsatt med 43,5 g
litiumbromid og med 18,5 g litiumkarbonat og blandingen ble rort ved llo° badtemperatur i lopet av lo timer under argon. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann og uttrukket 3 ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket 2 ganger med vann, torket
over natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. De siste restene av dimetylformamid ble fjernet ved o,5 torr/7o°. Krystallisasjon fra diklormetan-aceton ga 3-metoksy-D-homoostra-1,3/5(lo) , 16-tetracn 17a-on, smp. 161-162°, /o7p<5> + 0° (CKCi3,
c = 1, o) .
c) En opplosning av 36,5 g 3-metoksy-D-homoostra-l,3,5(lo),16-tetra-en-17a-on i 75o ml abs. tetrahydrofuran ble tilsatt under roring
i en argonatomsfære ved o - 5° porsjonsvis med 3,8 g litiumaluminiumhydrid. Etter roring ved 0° i lopet av 2 timer ble tilsatt forsiktig med etylacetat, så med isvann og nutsjet over "Speedex". Filtratet ble uttrukket 3 ganger med etylacetat, de organiske fasene 2 ganger vasket med vann, torket over.natriumsulfat og inndampet på rullfordamper til torrhet. Krystallisasjon av råproduktet fra eter-heksan ga 3-metoksy-D-homoostra-l, 3,5(lo),16-tetraen-17ap-ol, smp. loo-lol°,
/ rq/ D +■ 28 (klorofo rm, c = 1,o;.
d) En opplosning på 33 g 3-metoksy-D-homoostra-l,3,5(lo),16-tetraen-17(3-ol i 3oo ml abs. tetrahydrofuran og 3oo ml tert.-butanol
ble tildryppet i lopet av 15 min. til 75o ml abs. flytende ammoniakk ved -33°. Til den melkige suspensjone ble tilsatt porsjonsvise lo,2 g natrium. Den morkeblå blandingen ble rort
i 2 timer ved -33°, tilsatt forsiktig loo. ml metanol og fridd
for ammoniakk ved langsom oppvarming til romtemperatur. Det ble helt på isvann og ekstrahert med diklormetan. De organiske fasene ble ettervasket med 2 ganger vann, torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper. Krystallisasjon fra eter-heksan ga 3-metoksy-D-homo6stra-2,5(lo),16-trien-17ap-ol, smp. 119-12o°, /a7^5 + 9o° (kloroform, c = l,o).
e) En opplosning av 16 g 3-metoksy-D- homoostra-2,5(lo),16-trien-17a"(3-ol i 2oo ml benzen ble tilsatt en suspensjon av 5o g salv-karbonat på "Speedex" (M. Fetizon et al. J. Org. Chem. 36, 1341
(1971)) i 4oo ml benzen og blandingen ble oppvarmet under argon
i lopet av 3 timer ved tilbakelop. Det svarte bunnfallet ble avnutsjet, ettervasket med eter og filtratet inndampet på rullfordamper. Krystallisasjon fra eter-heksan ga 3-metoksy-D-homoostra-2,5(lo),16-trien-17a-on, smp. 149-151°, /q7<25> -86° (kloroform,
c = o, 95) .
f) En opplosning av 3,7 g 3-metoksy-D-homoostra-2,5(lo),16-trien-17-a-on i 75 ml abs. tetrahydrofuran ble tilsatt med 3, 4 g
litiumacetylid-etylendiaminkompleks, og blandingen ble rort •
i lopet av 9o min ved 25° under argon. Det ble helt på isvann og uttrukket 3 ganger med eter/etylacetat ca 1:1. De organiske fasene ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper til torrhet: 3-metoksy-D-homoostra-2,5 (lo) , 16-trien-17a-on, smp. 139-14o° (heksan) , /a_7p<5->86°
(kloroform, c = o,816).
B) Fremstilling av 13-ety1-3-metoksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-2,5(lo),16-trien-2o-yn-17a-ol).
a) En kokende opplosning av 25 g 13-ety1-3-metoksy-D-homogona-1,3,5(lo)-trien-17a-on fremstilt fra 13-etyl-3-metoksygona-l,3,5
(lo)-trien-17-on ved: 19 overforing i tilsvarende 17-cyanhydrin,
2) reduksjon av cyanhydrinet til tilsvarende primære amin og N-nitrosering med salpetersyrling under samtidige ringforstcrring
( sml. Heiv., 24 295„ (1941)) i 5o ral diklormetan og loo ml metanol ble en suspensjon av 36,2 g kopper II-bromid i 2o ml diklormetan og 2o ml metanol tilsatt, og blandingen ble rort i 18 timer under tilbakelop. Det krystallinske bunnfallet ble avnutsjet over "Speedex" grundig ettervasket med diklormetan, og filtratet ble inndampet til torrhet på rotasjonsfordamper. Resten ble opptatt i diklormetan-, vasket 3 ganger med vann og de vandige faser ble ekstrahert ytterligere 2 ganger med diklormetan. Etter torking over natriumsulfat krystallerte 13-etyl-17-brom-3-metoksy-D-homoostra-l,3,5(lo)-trien-17a-onet
ved inndamping på rotasjonsfordamperen. Fra moderluten ble etter kromatografering på 1 kg kiselgel med benzen + 2% etylacetat som eluent ytterligere krystallisk a-bromketon erholdt. 28 g a-bromketon ble opplost i 4oo ml dimetylformamid, tilsatt 2o,4 g litiumbromid og 8,3 g litiumkarbonat og blandingen ble rort ved llo° badtemperatur i lopet av 7 timer under argon. Det ble helt på isvann og uttrukket 1 gang med eter-diklormetan 2:1 og 2 ganger med eter. De organiske ekstraktene ble ettervasket 2 ganger med vann, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper. Etter kromatografering på 7oo g kiselsgel med benzen som eluent og krystallisasjon fra diklormetan-aceton ble erholdt 13-ety1-3-metoksy-D-homogena-1,3,5(lo),16-tetraen-17a-on, smp. 169-17o , ^0/523<59>
-2o° (dioksan, c = o,lo3).
b) En opplosning av 12 g 13-etyl-etyl-3-metoksy-D-homogona-l,3,5 (lo),16-tetraen-17a-on i 4oo ml abs. tetrahydrofuran ble tilsatt
porsjonsvis i en argonatmosfære under roring ved 0-5° med 1,6 g litiumaluminiumhydrid. Etter roring ved 0° i lopet av 60 min.
ble tilsatt forsiktig med etylacetat, så med isvann og nutsjet, over "Speedex". Filtratet ble uttrukket 3 ganger med etylacetat, de organiske faser vasket 2 ganger med vann, torket over natrium-sulf at og inndampet på rullfordamper. Etter kromatografi av råproduktet på 1 kg kiselgel ( 0,06 - o,2 mm) med heksan-etyl-acetab 7:1 som eluent ble 13-ety1-3-metoksy-D-homogona-l,3,5(lo), 16-tetraen-17ap-ol erholdt, smp. 138-139° (eter), ZqZ^gg + 18°
(dioksan, c = o,o99).
c) En opplosning av 9 g 13-etyl-3-metoksy-D-homogona-l,3,5(lo),16-tetraen-17at3-ol i loo ml abs. tetrahydrofuran og loo ml tert.-butanol ble tildryppet i lopet av 2o min. til 25o ml abs. flytende ammoniakk ved -33 o . Til •den melkige suspensjonen ble tilsatt porsjonsvis 4,5 g natrium. Den morkeblå blandingen bie rort i 4 1/2 time ved -33°, tilsatt forsiktig med 5o ml metanol og befridd for ammoniakk ved langsom oppvarming til romtemperatur. - Det ble helt på isvann og uttrukket 3 ganger med diklormetan.
De organiske fasene ble ettervasket 2 ganger med vann, torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper: 13-ety 1-3-metoksy-D-homogona-2, 5 (lo) , 16-trien-17a{B-ol, smp. 166-17o°
(CH2C12) .
d) En opplosning av 1 g 13-ety1-3-metoksy-D-homogona-2,5(lo),16-trien-17a|3-ol i loo ml benzen ble tilsatt med en suspensjon av
15 g solvkarbonat på "Speedex" i ca. loo ml benzen, og blandingen
ble oppvarmet under argon i lopet av 48 timer Ved tilbakelop. Resten etter inndampingen av filtratet ga etter kromatografi på 3o g Alox noytral, aktivitet III, med benzen som eluent 13-.etyl-3-metoksy-D-homogona-2, 5(lo) , 16-trien-17a-on, smp. 168-172°.
e) En Opplosning av o,9 g rått 13-ety1-3-metoksy-D-homogona-2, 5(lo),16-trien-17a-on i 2o ml abs. tetrahydrofuran ble tilsatt
til en suspensjon av etinylmagnesiumbromid laget av 1 g magnesium-sDon. 4 ml pt-yH-^-^mid og overskudd torr acetylen i 3o ml tetrahydrofuran.
.Blandingen ble rort under acetylen i lopet av 2o timer ved 35°, tilsatt forsiktig med isvann og nutsjet over "Speedex". Filtratet ble uttrukket méd 3 ganger eter, de organiske fasene vasket med vann. torket over magnesiumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper og ga 13-etyl-3-metoksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-2,5(lo)-16-trien-2o-yn-17a-ol. C. Fremstilling av 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(lo),16-dien-2o-yn-3-on-etylenketal. a) En suspensjon av 3,1 g 13-etyl-3-metoksy-D-homogona-2/5(lo),
16-trien-17af?-ol i 3o ml diklormetan og 25 ml etylenglykol ble redusert på rullfordamper til ca. 3o ml volum og tilsatt 15 ml iseddik. Etter 18 timers roring under argon ved 25° ble den homogene opplosning helt på iskald vandig 3N natronlut og den alkaliske fasen uttrukket 3 ganger méd eter. De organiske fasene ble vasket med vann 3 ganger, torket over magnesiumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper. Etter kromatografi på
126 g kiselgel 0,06 - o,2 mm med heksan-etylacetat 5:1 som eluent ble amorft 13-ety l-17aj3-hydroksv-D-homoqona-5 (lo) , 16-dien-3-on-etylen-ketal erholdt.
b) En opplosning av 3,68 g 13-ety 1- 17a(3-hydroksy-D-homogona-5 (lo) , 16-dien-3-on-etylenkc:cal i 6o ml pyridin ble tilsatt
ved 5° med 3o ml av en 1 molar opplosning av kromtrioksyd i pyridin-vann lo:l. Etter roring i lopet av 18 timer ved 25° ble blandingen tilsatt med isvann og eter, . nutsjet over "Speedex",
og den vandige fasen av filtratet ble uttrukket med eter 3
ganger. De organiske fasene ble vasket 3 ganger med vann, torket over magnesiumsulfat og inndampet på rullfordamper. Etter kromato-graf i på loo g kiselgel 0,06 - o,2 mm med heksan-etylacetat som eluent ble 13-etyl-D-homogona-5(lo),16-dien-3,17a-dion-3-etylenketal erholdt. Smp. 86-88° (eter, / q7^ q9 + 52° (dioksan,
c = o,lo5).
c) En opplosning av 2,6 g 13-etyl-D-homo-5(lo),16-dien-3,17a-dion-3-etylenketal i 3o ml abs. tetrahydrofuran ble tilsatt
til en suspensjon av etinylmagnesiumbromid laget av 2 g magnesiumspon, 8 ml etylbromid og overskudd torr acetylen i loo ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rort under acetylen ved 25° i o0 4- • tilsatt forsiktig med isvann, oversjiktet med eter og overfort i .et homogent tofasesystem ved tilsetning av vandig 3N svovelsyre. Den vandige fasen bie uttrukket med eter 3 ganger, de organiske ekstraktene vasket 1 gang med vandig bikarbonatopplosning og 1 gang med vann, torket over magnesiumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper. Man erholder rått 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(io>,ib-aien-2o-yn-3-on-etylenketal i form av et gult skum. D) Fremstilling av 17a(3-hydroksy-D~homoostra-5 (lo) , 16-dien-3-on-etylenketal.
Til en opplosning av 3,3 g D-homoostra-5(lo),16-dien-3,17a-dion-3-etylenketal i 5o ml benzen ble tilrort under argon ved 0 13,3 ml av en ca. o,75 molar opplosning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Etter etterroring ved 0° i 4b mm. ele helt på isvann og uttrukket 3 ganger med eter. De organiske fasene ble ettervasket 2 ganger med vann, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper. Etter krystallisasjon fra eter ble 2,85 g og erholdt ved kiselgel-.kromatografi av moderluten ytterligere o,37 g 17ap-hydroksy-D-homo6stra-5(lo),16-dien-3-on-etylenketal med smp. 166-168°. E) Fremstilling av 13-etyl-17ap-hydroksy-D-homogona-5-(lo),16-dien-3-on-3-etylenketal.
Til en opplosning av 3,4 g 13-etyl-D-homogona-5(lo),16-dien-3,17a-dion-3-etylenketal i 5o ml benzen ble tilrort en ca. o,75 molar opplosning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Etter etter-
roring ved 0° i 6o min. ble helt på isvann og uttrukket 3 ganger med eter. De organiske fasene ble vasket 2 ganger med vann, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper. Etter kiselgelkromatografi ble 3,2 g amorft 13-etyl-17a(3-hydroksy-D-homogona-5(lo),16-dien-3-on-3-etylenketal erholdt.
•Forbindelsene av formel I har den felles terapeutiske egenskap at de har hormonal, spesielt gestagen virkning. Hos forbindelsene med R 7atX = H eller C-^-C^-alkyl er forholdet mellom androgen el-
ler anabolsk virkning og progestativ virkning høyere enn hos for-17 set
bindelsene med umettet rest R
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse i form av farmasøyti-ske preparater, hvilke inneholder disse i blandinger inneholdende et for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farmasøy-tisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks.
vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesium-stearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv. og kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer,
suppositorier, kapsler, eller i flytende form f.eks. som opp-løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En opplosning av 3,9 g rått 3-metoksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-2,5(10),16-trien-20-yn-17a-ol i 90 ml metanol og 50 ml kloroform ble tilsatt med 1,8 oksalsyre i 5o ml vann. Etter roring ved 25°
i 3 timer ble iskald vandig bikarbonatopplosning tilsatt, metanolet fjernet på rullfordamper og den vandige fasen uttrukket 3 ganger med eter-etylacetat 1:1. De organiske faser ble vasket
med vann 2 ganger, torket over natriumsulfat og . inndampet på rullfordamper til torrhet. Etter kromatografi på 25o g Alox, ndytral III, med diklormetan som eluent ble 17a-hydroksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-5(lo),16-dien-2o-yn-3-on erholdt,
smp. 182-184° (heksan), /^Z^gg -31° (dioksan, c = o,loo).
EKSEMPEL 2
En opplosning av 3,2 g rått 3-metoksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-2,5(lo),16-trien-2o-yn-17a-ol i 4o ml metanol ble tilsatt med 1,6 ml kons. saltsyre og med 2 ml vann r>g holdt ved 25° i 18 timer. Det ble helt på saltvann, uttrukket 3 ganger med diklormetan,
de organiske faser ble vasket med bikarbonat 1 gang, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper til torrhet.
Etter kromatografi på 15o g Alox, noytral III, med heksan-etylacetat 4:1 som eluent ble 17a-hydroksy-D-homo~19-nor-17aa-pregna-4,16-dien-2o-yn-3-on erholdt, smp. 19o-191°, / aJ^ Qg - 2o2° (dioksan, c = o,lo2).
EKSEMPEL 3
En opplosning av 3 g .rått 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(lo),16-dien-2o-yn-3-on-etylenketal i 4o ml metanol ble tilsatt med o,5 ml kons. saltsyre og 1 ml vann. Etter 2 1/2 time ved 25° ble noytralisert meJ vandig bikarbonatopplosning, metanolet blir fjernet på rullfordamper, og den vandige resten ble uttrukket med dikbrmetan. De organiske fasene ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet på rullfordamper. Etter kromatografi på loo g Alox, noytral II, med diklormetan so eluent ble 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-
. 4,16-dien-2o-yn-3-on erholdt,, smp. 227-23o° (diklormetan-metanol),
' /-725
Z 58g -197° (dioksan, c = o,o72).
EKSEMPEL 4
En opplosning av o,9 g rått 13-ety1-3-metoksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-2,5(lo),16-trien-2o-in-17a-ol i 2o ml metanol ble tilsatt o,4 ml kons. saltsyre og 1 ml vann. Etter 4 timer ble opparbeidet som i eksempel 3. Man erholder 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-4,16-dien-2o-yn-3-on.
EKS EMPEL 5
En suspensjon av 3,2 g 17a(3-hydroksy-D-homo6stra-5 (lo) , 16-dien-3-on-etylenketal i 15 ml metanol ble tilsatt 4 ml 1 N og o,4 ml kons. vandig saltsyre og det ble rort i 15 timer ved 0°, hvorved det oppsto en homogen opplosning. Metanolet ble inndampet på rullfordamper, resten tilsatt isvann og uttrukket 3 ganger med diklormetan. Det etter vasking med bikarbonatopplosning, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper erholdte råprodukt ble adsorbert på loo kiselgel 0,06 - o,2 mm. Eluering med diklormetan + 1% eter ga 2,5 g 17a(3-hydroksy-D-homo6stra-4,16-dien-3-on, smp. 132-133°, /«i/^gg 29° (dioksan, c = o, loo) .
EKSEMPEL 6
En opplosning av 3 g 3-metoksy-D-homoostra-2,5(lo),16-trien-
17a(3-ol i 15o ml metanol ble tilsatt 3o ml 1 N vandig saltsyre og holdt i 15 timer-ved 25°. Metanolet ble..inndampet på rullfordamper og den vandige resten uttrukket 3 ganger med diklormetan. De organiske fasene ga etter vasking med bikarbonatopplosning, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper 2,8 g 17ap-hydroksy-D-homo6stra-4,16-dien-3-on, smp. 132-133°.
EKSEMPEL 7
En opplosning av 3,14 g 13-ety1-3-metoksy-D-homogona-2,5(lo),16-trien-17a[3-ol i 15o ml metanol ble tilsatt lo ml IN og 3 ml kons. vandig saltsyre.og rort i 12 timer ved 25°. Metanolet ble inndampet på rullfordamper og den vandige resten uttrukket 3 ganger med diklormetan. De organiske faser ga etter vasking med bikar}?^^ +■ . opplosning, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper 2,9 g 13-etyl-17ap-hydroksy-D-homogona-4,16-dien-3-on, smp. 191-192°.
E KSEMPEL 3
En suspensjon av 3,2 g 13-etyl-17a[3-hydroksy-D-homogona-5(lo),16-dien-3-on i 2o ml metanol ble tilsatt 5 ml IN og o,3 ml kons.
vandig saltsyre og rort i 2 timer. Den homogene opplosning ble holdt i 2 1/2 dager ved +5°, hvorved .ble utfelt o,93 g krystallinsk 13-etyl-17aj3-"hydroksy-D-homogona-4,16-dien-3-on. Vanlig opparbeiding av filtratet ga etter kiselgelkromatografi ytterligere l,o g produkt, smp<*>. 191-192°, /a/<2>gg + 12° (dioksan, c = o, loi) .
EKSEMPEL 9
Til en opplosning av 1,16 g trans 1,2-dikloretylen i 2o ml
eter ble tilrort under argon ved -2o° 12 ml av en ca. 2 molar eterisk opplosning av n-butyllitium. Etter . : 3o min. roring ved -2o° ble en opplosning av 1 g D-homoostra-5 (lo) , 16-dien-3, Ra-dion-3-etylenketal i 2o ml eter tilrort og det ble etterrort i 2 timer ved 0° og 1 1/2 time ved 25°. Det ble helt på iskald vandig ammoniumkloridopplosning og uttrukket med eter 3 ganger.
De organiske faser ga etter vasking med vann, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper 1,5 g_råprodukt,
hvorav ved krystallisasjon fra .diklormetan-eter ble erholdt o,48 g 13-etyi-21-klor-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(lo),16-dien-2o-yn-3-on-etylenketal. Kiselgel-kromatograf i av moderluten ga ytterligere o,47 g produkt, smp. 191-192°, /o/seg 143° (dioksan: c = o,lo2).
En opplosning av o,5 g 13-etyl-21-klor-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-5(lo),16-dien-2o-yn-3-on-etylenketal i 2o ml metanol ble tilsatt lo ml IN vandig saltsyre og rort i 24 timer ved 25°. Etter fjerning av metanolet på rullfordamper ble fordelt mellom eter og vandig bikarbonatopplosning, de eteriske fasene vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet på rullfordamper. Krystallisasjon fra eter-heksan ga o,35 g 13-etyl-21-klor-17a-hydroksy-D-homo-18,19-dinor-17aa-pregna-4,16-dien-2o-yn-3-on, smp, 198-199°, /~ a7^^'
EKSEMPEL lo
Til en opplosning av 3,4 g D-homoostra-5(lo),16-dien-3,17a-dion-3-etylenketal i 2o ml tetrahydrofuran ble tilrort ved 0° under argon 7,5 ml av en ca. 1,5 molar opplosning av metyllitium. Etter etterroring ved 0° i 1 time ble det helt på isvann og uttrukket 4 ganger med eter. De eteriske faser ga etter vasking med vann, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper 4 g råprodukt, som ble adsorbert på en 15o g kiselgel 0,06 - o,2 mm. Eluering med diklormetan ga 2,8 g amorft 13-etyl-17a|3-hydroksy-17a-metyl-D-homogona-5(lo),16-dien-3-on-etylenketal.
En opplosning av 2,5 g 13-etyl-17ap-hydroksy-17a-metyl-D-homogona-5(lo),16-dien-3-on-etylenketal i 3o ml metanol ble tilsatt med en opplosning på o,25 . g oksalsyre i lo ml vann og holdt i 4 dager ved 5° og i 24 timer ved 25°. Det ble stilt lett alkalisk med vandig ammoniakkopplosning, metanolet ble fjernet på rullfordamper, og den vandige resten ble uttrukket med diklormetan. De organiske faser ble etter vasking med vann, torking over natriumsulfat og inndamping på rullfordamper adsorbert på 15o g kiselgel 0,06 - o,2 mm. Eluering med benzen ga o,12 g 13-etyl-17ap-hydroksy-17a-metyl-D-homogona-4,16-dien-159-16o°, fqj^ - 5A° (dioksan, c = o,o99).
EKSEMPEL 11
På analog måte som i eksempel 2 fremstilles "17a-acetoksy-D-homo-19-nor-17aa-pregna-4,16-dien-20-yn-3-on,£ 240<=> 16300.
EKSEMPEL 12
På analog måte med eksempel 3 fremstilles 13-etyl-17a-hydroksy-D-homo-18,19~dinor-17aa-pregna-4,16,20-trien-3-on £240 = 16400-
EKSEMPEL 13
3,9 g magnesiumspon og 17,4 g etylbromid blir omsatt i 200
ml tetrahydrofuran til Grignard-reagens. Man avkjøler til 0° og drypper en løsning fremstilt ved -60° av 10 g propin i 100 ml tetrahydrofuran til i løpet av 5 minutter. Deretter rørte man 30 minutter ved romtemperatur, tilsatte en løsning av 5,4 g 13-etyl-3,3-etylendioksy-D-horno-gona-5(10), 16-dien-17a-on i 100 ml tetrahydrofuran, kokte 2 timer ved tilbakeløp, nedkjølte til 0° og tilsatt så forsiktig 100 ml mettet Nød-løsning. Blandingen ble så heilt i vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket med Na2SO^ og inn-
dampet. Det erholdte 13-etyl-17aB-hydroksy-17aa-(1-profynyl)-D-honogona-5(10),16-dien-3-on etylenketal ble oppløst i 100 ml dioksan, blandet med 5 ml 24% saltsyre og 5 ml vann, rørt 30 minutter ved romtemperatur, så helt i vann oq opparbeidet som vanlig. Etter kromatografi på kiselgel med heksan-eter 1:1 fikk man rent 13-etyl-17aØ-hydroksy-17a-(1-nropynyl)-D-homo-gona-4,16-dien-3-on, ^239 = 16100.
Claims (3)
- 3_ # Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk'virksomme 13-alkyl D-homogonadiener med formelJrvori R<13> betyr C]L-C7-alkyl,R<17a>P h eller C -C^ alkanoy] 17a& R H, C1-C7-alkyl, etynyl, 1-propynyl, vinyl eller kloretynyl, den punkterte linjen i A-ringen betegner en ytterligere C-C-binding i 4,5- eller 5(lo)-stilling, karakterisert ved at man hydrolyserer et D-homosteroid av formel hvori R13, r1^ og .R17aa har de angitte betydninger, og D31 • - , R er en syrehydrolyserbar beskyttet oks©-gruppe , og med eller uten en dobbeltbinding i 2,3-stilling.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert1 *7 sa n ved at man anvender et homosteroid med formel II hvor R betyr etynyl, R"^a^ hydrogen og R"<*>"<3> etyl.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et homosteroid med formel II hvor R act-betyr betyr kloretynyl, R<1>^<3>^ hydrogen og R<13> etyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1398974A CH606113A5 (no) | 1974-10-18 | 1974-10-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753505L NO753505L (no) | 1976-04-21 |
| NO142349B true NO142349B (no) | 1980-04-28 |
| NO142349C NO142349C (no) | 1980-08-06 |
Family
ID=4397020
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753505A NO142349C (no) | 1974-10-18 | 1975-10-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 13-alkyl d-homogonadiener |
| NO792125A NO143503C (no) | 1974-10-18 | 1979-06-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av 13-alkyl-d-homo-gona-diener med hormonvirkning |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792125A NO143503C (no) | 1974-10-18 | 1979-06-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av 13-alkyl-d-homo-gona-diener med hormonvirkning |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5165750A (no) |
| AT (1) | AT348697B (no) |
| BE (1) | BE834597A (no) |
| CA (1) | CA1052768A (no) |
| CH (2) | CH606113A5 (no) |
| DD (1) | DD123331A5 (no) |
| DE (1) | DE2546613A1 (no) |
| DK (1) | DK137088B (no) |
| ES (1) | ES441863A1 (no) |
| FI (1) | FI53974C (no) |
| FR (1) | FR2287902A1 (no) |
| GB (1) | GB1477567A (no) |
| HK (1) | HK40580A (no) |
| HU (1) | HU174009B (no) |
| IE (1) | IE42024B1 (no) |
| IL (1) | IL48239A (no) |
| KE (1) | KE3062A (no) |
| LU (1) | LU73595A1 (no) |
| MY (1) | MY8100137A (no) |
| NL (1) | NL7512221A (no) |
| NO (2) | NO142349C (no) |
| NZ (1) | NZ178880A (no) |
| PH (1) | PH13491A (no) |
| PL (1) | PL100429B1 (no) |
| SE (1) | SE7511640L (no) |
| SU (1) | SU602121A3 (no) |
| ZA (1) | ZA756243B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51468A (en) * | 1976-02-23 | 1981-01-30 | Sparamedica Ag | 17 -hydroxy- -d-homosteroid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4788218A (en) * | 1984-05-21 | 1988-11-29 | Sri International | 17 a β-hydroxy-7 α-methyl-d-homo-19-norandrost-4,16-diene-3-one and the 17-esters thereof: methods of preparation and uses |
| JPS61502186A (ja) * | 1984-05-21 | 1986-10-02 | エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル | １７αβ−ヒドロキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルアンドロスト−４，１６−ジエン−３−オンおよびその１７−エステル、ならびにその製法および使用 |
-
1974
- 1974-10-18 CH CH1398974A patent/CH606113A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-10-01 ZA ZA00756243A patent/ZA756243B/xx unknown
- 1975-10-03 IL IL48239A patent/IL48239A/xx unknown
- 1975-10-07 FI FI752797A patent/FI53974C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-15 FR FR7531502A patent/FR2287902A1/fr active Granted
- 1975-10-15 CA CA237,710A patent/CA1052768A/en not_active Expired
- 1975-10-15 NZ NZ178880A patent/NZ178880A/xx unknown
- 1975-10-16 PH PH17667A patent/PH13491A/en unknown
- 1975-10-16 LU LU73595A patent/LU73595A1/xx unknown
- 1975-10-16 DD DD188897A patent/DD123331A5/xx unknown
- 1975-10-16 SE SE7511640A patent/SE7511640L/ not_active Application Discontinuation
- 1975-10-16 SU SU752180252A patent/SU602121A3/ru active
- 1975-10-16 JP JP50123871A patent/JPS5165750A/ja active Pending
- 1975-10-17 IE IE2264/75A patent/IE42024B1/en unknown
- 1975-10-17 BE BE161009A patent/BE834597A/xx unknown
- 1975-10-17 GB GB4263775A patent/GB1477567A/en not_active Expired
- 1975-10-17 HU HU75HO1848A patent/HU174009B/hu unknown
- 1975-10-17 DK DK469975AA patent/DK137088B/da unknown
- 1975-10-17 AT AT793775A patent/AT348697B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-10-17 DE DE19752546613 patent/DE2546613A1/de not_active Withdrawn
- 1975-10-17 PL PL1975184060A patent/PL100429B1/pl unknown
- 1975-10-17 ES ES441863A patent/ES441863A1/es not_active Expired
- 1975-10-17 NO NO753505A patent/NO142349C/no unknown
- 1975-10-17 NL NL7512221A patent/NL7512221A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-11-10 CH CH1371977A patent/CH618446A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-25 NO NO792125A patent/NO143503C/no unknown
-
1980
- 1980-07-07 KE KE3062A patent/KE3062A/xx unknown
- 1980-08-07 HK HK405/80A patent/HK40580A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY137/81A patent/MY8100137A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ223924A (en) | 19,11beta-bridged steroids and pharmaceutical compositions | |
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| US2744122A (en) | delta 4-19-nor-17alpha-ethinylandrosten-17beta-ol-3-one and process | |
| IE60321B1 (en) | "11alpha -alkynyl-estrenes and -estradienes, their production and pharmaceutical preparations containing them" | |
| US3965128A (en) | 6β,7β-Epoxy-1α,2α-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-diones | |
| US2860158A (en) | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof | |
| NO142349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 13-alkyl d-homogonadiener | |
| US3009934A (en) | 2beta-halo-3alpha-hydroxy-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
| US3318917A (en) | 17alpha-(4-alkoxy-3-buten-1-ynyl)estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols and derivatives thereof | |
| US2852537A (en) | Cyclopentanophenanthrene compounds and process | |
| EP0334425A1 (en) | Novel delta4 - androstene derivatives | |
| US3984476A (en) | D-homo-19-norsteroids | |
| US3068249A (en) | Alkyl ethers of 17-(hydrocarbon-substituted)estr-4-ene-3, 17-diols | |
| US3038912A (en) | 20(bets)-[(monoalkylamino)methyl]pregn-5-en-3beta-ols, esters corresponding and intermediates thereto | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| KR800000810B1 (ko) | D-호모스테로이드의 제조방법 | |
| US3264345A (en) | 17alpha-amino-17beta-methyl-d-homoandrost-5-ene-3beta, 17alpha-diol derivatives and salts thereof | |
| US3439040A (en) | 13-alkyl a-nor-3-gonene-2-ones | |
| US2944067A (en) | 17-oxygenatedestra-2, 5(10)-dienes and intermediates | |
| US3412112A (en) | 3beta, 10alpha-17beta-triol-gon-4-enes and derivatives thereof | |
| US2974151A (en) | 6-alkylidenestra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols and derivatives thereof | |
| US3420855A (en) | Synthesis of steroids | |
| US3245988A (en) | Steroid [2, 3-c] furazan compounds and the process for the production thereof | |
| US3117143A (en) | Optionally 17-alkylated 17-oxygenated 3, 5-cycloandrostane-6 beta, 19-diols and intermediates therreto | |
| US3277123A (en) | 16beta-lower alkylthio-17beta-hydroxy-estren-3-one and production thereof |